HU187655B - Process for preparing threo-2-hydroxy-3-/4-methoxy-phenyl/-3-/2-nitro-phenyl-thio/-propionic acid ester derivatives - Google Patents
Process for preparing threo-2-hydroxy-3-/4-methoxy-phenyl/-3-/2-nitro-phenyl-thio/-propionic acid ester derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU187655B HU187655B HU82601A HU60182A HU187655B HU 187655 B HU187655 B HU 187655B HU 82601 A HU82601 A HU 82601A HU 60182 A HU60182 A HU 60182A HU 187655 B HU187655 B HU 187655B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tin
- halide
- acid
- formula
- zinc
- Prior art date
Links
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S JKIFPWHZEZQCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- -1 glycidic acid ester Chemical class 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 12
- JTDNNCYXCFHBGG-UHFFFAOYSA-L tin(ii) iodide Chemical compound I[Sn]I JTDNNCYXCFHBGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L tin(ii) bromide Chemical compound Br[Sn]Br ZSUXOVNWDZTCFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QPBYLOWPSRZOFX-UHFFFAOYSA-J tin(iv) iodide Chemical compound I[Sn](I)(I)I QPBYLOWPSRZOFX-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 8
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MFGZXPGKKJMZIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(4-sulfamoylphenyl)pyrazole-4-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MFGZXPGKKJMZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- CYCFYXLDTSNTGP-UHFFFAOYSA-L octadecanoate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CYCFYXLDTSNTGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- ZPEJZWGMHAKWNL-UHFFFAOYSA-L zinc;oxalate Chemical compound [Zn+2].[O-]C(=O)C([O-])=O ZPEJZWGMHAKWNL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZZXKVYTWCYOQX-UHFFFAOYSA-J octanoate;tin(4+) Chemical compound [Sn+4].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O XZZXKVYTWCYOQX-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910021623 Tin(IV) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1C(=O)OC JBVOSZYUSFDYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- XYNZKHQSHVOGHB-UHFFFAOYSA-N copper(3+) Chemical compound [Cu+3] XYNZKHQSHVOGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 abstract description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 abstract description 7
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- 244000309464 bull Species 0.000 description 7
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CVZUMGUZDAWOGA-UWVGGRQHSA-N methyl (2s,3s)-3-(4-methoxyphenyl)oxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1O[C@H]1C1=CC=C(OC)C=C1 CVZUMGUZDAWOGA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DAOANAATJZWTSJ-UHFFFAOYSA-N N-Decanoylmorpholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N1CCOCC1 DAOANAATJZWTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J tin(iv) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[Sn+4] YUOWTJMRMWQJDA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAZQSTHKJABVOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenyl)sulfanylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MAZQSTHKJABVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KPWJBEFBFLRCLH-UHFFFAOYSA-L cadmium bromide Chemical compound Br[Cd]Br KPWJBEFBFLRCLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L diacetyloxytin Chemical compound CC(=O)O[Sn]OC(C)=O PNOXNTGLSKTMQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N perbromic acid Chemical compound OBr(=O)(=O)=O LLYCMZGLHLKPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GGRJHBRRELWYMC-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1COCCO1 GGRJHBRRELWYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKUSSNLYZDBSD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)propanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DVKUSSNLYZDBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021575 Iron(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021576 Iron(III) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910008449 SnF 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K antimony(3+);tribromide Chemical compound Br[Sb](Br)Br RPJGYLSSECYURW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I antimony(5+);pentachloride Chemical compound Cl[Sb](Cl)(Cl)(Cl)Cl VMPVEPPRYRXYNP-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-oxopyrrolidin-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1CCNC1=O DAMJCWMGELCIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L iron(ii) bromide Chemical compound [Fe+2].[Br-].[Br-] GYCHYNMREWYSKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZEJPNHIDPSOCH-UHFFFAOYSA-I pentabromo-lambda5-stibane Chemical compound Br[Sb](Br)(Br)(Br)Br UZEJPNHIDPSOCH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K tribromoiron Chemical compound Br[Fe](Br)Br FEONEKOZSGPOFN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/226—Compounds with one or more Sn-S linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltioj-propionsav-észterek előállítására, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav észter két diasztereomer formában létezhet, azaz eritro- és treo-izomerek formájában a propionsav második és harmadik szénatomján szubsztituált hidroxil és nitrofeniltio csoportok sztérikus konfigurációjától függően, és az (I) általános képletű vegyület a treo izomere (azaz az a vegyület, amelyben az említett hidroxil és nitrofeniltio csoportoknak treo-típusa a konfigurációjú) arról ismert, hogy jól használható a diltiazem hidroklorid (kémiai neve: d-3-acetoxi-cisz-2,3-dihidro-5-[2-(dimetilamino)etil]-2-(p-metoxifenil)-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-on], egy kálcium-ion antagonista koszorúértágító szintézisében intermedierként.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert módszer, hogy a transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert 2-nitrotiofenollal kondenzálják nitrogéngáz atmoszférában oldószerben, például acetonitrilben [36 221/1974. sz. japán nyilvánosságrahozatali irat, Chem. Pharm. Bull., 18, 2028 (1970)]. Ezzel az eljárással az (I) általános képletű vegyületet 38-56%-os kitermeléssel lehet előállítani. Azonban az (I) általános képletű vegyület ipari méretű előállítására ez az ismert módszer nem kielégítő azért, mert 68-120 órás igen hosszú reakcióidőt igényel az említett kondenzációs reakció teljes lejátszódása.
Másrészről, a Chem. Pharm. Bull., 18, 2284 (1970); cikkben leírják, hogy a transz-3-fenilglicidsav-észter vagy transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észter 2-nitrotiofenollal végrehajtott kondenzációs reakciója elvégezhető nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Az említett Chem. Pharm. Bull. cikk leírja azt a módszert is, hogy a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációs reakcióját elvégezhetjük bórtrifluorid jelenlétében. Azonban ezekkel az eljárásokkal a 2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észter vagy a 2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsavésztereknek csak az eritroizomerjét lehet előállítani és az említett módszerekkel a kívánt treo-izomernek egyáltalán nem keletkezik lényeges mennyisége. Ráadásul, ha a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációs reakcióját bórtrifluorid jelenlétében végezzük az eritro-izomer (azaz eritro-2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észter) csak körülbelül 15%-os kitermeléssel keletkezik.
A fent említett Chem. Pharm. Bull. folyóiratban leírt transz-3-fenilglicinsav-észter kondenzációs reakciótól eltérő módon mi úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav-észter sztereoszelektív szintézisét sikeresen végrehajthatjuk, ha a kondenzációs reakciót a transz-3-(4-metoxifenil)glicidsav-észter és a 2-nitrotiofenol között Lewis sav jelenlétében például bórtrifluorid jelenlétében végezzük. Sőt elég meglepő módon a Lewis sav jelenléte ebben a reakciórendszerben nagymértékben meggyorsítja az említett kondenzációs reakciót és az (I) általános képletű treo-izomer így enyhe körülmények között (például szobahőmérsékleten) és a japán szabadalmi közleményben (vizsgált) [száma: 36 221) 1974.] leírt módszerhez képest jelentő5 sen rövidebb idő alatt nyerhető.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav-észtert a (II) képletű transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észterből kaphatjuk 10 (amelyben R jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben definiáltunk) 2-nitrotiofenollal az alábbi savak jelenlétében történő kondenzációval: bórtrifluorid, ón(II)-halogenid (például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid, ón(IV)-halo15 genid (például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid), cink-halogenid (például: cink-klorid, cink-bromid, cink-jodid, cink-fluorid), vas(II)-halogenid [például: vas(II)-klorid, vas(II)-bromid], vas(III)-halogenid [például: 20 vas(III)-klorid, vas(III)-bromid], réz(I)-halogenid [például: réz(I)-klorid, réz(I)-bromid], réz(II)-halogenid [például: réz(II)-klond, réz(II)-bromid], antimon-trihalogenid (például: antimon-triklorid, antimon-tribromid), antimon-pentahalogenid (példá25 ul: antimonpentaklorid, antimon-pentabromid), kadmium-halogenid (például: kadmium-klorid, kadmium-bromid), nikkel-halogenid (például: nikkel-klorid, nikkel-bromid), ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-acetát, ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát], ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát], cink-alkanoát (például: cink-acetát, cink-sztearát), cink-szalicilát, cink-oxalát, kénsav, perhalogénsav (például: perklórsav, perbrómsav, perjódsav), karbonsavak (például: ecetsav, trifiuor-ecetsav, propionsav), aromás karbonsavak (például: benzoesav), szulfonsav (például: metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav), foszforsav és polifoszforsav. Ezek közül a savak közül előnyösen használható csoportba tartoznak a bórtrifluorid (vagy ennek éterátja) ón(II)-halogenid [például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid], ón(IV)-halogenid [például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid], cink-halogenid (például: cink-klorid, cink-bromid, cink-fluorid, cink-jodid), ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-acetát, ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát], ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát], cink-alkanoát (például: cink-acetát, cink-sztearát), cink-szalicilát, cink-oxalát, perhalogénsav (például: perklórsav, perbrómsav) és kénsav. Még előnyösebben használható csoportba tartozik bórtrifluorid (vagy ennek éterátja, ón(II)-klorid, ón(II)-fluorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid, cink-klorid, ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát, ön(IV)-oktanoát, cink-acetát, perklórsav és kénsav.
A (II) általános képletű vegyület kondenzációját a 2-nitrotiofenollal könnyen végrehajthatjuk oldószerben. Éter, tetrahidrofurán, izopropil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, benzol, toluol, acetonitril, kloroform, aceton, széntetraklorid és a hasonló oldószerek megfelelően használhatók. A reakció kivitele során a kiindulási vegyületeket és a Lewis savat bármilyen sorrendben adhatjuk az oldószerbe. Azonban gyakorlati szempontból, azaz például
187 655 a reakció végrehajtásának kényelme vagy a nyert treo-izomér kinyerésének fokozása érdekében általában a reakciót úgy hajtják végre, hogy a 2-nitro-tiofenolt és a transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert oldják fel az oldószerben, majd adják hozzá a savat, vagy a 2-nitrofiofenolt és a savat elegyítik az oldószerben majd a keverékhez adják a II általános képletű transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert. A reakciót előnyösen 0 és 80 °C· között végezhetjük még előnyösebben 10 és 50 °C között. Jóllehet a reakció sebessége függhet különböző feltété-. lektől, például a Lewis savtól, a reakció hőmérsékletétől és így tovább az említett kondenzációs reakció 5 perctől 20 óráig terjedő időtartam alatt teljesen lejátszódik és legtöbb esetben 5 perc és 10 óra közötti időtartam alatt.
Másik módszer szerint ha SnXq (ahol X jelentése halogénatom vagy alkanoil csoport és q egész számértéke 2 vagy 4) ón(II)- vagy ón(IV)-vegyületet alkalmazzuk Lewis savként, a találmány szerinti fent említett kondenzációs reakciót úgy végezhetjük el, hogy először reagáltatjuk az említett ón(II)-, vagy ón(IV)-vegyületet a 2-nitrotiofenollal és így az (V) képletű vegyületet kapjuk, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, valamint X és q jelentése ugyanaz, mint a fentiekben meghatároztunk, majd ezután használhatjuk az (V) általános képletű vegyületet katalizátorként vagy az egyik kiinduló anyagként 2-nitrotiofenol helyett. Nevezetesen ebben az esetben az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav-észtert előállíthatjuk két módon: az (V) képletű vegyületet egyenesen reagáltatva a transz-3-(2-metoxifenil)-glicidsav-észterrel, vagy a (II) általános képletű transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert kondenzáltatjuk 2-nitrotiofenollal az (V) általános képletű vegyüiet katalitikus mennyiségének jelenlétében.
Az erre a célra használható ón(II)- vagy ón(IV)vegyület lehet például ón(II)-halogenid [például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)jodid], ón(IV)-halogenid [például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IVj-bromid, ón(II)-jodid], ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát] és ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát, on(IV)-sztearát].
Az ón(II)- vagy ón(IV)-vegyület és a 2-nitrotiofenol reakcióját megfelelő oldószerben végezhetjük. Erre az oldószerre példaként megemlítjük a benzolt, toluolt, xilolt, n-pentánt, n-hexánt, cikiohexánt, cikloheptánt, és ezeknek elegyét. A reakció végrehajtása során előnyösen használhatunk a 2-nitrotiofenolból 2-3 mólt 1 mól ón(II)- vagy ón(IV)-vegyületre s/ámolva. A reakciót előnyösen - 30 és + 60 °C között hajthatjuk végre, még előnyösebben 0 és +25 °C között. Ha ón(IV)-halogenid vagy ón(IV)-alkanoát vegyületet alkalmazunk, akkor a V-a, V-b, V-c vegyületeket vagy ezeknek a keverékét kapjuk. Különösen akkor, ha ón(IV)-halogenidét alkalmazunk a V-b jelű vegyüiet, melynek X jelentése halogén keletkezik fő termékként. (A fent említett képletekben X jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben definiáltunk.)
Másrészről (V-d), (V-e).vagy (V-f) vegyületeket vagy ezeknek a keverékét kapjuk, ha ón(II)-halogenidet, vagy ón(II)-alkanoátot használunk. (A fentiekben említett képletekben X jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben meghatároztunk.)
Az (V) általános képletű vegyületnek a (II) általános képletű transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észterrel végrehajtott, ezt követő kondenzációs reakcióját oldószerben végezzük. Oldószerként jól használható a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, cikloheptán és ezeknek elegye. A reakciót előnyösen 0 és + 60 °C közötti hőmérsékleten még előnyösebben 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Általában a reakció 10 perctől 1 óráig terjedő időtartam alatt teljesen lejátszódik. Másrészről a (II) általános képletű transz-3-(4-metoxifeniI)-glicidsav-észternek és a 2-nitrotiofenolnak a kondenzációját az (V) általános képletű vegyüiet katalitikus mennyiségének jelenlétében szintén könnyen végrehajthatjuk oldószerben. Az oldószerre példa benzol, toluol, xilol, ciklohexán, cíkloheptán, dioxán, tetrahidrofurán és ezek elegye. Ez utóbbi esetben az (V) általános képletű vegyületből előnyösen 0,005 vagy 0,01 mólt használunk 1 mól 2-nitrotiofenolra. A reakciót előnyösen 0 és +60 °C között még előnyösebben + 10 és + 25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 4-20 óra alatt teljesen lejátszódik.
Az így nyert (I) általános képletű vegyüiet átalakítható diltiazem-hidrokloriddá például a 27 576/ 1974 és 18 038/1978 számú japán szabadalmi közleményben leírt módszerek alapján.
Mint az előzőekben említettük, a Chem. Pharm, Bull., 18 2284., 1970. cikkben eljárást közölnek a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációjára bórtrifluorid jelenlétében. Ez ismert eljárás során az említett transz-3-fenilglicidsav-észternél az oxirán gyűrű transz-felnyílása következik be, és igy eritro-izomerhez jutunk, azaz az eritro-2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észterhez. A (II) általános képletű transz-3-(4-metoxifenilj-glicidsav-észtert 2-nitrotiofenollal kondenzálva azonban a glicidát cisz-felnyílása játszódik le még bórtrifluorid vagy más Lewis savak jelenlétében is a fenilcsoporton levő szubsztituans elektronszívó hatása következtében, és így majdnem kizárólag treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav keletkezik. Ráadásul míg az említett irodalomban az eritro-izomert csak körülbelül 15%-os kitermeléssel lehet előállítani, a találmány szerinti eljárásban a treo izomer körülbelül 40-75%-os kitermeléssel állítható elő és ez a kitermelés körülbelül hasonló, vagy valamivel jobb is mint az (I) általános képletű vegyüiet előállítására leírt 36 221/1974. számú japán szabadalmi leírásban közölt (azaz az a módszer, ahol a kondenzációs reakciót katalizátor jelenléte nélkül viszik végbe). Sőt míg az említett 36 221/1974. számú japán szabadalmi közlésben leírt eljárás egyik technikai hátránya az, hogy igen hosszú reakcióidőt igényel, azaz 68-120 órát a reakció teljes lejátszódásához, a találmány szerinti eljárás alapján a reakciót rövidebb idő alatt le lehet játszatni, azaz körülbelül 20 órán belül és a legtöbb esetben 5 perctől 10 óráig terjedő időtartam alatt. A fentiekben már említett Chem. Pharm. Bull. cikkben leírtakkal ellentétben a (II) általános képletű glicidát és a 2-nitrotiofenol kondenzációs reakció rendszerhez hozzáadott Le-31
187 655 wis sav jelentősen meggyorsítja a reakciót és ugyanakkor a 36 221/1974. számú japán szabadalmi közlésben leírt módszerrel összehasonlítva a találmány szerinti eljárás előnyösebb az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniítio)-propionsav-észter előállítására ipari méretben.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati és előnyös megvalósítási módját mutatjuk a következő példákban. A felsorolás és az igénypontok során a „treo” kifejezés azt jelenti, hogy a propionsav második és harmadik szénatomján szereplő hidroxi- és 2-nitrofeniltio-csoportok treo-típusú konfigurációjúak (azaz az említett csoportok a Fisher-féle projekciós formulában szereplő középponti kötésnek ellentétes oldalán foglalnak helyet), és az „eritro” kifejezés azt jelenti, hogy az említett hidroxi- és 2-nitrofeniltio-csoportok eritro típusú konfigurációval rendelkeznek (azaz az említett két csoport a központi kötésnek ugyanannak az oldalán szerepel).
Ezzel kapcsolatban meg kell jegyezni, hogy Chem. Pharm. Bull., 18, 2284, 1974; cikkben szereplő sztereokémiái nevezéktan eltér a jelen szabadalmi leírásban szereplő nevezéktantól, mivel az „eritro” és „treo” kifejezések az említett irodalmi hivatkozásban a propionsav második és harmadik szénatomján szereplő hidroxi- és fenil-szubsztituensek relatív konfigurációján alapszanak. Ebből kifolyólag a jelen leírásban és igénypontokban a „treo” kifejezés pontosan megfelel a fent említett irodalomban szereplő „eritro” kifejezésnek, valamint a jelen leírásban és igénypontokban szereplő „eritro” kifejezés megfelel az említett irodalomban szereplő „treo” kifejezésnek.
1. példa
2g 2-nitro-tiofenolt oldunk vízmentes éterben, majd 0,1 ml bórtrifluorid-éterátot adunk hozzá argongáz atmoszférában. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, majd 3,2 g metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot adunk az oldathoz cseppenként körülbelül 15 perc alatt, a hőmérsékletet 10 °C-on tartva. Ezután az elegyet 16 °C-20 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban tartjuk és 20 percig kevertetjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyből csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk az ol5 dószert. 20 ml 1 : 1 arányú etanol-izopropiléter elegyet adunk a kristályos maradékhoz, majd a keveréket jól elkeverjük. A keveréket 20 percig jégben hütjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, mossuk, 10 ml 1:1 arányú etanol-izopropil10 éter eleggyel majd éterrel mossuk és ezután szárítjuk, igy 2,39 g metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionátot kapunk.
Kitermelés: 51,3%
Olvadáspont 154-156°C
2. példa g 2-nitro-tiofenolt és 3,2 g metil-transz-3-(420 -metoxi-fenil)-glicidátot oldunk 10 ml vízmentes éterben, majd 10 ml vízmentes éterben oldott 0,1 mí bórtrifluorid-éterátot adunk 10 °C-os hőmérsékleten az oldathoz argongáz atmoszférában, körülbelül 10 perc alatt. A keveréket azután ugyan25 ezen a hőmérsékleten 10 percen át kevertetjük. A reakció lejátszódása után az elegyet az 1. példában leírt módon kezeljük, így 2,435 g metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionátot nyerünk. Kitermelés: 52,2% θθ A tennék fizikai-kémiai tulajdonságai megegyeznek az első példában előállított anyagéval.
21. példák
2-nitro-tiofenolt reagáltatunk metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidáttal Lewis savak és egyéb savak jelenlétében. A reakciót az 1. vagy 2. példában leírt eljárás szerint végezzük. Az így nyert metil40 -treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionát kitermelését az I. táblázatban mutatjuk be.
I. táblázat
| Példák száma | Sav | Oldószer | Reakció hőmérséklet | Reakció-idő | Kitermelés % |
| 3. | SnCl2 | toluol | 23 | 7,5 ó | 65,7 |
| 4. | SnCl2 | dioxán | 23 | 21 ó | 68,5 |
| 5. | SnJ2 | dioxán | 23 | 17ó | 67,5 |
| 6. | SnF2 | dioxán | 23 | 22,5 ó | 71,5 |
| 7. | SnCl4 | dioxán | 23 | 4 ó | 63,2 |
| 8. | SnCl4 | dioxán | 10 | 1 ó | 68,5 |
| 23 | ' 18 ó | ||||
| 9 | SnBr4 | dioxán | 23 | 20 ó | 63,0 |
| 10. | SnJ4 | dioxán | 23 | 22,5 ó | 65,2 |
| 11. | Sn(C7H,sCOO)2 | dioxán | 23 | • 19 ó | 73,6 |
| 12. | Sn(C7H15COO)4 | dioxán | 23 | 8 ó | 50,4 |
| 13. | Sn(Cl7H35COO)2 | dioxán' | 50 | 2 ó | 66,6 |
| 14. | ZnCl2 | dioxán | 10 | 50 perc | 50,1 |
| 15 | 20 perc | ||||
| 15. | BF3.(C2H5)2O | benzol | 10 | 15 perc | 45,7 |
| 16. | BF3.(C2H5)2O | dioxán | 10 | 5 perc | 51,0 |
| 17. | BF3.(C2H5)2O | toluol | 10 | 15 perc | 49,7 |
187 655
I. Táblázat folytatása
| Példák száma | Sav | Oldószer | Reakció hőmérséklet | Reakció-idő | Kitermelés % |
| 18. | BF3.(C2H5)2O | dimetoxi-etán | 10 | 5 perc | 49,7 |
| 19. | BF3.(C2H5)2O | aceton | 10 | 1 ó | 43,6 |
| 23 | 1 ó | ||||
| 20. | Konc. H2SO4 | dioxán | 10 | 10 perc | 41,3 |
| 21. | 70% HCIO4 | dioxán | 10 | 10 perc | 47,6 |
22. példa g 2-nitro-tiofenolt oldunk 70 ml toluolban, majd az oldathoz 0,05 g cink-acetát-dihidrátot adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 5 percig kevertetjük. Ezután 19,7 g metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot adunk a keverékhez, és ezt a keveréket szobahőmérsékleten 6-7 órán át kevertetjük. A reakció lejátszódása után a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az így nyert kristályokat ugyanúgy kezeljük, mint ahogy ezt az 1. példában leírtuk. így 24,3 g metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionátot nyerünk. Kitermelés: 74,1%
A termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak az első példában nyert anyagéval.
23. példa (1) 33,05 g (0,213 mól) 2-nitro-tiofenolt oldunk 30 ml vízmentes benzolban, majd az oldatot 10 ’Cra hűtjük. 25,0 g (0,0968 mól) ón(IV)-klorid 50 ml vízmentes benzolos oldatát adjuk cseppenként az oldathoz 30 perc alatt, és a keveréket 10 °C-on kevertetjük egy órán át. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk és vízmentes benzollal mossuk. A szűrlet és a mosóié egyesítése után az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással távolítjuk el. A maradékhoz 100 ml vízmentes benzol és n-hexán 3 : 1 arányú elegyét adjuk, és a kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Ekkor 15,6 g sárga kristályt [olvadáspontja 138-143 °C (bomlik)] nyerünk és vízmentes benzolból újból átkristályosítjuk. így 8,8 g ón(IV)-klorid és 2-nitro-tiofenol addukt keletkezik.
Elemanalízis C12H9N2O4S2SnCI3 vegyületre (%): számított: C, 26, 97; H, 1,70; N, 5,24; S, 12,00 talált: C, 27,13; H, 1,71; N, 5,32; S, 12,06
Tömegspektrum (m/e):
379 (VI) képletű csoport, 225 (SnCl3), 155 (VII) képletű csoport NMR spektrum (δ, CDC13):
4,05 (s, IH), 7,26-8,35 (m, 8H)
IR spektrum (cm-1, CHC13):
2600, 1585, 1570, 1510, 1460, 1340, 1305, 1260, 1140,1115,1010,855
A fizikai-kémiai adatok alapján a kapc/.t addíciós terméknek (VIII) képletű kémiai szerkezete van.
(2) 1,5 g (0,0028 mól) (1) pontban előállított ón(IV)-klorid-2-nitrotiofenol addíciós vegyületet oldunk 10 ml vízmentes benzolban, nyijd 0,584 g (0,0028 mól) metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot adunk a keverékhez szobahőmérsékleten. A keveréket szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. A reakció lejátszódása után az oldószer eltávolítására a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 60 g, oszlopba töltött szilikagélre adszorbeáljuk, majd az oszlopot benzol és etilacetát 15 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumokat egyesítjük és az oldószer eltávolítására bepároljuk. Ezután az így nyert 0,69 g kristályt benzollal mossuk. így 0,48 g metil-treo-225 -hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio-propionátot nyerünk. Kitermelés: 47,1% Olvadáspont 154-156 °C
24. példa
2g (0,013 mól) 2-nitro-tiofenolt oldunk 20 ml vízmentes toluolban. A 23-(1) példában előállított 0,06 g ón(IV)-klorid-2-nitro-tiofenol addíciós vegyületet hozzáadunk az oldathoz szobahőmérsék35 létén, majd 3,2 g (0,0155 mól) metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidátot adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. A keveréket szobahőmérsékleten 17 órán át kevertetjük. A reakció lejátszódása után a kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, víz40 mentes benzollal mossuk, majd szárítjuk. így 3,18 g metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionátot kapunk. Kitermelés: 67,9%
Olvadáspont: 154-156°C
25. példa (1) 2-nitro-tiofenolt és ón(II)-kloridot a 23-(1) példában leírt módon kezelünk és így az ón(II)-klo5o és 2-nitro-tiofenol addíciós vegyületét nyerjük.
(2) 2-nitro-tiofenolt reagáltatunk metil-transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidáttal ón(II)-klorid-2-nitro-tiofenol addíciós vegyület jelenlétében, melyet az (1) pontban állítottunk elő. Ezt a reakciót ugyan55 úgy hajtjuk végre, mint a 24. példában. így metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3(2-nitro-feniltio)-propionátot kapunk. Kitermelés: 63%
26. példa (1) 2-nitro-tiofenolt és ón(II)-oktanoátot a 23-( I) pontban leírtnak megfelelően kezelünk, és így ón(ÍI)-oktanoát és 2-nitrotiofenol addíciós vegyületet kapunk.
187 655 (2) 2-nitro-tiofenolt reagáltatunk metil-transz-3(4-metoxi-feniI)-glicidáttal ón(II)-oktanoát-2-nitro-tiofenol addiciós vegyület jelenlétében. Ezt a reakciót a 24. példában leírt módon hajtjuk végre, így metil-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionátot kapunk. Kitermelés: 68%.
Claims (12)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionsav-észterek előállítására, amely képletbenR jelentése .1-4 szénatomos alkilcsoport, melynek során egy (II) általános képletű transz-3-(4-metoxi-fenil)-glicidsav-észtert, amelyben R jelentése a fenti, 2-nitro-tiofenollal kondenzáltatunk, azzal jellemezve, hogy a reakciót bór-trifluorid, ón(IV)-halogenid, ón(II)-halogenid, cink-halogenid, vas(II)-halogenid, vas(III)-halogenid, réz(I)-halogenid, réz(íl)-haiogenid, antimon-trihalogenid, antimon-pentahalogenid, kadmium-halogenid, nikkel-halogenid, ón(II)-alkanoát, ón(IV)-alkanoát, cink-alkanoát, cink-szalicilát, cink-oxalát, kénsav, perhalogénsav, valamely alkánkarbonsav, aromás karbonsav, szulfonsav, foszforsav és polifoszforsav, vagy (V) általános képletű vegyület jelenlétében végezzük, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 2 vagy 4, és X halogénatom vagy alkanoilcsoport, vagy 2-nitro-tiofenolt egy SnXq általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X és q a fenti, majd a kapott (V) általános képletű vegületet, ahol p, q és X a fenti, reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R a fenti. (Elsőbbsége: 1982. február 26.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bór-trifluorid, ón(II)-halogenid, ón(IV)-halogenid, cink-halogenid, vas(II)-halogenid, vas(III)-halogenid, réz(I)-halogenid, réz(II)-haíogenid, andmon-trihalogenid, antimon-pentahalogenid, kadmium-halogenid, nikkel-halogenid, ón(II)-alkanoát, ón(ÍV)-alkanoát, cink-alkanoát, cink-szalicilát, cink-oxalát, kénsav, perhalogénsav, alkánkarbonsav, aromás karbonsav, szulfonsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. február 27.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy (V) általános képletű vegyület jelenlétében végezzük, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 2 vagy 4, és X jelentése halogénatom vagy alkanoilcsoport, vagy 2-nitro-íiofenolt egy SnXq általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X és q a fenti, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol p, q és X a fenti, 5 reagáltatjuk egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége. 1981. május 22.)
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bór-trifluorid, ón(II)-halogenid, ón(IV)-halogenid, cink-halogenid, ón(II)-alkanoát, 0 ón(IV)-alkanoát, cink-alkanoát, cink-szalicilát, cink-oxalát, perhalogénsav vagy kénsav jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1981. február 27.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez. ve, hogy a reakciót bór-trifluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid, ón(IV)-klorid, ón(IV)bromid, ón(IV)-jodid, cink-klorid, ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát, ón(IV)-oktanoát, cink-acetát, perklórsav vagy kénsav jelenlétében végezzük. (El2Q sőbbsége: 1981. február 27.)
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót oldószerben végezzük 0-80 °C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1981. február 27.)
- 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez5 ve, hogy a kondenzációs reakciót oldószerben végezzük 10-50 “C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1981. február 27.)
- 8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (V) vagy SnXq általános képletű vegyületet használunk, ahol X halogénatom és q és p az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1981. május 22.)
- 9. A 3. igénypont szerinti eljárs, azzal jellemezve, 35 hogy olyan (V) illetve SnXq általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése halogénatom, p jelentése 1 valamint q jelentése 4. (Elsőbbsége:1981. május 22.)
- 10. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemez40 ve, hogy olyan (V) illetve SnXq általános képletű vegyületet használunk, ahol X jelentése klóratom, p jelentése 1 egész szám és q jelentése 4. (Elsőbbsége: 1981. május 22.)
- 11. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezbe ve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre0-60 °C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1981. május 22.)
- 12. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben hajtjuk végre 10-25°C közötti hőmérsékleten. (Elsőbbsége: 1981. május 22.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56028779A JPS57142963A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparation of 2-hydroxy-3,3-di-substituted-propionic acid derivative |
| JP56078317A JPS57193449A (en) | 1981-05-22 | 1981-05-22 | Novel tin 2-nitrothiophenol complex compound, its preparation and preparation of threo substituted- propionic acid derivative with the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187655B true HU187655B (en) | 1986-02-28 |
Family
ID=26366925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82601A HU187655B (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Process for preparing threo-2-hydroxy-3-/4-methoxy-phenyl/-3-/2-nitro-phenyl-thio/-propionic acid ester derivatives |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4420628A (hu) |
| EP (1) | EP0059335B1 (hu) |
| KR (1) | KR900000520B1 (hu) |
| BG (1) | BG40650A3 (hu) |
| CA (1) | CA1175855A (hu) |
| DE (1) | DE3263466D1 (hu) |
| DK (1) | DK170159B1 (hu) |
| ES (1) | ES8307213A1 (hu) |
| FI (1) | FI76556C (hu) |
| HU (1) | HU187655B (hu) |
| SU (1) | SU1149873A3 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4552695A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for production of diltiazem hydrochloride |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| NL8801311A (nl) | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| IT1234387B (it) * | 1989-07-12 | 1992-05-18 | Zambon Spa | Processo di purificazione di intermedi utili nella preparazione del diltiazem |
| IT1237526B (it) * | 1989-12-06 | 1993-06-08 | Zambon Spa | Processo di preparazione di un intermedio per il diltiazem |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| IT1295376B1 (it) * | 1997-10-22 | 1999-05-12 | Zambon Spa | Processo per il riciclo di un sottoprodotto della sintesi del diltiazem |
| WO2014030106A2 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Unimark Remedies Ltd. | Process for preparation of optically active (2r,3s)-3-(4- methoxyphenyl)glycidic acid methyl ester and cis lactam and uses thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4948305A (hu) * | 1972-07-26 | 1974-05-10 | ||
| JPS4936221A (hu) * | 1972-08-03 | 1974-04-04 |
-
1982
- 1982-02-04 EP EP82100807A patent/EP0059335B1/en not_active Expired
- 1982-02-04 DE DE8282100807T patent/DE3263466D1/de not_active Expired
- 1982-02-08 US US06/346,922 patent/US4420628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-02-12 CA CA000396154A patent/CA1175855A/en not_active Expired
- 1982-02-23 FI FI820598A patent/FI76556C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 DK DK082682A patent/DK170159B1/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 SU SU823396151A patent/SU1149873A3/ru active
- 1982-02-26 BG BG055565A patent/BG40650A3/xx unknown
- 1982-02-26 HU HU82601A patent/HU187655B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-26 ES ES509973A patent/ES8307213A1/es not_active Expired
- 1982-02-27 KR KR8200877A patent/KR900000520B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4420628A (en) | 1983-12-13 |
| FI820598L (fi) | 1982-08-28 |
| CA1175855A (en) | 1984-10-09 |
| FI76556B (fi) | 1988-07-29 |
| EP0059335B1 (en) | 1985-05-15 |
| DK170159B1 (da) | 1995-06-06 |
| DK82682A (da) | 1982-08-28 |
| ES509973A0 (es) | 1983-06-16 |
| SU1149873A3 (ru) | 1985-04-07 |
| ES8307213A1 (es) | 1983-06-16 |
| KR830008976A (ko) | 1983-12-16 |
| FI76556C (fi) | 1988-11-10 |
| KR900000520B1 (ko) | 1990-01-31 |
| DE3263466D1 (en) | 1985-06-20 |
| BG40650A3 (en) | 1986-01-15 |
| EP0059335A1 (en) | 1982-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5723458A (en) | Hypolipidaemic compounds | |
| HU187655B (en) | Process for preparing threo-2-hydroxy-3-/4-methoxy-phenyl/-3-/2-nitro-phenyl-thio/-propionic acid ester derivatives | |
| KR900001509B1 (ko) | (트레오) - 1 - 아릴 - 2 - 아실아미도 - 3 - 플루오로 - 1 - 프로판올 및 그의 제조방법 | |
| HU196820B (en) | Process for producing hydrated acid additional salts of 7-halogeno-7-deoxy-lincomycin | |
| US5120847A (en) | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide | |
| HU212195B (en) | Process for the preparation of l-5-(2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6,-triiodo-isophtalic acid dichloride | |
| EP0380982A2 (en) | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof | |
| HUT73136A (en) | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents | |
| HU194892B (en) | Process for producing new peneme derivatives | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPS5936914B2 (ja) | セフアロスポリン類縁体 | |
| US3383420A (en) | 5-(gamma-hydroxypropyl)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes | |
| US3594395A (en) | Thallic trifluoroacetate and process | |
| JPH0623176B2 (ja) | 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法 | |
| JPS6351148B2 (hu) | ||
| EP0835866B1 (en) | Process for preparation of 3-piperazinylbenzisothiazoles | |
| KR940011461B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조 방법 | |
| EP0537558B1 (en) | Process for the dehalogenation of naphthalene derivatives | |
| KR0180706B1 (ko) | 15 위치가 치환된 20,21-디노르에버나메닌의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 신규한 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
| JPS6118549B2 (hu) | ||
| US4983733A (en) | Process for preparing 2-aromatic-3-halobenzothiazepines | |
| EP0571434B1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3a,8-TRIMETHYL-1,2,3,3a,8,8a-HEXAHYDRO-PYRROLE 2,3-b]INDOL-5(3aS,8aR)-HEPTYLCARBAMATE | |
| JPH026468A (ja) | メチル（＋）―（２ｓ，３ｓ）―３―［（２―アミノフェニル）チオ］―２―ヒドロキシ―３―（４―メトキシフェニル）プロピオネート類の製造方法 | |
| KR920004782B1 (ko) | 디알킬 5-플루오르-2,4-디클로로벤조일 말로네이트 유도체의 제조방법 | |
| KR0119280B1 (ko) | 신규한 5-메틸퀴놀론계 항생제의 중간체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |