HU191161B - Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts - Google Patents
Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts Download PDFInfo
- Publication number
- HU191161B HU191161B HU8513A HU1385A HU191161B HU 191161 B HU191161 B HU 191161B HU 8513 A HU8513 A HU 8513A HU 1385 A HU1385 A HU 1385A HU 191161 B HU191161 B HU 191161B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sup
- formula
- compound
- halogen
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tiéno[2,3-d]pirimidinszármazékok és sóik előállítására.
A feltalálók kiterjedt kutatásokkal kerestek pszichotróp hatású új vegyületeket és végül új tiéno[2,3djpirimidin-származékokat találtak, amelyek 2-helyzetükön piperazinil- vagy homopiperazinilcsoporttal, 4-helyzetükön fenil- vagy tienilcsoporttal szubsztituáltak és amelyek ilyen pszichotróp hatást mutatnak. Ez a felismerés vezetett a jelen találmányhoz. A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás új, (1) általános képletű tiéno[2,3-d]pirimidin-származékok és sóik előállítására, amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy I - 4 szénatomos alkilcsoport;
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Rs jelentése hidrogénatom, l - 4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (R3), illetve (R3) általános képletű csoport, ahol m jelentése 1 - 3 értékű egész szám és X jelentése halogénatom;
Ar jelentése 2-tienilcsoport vagy - adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciani-, nitro-, amino,1—4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített — fenilcsoport; és n jelentése 2 vagy 3 értékű egész szám.
Ha Árjelentése szubsztituált fenilcsoport, a szubsztituens lehet halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm-, jódatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, butilcsoport; 1 - 4 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxiesoport; hidroxilcsoport; nitrocsopbrt; aminocsoport; ciánocsoport.
Az (I) általános képletű új tiéno[2,3-djpirimidinszármazékok a találmány szerinti eljárások az alábbi módon állíthatók elő:
egy (Π) általános képletű heterociklusos vegyületet - R1, R2 és Árjelentése a már megadott és Y jelentése halogénatom — l egy (III) vagy (IV) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, amely képletekben R3, R4, R5 és n jelentése a már megadott és R7 jelentése fenil-(l —4 szénatomos)alkilcsoport. Ha (IV) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, az R7 védőcsoportot le kell majd hasítani, hogy (1) általános képletű céltermeket kapjunk.
A (II) képletű és a (111), illetve (IV) képletű kiindulási anyagok reakciójában a (III), illetve (IV) képletű aminvegyületet feleslegben, legalább az ekvivalens kétszeresét kitevő mennyiségben alkalmazzuk, mert egy ekvivalensnek megfelelő mennyiség a képződő hidrogén-halogenid eiminálására szolgál; a reakció elősegítése céljából gyakran akár 20 ekvivalensig terjedő feleslegben is alkalmazhatjuk a (III), illetve (IV) képletű aminvegyületet.
Ha az aminvegyületet csak ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a reakcióban, a reakcióelegyhez savmegkötő reagenst, pl. tercier amint, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot adunk. Ha az aminvegyülctet feleslegben alkalmazzuk, a reakció akár oldószerben, akár oldószer alkalmazása nélkül mehet végbe.
A reakció szempontjából közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk, pl. 1-8 szénatomos akoholt, tetrahidrofuránt (THF), dioxánt, benzolt, egy vagy több alkilcsoporttal vagy halogénatomma! szubsztituált benzolt, kloroformot, di- vagy tetraklór-etilént, acetonitrilt, dimetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO) stb. vagy ezek bármilyen elegyét.
A reakcióhőmérséklet általában 20 és 200 ’C, előnyösen 50 és 100 ’C közötti.
A (II) állalános képletű pirimidinszármazékot, mint kiindulási anyagot előállíthatjuk a Chem. Pharm. Bull., 28 (11), (1980), 3172 forrásban leírt módon.
Ha a másik kiindulási anyag egy (IV) általános képletű aminvegyület, a reakció lezajlása után redukcióval eltávolítjuk az amint védő R7 csoportot, hogy olyan célterméket kapjunk, amelynek (I) képletében R5 jelentése hidrogénatom. A védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eliminálhatjuk, katalizátorként csontszenes palládiumot alkalmazva.
Olyan célterméket, amelynek (1) általános képletében R5 jelentése nem hidrogénatom, úgy is előállíthatunk, hogy egy (V) általános kcpletű pirimidinszármazékot egy Z - R5 általános képletű vegyülettel reagáltatunk a folyamatábrán mutatott módon; e képletekben R1, R2, R3, R4, R5, Ar és n jelentése a már megadott azzal az eltéréssel, hogy R5 nem lehet hidrogénatom; Z jelentése pedig halogénatom.
A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű pirimidinszármazék a fent ismertetett eljárás reakcióterméke.
Az (V) általános képletű és a Z - R5 általános képletű kiindulási anyagok reakciójában oldószerként alkalmazható pl. az aceton, metil-etil-keton, DMF, DMSO, vagy hasonló jellegű szerek; a savmegkötő reagens lehet pl. kálium-karbonát vagy nátriumkarbonát.
A kapott (I) általános képletű termékeket továbbreagáltathatjuk az Ar csoport szubsztituense vagy az R5 szubszíituens más szubsztituenssé konvertálása céljából. így az (I) állalános kcpletű körébe tartozó további cél termékeket kaphatunk.
Az Ar csoport szubsztituensének konvertálására említhető példaként, hogy a nitro-szubsztituált célterméket amino-szubsztituált céltermékké konvertálhatjuk vaspor és ecetsav alkalmazásával, továbbá a bróm- szubsztituált célterméket ciáno-szubsztituált céltermékké konvertálhatjuk réz(I)-cianid akalmazásával DMF oldószerben stb. Ha az R5 szubszíituens p-fluor-fenacilcsoport, azt 2 - (4 - fluor - fenil) - 2 hidroxi - etil - szubsztituenssé konvertálhatjuk nátrium-[tetrahidrido-borát(III)j vagy hasonló hatású szer alkalmazásával.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek közül előnyösként említhetők az alábbiak:
- metil - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno[2,3 djpirimidin;
5,6 - dimetil - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno[2,3 djpirimidin;
- inctil - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiéno(2,3 djpirimidin;
- klór - 4 - fenil - 2 - piperazino - tiénof2,3 djpirimidin;
- (2 - fluor - fenil) - 6 - metil - 2 - piperazino tíéno[2,3 - djpirimidin;
- (2 - bróm - fenil) - 6 - metil - 2 - piperazino tiéno[2,3 - djpirimidin;
-23 191
- metil -4-(2- metil - fenil) - 2 - pipernzino tiéno[2,3 - d]pirimidin;
- (2 - ciáno - fenil) - 6 - metil -2 - piperazino tiéno[2,3 - d]pirimidin stb.
Az (I) általános képletű új tiéno[2,3-d]pirimidinszármazékok gyógyászatílag elfogadható savaddíciós : sóinak előállítása is tárgya a találmánynak. Ilyen savaddíciós sók képezhetők szervetlen savakkal, pl. sósavval, foszforsavvai, kénsavval stb., továbbá szerves savakkal, pl. ecetsavval, hangyasavval, citromsawal, p-toluolszulfonsawal stb. J
A találmány szerint előállítható új tiéno[2,3-d]pirimidin-származékok gyógyászati hatékonysága különösen a központi idegrendszer panaszaival szemben jelentős. E vegyületeknek kiemelkedő az antagonista hatásuk a reszerpin hipoternvás hatásával szemben és j hatékonyak az agyműködési zavar (diszmnézia) olyan tipikus jelensége ellen, amilyen a tapasztalt veszélyhelyzettől való tartózkodási reakcióinak - áramütés okozta — emlékezethiány miatti csökkenése; így ezen hatékonyságuk folytán a találmány szerint előállítható új (1) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók az intellektuális zavarok és depressziók kezelésében.
Az (I) általános képletű hatóanyagok tisztán is beadhatók vagy kikészíthetők gyógyászatilag elfogadható hordozóval. Az ilyen célú gyógyászati készítmény összetétele változó lehet, függ a vegyület kémiai tulajdonságaitól, oldhatóságától és attól is, milyen úton és adagolással kerül beadásra. '
Parenterális beadáshoz, pl.intramuszkuláris, intravénás vagy bőr alá adandó injekcióhoz sterilizált izotóniás oldatot készítünk a találmány szerint előállított hatóanyaggal, hozzáadva pl. nátrium-kloridot, glükózt stb. Orális beadásra is kikészíthető a hatóanyag, tablettaként, kapszulában, granulátumként, megfelelő hordozóval, pl. keményítővel, laktózzal, répacukorral stb. Cukrozott pasztilla, kasu stb. is készíthető, a hatóanyaghoz cukrot, keményítőszörpöt, esszenciát, színező anyagot stb. adva, vízelvonást alkalmazva és a készítményt szilárddá formálva. Orális beadáshoz kikészíthető a hatóanyag oldatként is, megfelelő eszszenciával és színező anyaggal.
Az orvos a készítmény adagolását a hatóanyag fajtájától, a kikészítéstől és/vagy a kezelendő beteg állapotától függően választhatja.
Általában a hatóanyag napi adagja testsúlykilogrammonkénti 0,1 - 50 mg parenterális beadásnál, és 0,5-500 mg szájon át való beadásnál. I
A továbbiakban a találmányt részletesebben a példák segítségével magyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik; a találmányi gondolaton alapuló számos változat és módosítás lehetséges amelyek részletek tekintetében eltérnek a bemutatott példáktól.
1. példa
6-Metil-4-fenil-2-piperazinotiéno[2,3-djpirimidin és sójának előállítása
100 ml etanolban forralás közben feloldunk 62 g vízmentes piperazint, majd az elegybe — azt visszafo4 lyció hűtő alkalmazásaval forralva — 40 ml meleg kloroformban feloldott 15,64 g-nyi 2 - klór - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3 - d]pirimidint csepegtetünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával további egyórán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a kloroformot és az etanolt. Ezután a termékhez 300 ml kloroformot és 300 ml vizet adunk, és a kloroformos fázisba extraháljuk a reakcióterméket. A kloroformos fázist kétszer 200 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A terméket tartalmazó kloroformos fázist bepároljuk és kloroform és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk. így szabad bázis alakjában 17,17 g céltcrinckct kapunk, amelynek olvadáspontja 186- 187 °C. A terméket 60 ml kloroformban feloldjuk forralás közben. Az így kapott oldathoz sósav 20 %-os etanolos oldatából 1,1 mólekvivalensnyit adunk, majd folyamatosan hozzátöltünk 350 ml etanolt. Csökkentett nyomáson ledesztillálunk az oldószerből 100 ml-nyit, majd lehűlni hagyjuk az elegyet. A kiváló kristályokat kiszűrjük, igy 18,20 grammot kapunk a céltermék mono-sósavjából, ^melynek olvadáspontja 270-280 °C (bomlási hőfok).
— 21. példák
Az 1. példa szerint járunk el és a megfelelő 2-klórtiéno[2,3-d]pirimidint, illetve piperazin vagy homopiperazin kiindulási anyagok alkalmazásával az 1. táblázatban szereplő további (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol R3 = H és R5 is az.
22. példa
6-Metil-2-(2-metil-piperazino)-4fenil-tiéno[2,3-d]pirimidin előállítása az aminocsoportot védő csoport eliminálásával g 2 - klór - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3-d]pirimidint, 2,2 g l-benzil-3-metil-piperazint, 1,1 g nátriumkarbonátot és 4 ml DMF-t tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át reagáltatunk. Az elegy lehűlése után hozzáadunk 80 ml benzolt és 80 ml vizet és a két fázist elkülönítjük. A benzolos fázist kétszer 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A benzolt ledesztilláljuk, majd a terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, 180 g szilikagélt és eluensként n-hexán és etilacetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva. 4,3 g olajos 2 - (4 - benzil - 2 - metil - piperazinil) - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3-d]pirimidint kapunk.
A védett anyagot feloldjuk 90 ml ecetsav és 10 ml tömény sósav elegyében, majd katalitikus hidrogénezésí alkalmazunk, 70 °C hőmérsékleten, légköri nyomáson, négy órán át, 0,5 g csontszenes palládiumot alkalmazva katalizátorként. A katalizátort ezután leszűrjük, az ecetsavat és sósavat ledesztilláljuk. 150 ml etil-acetát és 100 ml - 10 %-ban kálium-karbonátot tartalmazó - vizes oldat hozzáadása után a két fázist elkülönítjük. Az etil-acetátos fázist előbb vízzel, majd I
191 161 nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositjuk, így 1,85 g-nyi célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 168- 170 ’C.
23. példa
2-[4-( 4-fluor-fenacil) -piperazino]6-metil-4-fenil-tiéno[ 2,3-dJpirimidin előállítása ml metil-etil-ketonban 2,03 g 6 - metil - 4 - fenil - 2 - piperazinil - tiéno[2,3 - d]pirimidint, 1,25 g 4-fluor-fenacil-kloridot és 0,73 g trietil-amint reagáltatunk visszafolyató hűtő akalmazásával, öt órán át. A reakcióelegy lehűlése után hozzáadunk 70 m, kloroformot. Az oldatot kétszer mossuk 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot dietíléterés metanol elegyéből kristályosítjuk, így 2,68 g célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 141 - 142 ’C.
24. példa
2-{4-[ 2-( 4-Fluor-fenil) -2-hidroxietil]-piperazino ]-6-metil-4-feniltiéno]2,3-d]pirimidin előállítása ml kloroform és 10 ml etanol elegyében feloldunk 1,34 g [2 - [4 - (4 - fluor - fenacil) - piperazinil] - 6 - metil - 4 - fenil - tiéno[2,3 - djpirimidint, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,23 g nátrium[tetrahidrido-borát(iH)]-ot. Az elegy egyórányi reagáltatása után 60 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk hozzá és a két fázist elkülönítjük. A kloroformos fázist előbb 100 ml vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk és vázmentes nátriumszulfáton szárítjuk.
A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk, így 1,27 g célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 180 - 181,5 ’C.
í '
25. példa
4-(2-Anüno-fenil)-6-metil-2piperazino-tiéno[ 2,3-dJpirimidin előállítása ml etanolt, 3,5 ml vizet és 4 ml ecetsavat tartalmazó elegyben feloldunk 1,25 g 6 - metil -4-(2- nitro - fenil) - 2 - piperazino - tiéno[2,3 - djpirimidint, majd egyórás időtartamon át fokozatosan hozzáadunk 90 ’C hőmérsékleten összesen 1,5 g vasport. Az elegyet 90 ’C hőmérsékleten további húsz percen át reagáltatjuk, majd hozzátöltünk 25 ml etanolt és 6 ml vizet. A reakcióelegyet acetátfilmmel szűrjük. Az acetátfilmet forró etanollal mossuk, a mosóiét és a szürletet egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nátrium-karbonát 20 ml-nyi 10 %-os vizes oldatával és 80 ml kloroformmal kezeljük, majd acetátfilmmel szüljük. A kloroformos fázist elkülönítjük és vízmentes rütrium-szuífáton szárítjuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot kloroform és ciklohexán elegyéből kristályosítjuk, így 0,93 g célterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 232 — 236 ’C.
26. példa
6-Metil-4-fenil-2-( 4-metilpiperazino )-tiéno[ 2,3-d]pirimidin és sójának előállítása
Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy vízmentes piperazin helyett 30 g N-metil-piperazint alkalmazunk. így 17,3 g célterméket kapunk szabad bázis alakjában, amelynek olvadáspontja 153—155 ’C. A szabad bázist az 1. példában leírt módon kezelve 18,1 g -ot kapunk a céltermék mono-sósavjából, amelynek olvadáspontja 243-248 ’C (bomlási hőfok).
27. példa
Fannak ológiai (esztek (A) teszt: A reszerpin okozta hipotermia elleni antagonista hatékonyság — 25 g testsúlyú hím ddY egerekből hatos csoportokat alkotunk. Az egerek testhőmérséklete a teszt megkezdése előtt 38 ’C körüli. Testsúlykilogrammonkénti 5 mg-os adagolással intraperitoneálisan beadunk reszerpint; 4 óra múlva átlagosan 8 ’C-nyit csökkent az egerek testhőmérséklete. Ezután szájon át beadjuk a tesztelt vegyűletet együtt - testsúlykilogrammonkénti 5 mg adagolású - reszerpinnel és meghatározzuk a tesztelt vegyület által kifejtett antagonista hatást a reszerpin hipotermiás hatásával szemben. Ez a vizsgálati módszer volt ezideid a legelterjedtebb módszer az anti-depressziós hatás értékelésére.
A reszerpin hipotermiás hatásának teljes elnyomása esetén minősítjük az antagonista hatást 100 %-osnak. A tesztelt vegyületek adagolását változtatjuk és adagonként meghatározzuk a tesztelt egyes vegyületek antagonista hatásának százalékos mutatóját, majd a J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949. évf. 96-99. oldalain leírt Litchfield-Wileoxon módszerrel meghatározzuk azt a hatóanyagadagot, amelynek antagonista hatékonysága 50 %-os, vagyis az EDS0 mutatót.
A 2. táblázat mutatja a találmány szerint előállított nyolcféle új hatóanyag hatékonyságát és ellenőrzés céljából mutatja az ismert anti-depressziós hatóanyag, az Amitriptylinum hatékonyságát is. A 2. táblázatban feltüntettük a hatóanyagok - hím egereken meghatározott - félhalálos dózisát, az LDS0 mutatót is.
(B) teszt: A tapasztalat veszélyhelyzettől való tartózkodás („passzív tartózkodás”) hiánya áramütés hatására, mint amnézia-modell
Amnézia-modelként a Susan J. Sara által a Psychopharmacology, 68, (1980) 235-241. oldalain leirt
191 161 módszert alkalmazzuk. Áz alkalmazott, „kétfüíkés tartózkodási kamra” elnevezésű vizsgálókészüléknek van egy nagyméretű megvilágított fülkéje és egy kisméretű sötét fülkéje, amelynek rácsos padlózata villamos áram alá helyezhető; a két fülke belül feketére festett és egymással összekötött.
170 - 220 g testsúlyú hím Wistar patkányokat beeresztünk a nagyméretű fülkébe, ahonnan hamar átlépnek a kisméretű fülkébe. Amikor egy patkány belépett a kisméretű fülkébe, annak bejáratát lezárjuk és a rácsos padlózatra 5 másodpercen át 3 mA erősségű villamos áramot kapcsolunk; így számottevően meghosszabbodik az az időtartam, amelyen át ez a patkány — miután három óránál nem kisebb időtartam eltelte után visszaeresztettük a nagyméretű fülkébe nem lép újra be a kisméretű fülkébe. Az időtartam meghosszabbodásának mértékét a „passzív tartózkodási reakció” mutatójának nevezzük.
Ha viszont közvetlenül azután, hogy a patkány a villamos áram alá helyezés után elhagyta a kisméretű tülkét, a patkányra 0,8 másodpercig tartó, 200 Hz frekvenciájú, 60 mA erősségű átamütést adunk, akkor ezzel elnyomjuk a „passzív tartózkodási reakció”-t, ami abban jut kifejezésre, hogy lerövidül az a — lappangási - időtartam, amely eltelik, mielőtt ez a patkány a nagyméretű fülkéből ismét átlép a kisméretű fű Ikébe. Ezt a jelenséget az okozza, hogy az elektrosokkböl eredő emlékezetvesztés miatt a patkány nem emlékszik a rácsos padlózaton át ráadott villamos áramra. A lappangási idő megrövidülésének mértékét tekintjük az emlékezetvesztés mutatójának.
A tesztelt hatóanyag emlékezetjavító hatását fejezi ki a lappangási időtartam meghosszabbodásának mértéke (%-os javulás) abban a tesztben, amelynek során az áramütés alkalmazása után orálisan beadjuk a tesztelt hatóanyagot és a beadástól számított legalább három óra eltelte után visszaeresztjük a patkányt a nagyméretű fülkébe.
A 3. táblázat háromféle, a találmány szerint előállított és a fenti módon tesztelt hatóanyag emlékezetjavító hatékonyságát mutatja; ez összemérhető az ismert neurotróp hatóanyag, a Piracetamra hatékonyságával.
A tesztekben kapott adatokból látható, hogy a találmány szerint előállítható hatóanyagok különböző depressziós állapotok kezelésében hasznosak lehetnek. hatékonyságuk kiterjed a pszichoszomatikus panaszokra, a mániás-depressziós elmezavarra és ehhez hasonló panaszokra, továbbá hatékonyak az agyműködés nagyobb zavarainak kezelésében, pl. koravén vagy aggkori butulás okozta amnézia esetében, agyvelőbántalmak utóhatásainál stb.
7. táblázat
Olvadáspont
| sz. | R' | R2 | n | R* | Ar | szabad bázis | mono-sósav |
| 1. | CHj | H | 2 | H | -o | 186-187 | 270-280 (boml. hőf.) |
| 2. | H | H | 2 | H | -o | 122-123,5 | 270-285 (boml. hőf.) |
| 3. | C2H, | H | 2 | H | -o | 107-110 | 263-268 (boml. hőf.) |
| 4. | CH, | CH, | 2 | H | -o | 188,5-189,5 | 261-280 (boml. hőf.) |
| .5. | H | CH, | 2 | H | c | - | 266-272 (boml. hőf.) |
| 6. | H | c2h5 | 2 | H | o | - | 263-273 (boml. hőf.) |
| 7. | Cl | H | 2 | H | o | 174-175 | 282-295 (boml. hőf.) |
| 8. | Br | H | 2 | H | -O ' | 173-175 | - |
| 9. | CH, | H | 3 | H | '-O | 142-144 | 268 - 282 (boml. hőf.) |
191 161
R2
/. táblázat folytatása
R*
Olvadáspont
Ar szabad bázis mono-sósav
10. CH3
Π. CH3
12. CHj
13. CH3
14. CH3
15. CH3
16. CH3
17. CH3
18. CH3
19. CH3
20. CH3
21. CH3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CH3
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
0,
138-140
134-136
215-217
155-156
89-91
172-174
194-197
150-152
168-169
270-285 (boml. hői)
272-280 (bomL hőf.)
267-274 (boml. hőf.)
295-310 (boml. hőf.)
270-283 (boml. hőf.)
285-295 (boml. hőf.)
270-283 (boml. hőf.)
265-271 (boml. hőf.)
288- 300 (boml. hőf.)
300-310 (boml. hőf.)
289- 298 (boml. hőf.)
283-295 (boml. hőf.)
-611
191 161
2. táblázat 3. táblázat
| Vegy. (pld.) sz. | ED5o [mg/kg] p.o. | i-D50 [mg/kg] p.o. | 5 | Vegy. (pld.) sz. | Adag [mg/kg] p.o. | Javulás [%] |
| 1. | 2,0 | 1170 | 1. | 25 | 6,8 | |
| 4. | 1,8 | 1330 | 100 | 22,7 | ||
| 5. | 4,0 | 275 | ||||
| 7. | 2,4 | — | 10 | 14. | 25 | 30,9 |
| 14. | 0,27 | 1110 | 100 | 51,5 | ||
| 15. | 2,9 | 1750 | ||||
| 16. | 0,5 | 1400 | 16. | 25 | 12,8 | |
| 20. | 1,5 | 370 | 15 | 100 | 46,6 | |
| Amitrip- | 14,5 | 380 | ||||
| tylinum | Pirace- | 250 | 22,0 | |||
| tamra | 500 | 14,1 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás új (I) általános képletü tiéno[2,3-d]pirimidin származékok és sóik előállítására, amely képletbenR1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport;R! jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (Rf), illetve (Rf) áltaános képletü csoport, ahol m jelentése 1 - 3 értékű egész szám és X jelentése halogénatom;Ar jelentése 2-tienilcsoport vagy - adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciáno-, nitro-, amino-, 1 -4 szénatomos alkil- vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített - fenilcsoport; és n jelentése 2 vagy 3 értékű egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy (III) vagy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - R1, R2, R3, R4, R5, Arés n jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése halogénatom és R7 jelentése fenil-(l -4 szénatomosjalkilcsoport — és ha kiindulási anyagként (IV) általános képletü vegyületet alkalmazunk, akkor a reakció lezajlása után redukcióval eltávolítjuk az aminocsoportot védő R7 csoportot a reakciótermékből, majd kívánt esetben egy - az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó - (V) általános képletü vegyületet egy Z-R5 általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amely képletekben R1, R2, R3, R4, R5, Ar és n jelentése a tárgyi körben megadott, de R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Z jelentése halogénatom, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletü tiéno[2,3-d]piri, dinszármazékot, melyben R', R2, R3, R4, Ar és n jelentése a tárgyi körben megadott és R5 jelentése (Rf általános képletü csoport, ahol m és X jelentése a tárgyi körben megadott, egy komplex fémhidriddel redukálunk vagy egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületben, melyben R', R2, R3, R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott és Ar jelentése nitro-fenilcsoport, a nitrocsoportot naszcens hidrogén alkalmazásával aminocsoporttá redukáljuk, és/ vagy kívánt esetben egy szabad bázisból sót képezünk.
- 2. Eljárás az idegrendszerre ható (pszichotróp hatású) gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletü hatóanyagot — R', R2, R3, R4, Rs, Ar és n jelentése az I. igénypontban már megadott - vagy sóját a farmakológiában szokásos segédanyagok alkalmazásával gyógyászati preparátummá készítjük ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59000479A JPS60146891A (ja) | 1984-01-05 | 1984-01-05 | 〔２，３−ｄ〕チエノピリミジン誘導体およびその塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37435A HUT37435A (en) | 1985-12-28 |
| HU191161B true HU191161B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=11474905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8513A HU191161B (en) | 1984-01-05 | 1985-01-03 | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695568A (hu) |
| EP (1) | EP0150469B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60146891A (hu) |
| AT (1) | ATE35137T1 (hu) |
| CA (1) | CA1224782A (hu) |
| DE (1) | DE3472106D1 (hu) |
| DK (1) | DK165744C (hu) |
| HU (1) | HU191161B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4734418A (en) * | 1984-12-14 | 1988-03-29 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Quinazoline compounds and antihypertensives |
| US4703120A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Furo(3,4-d)pyrimidine-2,4-dione derivatives and intermediates thereof |
| GB8912335D0 (en) * | 1989-05-30 | 1989-07-12 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| DE19636769A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-12 | Basf Ag | 3-Substituierte Pyrido [4',3':4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| JPH10298078A (ja) * | 1997-05-06 | 1998-11-10 | Mitsubishi Chem Corp | 抗不安薬 |
| GB0112494D0 (en) * | 2001-05-22 | 2001-07-11 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| GB0216027D0 (en) | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| ATE424826T1 (de) * | 2002-07-10 | 2009-03-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2(1- piperazinyl)thieno(2,3-d) pyrimidin bei der behandlung von funktionalen darmstörungen |
| DE10232750A1 (de) * | 2002-07-18 | 2004-02-05 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von macrocyclischen Ketonen durch Dieckmann-Kondensation in der Gasphase |
| US20060167005A1 (en) * | 2002-08-29 | 2006-07-27 | David Cavalla | New therapeutic uses of (4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl) thieno [2,3-d] pyrimidine |
| KR20050094843A (ko) * | 2003-01-13 | 2005-09-28 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 욕지기, 구토, 구역질 또는 이들의 조합을 치료하는 방법 |
| AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| ATE365554T1 (de) * | 2003-04-04 | 2007-07-15 | Dynogen Pharmaceuticals Inc | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
| WO2005002583A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Use of thieno`2,3-d ! pyrimidines for the prophylaxis or treatment of hyperactivity disorder |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| EP2016082A2 (en) * | 2006-03-31 | 2009-01-21 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(piperazin-1-yl)thieno(2,3-d)pyrimidine |
| WO2007120445A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-25 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | SOLUBLE SALTS OF THIENO [2,3-d] PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| ES2827233T3 (es) * | 2013-01-18 | 2021-05-20 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd | Compuesto heterocíclico de cinco y seis miembros, y método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883651A (en) * | 1969-08-08 | 1975-05-13 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmaceutical compositions containing a 2-(aminoalkylamino)-4-amino-thieno{8 3,2-d{9 pyrimidine and method of use |
| US4054656A (en) * | 1975-09-10 | 1977-10-18 | Mead Johnson & Company | Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents |
| GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
| US4196207A (en) * | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
| US4471117A (en) * | 1979-06-21 | 1984-09-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-Dihydro-2H-pyrimido(2,1-b)benzothiazoles |
| JPS5692875A (en) * | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-aminoquinazoline derivative |
| EP0082023A3 (en) * | 1981-12-16 | 1983-07-20 | Sankyo Company Limited | Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use |
| FR2521144A1 (fr) * | 1982-02-08 | 1983-08-12 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la piperazinyl-2 phenyl-4 quinazoline possedant des proprietes antidepressives, methode de preparation desdits composes et medicaments en contenant |
-
1984
- 1984-01-05 JP JP59000479A patent/JPS60146891A/ja active Granted
- 1984-12-20 DK DK617184A patent/DK165744C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 EP EP84116052A patent/EP0150469B1/en not_active Expired
- 1984-12-21 DE DE8484116052T patent/DE3472106D1/de not_active Expired
- 1984-12-21 AT AT84116052T patent/ATE35137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-24 US US06/685,768 patent/US4695568A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-28 CA CA000471183A patent/CA1224782A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-03 HU HU8513A patent/HU191161B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3472106D1 (en) | 1988-07-21 |
| EP0150469A1 (en) | 1985-08-07 |
| DK165744B (da) | 1993-01-11 |
| DK165744C (da) | 1993-06-07 |
| EP0150469B1 (en) | 1988-06-15 |
| US4695568A (en) | 1987-09-22 |
| HUT37435A (en) | 1985-12-28 |
| CA1224782A (en) | 1987-07-28 |
| ATE35137T1 (de) | 1988-07-15 |
| JPH0367071B2 (hu) | 1991-10-21 |
| JPS60146891A (ja) | 1985-08-02 |
| DK617184D0 (da) | 1984-12-20 |
| DK617184A (da) | 1985-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU191161B (en) | Process for production of derivatives of tieno /2,2-a/ piramidin and their salts | |
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| US3732225A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives | |
| DK155327B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5h-2,3-benzodiazepinderivater eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| DE3834204A1 (de) | 4h-1-benzopyran-4-on-derivate oder deren salze, verfahren zur herstellung derselben und pharmazeutische mittel mit einem gehalt derselben als wirkstoff | |
| JPS63146871A (ja) | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 | |
| NZ257770A (en) | 3- acylpyrazole and pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives | |
| EP0509398B1 (de) | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CA2899646A1 (en) | Substituted xanthines and methods of use thereof | |
| NO154883B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
| AU640649B2 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
| NZ523174A (en) | New substituted phthalides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04273878A (ja) | 複素環式化合物及びその製法 | |
| CA2050962A1 (en) | Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4 diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents | |
| SE436359B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 4-substituerade imidazo/1,2-a/kinoxaliner | |
| CA1203801A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1993013079A1 (en) | Antifolate quinazolines | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| Southwick et al. | Preparation of 4, 6‐diaminopyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines with variations in substitution at the 1‐and 3‐positions | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| Shaw | Observations on the Cyclization of a Substituted α-Formamidoamidine to Aminoimidazolecarboxamide Derivatives1 | |
| JPH11514641A (ja) | 新規なピペラジニルアルキルチオピリミジン誘導体、それを含有する製薬学的組成物およびその新規化合物の製法 | |
| JPH0749423B2 (ja) | ２−アルキルスルフイニル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| JPH0616557A (ja) | 脳機能障害改善剤 | |
| NL7908030A (nl) | Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |