HU179741B

HU179741B - Process for stabilizing 4-methyl-5-bracket-2-comma abovee chloro-ethyl-bracket closed-thiasole

Info

Publication number: HU179741B
Application number: HU79PA1351A
Authority: HU
Inventors: Horst Felsch; Gerhard Hantich
Original assignee: Pharmaceutical Licences Co
Priority date: 1978-04-25
Filing date: 1979-04-25
Publication date: 1982-12-28
Also published as: EP0005121A2; DK155978C; AT358530B; DD142962A5; NZ190240A; JPS6337791B2; FI66120B; AU4637379A; AU523518B2; NO150317C; US4247702A; EP0005121A3; IE48778B1; ES480590A1; ATA296178A; CA1113941A; DK155978B; SU959626A3; DE2916573A1; YU42302B

Description

A találmány tárgya eljárás 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol stabilizálására vivőanyagként nemtoxikus glicerideket alkalmazva.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a keverék összsúlyára számítva 20—80 súly% 8—12 szénatomos telített zsírsavak gliceridjeit alkalmazzuk, s az összekeverést max. 0,001% nehézfémion jelenlétében a levegő oxigénjének kizárásával, közömbös gázatmoszférában, célszerűen nitrogén-atmoszférában végezzük.

Az (I) képletű 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol szedatív és antikonvulzív hatással rendelkezik. A bázis azonban a kémiai szerkezete alapján instabil. Már korábban megállapították (266 126 sz. osztrák szabadalmi leírás), hogy — különösen hosszabb ideig tartó tárolás és magasabb hőmérséklet behatása esetén — bomlási reakciók mennek végbe, s elsősorban sósavlehasadás történik. A képződő bomlástermékeknek már nincs meg ugyanaz a farmakológiai hatásuk, mint a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazolnak.

További hátrányt jelent az is, hogy a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazolt általában etán-diszulfonátja alakjában alkalmazzák, különösen infúziós és injekciós oldatokban. Perorális gyógyszerformáknál azonban kellemetlen íz és szag tapasztalható, ami kisebb mennyiségű szabad bázis jelenlétének tudható be. Ezt a kellemetlen 25 ízt és szagot azonban eddig még nem sikerült eredményesen elfedni.

E hátrányok elkerülésére megpróbálták a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazolt olyan nem-poláros és nem-toxikus vivőanyaggal összekeverni, amely egy vagy több állati vagy növényi eredetű olajból vagy zsírból, például földimogyoróolajból áll, vagy pedig egy vagy több, 14—22 szénatomos zsírsavból áll (266 126 sz. osztrák szabadalmi leírás). Ilyen módon lelassítható a 4-metil-5-(2'-klór5 -etil)-tiazol bázis bomlása úgy, hogy a kapott gyógyszerkészítmény egy ideig tárolható, azonban továbbra is kellemetlen kénes szagú és keserű ízű.

Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy a már említett sósav-lehasadás mellett még további bomlási reak10 ciók is végbemennek. Ha frissen desztillált (I) képletű báz st néhány napig magasabb hőmérsékleten tartunk, s a bomlástermékeket barna csapadék alakjában benzollal mossuk és megvizsgáljuk, arra az eredményre jutunk, hogy az összes klorid mennyisége lényegesen 15 meghaladja a szabad klorid és a zárványként jelenlevő 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázis és hidrokloridjának összegét. A kloridfeleslegnek így kapcsolatban kell lennie az (I) képletű bázis bomlástermékeivel.

A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amely je20 lentősen megnöveli a bázis stabilitását, hogy a belőle készült gyógyszerkészítmények szobahőmérsékleten legalább négy évig eltarthatok legyenek, továbbá íz- és szagtalanok maradjanak.

A találmány szerint úgy járunk el, hogy vivőanyagként 8—12 szénatomos telített zsírsav/savak félszintetikus vagy szintetikus gliceridjét vagy e gliceridek elegyé' alkalmazzuk.

Amint arra korábban már utaltunk, megállapítottuk, hogy a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol és a vivőanyag keve30 fékében a hatóanyagból sósav hasadhat ki, és emellett a

-1179741 vivőanyag hajlamos autooxidációs reakciókra, ha reakcióképes csoportokat, például szabad savakat Vágy álkoholkomponenseket vagy olefinszerű kettőskötéseket tartalmaz. Ez a helyzet fennáll a növényi és állati eredetű olajoknál vagy zsíroknál. A sósav-lehasadás mellett autooxidációs reakciókra visszavezethető, gyökös mechanizmuséi bomlási reakciók is fellépnek. A sósavlehasadáson kívül fellépő bomlás annál kifejezettebb, minél inkább hajlamos az alkalmazott vivőanyag autooxidációs reakciókra. Ezért a találmány értelmében olyan, fiziológiailag elfogadható vivőanyagot választunk, amely stabilizáló hatást fejt ki és gátolja a sósavlehasadást, s emellett nem érzékeny a levegő oxigénjére. A találmány szerinti vivőanyag így nem váltja ki autooxidációs reakciókkal a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bomlását.

Az állati vagy növényi olajokat és zsírokat tartalmazó vivőanyagok nem jöhetnek számításba a találmány szerinti eljáráshoz, mivel ezek a telítetlen zsírsavtartalmuk következtében rendkívüli mértékben ki vannak téve az autooxidációnak. Utólagos műveletekkel, például hidrálással, csökkenthető ugyan a kettőskötések mennyisége, azonban nem olyan mértékben, hogy jelentékenyen csökkenne az autooxidációra való hajlamuk.

A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott trigliceridek és elegyeik fiziológiailag megfelelőek, mivel lebomlásuk az élő szervezetben a zsírsavciklusnak megfelelően történik. A 8—12 szénatomos telített zsírsavak trigliceridjei könnyen előállíthatok szintetikus úton glicerinnek zsírsavakkal történő észterezésével. Például a glicerin észterezését páros szénatomszámú telített n-alkánsavakkal (8—12 közötti szénatomszámú növényi vagy állati eredetű, telített zsírsavakkal) végezhetjük. Az alkalmazott zsírsavak akár szintetikus úton, akár természetes eredetű zsírok vagy olajok elszappanosításával, hidrálással és tisztítással állíthatók elő. Az így nyert trigliceridek vagy trigliceridelegyek nem tartalmaznak kettőskötéseket (a jódszámuk kisebb 1-nél), és igen jól eltarthatok.

A jó fiziológiai elviselhetőség iránti igény indokolja azt, hogy alkoholkomponensként glicerint, savkomponensként pedig 8—12 közötti páros szénatomszámú telített n-alkánsavakat alkalmazzunk.

A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint vivőanyagként olyan, 8—12 szénatomos

0,1-nél kisebb. Ezek a jellemzők igen kedvezőek az aütooxidációval szembeni érzéketlenség szempontjából.

Vizsgálataink során azt is megállapítottuk, hogy a korábban már tárgyalt autooxidáció nemcsak a vivő5 anyag megfelelő kiválasztásával csökkenthető, illetve kerülhető el, hanem azáltal is, hogy a találmány értelmében a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazoínak a yivőanyaggal való összekeverését a levegő oxigénjének kizárásával, célszerűen közömbös gázatmoszférában, előnyösen 10 nitrogén atmoszférában végezzük.

Különösen előnyösén úgy járunk él, hogy á kapott keveréket a lágy zselatin kapszulákba történő légbuborékmentes töltésig közömbös gázatmoszférában, célszerűen nitrogén atmoszférában tartjuk. Adott esetben 15 más közömbös gázt, például kriptont, argont vagy neont is alkalmazhatunk, azonban gazdaságossági szempontból a nitrogén alkalmazása a legcélszerűbb.

A közömbös gázatmoszféra jelenléte megakadályozza, illetve csökkenti a bomlási reakciókat, amelyeket a 20 levegő oxigénje kivált, illetve meggyorsít. Amint arra már utaltunk, az ilyenfajta autooxidációs reakciókat többnyire meggyorsítják a jelenlevő reakcióképes csoportok (például az olefinszeru kettőskötések, szabad savak) vagy a nehézfémionok. Mivel a találmány szerint 25 egyrészt úgy választjuk meg a vivőanyagokat, hogy az ilyen reakciók szempontjából lehetőleg semlegesek legyenek (1-nél kisebb jódszám, 0,1-nél kisebb savszám, 0,001%-nál kevesebb nehézfémion), másrészt pedig kizárjuk a levegő oxigénjét mind az összekeverésnél, mind 30 pedig az azt követő tárolásnál és a keverék kapszulába töltésénél, olyan mértékben lecsökkennek az autooxidációs reakciók, hogy az előállított keverék több éven át tárolható.

Az (I) képletű bázis és a vivőanyag keverékének lágy 35 zselatin kapszulákba történő légbuborékmentes töltése például könnyen megoldható a Scherer-eljárással. A merevedés elkerülésére a lágy zselatin kapszulák célszerűen lágyítószert, így szorbitot vagy glicerint tartalmaznak. Különösen szorosan záró zselatinkapszulákat 40 kaphatunk, ha 10—20 súly% glicerin és 10—20 súly% szorbit van jelen.

A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazható trigliceridek közül különösen előnyösek azok, amelyek az 45 alábbi zsírsavtartalommal jellemezhetők:

kapronsav (C₆)	I. legfeljebb 3%
kaprilsav (C₈)	65—80%
kaprinsav (C₁₀)	15—30%
laurinsav (C₁₂)	legfeljebb 3%
linolsav (C_lg)	—

II.	III.
legfeljebb 3%	legfeljebb 3%
50—65%	65—80%
30—45%	15—30%
legfeljebb 5%	legfeljebb 3%

telített zsírsavakon alapuló, kettőskötéstől mentes trigliceridelegyet alkalmazunk, amelynek jódszáma 1-nél kisebb, és a zsírsavak páros szénatomszámúak. Az alkalmazott triglicerjd előnyösen kevés nehézfémiont tartalmazó semleges olaj.

E trigliceridelegyek igen jól eltarthatok. A 8—12 szénatomos telített növényi zsírsavak trigliceridjeinek ismert elegyei legfeljebb 3% hat szénato.mos frakciót tartalmaznak, ami elhanyagolható. Jódszámuk 1-nél kisebb, és nehézfém tartalmuk 0,001% alatt van. A savszámuk

Kísérleteink során megállapítottuk, hogy vivőanyagként a fenti glicerideken kívül glicerintrikaprinátot vagy glicerintrilaurátot is alkalmazhatunk.

Ha különleges gyógyászati célokra biztosítani kíván60 juk a hatóanyag irányított leadását a béltraktusban, akkor célszerűen úgy járunk el, hogy a kapszulát a gyomorsavnak ellenálló és a bélben oldódó bevonattal látjuk el. Ez a bevonat polimetakrilsav-származék vagy cellulóz-származék, előnyösen hidroxi-propil-metil-cel65 lulóz-ftalát és dibutil-ftalát lehet.

-2179741

A 4-métíl-5-(2'-klór-etil)-tiazol és a vivőanyág aránya az összekeverésnél tág határok között változhat. Általában a vivőatiyagnak a legkisebb koncentrációját az elérni kívánt stabilitás mértéke szabja ríiég. A vivőahyag legkisebb mennyisége a keverékben körülbelül 20 súly%. E határérték alatt nem kapunk kielégítő mértékű stabilizáló hatást. A vivőanyag maxirnál is mennyisége általában nincs korlátozva, az orálisan beadható kapszulák kivételével. Ebben az esetben ugyanis, ha a vivőahyag a keveréknek több mint 80%-át képezi, a kapszula teljés térfogata olyan nagy lesz, hogy kérdésessé Válik az orális alkalmazhatóság.

Az egységnyi dózisként zselatinkapszulába zárt keverék mennyisége függ áZ egyes alkalmazási céloktól. Általában 300—1000 mg tekinthető a legkedvezőbb mennyiségnek.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.

1. példa

Vákuumvezetékkel ellátott 10 literes nétnCsacél keverőedénybe 4,0 kg semleges olajat (Miglyol 812) töltünk, a levegőt vákuum alkalmazásával (1 torr 10 perc) eltávolítjuk, és technikai tisztaságú nitrögéngázt engedünk a készülékbe. A nitrögéngázt égy gázelosztón keresztül közvetlenül a semleges olajba vezetjük. További nitrögéngáz bevezetése és keverés közben 4,0 kg frissen desztillált oxigénmentes 4-rtietiE-5-(2'-klór-etii)-tiazot bázist (kroridtartalma körülbelül 0,01%) engedünk folyamatosan a készülékbe, 2ÓÓ rnl/perc sebességgel. A keveréket további 10 percig keverjük, majd nemesacél szállítótartályba töltjük. Végül a keveréket légbuborékmentesen a gyomornedvben oldódó puha zselatin kapszulákba töltjük. Egy-egy kapszula 500 mg keveréket tartalmaz.

2. példa literes, evakuálható, keverővei ellátott gömblombikba 1,5 kg trikaprint (glicerin-trikaprinát) mérünk be, majd a levegőt vákuummal (1 torr, 10 perc) eltávolítjuk, és technikai tisztaságú argongázt engedünk a lombikba. Az argont egy gázelosztón keresztül közvetlenül a trikaprin-oldatba vezetjük. További argonbevezetés és keverés közben 1,0 kg frissen desztillált, oxigénmentes 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázist (kloridtartalom körülbelül 0,01%) csepegtetünk be folyamatosan 10 perc alatt. A keveréket argongázzal átöblített 3 literes üvegpalackba visszük át, majd légbuborékmentesen a gyomorsavnak ellenálló, a bélben oldódó puha zselatin kapszulákba töltjük. Egy-egy zselatin kapszula 600 mg keveréket tartalmaz.

3. példa literes, evakuálható, nemesacél keverőedénybe 4,0 kg trikaprilint (glicerin-trikaprilát) mérünk be, és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el.

4. példa literes, evakuálható, nemesacél keverőedénybe 2,0 kg trilaurint (glicerin-trilaurát) és 2,0 kg trikaprint (glicerin-trikaprinát) töltünk, és a továbbiakban az

1. példában leírtak szerint járunk el.

5. példa literes, evakuálható, keverő vei ellátott gömblómbikbá 1,5 kg semleges olajat (telített zsírsavak trigliceridjeifíek elegye) töltünk, és a továbbiakban á 2. példában leírt módon járunk el.

Kísérteteket végeztünk annak igazolására, hogy á sósavlehasadáson kívül más reakciók is áz (I) képletű bázis bomlásához vezethetnek.

A sósav-léhasádás mechanizmusát az A) reakcióvázlat szemlélteti. Abban áz esetben, ha csak a sósavlehásadás okozza a 4-métil-5-(2'-klór-étil)-tiázol bázis bomlását, nem lehetnek jelen olyari reakciótermékek, amelyek kötött kloridot tartalmaznak.

Frissen desztillált (I) képletű bázist 7 napig tartottunk 70 ^cC-on, a kivált barna csapadékot (bomlástermékek) benzollal mostuk és megvizsgáltuk. Meghatároztuk a Csapadékban áz összes klorid és á szabid klorid rriénynyiségét, gázkrdrtlatográfiásan mértük a zárványként jelenlevő (I) képletű bázist és ahnák hidrokloridját, vdlan rnt NMR sp+ktroszkópiás vizsgálatokat végeztünk. Az alábbi eredményeket kaptuk;

A meghatározott öSszfes klofid rriéhriyisége 17%-kal nagyobb, mint összesen a szabad klorid és a zárványként jelenlevő (I) képletű b'ázis és hidrokíorídjának klörídja. Ez a 17% kloridfelesleg eszerint az (I) képletű bázis bomlástermékeihez kötött álakban van jelen. A csapadék *H—MMR spektroszkópiai vizsgálatai alátámasztották a fenti eredményt. A spektrumban olyan alifás protonok jelei jelentek meg, amelyeket nem lehetett a sósav-lehasadással képződő lehetséges bomlástermékekhez hozzárendelni.

A 4-metil-5-(2'-kIór-etil)-tiazol bázis és a semleges olaj kétféle keverékét készítettük el.

I. keverék: 83,5 súly% (I) képletű bázis

16,5 súly% semleges olaj

II. keverék: 31,2 súiy% (I) képletű bázis

68,8 súly% semleges olaj

1. kísérlet:

Az I. és II. keveréket üveglombikban 70 °C-on hevítettük nitrogénatmoszférában 100, illetve 170 órán át, riajd meghatároztuk a 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázis bomlásának mértékét.

A bázis bomlása, %

100 órás 170 órás hőkezelés

I. keverék 3,5 4,9

II. keverék 0,5 0,5

2. kísérlet:

Az I. és II. keveréket üveg lombikban 70 °C-on hevítettük levegő jelenlétében 170 órán át, és meghatároztuk a bázis bomlásának mértékét.

A bázis bomlása, %

170 óra elteltével

I. keverék 14,1

II. keverék 3,7

Ha a két kísérletet összehasonlítjuk, arra az eredményre jutunk, hogy telített zsírsavak trigliceridjeinek elegyéf tartalmazó semleges olaj hozzáadása csökkenti a 4-metil-5-(2'-kIór-etil)-tiazol bázis bomlását. A semleges olaj koncentrációjának növelésével növekszik a stabilizáló hatás.

A levegő.oxigénjének kizárásával jelentős mértékben megnövelhetjük a stabilizáló hatást. Ez azt bizonyítja, hogy a levegő oxigénje jelentős mértékben részt vesz az (I) képletű bázis bomlásában, és autooxidációs folyamatok mennek végbe.

A fenti 1. kísérlet kitűnő eredményei alapján 67 súly % zselatinból, 19 súly% glicerinből és 14 súly% szorbitból álló lágy zselatin kapszulákat 330 mg keverékkel [192 mg (I) képletű bázis, 138 mg semleges olaj] töltöttünk meg nitrogén-atmoszférában, és a kapszulákat 16 hónapig tároltuk 20, 30, 40, illetve 50 °C-on.

A 4-meti1-5-(2'-klór-etil)-tiazol bázis bomlását vala- 15 mennyi esetben kiszámítottuk a még elbomlatlan bázis gázkromatográfiás meghatározása alapján. Ennek az az előnye a szabad klorid mérésével szemben, hogy azokat a lehetséges bomlási reakciókat is méri, amelyeknél a klorid a bomlástermékhez kötött állapotban marad. Összehasonlítva az így kapott eredményeket a szabad klorid meghatározásával mért bomlással, kiderült, hogy a gázkromatográfiásán mért bomlási értékek kissé nagyobbak.

Az alábbi eredményeket kaptuk: 25

Hőmérséklet, °C Az (I) képletű bázis bomlása, %

20	3,1
30	8,3
40	9,6	30
50	22,9

A kapott értékekből a reakciókinetikai törvények felhasználásával kiszámítottuk a keverék eltarthatóságát. Szobahőmérsékleten 4 éves tárolhatósággal számolhatunk. Valamennyi kapszula teljesen szagtalan volt a 5 hőkezelés után.

A gyógyszerkészítmények vegyi stabilitása rendkívül lényeges előfeltétele a gyógyászati kezelésnek, a gyógyszerek gazdaságos gyártásának és eladásának, és ezt alapvető követelménynek tekintik az engedélyező hatóit) ságok. Az eltarthatóság meghosszabbítása tehát a gyógyszer értéke lényeges javításának számít.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás 4-metil-5-(2'-klór-etil)-tiazol stabilizálására vivőanyagként nemtoxikus glicerideket alkalmazva, azzal jellemezve, hogy a keverék összsúlyára számítva 20—80 súly% 8—12 szénatomos telített zsírsavak gli-

20 ceridjeit alkalmazzuk, s az összekeverést max. 0,001% nehézfémion jelenlétében a levegő oxigénjének kizárásával, közömbös gázatmoszférában, célszerűen nitrogénatmoszférában végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy gliceridként glicerin-trikaprinátot és/vagy glicerin-trilaurátot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a levegő oxigénjének kizárását a keverék lágy zselatin kapszulákba töltéséig fenntartjuk.