CS208779B2

CS208779B2 - Method of stabilization of the 4-methyl-5-/2'-chlorethyl/thiazole

Info

Publication number: CS208779B2
Application number: CS792752A
Authority: CS
Inventors: Horst Felsch; Gerhard Hantich
Original assignee: Pharmaceutical Licences Co
Priority date: 1978-04-25
Filing date: 1979-04-20
Publication date: 1981-09-15
Also published as: DE2963835D1; ZA791661B; IE790836L; PT69532A; JPS6337791B2; US4247702A; CA1113941A; DD142962A5; NZ190240A; AU4637379A; GR66987B; DE2916573C2; NO791339L; DK155978C; YU91079A; JPS54147914A; HU179741B; EP0005121B1; DK155978B; AU523518B2

Description

(54) Způsob stabilizace 4-me1hyl-5-(2‘-chloretyl)thiazolu

Vynález se týká způsobu stabilizace 4-methyl-5-(2‘-chloretyl)-thiazolu, při kterém se tento směšuje s netoxickým nosičem, který obsahuje při nejmenším glycerid, s výhodou olej.

Je známo, že 4-metyl-5-(2‘-chloretyl)-thiazol vzorce ^снз-9г-'У Cl~CH₂CH-C^_S'CH (dále uváděno zkratkou CMT), působí sedativně a antikonvulsivně. CMT báze je ale v důsledku své chemické struktury nestabilní. Již dříve bylo- zjištěno (rak. patentový spis 266 126), že zejména při delším skladování a při vyšších teplotách dochází k rozkladu, a to k odštěpení HC1. Vznikající produkty rozkladu již nemají stejné farmakologické účinky jako CMT báze.

Další nedostatek spočívá v tom, že se CMT používá obvykle zejména u infuzních roztoků a injekčních roztoků ve formě etandisulfonátu. To přináší sebou u perorálních forem ale nevýhodu nepříjemné chuti a zápachu, které pocházejí z menších množství volné bůže a dosud se daly jen stěží úspěšně maskovat.

Pro odstranění těchto nedostatků bylo již navrženo (rak. pat. spis 266 162), aby se CMT směšoval s nepolárním, netoxickým nosičem, který sestává z jednoho nebo více živočišných nebo rostlinných olejů nebo» tuků, zejména podzemnicového oleje, nebo z jedné nebo více vyšších karboxylových kyselin, přičemž posledními jsou sloučeniny se 14 až 22 atomy uhlíku. Tímto se dá brz dít rozklad CMT báze, takže získané preparáty se dají po určitou dobu skladovat. Nepříjemný sírový zápach a hořká chuť zůstávají preparátům právě tak jako dříve.

Kromě toho ze zkoumání majitelky patentu vyplývá, že vedle již shora zmíněného odštěpování HC1 vedou k rozkladu CMT báze ještě další reakce. Jestliže se totiž čerstvě destilovaná CMT báze udržuje několik dní při zvýšené teplotě a rozkladné produkty ve formě vyloučené hnědé sraženiny se promyjí benzenem a zjišťují, tak vyplývá, že množství celkového chloridu je podstatně vyšší než součet volného chloridu a chloridu okludované CMT báze а CMT-HC1. Přebytek chloridu se musí proto vázat na rozkladné produkty CMT—báze.

Vynález si klade za úkol zlepšit způsob shora vylíčeného druhu tak, aby se stabilita báze zlepšila do té míry, aby se získaly preparáty, které by byly při teplotě místnosti

208 7 7 9 minimálně čtyři roky skladovatelné a kromě toho zůstaly bez chuti a bez zápachu.

Vynález řeší tuto úlohu v podstatě tím, že používá jako nosič alespoň jeden polosyntetický nebo· plněsyntetický triglycerid na bázi nasycených středních karboxylových kyselin (tj. karboxylových kyselin s 8 až 12 atomy uhlíku v řetězci, tedy Ce až C12).

Předmětem vynálezu je způsob stabilizace 4-metyl-5-(2‘-chloretyl)thiazolu, při kterém se tato sloučenina směšuje s netoxickým nosičem, který obsahuje alespoň jeden glycerid, s výhodou olej, vyznačující se tím, že se jako· nosiče použije alespoň jednoho polosyntetického nebo plněsyntetického triglyceridu nebo směsi triglyceridů nasycených karboxylových kyselin s 8 až 12 atomy uhlíku v řetězci, s výhodou s jodovým číslem menším než 1, v množství 20 až 80 % hmotnostních, vztaženo· na směs a směšování se provádí za nepřístupu vzdušného kyslíku, s výhodou · v atmosféře inertního plynu, zejména v atmosféře dusíku.

Při výhodném provedení vynálezu se — použijí triglyceridy karboxylových kyselin se sudým· počtem atomů uhlíku, s výhodou neutrální olej chudý na těžké kovy, — jako nosiče použije glycerintrikaprinátu a/nebo glycerintrilaurátu a — vyloučení přístupu vzdušného· kyslíku, popřípadě atmosféra inertního plynu, zejména atmosféra dusíku, udržuje až do' naplnění směsi do měkkých želatinových kapslí.

Jak již bylo· zmíněno shora, vedle odštěpování HC1 je u směsi CMT báze a nosiče nosič náchylný k autooxidační reakci, v případě, kdy nosič obsahuje reaktivní skupiny jako například volné kyseliny nebo alkoholické· složky nebo olefinické dvojné vazby, jak tomu je například · u rostlinných a živočišných olejů nebo tuků. Vedle odštěpování HC1 dochází k radikálovým rozkladným mechanismům CMT báze · na bázi autooxidačních reakcí. Tento rozklad, který dodatkově doprovází odštěpování HC1 se projevuje tím častěji, čím víc je použitý nosič náchylný na autooxidační reakce. Z tohoto důvodu se ve smyslu vynálezu provádí volba fyziologicky nezávadného nosiče, který vedle stabilizačního účinku s ohledem na odštěpování HC1 je necitlivý na vzdušný kyslík a tím neindukuje žádný rozklad CMT báze vlivem autooxidačních reakcí. Nosiče, které obsahují živočišné nebo rostlinné oleje nepřichází proto v úvahu, neboť tyto vzhledem ke svému obsahu nenasycených karboxylových kyselin jsou mimořádně náchylné k autooxidaci. Dodatečnými . opatřeními, například hydrogenací, se dá sice podíl dvojných vazeb snížit, ale ne v té míře, aby se rozhodujícím způsobem snížilo autooxidační chování.

Triglyceridy, odpovídající druhu podle vynálezu, jakož i směsi triglyceridů jsou fyziologicky nezávadné, neboť se odbourávají podle cyklu karboxylových kyselin. Takovéto triglyceridy nebo směsi · triglyceridů na bázi nasycených . karboxylových · kyselin s průměrnou délkou řetězce (Cs až C12) se dají vyrobit synteticky esterifikací glycerinu karboxylovými kyselinami, například nasycenými n-alkankyselinami se střední délkou řetězce se sudým počtem atomů uhlíku (nasycené rostlinné nebo · živočišné karboxylové kyseliny se střední délkou řetězce]. Použité karboxylové kyseliny se mohou získat synteticky nebo zmídelněním přirozených tuků nebo olejů, hydrogenaci a čištěním. Triglyceridy nebo směsi triglyceridů tohoto druhu neobsahují žádné dvojné vazby (jodové číslo· menší než 1] a jsou velmi trvanlivé. Použití glycerinu jako alkoholické složky a nasycených n-alkanových kyselin se střední délkou řetězce se sudým počtem atomů uhlíku jako složky kyseliny lze považovat s ohledem na nutnost dobré · fyziologické nezávadnosti za vhodné.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se jako nosič používá směs triglyceridů prostá dvojných vazeb, na bázi nasycených karboxylových kyselin s délkou řetězce Cs až C12, zejména se sudým počtem · atomů uhlíku, jehož jodové číslo je menší než 1, s výhodou neutrální olej, chudý na těžké kovy. Tyto směsi triglyceridů jsou velmi trvanlivé. O sobě známé směsi triglyceridů· nasycených rostlinných karboxylových kyselin s délkou řetězce Cs až C12, obsahují maximálně 3 % délek řetězců C6, což je zanedbatelné. Jejich jodové číslo· se pohybuje pod 1 a hodnota stop těžkých kovů pod 0,θ01 procenta. Číslo kyselosti se pohybuje pod 0,1. Tato data jsou ve vztahu k necitlivosti vůči autooxidaci obzvláště · příznivá.

Pokusy majitelky patentu · bylo dále - · zjištěno, že se zmíněná · autooxidace nezmírní popřípadě neodstraní · pouze · vhodnou volbou nosiče, nýbrž také tím, že se v rámci vynálezu provádí smíšení 4-metyl-5-(2‘-chloretyljthiazolu s nosičem za vyloučení přístupu vzdušného kyslíku, s výhodou v inertní atmosféře, zejména v atmosféře dusíku. S výhodou se podle vynálezu postupuje tak, že se získaná směs udržuje dále až do· naplnění do· měkkých želatinových kapslí bez vzduchových bublin pod atmosférou inertního plynu, zejména · pod · atmosférou dusíku. Popřípadě se mohou použít i · jiné · inertní · plyny jako krypton, argon nebo· neon, avšak dusík je z cenových · důvodů nejvýhodnější.

Zaplynování inertním plynem zabraňuje, popřípadě snižuje, · rozkladné reakce, které se indukují, popřípadě urychlují, přítomností vzdušného kyslíku. Jak již bylo dříve · uvedeno urychlují se takovéto autooxidační · reakce nejčastěji přítomností reaktivních · skupin (například olefinických dvojných vazeb volných kyselin) nebo ionty těžkých kovů. Vzhledem k · tomu že se nosič jednak volí tak, že s ohledem na takovéto reakce reaguje co' možná neutrálně (zejména · jodové číslo je menší než 1, číslo kyselosti · menší než · · 0,1; stopy · těžkých kovů · menší než 0,001 ^: %·), jednak se zabrání · přístupu vzdušného kyslíku jak při ¹ směšování, tak i při ^:následujícím skladování a plnění směsi jsou tyto autooxidační reakce . sníženy do té míry, že získaná směs je skladovatelná · mnobo glycerin. Obzvláště dobrou těsnost, a báze a nosiče do· měkkých želatinových kapslí bez vzduchových bublin lze například provádět střižným způsobem. S výhodou

Kyselina kapronová (Об·) max. 3 %

Kyselina kaprylová (Ce) 65 až · 80 °/o

Kyselina kaprinová (Cioj 15 až 30 %

Kyselina laurová (Ciž) max. 3 %j

Kyselina · linolová (Cis) —

Pokusy přihlašovatelky se ukázalo, že se jako nosič mimo tyto· sloučeniny mohou použít i glycerintrikaprinát nebo· glycerintrilaurát.

Jestliže se pro speciální farmaceutické použití chce dosáhnout řízeného uvolňování účinné látky ve střevním traktu, tak je účelné povléknout · kapsle · povlakem reslstentním vůči žaludeční kyselině a rozpustným ve střevě, sestávajícím z derivátu kyseliny polymetakrylové nebo derivátu celulózy, zejména pak z hydroxypropylmetylcelulózoftalanu nebo dibutylftalanu.

Poměr směsi CMT báze · a., nosiče se může v rámci vynálezu měnit v širokých mezích. Obecně je minimální · koncentrace nosiče omezena účinkem stability, kterého se má dosáhnout. Minimální obsah nosiče ve směsi se pohybuje asi okolo 20 % hmot. Při nedosažení této meze není účinek stabilizace dostačující. Maximální podíl nosiče není obecně omezen, vyjma · pro per orálně aplikovatelné kapsle. V tomto případě je totiž při obsahu více než 80 % · nosiče ve směsi celkový objem kapsle tak velký, že je perorální aplikovatelnost · pochybná.

Množství směsi CMT% báze a nosiče, uzavřené jako jednotlivá dávka v želatinové kapsli · závisí na speciálním případu použití. . Všeobecně se pohlíží na množství 300 až 1000 mg jako · na nejpříznlvější hodnotu.

Vynález bude ještě blíže· · vysvětlen pomocí následujících příkladů.

Příklad 1

Vakuový kotel s míchadlem, o objemu 10 litrů, z ušlechtilé · oceli se naplní 4,0 kg neutrálního· · oleje (tvořeného směsí triglyceridu nasycených rostlinných mastných kyselin s 8, 10 a 12 atomy · uhlíku v řetězci, kde olej je skoro bezbarvý, bez zápachu, n_D20 = = 1,4500, viskozita při 25 °C činí 23 · mPa . . s, obsah těžkých kovů je menší než 0,001 procenta a olej je rozpustný v 96 a · 90 % etylalkoholu, parafinu a tucích; tento olej je na trhu dostupný pod označením Miglyol 812/ a po odstranění vzduchu evakuací (10 min, 133 Pa] se zaplynuje technicky čistým dusíkem. Dusík se přitom zavádí pomocí roz obsahují měkké želatinové kapsle pro zabránění křehnutí měkčidlo jako sorbit nebo glycerin. Obzvláště · dobrou · těsnosti, a to i ve vztahu k utěsnění · vůči zápachu, želatinových · kapslí lze · dosáhnout obsahem glycerinu 10 až 20 %’ hmot, a obsahem· sorbitu 10 až· 20 · % · hmot.

Obzvláště vhodné směsi triglyceridů v rámci vynálezu jsou ty, které mají následující rozdělení karboxylových kyselin:

max. 3 % max. 3 % · až 65 % 65 až 80 % až 45 % 15 až 30 % max. 5 % max. 3 % dělovače přímo do · neutrálního· oleje. Při pokračujícím zaplynování dusíkem se nyní · za míchání pomalu kontinuálně· přivádí 4,0 kilogramu čerstvě destilované · CMT báze prosté kyslíku, · s obsahem chloridů asi · 0.,01 · procenta, a sice rychlostí 200 ml/min. Směs se · po · dalších 10 minutách míchání · naplní do přepravníku z ušlechtilé oceli. Potom · se směs naplní bez vzduchových bublin do měkkých želatinových · kapslí, rozpustných v žaludeční kyselině. Plnicí množství na kapsli činí 500 mg směsi.

Příklad 2

Pětilitrový evakuovatelný skleněný kotel · s míchadlem (baňka s kulatým · dnem] · se naplní 1,5 kg trikaprinu · (glycerintrikaprinátu) a po odstranění vzduchu evakuací (10 min, · 133 Pa] se zaplynuje technicky čistým argonem. Argon se přitom vede pomocí rozdělovače přímo do roztoku trikaprinu. Při pokračujícím zaplynování argonem · se nyní za míchání kontinuálně prikapává po dobu 10 minut 1,0 kg čerstvě destilované CMT báze prosté kyslíku s · . obsahem chlo·ridů asi · 0,01 % a · směs · se naplní do· 3 litrové skleněné láhve, zaplynované. argonem. Potom se směs naplní bez vzduchových bublin do měkkých · želatinových kapslí, resistentních vůči žaludeční kyselině a · rozpustných ve střevě, z nichž každá obsahuje 600 miligramů směsi.

Příklad 3

Vakuový desetilitrový kotel s míchadlem z ušlechtilé oceli .· se · naplní 4,0 kg trikaprylinu (glycerinkaprylát] a · dále zpracuje· jako v příkladě · 1.

Příklad 4

Vakuový desetilitrový kotel s míchadlem z ušlechtilé · -oceli · se · naplní ·· 2,0 kg trilaurinu (glycerintrilaurátj a 2,0 kg · trikaprinu (glycerinkaprinát J · a dále zpracuje jako v příkladě 1.

Příklad 5

Pětilitrový evakuovatelný skleněný kotel s míchadlem (baňka s kulatým dnem) se naplní 1,5 kg neutrálního oleje ve formě směsi triglyceridu nasycených karboxylových kyselin a dále zpracuje podle příkladu

2.

Dále prováděla majitelka patentu pokusy pro- důkaz toho, že dodatečně k odštěpení HC1 mohou ještě jiné reakce vést k rozkladu CMT báze.

Mechanismus odštěpení HC1 je dán následujícími vzorci:

^Снъ<— а-СН^СН^С^М

+ HCt

Pokud by k rozkladu CMT báze vedlo pouze odštěpení HC1, nesměly by se nalézt žádné reakční produkty, které by obsahovaly vázaný chlorid.

Čerstvě destilovaná Clomethiazolová báze se udržovala 7 dní při 70 °C, vyloučená hnědá sraženina (rozkladné produkty) byla promyta benzenem a analyzována.

Stanovení celkového chloridu, volného chloridu, stanovení okludované CMT báze + + CMT—HC1 plynovou chromatografií a ΧΗ—NMR spektroskopická stanovení poskytly následující výsledek:

Množství stanovovaného celkového chloridu se pohybuje o 17 % výše než suma volného chloridu a chloridu okludované CMT báze a CMT—HC1. Tento 17% přebytek chloridu musí být proto vázán na rozkladné produkty CMT báze. MT—NMR spektroskopické analýzy sraženiny potvrdily shora u vedený výsledek výskytem .dodatečných signálů alifatických protonů, které. nemohly být přiřazeny možným rozkladným produktům odštěpení HC1.

Byly vyrobeny 2 směsi CMT báze a neutrálního oleje.

Směs 1:

83.5 % hmot. CMT báze

16.5 % hmot, neutrálního oleje

Směs 11:

31,2 % hmot. CMT báze

68,8 % hmot, neutrálního oleje.

Uspořádání pokusu 1:

Směs 1 a 11 byla zahřívána v baňce s kulatým dnem při 70 °C pod dusíkem 100 a 170 h a zjišťován rozklad CMT báze.

Rozklad CMT báze v %

	100 hodin 170 hodin
Směs 1 Směs 11	3 5 4 9 <q;₅ % <0'5 %

Uspořádání pokusu 2:

Směs 1 a 11 byly zahřívány ve skleněné baňce s kulatým dnem na vzduchu při °C 170 hodin a byl zjišťován rozklad CMT báze.

Rozklad CMT báze v %' po 170 hodinách: Směs - 1 14,1 %

Směs 11 3,7 %

Ze srovnání obou uspořádání pokusů vyplývá, že přídavek neutrálního oleje ve formě směsi triglyceridu nasycených karboxylových kyselin zpomaluje rozklad CMT báze. S přibývající ' koncentrací neutrálního oleje se zvyšuje tento stabilizační účinek.

Vyloučením přístupu vzdušného kyslíku lze dosáhnout podstatného zvýšení . účinku stabilizátoru. To dokazuje, že se vzdušný kyslík podílí podstatně na rozkladu CMT báze a zvyšuje účinek mechanismů autooxidace. Jestliže by odštěpení HC1 bylo jedinou se vyskytující rozkladnou reakcí, musely by hodnoty, získané na vzduchu a pod atmosférou dusíku souhlasit.

Na základě charakteristických výsledků uspořádání pokusu 1 byly měkké želatinové kapsle (složení: 67 % hmot, želatiny, 19 % hmot, glycerinu, 14 %' hmot, sorbitu) naplněny za vypláchnutí dusíkem 330 mg směsi (192 mg CMT báze, 138 mg neutrálního oleje) a 16 .měsíců skladovány při 20 °C, 30 °C, 40 °C a 50 °C. Potom byl zjišťován rozklad CMT báze.

Rozklad CMT báze byl ve všech případech vypočítán na základě stanovení ještě nerozložené báze plynovou chromatografií. To má oproti způsobu měření volného chloridu tu výhodu, že je možné přihlédnout i k možným rozkladným reakcím, při kterých zůstává chlorid vázán na rozkladný produkt. Srovnávací analýzy rozkladu na základy stanovení volného chloridu ukázaly, že hodnoty rozkladu, zjištěné plynovou chromatografií byly o- něco vyšší.

Výsledek:

Teplota Rozklad CMT báze v °/o °C 3,1 % °C 8,3 % °C 9,6 % °C 22,9 %'

Pomocí získaných hodnot se prováděl na základě zákonů chemické reakční kinetiky za pomoci k tomu zveřejněné literatury předběžný výpočet trvanlivosti. Při teplotě místnosti lzé - počítat s trvanlivostí 4 roky. Všechny kapsle byly po tepelném zpracování naprosto nepropustné pro- zápach.

Chemická stabilita farmaceutických produktů je hlavním . kritériem pro terapeutickou ' bezpečnost a pro ekonomickou výrobu léčiv, právě tak jako jejich odbyt, a tím základní požadavek úřední přípustnosti. Prokazatelné prodloužení trvanlivosti představuje tedy podstatné zlepšení hodnoty léčiv.

Claims

pREDMfiT VYNALEZU

1. Způsob stabilizace 4-methyl-5-(2‘-chloretyl) thiazolu, při kterém se tato sloučenina směšuje s netoxickým nosičem, který obsahuje alespoň jeden glycerid, s výhodou olej, vyznačující se tím, že se jako nosiče použije alespoň jednoho polosyntetického nebo plně syntetického triglyceridu nebo směsi triglyceiridů nasycených karboxylových kyselin s 8 až 12 atomy uhlíku v řetězci, s výhodou s jodovým číslem menším než 1, v množství 20 až 80 % hmotnostních, vztaženo na směs a směšování se provádí za nepřístupu vzdušného kyslíku, s výhodou v atmosféře inertního plynu, zejména v atmosféře dusíku.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použijí triglyceridy výše uvedených karboxylových kyselin se sudým počtem atomů uhlíku, s výhodou neutrální olej chudý, na těžké kovy.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, . že se jako nosiče použije glycerintrikaprinátu a/nebo glycerintrilaurátu.
4. Způsob podle některého z. bodů 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se vyloučení přístupu vzdušného- kyslíku, popřípadě atmosféra inertního plynu, zejména atmosféra dusíku, udržuje až- do naplnění směsi do měkkých želatinových kapslí.