HU181657B

HU181657B - Process for producing beta-lactame antibiotics and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Info

Publication number: HU181657B
Application number: HU79BA3775A
Authority: HU
Inventors: Hans-Bodo Koenig; Karl G Metzger; Michael Preiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1978-04-26
Filing date: 1979-07-03
Publication date: 1983-10-28
Also published as: IL57115A0; ATA306679A; IL57115A; ZA791986B; US4386089A; FI791327A; EP0004956A1; CA1135687A; EG14265A; AT367763B; ES479919A1; NO791246L; GR74067B; EP0004956B1; DE2960973D1; AU4637879A; JPS54145694A; DK168879A; AR226036A1; PT69535A

Description

A találmány tárgya eljárás új /Llaktám-antibiotikumok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Olyan /Maktám-vegyületek, amelyek tartalmazzák az (A) szerkezeti elemet, ahol Y egy kétvegyértékű szerves csoportot jelent, leírásra kerültek már az 52 078 891 számú japán szabadalmi bejelentésben. Ezek a vegyületek azonban nem tartalmaznak további heterociklusos csoportot.

(E) általános képletü vegyületek szerepelnek a 1 770 031 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban. A képletben Ar legalább 78 molekulasúlyú aromás csoportot jelöl. Említésre kerülnek a-karbonil-származékok is, leírva azonban csak az Ar helyén fenilcsoportot tartalmazó vegyület metoxim-származéka van.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü új jS-laktám-származékok — ahol

B jelentése adott esetben amino-, imino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport vagy fenilcsoport;

X jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolidinonilcsoport (1-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidinil)-karbonil-amino-csoport vagy fenil-szulfonil-amido-csoport;

Y a penicillánsav, 3-acetoxi-metil-, 3-metil-tetrazolil-tiometil-, 3-(2-metil-l,3,4-oxadiazolil)-tiometil- vagy 3 '-dezacetoxi-3 '-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-cef-3181657

-em-4-karbonsav alapvázának hiányzó részét jelenti— széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak.

Az (I) általános képletü vegyületekben az =N—X kötés miatt szin-anti-állás jöhet létre.

Egy és ugyanannak az anyagnak a szin- és anti-formái rendszerint különböző hatású anyagok. Az előállítás módja és adott esetben a védőcsoportok minősége szerint előnyösen a szin- vagy anti-forma vagy a kettő keveréke, adott esetben túlnyomórészt az egyik formát tartalmazó képződik. Az is lehetséges, hogy az egyik formát a másikba részben vagy egészben átalakítsuk, ehhez a Lewissavak vagy protonsavak jól alkalmazhatók. A szin- és anti-formák spektrumai (például NMR, IR) és vékonyréteg kromatográfiás R_f értékei különböznek egymástól. A két formát ezért kromatográfiás eljárásokkal preparatív méretben elválaszthatjuk egymástól.

A találmány szerint előállítható vegyületeket egy sor különböző eljárással kapjuk, miközben az eljárások lépései önmagukban azonosak, azonban különböző sorrendben alkalmazzuk azokat. Kiderült, hogy a következő két eljárásváltozat a legcélszerűbb. Az a) eljárásváltozat szerint

a) egy (Vlla) általános képletü vegyületet — ahol U egy vagy több védó'csoporttal, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy klór-acetil-csoporttal ellátott B csoportot jelent, és B és X a tárgyi körben megadott jelentésű — a karbonilcsoport — előnyösen egy klórhangyasav-alkil-észterrel végrehajtott — aktiválása után egy (VI) általános képletü vegyüleitel — a képlet-1181657 ben Y a tárgyi körben megadott jelentésű — reagáltatunk.

Adott esetben ezt követi a védőcsoport(ok) lehasítása. A b) eljárás szerint

b) egy (IX) általános képletü vegyületet — ahol U az a) eljárással kapcsolatban megadott jelentésű, míg B és Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletü vegyülettel — ahol X a tárgyi körben megadottjelentésű — reagáltatunk, és adott esetben az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletü termékről a védőcsoportot lehasítjuk.

Az a) eljárás szerint az (I) általános képletü szinvegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (VII) általános képletü szín-karbonsavakat (VIII) általános képletü köztitermékké alakítunk, ahol a képletben M 0-t, S-t vagy NH-t jelent.

Ehhez az szükséges, hogy az X csoportban egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatom olyan helyzetben legyen, hogy azzal a (VII) általános képletü karbonsav karboxilcsoportja adott esetben aktiválás után, intramolekuláris gyűrűzárásra legyen képes.

Továbbá előfeltétel, hogy a (VII) általános képletü karbonsav karboxilcsoportja a (VIII) általános képletü köztitermékben elég aktív legyen.

Nem szükséges a (VIII) általános kepletü köztitermék izolálhatósága vagy izolálása.

A (VIII) általános képletü köztitermék és a (VI) általános képletü amin-származék reakciójának eredményeként kapjuk az (I) általános képletü szin-vegyületet.

A találmány szerinti vegyületek széles baktérium-ellenes spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív csírákkal szemben, különösen Enterbakteriaceae ellen, mindenekelőtt /Llaktamázt termelőkkel szemben.

Továbbá a találmány szerinti vegyületek javítják a növekedést és a takarmányértékesítést állatoknál és antioxidánsként alkalmazhatók.

A találmány szerinti hatóanyagok kis toxieitás mellett erős és széles mikrobaellenes hatékonyságot mutatnak. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik alkalmazásukat az orvostudományban kemoterapeutikumokként, valamint szervetlen és szerves anyagok, különösen mindenféle szerves anyag, például polimerek, kenőanyagok, festékek, szálas anyagok, bőr, papír és fa, élelmiszerek és víz konzerválásra.

A találmány szerinti hatóanyagok segítségével a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusok elpusztíthatok, továbbá az e kórokozók által előidézett betegségek megakadályozhatok, korlátozhatók és/vagy gyógyíthatók.

A találmány szerinti hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumokkal és baktériumokhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. Ezért különösen alkalmasak a humán és állatgyógyászatban az e kői okozók által kiváltott lokális és általános fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára.

Például kezelhetők és/vagy megakadályozhatok azok a lokális és/vagy általános megbetegedések, amelyeket a következő kórokozók vagy azok keverékei okoznak:

Micrococcaceae, így sztafilokokkuszok, például Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes (Staph.=Staphylococcus); Lactobacteriaceae, így sztreptokokkuszok, például Streptococcus pyogenes, α-, illetve /Lhemolizáló sztreptokokkuszok, nem (y-)-he2 molizáló sztreptokokkuszok, Str. viridans, Str. faecalis (enterokokkuszok), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. anaerobis és Diplococcus pneumoniae (pneumokokkuszok) (Str. = Streptococcus); Neissericaceae, Neisseriák, például Neisseria gonorrhoeae (gonokokkuszok), N. meningitidis (meningokokkuszok), N. catarrhalis és N. flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, így Coryne baktériumok, például Corynebacterium diphtheriae,

C. pyogenes, C. diphtheroides, C. acnes, C. parvum, C. bovis, C. renale, C. ovis, C. muriseptioum.

Enterobacteriaceae, így a koli-család Escherichiaebaktériumai; Escherichia-baktériumok, például Escherichia coli, Enterobacter-baktériumok, például E. aerogenes, E. cloacae, Klebsiella-baktériumok, például K. pneumoniae, Serratia, például Serratia marcescens/E.=Enterobacter) (K.=Klebsiella), a Proteuszcsoport Proteae-baktériumai: Proteus, például Proteus vulgáris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, Providencia, például Providencia sp. (Pr.=Proteus), Salmonelleae: Szalmonella-baktériumok, például Salmonella paratyphi A és B, S. typhi, S. enteritidis, S. cholerae suis,

S. typhimurium (S.=Salmonella), Shigella-baktériumok, például Shigella dysenteriae, Sh. flexneri, Sh. sonnei (Sh.=Shigella); Pseudomonadaceae, így pszeudomonasz-baktériumok, például Pseudomonas aeruginosa (Ps. = Pseudomonas), Parvobacteriaceae, így Pasteurella-baktériumok, például Pasteurella multocida, Haemophilus-baktériumok, például Haemophilus influenzáé, Bacteroidaceae, így Bacteroides-baktériumok, például Bacteroides fragilis, Bacillaceae, így aerob spóraképzők, például Bacillus anthracis/B. subtilis, B. cereus/ (B.= Bacillus), anaerob spóraképző-klosztridiumok, például Clostridium perfringens.

A kórokozók előbbi felsorolása csupán példaként és semmi esetre sem ezekre korlátozódóan értendő.

Azokra a betegségekre, amelyeket a találmány szerinti hatóanyagokkal gátolni, korlátozni és/vagy gyógyítani lehet, példaként a következőket említjük:

A légzőutak és a garatnyílás betegségei; Otitis; Pharyngitis; Pneumonia; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; általános fertőzések; Bronchitis; Arthritis; lokális fertőzések.

A találmányhoz tartozik még olyan farmakológiai készítmények előállítása, amelyek a nem toxikus, inért, farmakológiailag alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerint előállítható készítmények, dózis egységek, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, végbélkúpok és ampullák formájában állnak rendelkezésre, amelyek hatóanyagtartalma valamely egyszeri adag törtrészének vagy sokszorosának felel meg. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri adagok, vagy annak felét, harmadát vagy negyedét tartalmazhatják. Az egyszeri adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amennyit egy alkalmazás esetén adagolunk és általában egy egész, fél, harmad vagy negyed napi dózisnak felel meg.

Nem toxikus, inért, farmakológiailag alkalmas hordozóanyag alatt minden fajta szilárd, vagy folyékony hígítószer, töltőanyag és kikészítő segédanyag értendő.

Előnyös farmakológiai készítményekként a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat, granulátumokat, végbélkúpokat, oldatokat, szuszpenziókat és emulzió-2181657 kát, pasztákat, kenőcsöket, zseléket, krémeket, lemosószereket, púdereket és sprayeket említjük.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyago(ka)t a szokásos hordozóanyagok, így (a) töltőanyagok, például keményítő, tejcukor, nád- 5 cukor, glükóz, mannit és kovasavak, (b) kötőanyagok, például karboximetilcellulóz, alginátok, zselatin, polivilpirrolidon, (c) nedvességtartó szerek, például glicerin, (d) szétesést elősegítő szerek, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-karbonát, (e) oldáslassítók, 1( például paraffin és (f) felszívódásgyorsítók, például kvaterner ammóniumvegyületek, (g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, (h) adszorbensek, például kaolin és bentonit és (i) csúsztatószerek, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát és szi- 1 lárd polietilénglikolok vagy az (a)-tól (i) pontig felsorolt anyagok keveréke mellett tartalmazhatják.

A tablettákat, drazsékat, kapszulákat, pirulákat és \ granulátumokat a szokásos, adott esetben homályosítószereket tartalmazó bevonatokkal és burkolatokkal lát- 2 hatjuk el és olyan összetételűek is lehetnek, hogy a ható> anyago(ka)t csak előnyösen a béltraktus meghatározott ‘ részében, adott esetben késleltetve adják le, miközben segédanyagként például polimereket és viaszokat alkalmazhatunk. 2

A hatóanyago(ka)t adott esetben egy vagy több fentemlített hordozóanyagokkal együtt mikrokapszulák formájában is elkészíthetjük.

A végbélkúpok a hatóanyag(ok) mellett tartalmazhatják a szokásos vízoldékony vagy vízoldhatatlan hordo- : zóanyagokat, például polietilénglikolokat, zsírokat, például kakaóvajat és hosszabb szénláncú észtereket (például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képezett észterét) vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.

A kenőcsök, paszták, krémek és gélek a hatóanyag(ok) mellett tartalmazhatják a szokásos hordozóanyagokat, például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffinokat, keményítőket, tragant-gumit, cellulózszármazéko» kát, szilikonokat, bentonitokat, kovasavat, talkumot és cinkoxidot vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét.

A púderek és spray-ek a hatóanyagok mellett tartalmazhatják a szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamidport vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét. A spray-ek ezenkívül tartalmazhatják a szokásos hajtószereket, például klór-fluorszénh idrogéneket.

Az oldatok és emulziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, például vizet, etilalkoholt, izopropil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajal, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, tetrahidrofurfuril-alkoholt, polietilénglikolokat és a szorbitán zsírsavésztereit vagy ezeknek az anyagoknak a keverékeit tartalmazhatják.

Parenterális alkalmazáshoz az oldatok és emulziók steril és izotóniás oldatban állhatnak rendelkezésre.

A szuszpenziók a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, például etoxilált izosztearil-alkoholokat, polioxietilénszorbit- és szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragant-gumit, vagy ezeknek az anyagoknak a keverékét tartalmazhatják.

Az említett készítményformák színezékeket, konzerválószereket, valamint illat- és ízjavító adalékokat, például borsmenta-olajat, eukaliptusz-olajat és édesítőszereket, például szaharint is tartalmazhatnak.

) A terápiásán hatásos vegyületeket a felsorolt farmakológiái készítmények körülbelül 0,1—99,5 között, előnyösen az összkeverék körülbelül 0,5—95 súly%-a között tartalmazzák.

A fenti gyógyszerkészítmények a találmány szerinti 5 hatóanyagokon kívül további gyógyszerhatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A fenti gyógyszerkészítmények előállítása szokásos módon, ismert eljárásokkal, például a hatóanyag(ok)nak a hordozóanyagokkal történő keverésével történik. ) A farmakológiai készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazhatjuk.

Általában mind a humán, mind az állatgyógyászatban 5 a kívánt eredmény eléréséhez előnyösnek bizonyult a hatóanyago(ka)t körülbelül 5—1000, előnyösen 10— 150 mg/testsúlykg összmennyiségben 24 óránként, adott esetben több egyszeri adag formájában adagolni. Egy egyszeri adag a találmány szerinti hatóanyago(ka)t elő0 nyösen körülbelül 1—250, különösen 10—50 mg/testsúlykg mennyiségben tartalmazza. Szükségessé válhat azonban az eltérés a fentemlitett dózisoktól, éspedig a kezelendő egyed fajtájától és testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és a 5 gyógyszer alkalmazásától, valamint a kezelés időtartamától, illetve intervallumától függően. így néhány esetben kielégítő lehet a fentemlitett hatóanyagmennyiségnél kevesebbet alkalmazni, míg más esetekben azokat túl kell lépni. A hatóanyagok mindenkor szükséges Ifi optimális adagolásának és alkalmazásmódjának megállapítását szaktudása alapján minden szakember könynyen elvégezheti.

Takarmánykiegészítőként alkalmazva, az új vegyüle15 teket a szokásos koncentrációkban és készítményekben a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel együtt adhatjuk. Ezzel egy Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által kiváltott fertőzést megakadályozhatunk, korlátozhatunk és/vagy gyógyit50 hatunk és éppúgy elérhetjük a növekedés fokozódását és a takarmányértékesítés javulását.

Az új /Llaktám-származék antibiotikumok kitűnnek in vivő és in vitro vizsgált, erős baktériumellenes hatá55 sukkal.

A találmány szerinti /7-laktám-származék antibiotikumokat a hatásspektrum bővítése és a hatás fokozódásának elérése céljából amino-glikozid-származék antibiotikumokkal, így gentamicinnel, kanamicinnel, siso60 micinnel, amikacinnal, tobramicinnel, laktamáz-inhibitorokkal, így klavulánsawal és klavulánsav-származékokkal kombinálhatjuk.

A találmány szerinti /hlaktám-származék antibiotikumok hatékonyságát példaszerűen demonstráljuk a kőtó vetkező in vitro és in vivő kísérletekkel:

-3181657

1. In vitro kísérletek

Az 5. és 9. példák vegyületeit, amelyek a találmány szerinti vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetők, Müller—Hinton-tápoldatban 0,1% glükóz hozzáadása közben 100 /rg/ml koncentrációra hígítottuk. A tápoldat minden esetben 1 x 10⁵—2 x 10⁵ baktériumot tartalmazott milliliterenként. Ezt a kiindulási oldatot tartalmazó csövecskét minden esetben 24 órán át gőzzel sterilizáltuk és ezt követően meghatároztuk a zavarosodás fokát. Az átlátszóság jelenti a hatást. 100 ^g/ml-es adagolásban a következő baktéiiumkultúrák voltak átlátszóak (sp.=species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli N; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indol-negatív és indol-pozitív; Staphylococcus aureus 133; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Pseudomonas aeruginosa sp.

1. példa

2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsav etilészter g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav etilésztert 30 g terc-butanolban 45 °C-on cseppenként 13,9 g di-terc-butil-pirokarbonáttal elegyítünk. A reakció befejeződése után (vékonyréteg kromatogram) az oldószert lepároljuk és a maradékot éterben felvesszük. Híg sósavas mosás, szárítás és bepárlás után petroléterrel kidörzsöljük (olvadáspont kromatográfia után: 78—79 °C). Ebből az anyagból 2,7 g-ot 2,1 g szelén-dioxiddal 50 ml dioxánban, amely 1 ml vizet tartalmaz, visszafolyató hűtő alatt melegítünk 16 órán át. Ezután Rotadest készülékkel bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal kezeljük, a szerves fázist Rotadesttel bepároljuk és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük.

Kitermelés: 1,1 g. Olvadáspont: 125 °C.

NMR [100 MHz: δ CCl₄-ben (8,06) s; tiazolin].

2. példa

2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsav

Az 1. példa szerint előállított anyag 3,3 g-ját 15 ml etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 15 ml vízben oldott 0,4 g nátrium-hidroxidot adunk és ezután az elegyet 20 °C-on 1 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, ezt a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, híg sósavval pH 1,5re savanyítjuk, a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,4 g.

Olvadáspont: körülbelül 150 °C (bomlás).

Az anyag a vékonyrétegkromatogram alapján egységes. NMR (100 MHz: δ d₆—DMSO—CDCl₃-ban) 8,24 (s, tiazolin 5—H); 1,44 [s, (CH₃)₃C].

3. példa

2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-1 -il)-2-imino-ecetsav

0,7 g l-amino-2-oxo-ímidazolidint melegen 5 ml etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 1,9 g, a 2. példa szerint előállított anyagot adunk és az elegyet egy éjszakán át 20 °C-on kevertetjük. A csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,3 g.

Olvadáspont: körülbelül 198 °C (bomlás).

NMR (100 MHz; δ d₇—DMF/CD₃OD) 7,34 (s, tiazolin 5—H); 3,42 („s”; —CH₂—CH₂—); 1,52 [s; (CH₃)₃CJ.

Az anyag még körülbelül 0,4 molekvivalens etanolt tartalmaz.

4. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint előállított anyagból 3 g-ot 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk. Ezután 20 °C-on 1,2 ml trietil-amint adunk hozzá. 10 percen át kevertetjük, ezután —40 °C-ra hűtjük az oldatot és egymás után 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanollal és 0,81 ml klór-hangyasavas etilészterrel elegyítjük. Még 20 percen át — 35 °C-on kevertetjük és 40 ml —35 °C-ra előhűtött acetont adunk hozzá.

B elegy

3,0 g 7-amino-ccfalosporánsavat 20 ml vízben szuszpendálunk és az éppen szükséges mennyiségű 1 n nátronlúg hozzáadásával oldatba visszük. 20 ml acetont adunk hozzá és —10 °C-ra hűtjük.

A B elegyet keverés közben az A elegyhez adjuk és 20 °C szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután sok vízzel hígítjuk, etil-acetátot adunk hozzá, kirázzuk és a kis mennyiségű oldhatatlan anyagot leszívatjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal mégegyszer extraháljuk. Az ismét elválasztott vizes fázisra azután friss etil-acetátot rétegezünk és keverés közben híg sósavval pH 1,5-re savanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Eközben egy csapadék válik ki (csapadék 1), amit leszívatunk (2,0 g). Ennek a csapadéknak a szürletet vákuumban teljesen bepároljuk (maradék 1,5 g). A két anyagot diklór-metánban oldva, illetve szuszpendálva elválasztjuk és egy éjszakán át 20 °C-on állni hagyjuk. Az anyag eközben kikristályosodik.

Összkitermelés: 2,0 g. Olvadáspont körülbelül 190 °C (bomlás).

NMR (100 MHz δ d₆-DMSO(CD₃OD-ben) 8,30 (s tiazolin 5-H) 5,83 (d J 5,0 Hz 7-H) 5,18 (d

J 5,0 Hz 6-H) 5,08 és 4,80 (AB J 13 Hz 3-CH₂-O) 3,68 és 3,55 (AB J 18 Hz 2-CH₂) 3,30 („s” — CH₂—CH₂—) 2,04 (s — CO— —CH₃) 1,50 (s [CH₃]₃—C).

5. példa

7-[2-amino-4-tiazol-4-il(-N-imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (1/5 képletü vegyület)

A 4. példa szerint előállított anyag 0,8 g-ját 2,0 ml anizollal és 0 °C—5 °C-ra történő hűtés után 12 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük és ezután éter és petroléter 8 :2 arányú elegyébe öntjük. Finom eloszlású csapadék képződik. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk, etil-acetátban 2 órán át 20 °C-on kevertetjük, ismét leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 0,5 g trifluor-ecetsavas só.

Az NMR-spektrum alapján az anyag a syn- és antiforma keveréke és még 0,25 mólekvivalens kiindulási anyagot (a 4. példa anyaga) tartalmaz. A két (a) és (b) izomer forma aránya körülbelül 1 : 3 (az NMR-spektrum alapján). A keverék (a) formáját oly módon dúsítjuk, hogy a védőcsoportok trifluor-ecetsavas eltávolítására kiindulási anyagként a 4. példa 1. csapadékának megfelelő frakciót alkalmazzuk és ezt az anyagot (0,5 g) 20 ml vízben oldjuk, etil-acetáttal felülrétegezzük, a pH-t nátronlúg segítségével 2,6-ról 3,0-ra állítjuk, az oldatot 1 órán át 20 °C-on kevertetjük, a kis mennyiségű oldatlan, ragadós anyagot eltávolítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, még kétszer etil-acetáttal mossuk, nátronlúggal pH 4,5-re állítjuk, vákuumban majdnem teljesen bepároljuk, izopropanol hozzáadásával az anyagot kicsapjuk, leszívatjuk, izopropanollal mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

Kitermelés: 0,2 g.

A vékonyrétegkromatogram alapján [Kieselgel Merek, butanol /etanol[ víz (4:1:2)] ez az anyag túlnyomórészt az (a) formát tartalmazza.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány) 1775, 1715, 1650—1600, széles elnyelés, 1520 cm^-1.

A két formát nagynyomású folyadékkromatográfiával választjuk el.

(a) forma, mint Na-só: 6,95 (s, tiazolin 5-H) (b) forma, mint Na-só: 6,65 (s, tiazolin 5-H)

Az (a) forma a (b) formához képest nyolcszor hatékonyabb az E. coli 183/58-cal szemben.

6. példa l-furilidén-imino-2-oxo-3-hidrazino-karbonil-imidazolidin

3,45 g hidrazin-hidrát és 21 ml 50%-os vizes metanol keverékét 60 °C-ra melegítjük. Ezután keverés közben 100 perc alatt sok kis részletben 3,0 g 1-furilidén-imino-2-oxo-3-klór-karbonilt adagolunk a reakcióelegybe. 3 óra elteltével a csapadékot leszívatjuk, mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,7 g, olvadáspont: 200 °C.

Az anyag vékonyrétegkromatogramon csak egy foltot ad.

7. példa

2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-[(l-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidin-3-il)-karbonil-amino]-2-imino-ecetsav

A 6. példa szerint előállított anyag 1,5 g-ját a 2. példa szerint előállított anyag 1,7 g-jával 25 ml etanolban 6 órán át 40—50 °C-on melegítünk. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 2,4 g. Olvadáspont: 205 °C (bomlás).

8. példa

7- {2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-[(l-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidin-3-il)-karbonil-amino]-2-imino-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 7. példa szerint előállított anyag 1,5 g-ját 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk. Az elegyhez 0,42 ml trietil-amint és 0,02 ml 3-dimetil-amino-propanolt adunk, ezután 45 percen át 20 °C-on kevertetjük. Ezután —45 °C-ra hűtjük és 0,29 ml klór-hangyasavas etilésztert és 20 ml acetont adunk hozzá. Ezután 200 percen át —25 °C-on kevertetjük.

B elegy

1,1 g 7-amino-cefalosporánsavat 10 ml vízben az éppen szükséges mennyiségű 1 n nátronlúggal oldunk. Ezután még 10 ml acetont adunk hozzá és az elegyet —5 °C-ra hűtjük.

Az (A) és (B) elegyet egyesítjük. Kevertetés közben a hőmérsékletet lassan 20 °C-ra engedjük emelkedni. 3 óra után az elegyet vízzel hígítjuk,a pH-t nátronlúggal 7,5-re állítjuk, sok etil-acetáttal kirázzuk, a kis mennyiségű reagálatlan 7-amino-cefaloszporánsavat eltávolítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, friss etil-acetátot rétegezünk rá és híg sósavval, keverés közben pH 1,5-re savanyítjuk. Az etil-acetátos oldat szárítása és bepárlása után az anyag szabad formájában marad vissza.

Kitermelés: 0,2 g.

A vékonyrétegkromatogram alapján az anyag kevés

7. példa szerint előállított kiindulási anyagot tartalmaz.

9. példa

7-{2-(2-amino-4-tiazol-4-il)-N-[(l-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidin-3-il)-karbonil-amino]-2-imino-acetamido}-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (1/9 képletü vegyület)

A 8. példa szerint előállított anyag 0,2 g-ját 1,0 ml anizollal és 4,0 ml trifluor-ecetsavval 15 órán át 0 °C— 5 °C-on állni hagyjuk.

Az illékony részeket nagyvákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel kiűzzük és leszívatjuk.

Kitermelés: 0,2 g.

-5181657

NMR (ppm, 60 MHz, d₆-DMSO+CD₃OD) : 1,95 (3H, S, CH₃CO); 3,35—4,1 (6H, m, 2-CH, —CH₂— —CH₂); 5,1 (1H, d, 6-CH); 5,75 (1H, d, 7-CH);

6,4-6,6 (1H, m, 4-furán); 6,8 (1H, d, 3-furán);

6,95 (1H, s, tiazolin 5-H); 7,7 (2H, s, széles, furán 5-H, —CH=N—).

10. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karboniI-imino-4-tiazolin-4-il)-2-oxo-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

2,7 g 2-2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsavat, amely egy mólekvivalens kristályalkoholt tartalmaz, 40 ml diklór-metánban —30 °C-on 2,8 ml trietil-amin és 2 csepp 4-dimetil-amino-propanol jelenlétében összesen 2 ml klór-hangyasav etilészterrel (3 részletben hozzáadva) aktiválunk és azután 3,6 g 7-amino-cefalosporánsav 40 ml diklór-metánnal és 3,6 ml trietil-aminnal készített oldatával egyesítjük. A hőmérsékletet ezután 20 °C-ra engedjük emelkedni, a diklór-metánt 2 órán keresztül lepároljuk, a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, azután savanyítjuk (pH 1,5) az etil-acetátot extraháljuk és szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 1,8 g.

NMR (60 MHz; δ CD₃OD-ben) 8,35 (s, tiazolin 5-H).

Az anyag már nem tartalmaz BOC-védőcsoportokat, ezáltal a következő reakciólépést részben megelőzi.

11. példa

7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-2-oxo-acetamido]-3-acetoxi-metil-4-cefem-4-karbonsav

A 10. példában előállított anyag 1,25 g-jának 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, ezután vagy lepároljuk a trifluor-ecetsavat és a maradékot éterrel kezeljük, vagy a reakcióelegyhez sok étert adunk. A kapott csapadékot leszivatjuk és diklór-metánnal alaposan mossuk.

Kitermelés: 0,8 g.

NMR (60 MHz; δ CD₃OD-ben) 8,20 (s; tiazolin 5-H).

12. példa

7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-iI)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

2,0 g 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-2-oxo-acetamidoJ-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav és 0,35 g 1-amino-imidazolin-2-on 60 ml 80%-os vizes tetrahidrofuránnal készített oldatát egy éjszakán át állni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. Ezután az oldatot etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist híg sósavval savanyítjuk (pH 1,5) és még egyszer kirázzuk etil-acetáttal. A vizes fázist azután híg nátronlúggal semlegesítjük és fagyasztva szárítjuk.

Kitermelés: 2,1 g (az anyag az analízis szerint 5,1 mólekvivalens NaCl-ot tartalmaz).

NMR (60 MHz; δ D₂O-ban) 7,00 (s; tiazolin 5-H).

A nátriumsó Kieselgelen történő kromatográfiás eí5 választása után az anyag vékonyrétegkromatogramon (mikrobiológiai előhívás; tesztbaktérium: E. coli Neumann) csak egy foltot ad, amely azonos adagolás esetén ugyanolyan nagyságú és helyzetű, mint az 5. példában leírt anyagé (formáé).

13. példa

2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-ecetsavas etilészter g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsavas etilészter 400 ml diklór-metánnal és 54 ml piridinnel készített oldatához 10 °C-ra történő hűtés után 44,4 g klór-ecetsavanhidri20 det adunk. A hőmérséklet körülbelül 20 °C-ra emelkedik. Körülbelül 30 perc után csapadék válik ki, amit leszívatunk és diklór-metánnal mosunk.

Kitermelés: 30,6 g. Olvadáspont: 141—142 °C.

Az anyalúgból még további 16,1 g anyag (azonos olvadáspontú) izolálható.

14. példa

2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsavas etilészter

160 g szelén-dioxidot, 700 ml dioxánt és 31 ml vizet 35 tartalmazó 50 °C-os oldathoz a 13. példában leírt anyag 200 g-jából és 1400 ml dioxánból készített keveréket adunk. Ezután a reakcióelegyet 19 órán át visszafolyós hűtő alatt melegítjük. 40 °C'-ra történő hűtés után a szelént szűréssel elkülönítjük, az anyalúgot vízzel hígítjuk, 40 a dioxán zömét vákuumban eltávolítjuk és ezután az anyagot sok etil-acetátban felvesszük. A mosott és szárított etil-acetátos oldatot ezután Rotadest-tel bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 82,8 g.

Olvadáspont: 169—170 °C.

IR-spektrum (nujol) (karboniltartomány): 1730; 1700; 1680; 1540 cm-¹.

15. példa

2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsav

A 14. példában leírt anyag 18,5 g-jának szuszpenzió55 j át 750 ml etanol és 300 ml víz elegyében rövid melegítéssel és lehűtéssel oldatba visszük. Ehhez azután 23 °C-on 134 ml 1 n nátronlúgot adunk és 10 percig állni hagyjuk. Ezután Rotadest-tel elkezdjük az alkohol lepárlását, amit 15 perc után megszakítunk és a pH-t híg sósavval 7,5-re állítjuk, majd további desztillálással eltávolítjuk a maradék alkoholt. Ezután etil-acetáttal kirázzuk és az elválasztott vizes fázist híg sósavval savanyítjuk (pH 1,5). Az eközben kikristályosodó anyagot leszivatjuk, mossuk és 2 órán át 100 °C-on vákuumban szárítjuk.

-6181657

Kitermelés: 13,9 g.

Olvadáspont: körülbelül 217 °C (bomlás).

NMR (100 MHz; δ CD₃OD/d₂-DMSO) 8,38 (s; tiazolin 5-H).

16. példa

2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolin-2-on-1 -il)-2-imino-ecetsav

A 15. példában leírt anyag 2,0 g-ját és 0,81 g 1-amino-imidazolin-2-ont 50 ml etanolban rövid ideig melegítünk és azután az oldatot 3 napig 20 °C-on állni hagyjuk. Az anyagot ezután leszívatjuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk.

Olvadáspont: körülbelül 260 °C (bomlás). Az anyag a syn- és a«rí-formák keveréke.

NMR (100 MHz; δ CD₃OD/d₂-DMSO-ban) 7,27 s és 7,32 s (tiazolin 5-H).

17. példa

6-[2-(2-klór-acetil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-penicillánsav

A 16. példában leírt sav 2,2 g-ját 50 ml diklór-metán és 0,92 ml trietil-amin elegyében, 0,03 ml 3-dimetil-amino-propanol jelenlétében —40 °C-on 0,63 ml klór-hangyasavas etil-észterrel aktiváljuk. Ezt az oldatot azután 1,86 g 6-amino-penicillánsav 0 °C-ra lehűtött vizes acetonos (In nátronlúggal oldott) oldatával egyesítjük és az elegyet a hűtőfürdő eltávolítása után 3 órán át kevertetjük. Ezután sok vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és friss etil-acetáttal történő felülrétegezés után keverés közben pH 1,5-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és Rotadest-tel lepároljuk. Ebből csapadék válik ki, amit leszívatunk és szárítunk.

Kitermelés: 1,5 g.

NMR (100 MHz; δ CD₃OD-ben) 7,35 (s; tiazolin 5-H),

4,3 (2H, s, Cl—CH₂—), 3,3 (4H, pszeudo-s, imidazolidinon), 1,66 (3H, s, izopropilidén), 1,52 (3H, s, izopropilidén).

18. példa

6-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-

-1 -il)-2-imino-acetamido]-penicillánsav

A 17. példában előállított anyag 1,0 g-jának és 5 ml dimetil-formamidnak, 0,78 ml trietil-aminnak és 0,22 g tiokarbamidnak a keverékét 20 órán át 20 °C-on kevertetjük. Ezután a kivált trietil-amin-hidrokloridot leszívatjuk és a szűrletből a reakció terméket olaj formájában éterrel kicsapjuk, amit az olajról leöntünk, és az olajat izopropanóllal kezeljük, amire az porszerű lesz. Ezt leszívatjuk, a csapadékot vízben oldjuk és a vizes oldatot savanyítjuk (pH 2,0). Az ebből kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 0,5 g.

ÍR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1760; 1715; 1650—30 és 1540 cm-¹.

NMR (60 MHz; δ CD₃OD/d₇-DMSO) 7,3 (s; tiazolin

5-H).

19. példa

7-[2-(2-imino-4-tiazolin-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

A 4. példa szerint előállított anyagból 2,6 g-ot 50 ml trifluor-ecetsavban 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután jeges-vizes hűtés közben körülbelül 300 ml étert adunk hozzá, a kivált csapadékot leszívatjuk, éterrel alaposan mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,1 g.

Az NMR-spektrum szerint az (a) forma és a (b) forma aránya (lásd 5. példát) 1: 0,6.

20. példa

1- amino-2-oxo-3-metil-imidazolidin

Ezt az anyagot az l-metil-2-oxo-imidazolidin vizes kénsavban végrehajtott nitrozálásával és az azt követő, cinkporral végzett redukciójával kapjuk. Forráspont (0,2 Hgmm): 77—84 °C.

21. példa

2- (2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-ecetsav

13,1 g 2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-glioxilsavat rövid melegítéssel 160 mletanolban oldunk. Ezt az oldatot 20 °C-on 5,5 g l-amino-2-oxo-3-metil-imidazolidinnel elegyítjük. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet rotációs lepárlóban bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és a csapadékot leszívatjuk. Ezt a csapadékot feleslegben adagolt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük és az oldatlan részt leszívatjuk. A szűrletet savanyítjuk és a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 11,3 g.

Olvadáspont: körülbelül 135 °C-tól (bomlás).

NMR (60 MHz; δ CD₃OD-ben) 7,2 (s; tiazolin 5-H),

3,4 (pszeudo-s, —CH₂—CH₂), 2,9 (s; CH₃—N).

22. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (1/22 képletü vegyület)

A elegy

A 21. példa 1 g-nyi termékének, 30 ml diklór-metán és 0,75 ml trietil-amin elegyével készített, —40 °C-ra lehűtött oldatához 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanolt és 0,52 ml klór-hangyasavas etil-észtert adunk.

-7181657

B elegy

Jeges-vizes hűtés közben 0,814 g 7-amino-cefalosporánsavat 20 ml diklór-metán és 1 ml trietil-amin elegyében oldunk. Ezután az A elegyhez adjuk a B elegyet és

2,5 órán át kevertetjük 20 °C-on. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és pH 7,5-ön etil-acetáttal kétszer kirázzuk. A vizes fázisra friss etil-acetátot rétegezőnk és pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel kezeljük. A csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,15 g.

NMR (60 MHz; 8 CD₃OD-ben) 7,18 (s; tiazolin 5-H)

2,9 (s, CH₃—N).

23. példa

5-[(2-imino-4-tiazoIin-4-il)-N-(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (1/23 képletü vegyület)

A 22. példa termékéből 0,3 g-ot jeges hűtés közben 4 ml trifluor-ecetsavval elegyítünk. Az elegyet egy éjszakán keresztül 0 °C—5 °C-on állni hagyjuk és ezután a trifluor-ecetsavat rotációs lepárlóban lepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöJjük, a csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 0,3 g trifluor-ecetsavas só.

Az NMR-spektrum szerint az anyag a syn- és anti-forma keveréke. NMR (ppm, 60 MHz, CD₃OD-d₆-DMSO) 6,8 és 6,87 (s, tiazolin 5-H), 2,85 (s, CH₃N).

24. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint előállított anyag 3,6 g-ját 40 mmetil-kloridban szuszpendáljuk. 20 °C-on 1,4 ml trietíl-amint adunk hozzá. Az elegyet 10 percig kevertetjük, azután —40 °C-ra hűtjiik és 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanollal és 0,97 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percig —40 °C-on kevertetjük és azután —60 °C-ra hűtjük.

B elegy

3,65 g 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 4,2 ml trietil-amint adunk hozzá és az elegyet 0 °C-ra hütjük.

A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet —60 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 3 3/4 órán át 20 °C-on kevertetjük és vízzel hígítjuk. A metilén-klori dót lepároljuk és a visszamaradó vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, azután pH 2-re savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Sárga csapadék válik ki, amit leszű rünk, etil-acetáttal mosunk és szárítunk.

Kitermelés: 2,3 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány) 1770, 1710 és 1540 cm¹.

NMR (60 MHz; δ CD₃OD/CDCl₃-ban) 7,15 (s, tiazolin 5-H), 4,0 (s, CHj-tetrazol).

25. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav

1,5 g 24. példa szerint kapott anyag és 30 ml trifluorecetsav-elegyét 45 percen át 20 °C-on állni hagyjuk. Az elegyet 300 ml dietil-éterbe öntjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. Kitermelésé 1,15 g.

IR-spejtrum (nujol; karboniltartomány) 1770, 1720, 1670 és 1540 cm^-1.

(Proteus vulg. 1017): 4 /zg/ml

26. példa

2-feniI-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-ecetsav

1,5 g fenil-glioxilsavat 25 ml 50%-os vizes etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 1 g l-amino-2-oximidazolidint adunk és az elegyet egy éjszakán át 20 °C-on kevertetjük. A csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 2,2 g.

Olvadáspont: körülbelül 190 °C (bomlás). NMR (60 MHz; δ d₆-DMSO-ban): 7,6-7,2 (m; fenil);

3,4-2,8 (m; — CH₂—CH₂—).

27. példa

7-[2-(fenil-N-(imidazolidin-2-on-l -il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 26. példa szerint kapott anyag 2,0 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, 1,19 ml trietil-amint adunk hozzá, az elegyet 10 percen át kevertetjük és azután —20 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 0,05 ml 3-dimetil-amino-propanolt és 0,82 ml klór-hangyasavas etil-észtert adunk. Az elegyet további 60 percen át —20 °C-on kevertetjük.

B elegy

2,33 g 7-amino-cefalosporánsavat 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk 0 °C-on és 2,36 ml trietil-aminnal elegyítünk. Ezután a B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet 20 °C-on 4 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és pH 7-en kétszeres, etil-acetátos kirázással extraháljuk. A vizes fázist friss etil-acetát-réteggel borítjuk és pH 2-re savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel kezeljük, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

-8181657

Kitermelés: 2,2 g (anti-forma?).

NMR (60 MHz; 8 CD₃OD-ben): 7,5-7,2 (m; fenil);

5,75 (d; 7-H); 2,05 (s; —O—CO—CH₃). MHK (E/ml).

E. coli 183/58: 8—16.

28. példa

2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-ecetsav

A 26. példa szerint kapott vegyület 5,0 g-ját 100 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 4,05 ml tionil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át kevertetjük, a csapadékot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,75 g.

Olvadásponté körülbelül 125 °C (bomlás).

29. példa

7-[2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

1,08 g 7-amino-cefaloszporánsavat 20 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 1,0 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet 5 percen át 0 °C-on kevertetjük. Ehhez az oldathoz a 28. példa szerint kapott anyag 1 g-ját adjuk, az elegyet 3 órán át 20 °C-on kevertetjük, vízzel hígítjuk és etil-acetátos kirázással extraháljuk. A vizes fázist pH 2-re savanyítjuk és azután etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel kezeljük. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 2,2 g.

Ennek az anyagnak az 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonátos oldatát pH 2-re savanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 0,6 g (jj’n-forma?).

NMR (60 MHz; 8 CD₃OD-ben): 6,0 (d; 7-H); 2,05 (s; —O—CO—CH₃).

MHK (E/ml): E. coli 183/58: £0,25.

30. példa

7-[-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acedamido]-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint kapott vegyület 1,9 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 0,8 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 5 csepp 3-dimetil-amino-propanollal és 0,53 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percen át kevertetjük és —60 °C-ra hűtjük.

B elegy

2,0 g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-klorid és 2,4 ml trietil-amin elegyében szuszpendálunk és az elegyet 0 °C-ra hűtjük.

A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet -60 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 3,5 órán át 20 °Con kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, a metilén-kloridot lepároljuk, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH 1,8ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított szerves fázist vákuumban erősen bepároljuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 1,4 g.

IR-spektrum (nujol): 1770, 1720, 1550 cnr¹.

31. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav

A 30. példa szerint kapott anyag 0,7 g-ját és 14 ml trifluor-ecetsavat 45 percen át 20 °C-on állni hagyunk. Az elegyet azután 140 ml éterbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 0,7 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1770, 1710, 1650 és 1550 cm^-1.

MHK (E. coli T 7): 0,25 E/ml.

32. példa

7-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-[(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

A 3. példa szerint kapott anyag 1,9 g-ját 40 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és 0,8 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegyet —40 °C-ra hűtjük és 5 csepp 3-dimetil-amino-propanollal és 0,53 ml klór-hangyasavas etil-észterrel elegyítjük. Az elegyet 25 percen át kevertetjük és azután —60 °C-ra hűtjük.

B elegy g 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 0 °C-ra hűtjük és 2,4 ml trietil-aminnal elegyítjük.

A B elegyet az A elegyhez adjuk és a kapott elegyet -60 °C-ra hűtjük. Ezután az elegyet 20 °C-on 3 órán át kevertetjük, vízzel hígítjuk és a metilén-kloridot lepároljuk. A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH 1,8-ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A megszárított szerves fázist vákuumban erősen bepároljuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

Kitermelés: 2,3 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1780, 1720és 1550 cm^-1.

-9181657

33. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-[(2-metil-l,3,4-oxadiazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav

A 32. példa szerint kapott anyag 1,0 g-jának 20 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 45 percen át 20 °C-on állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük, a csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 0,9 g.

IR-spektrum (nujol; karboniltartomány): 1770, 1710, 1650 és 1625 cm^-1.

MHK (E. coli Neumann): 1 E/ml.

A következő vegyületet azonos módon állíthatjuk elő: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamido]-3-amino-karbonil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav.

34. példa

6-[2-fenil-N-(imidazolidin-2-on-l-il)-2-imino-acetamidoj-penicillánsav

B elegy

1,85 g 6-amino-penicillánsavat 0 °C-on 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 4,72 ml trietil-aminnal oldatba visszük. Ezt az elegyet 0 °C-on a 27. példában leírttal megegyezően előállított A elegyhez adjuk és a kapott oldatot 3 órán át 20 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet pH 7-en etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist azután pH 2-n etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban töményítjük. A kivált kristályos csapadékot leszívatjuk és szárítjuk.

Kitermelés: 2,15 g (feltehetőleg anti-forma?) IR-spektrum: (nujol; karboniltartomány) 1775, 1760, 1700, 1650 és 1510 cm-'.

MNR (60 MHz; NaHCO₃/D₂O-ban) 7,7-7,1 (m; fenil), 5,7-5,4 (dd; 6-H, 5-H), 4,25 (s; 3-H), 3,4—

2,9 (m; N—CH₂—CH₂—N), 1,65 és 1,55 (s, s; izopropilidén).

A syn-formát a 28. példában leírt anyagból és a 29. példának megfelelő 6-amino-penicillánsavból állítjuk elő.

35. példa

7-[anti-2-(6-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav

A elegy

9,7 g 2-(6-formamido-pirid-2-il)-glioxilsav-etilésztert (284 812 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat, 170. oldal) feloldunk 100 ml piridinben, majd az oldatot keverés közben, szobahőmérsékleten, lassan, cseppenként 10,9 g BOC-anhidriddel elegyítjük. Az elegyet 3 órán át 50 °C-on keverjük, majd 300 ml jégecettel hígítjuk, pH-értékét jéghűtés mellett, 5 n vizes sósav-oldat tal 2-re állítjuk be, és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist kétszer átmossuk vízzel, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktívszénnel, forralással derítjük, majd szívatással átszűrjük kovasav-gélen. A szűrle5 tét vákuumban megszabadítjuk az oldószertől, a visszamaradó olajos terméket dörzsöléssel kristályosítjuk, kevés éterrel feliszapoljuk, kiszívatjuk és éterrel mossuk.

4,8 g 2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-glioxilsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 93— 10 95 °C.

NMR-spektrum τ= 1,8-2,8 (3H), 5,2 (1H), 5,8 (2H),

8,5 (9H) és 8,8 ppm (3H).

IR-spektrum: 3400—2400,1723,1693,1677, 1579,1259, 15 1149, 841, 806, 770 és 752.

B elegy

4,8 g 2-(6-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-gli- oxilsav-etilésztert feloldunk 60 ml metanolban, az oldatot 90 ml vízzel elegyítjük, pH-ját 2 n vizes nátrium-hidroxid oldattal 13-ra állítjuk be, majd 2 órán át szobahőmérsékleten, 13-as pH-értéken keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 2 n vizes sósav-oldattal 2,5-re állítjuk be, a metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist kevés vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban megszabadítjuk az oldószertől. A szárítást exszikkátórban, olajszivaty30 tyúval létesített vákuumban végezzük. Ennek hatására kristályosodás lép fel. A kapott, 2,7 g súlyú 2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-glioxilsav vékonyréteg kromatográfiás módszerrel vizsgálva egységesnek mutatkozik és közvetlenül továbbalakítható a C elegy 35 előállításánál ismertetett módon.

C elegy

2,7 g 2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-gli- oxilsavat feloldunk 60 ml etanolban, majd az oldatot

1,4 g l-amino-imidazolidin-2-on-nal elegyítjük. 5 perc múlva megindul a kristályosodás. Az elegyet 30 percen át tovább keverjük, majd kiszívatjuk és etanollal mossuk. 3,3 g, vékonyréteg kromatográfiásan egységes anti-

-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazol idin-2-on-1 -il-imino)-ecetsavat kapunk. IR-spektrum (nujol): 3600—2300, 1721, 1700, 1531, 1280 és 1162 cm-¹.

NMR-spektrum τ-2,2 (2H), 2,85 (1H), 6,7 (2H), 50 6,85 (2H) és 8,45 (9H) ppm.

D elegy

1,75 g anti-l-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-

-2-on-l-iI-imino)-ecetsavat és 0,7 ml trietil-amint feloldunk 20 ml metilén-kloridban, az oldatot a nedvesség kizárása mellett —40 °C-ra hűtjük, 20 μΐ 3-dimetil-amino-propanollal és 0,5 ml klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, és ezen a hőmérsékleten 30 percen át kever60 jük. Ezután —70 °C-ra hűtjük az elegyet, majd egyesítjük 1,8 g 7-amino-3-cefem-4-karbonsav és 1,8 ml trietil-amin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatával. Az elegyet a hűtőfürdő eltávolításával hagyjuk felmelegedni 10 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten keverjük egy órán keresztül. Ezt követően keverés közben hozzáadjuk

-10181657 g ammónium-klorid 35 ml vízzel készült oldatához, és a pH-értéket 6,5-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, háromszor átmossuk vízzel, majd az egyesített vizes fázisokat háromszor átrázzuk etil-acetáttal. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal elegyítjük, majd a pH-értéket keverés közben 1,8-ra állítjuk be. Az etil-acetátot elválasztjuk és a vizes fázist további két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az etilacetátot eltávolítjuk. 2,2 g 7-[anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk.

IR-spektrum (nujol): 3600—2200, 1775, 1715, 1533, 1517, 1230,1153, 1068,1030 cm-¹.

NMR-spektrum τ=2,0 (1H), 2,2 (1H), 2,85 (1H),

4,2 (1H), 4,84 (1H), 4,85 (1H), 5,12 (1H), 6,33 (1H), 6,45 (1H), 6,67 (2H), 6,78 (2H), 7,93 (3H), és 8,47 (9H) ppm.

36. példa

7-[szin-2-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-adduktum

1,9 g 7-[anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat 35 ml trifluor-ecetsavban keverünk 1 órán át, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután keverés közben —50 °C-ra lehűtött éterbe öntjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, kiszívatjuk és éterrel mossuk. A kapott anyagot 30 percen át ismét 30 ml éterrel keverjük, majd ismét leszívatjuk és éterrel mossuk. A terméket vákuum-exszikkátorban, foszfor-pentoxid felett szárítva 1,2 g cím szerinti adduktumhoz jutunk.

IR-spektrum (nujol): 3600—2300, 1780—1760, 1720, 1658,1610, 1280, 1232, 1135, 1070, 1035 és 728 cm-¹. NMR-spektrum τ=2,05 (1H), 2,96 (1H), 3,02 (1H),

3,96 (1H), 4,75 (1H), 4,85 (1H), 5,2 (1H), 5,84 (2H), 6,27 (1H), 6,36 (2H), 6,47 (1H) és 7,93 (3H) ppm.

37. példa

7-[anti-2-(6-terc-Butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsav

A 35. példa D elegyének előállítása szerint 1,4 g anti-2-(6-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-ecetsavat 1,8 g 7-amino-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsawaI reagáltatunk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.

IR-spektrum: 3600—2300, 1770, 1610,1565, 1322, 1247, 956 cm^-1.

NMR-spektrum (DMSO-d₆) τ=2,0—2,25 (2H), 2,4 (1H), 2,9 (1H), 4,2 (1H), 4,85 (1H), 5,4 (1H), 5,65 (1H), 6,25 (1H), 6,5 (1H), 6,7-7,1 (4H), 7,27 (3H) és

8,5 (9H) ppm......

38. példa

7-[szin-2-(6-Amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-adduktum

A 36. példában ismertetett módon 0,5 g 7-[anti-2-(6-terc-butoxi-karbonil-amino-pirid-2-il)-2-(N-imidazolidin-2-on-l-il-imino)-acetamido]-3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-3-cefem-4-karbonsavat trifluor-ecetsavval reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,4 g mennyiségben.

IR-spektrum: 3600—220, 1772, 1720, 1660, 1605, 1540, 1280 cm-¹.

NMR-spektrum τ=2,15 (1H), 3,05 (2H), 4,1 (1H),

4,8 (1H), 5,47 (1H), 5,77 (1H), 5,9 (2H), 6,2 (1H), 6,36 (1H), 6,5 (2H), 7,34 (3H) ppm.

39. példa

2-(2-terc-Butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(N-fenil-szulfonil-amido)-2-iminoecetsav g a 2. példa szerint előállított anyag, 15 ml etanol és 0,63 g benzol-szulfonsav-hidrazid elegyét 24 órán át 20 °C-on keverjük, a kivált csapadékot szívatással kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk.

Kitermelés: 0,6 g cím szerinti vegyület. Olvadáspont: 193 °C (bomlik).

NMR-spektrum (60 MHzm ppm, CDC1₃/CD₃OD):

7,4 (s, 1H, tiazolidin 5-H).

IR-spektrum (nujol, karbonil-tartomány): 1735, 1620, 1585, 1550 cm-¹.

40. példa

7-[2-(2-terc-Butoxi-karbonil-imino-4-tiazolin-4-il)-N-(N-fenil-szulfonil-amido)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

A 4. példában ismertetett módon, 1,5 g a 39. példa szerint előállított anyagból, 20 ml diklór-metánból, 0,5 ml trietil-aminból, 0,02 ml 3-dimetil-amino-propanolból és 0,34 ml klórhangyasav-etilészterből „A elegyet” állítunk elő, az elegyet hűtőfürdőre helyezzük, majd szobahőmérsékleten keverjük. Ezután egy éjszakán át 0—5 °C-on állni hagyjuk, és az el nem reagált,

39. példa szerinti kiindulási anyagot (0,25 g) kiszívatjuk. A —60 °C-ra lehűtött szűrlethez egy a 4. példa szerint előállított, 0,8 g 7-amino-3-cefem-4-karbonsavból, 10 ml diklór-metánból és 0,8 ml trietil-aminból álló „B elegyet” adunk, amelynek hőmérsékletét 0 °C-ra állítjuk be. A kapott elegyet további 40 percben —60 °C-on, majd 2—3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük, a vizes fázist elválasztjuk, és a reakcióelegy pH-ját 2-re állítjuk be. A megszárított etil-acetátos extrák tűmből forgó bepárlón végzett bepárlás után olajos anyag marad visz-

-11181657 sza, amelyet éterrel elegyítünk. Éter hozzáadására csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük és szárítjuk.

0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum (nujol, karbonil-tartomány): 1170—80,

1725, 1620, és 1580—1550 (széles) cm-5

41. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-N-(N-fenil-szulfonil- 10

-amido)-2-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav

0,1 g a 40. példa szerint előállított anyag és 2 ml terfluor-ecetsav elegyét 1 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, az 15 elegyet éterrel hígítjuk, majd a kivált, amorf trifluor-ecetsavas sót kiszívatjuk és éterrel alaposan átmossuk. Kitermelés: 0,05 g cím szerinti vegyület. IR-spektrum (nujol, karbonil-tartomány): 1780,1740— (váll), 1630 és 1550 cm-'. Minimális gátló koncentráció: 1 γ/ml. E. coli T 7=8—16

E. coli 4322=2—4

Klebs. 63=2—4

Provid. 12 012=2—4

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü /Llaktám-származékok — a képletben B jelentése adott esetben amino-, imino- vagy terc-butoxi-karbonil-amino-csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmazó, 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport vagy 35 fenilcsoport;

X jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített imidazolidinonilcsoport, (1-furilidén-amino-2-oxo-imidazolidinil)-karbonil-amino-csoport vagy fenil-szulfonil-amido-csoport;

Y a penicillánsav, 3-acetoxi-metil-, 3-metil-tetrazoIil-tiometil-, 3-(2-metil-l,3,4-oxadiazolil)-tiometil- vagy 3'-dezacetoxi-3'-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tio)-cef-3-em-4-karbonsav alapvázának hiányzó részét jelenti — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Vlla) általános képletü vegyületet — ahol U egy vagy több védőcsoporttal, előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy klór-acetil-csoporttal ellátott B csoportot jelent, és B és X a tárgyi körben megadott jelentésű — a karbonilcsoport — előnyösen egy klórhangyasav-alkil-észterrel végrehajtott — aktiválása után egy (VI) általános képletü vegyülettel — a képletben Y a tárgyi körben megadott jelentésű — reagáltatunk; vagy

20 b) egy (IX) általános képletü vegyületet — ahol U az a) eljárással kapcsolatban megadott jelentésű, míg B és

Y jelentése a tárgyi körben megadott — egy (V) általános képletü vegyülettel — ahol X a tárgyi körben megadott jelentésű — reagáltatunk, és

25 adott esetben az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletü termékről a védőcsoportot lehasítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont a) vagy b) eljárása 30 szerint előállított (I) általános képletü /Maktám-származékot — a képletben B, X, Y, Ej, E₂, Rp R₂, R
3 és R₄ az 1. igénypontban megadott jelentésű — egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus vivőanyaggal és adott esetben egyéb szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
4 db rajz, 21 képlettel