HU177798B - Process for producing substituted pyrrolydines - Google Patents

Process for producing substituted pyrrolydines Download PDF

Info

Publication number
HU177798B
HU177798B HU78BI580A HUBI000580A HU177798B HU 177798 B HU177798 B HU 177798B HU 78BI580 A HU78BI580 A HU 78BI580A HU BI000580 A HUBI000580 A HU BI000580A HU 177798 B HU177798 B HU 177798B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid addition
methyl
diastereomers
enantiomers
Prior art date
Application number
HU78BI580A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Eistetter
Hans-Peter Kley
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of HU177798B publication Critical patent/HU177798B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Konstanz, Német Szövetségi Köztársaság
Eljárás szubsztituált pirrolidinok előállítására
A találmány tárgya eljárás szubsztituált pirrolidinok előállítására.
A 2-fenacil-pirrolidineket Herbert és munkatársai írták le (J. C. S. Chem. Comm., 1976., 450—451.) mint a szepticin-típusú alkaloidok közbenső termékeit. A 24 17 782 és 24 18 480 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismertek az l-(arilszubsztituált fenil)-2-pirrolidin-2-il-etanonok és -etanolok, amelyek antikoagulánsként alkalmazhatók. Grisar és munkatársai bizonyos pirrolidin-2-il-etanonok és -etanolok mint vérlemez aggregáció inhibitorok tulajdonságait vizsgálták [J. Med. Chem., 19. (1976.) 1195—1201.]. Azt találták, hogy a fenilcsoport 3-helyzetében speciális szubsztituenseket tartalmazó 1-fenil-2-pirrolidin-2-il-etanolok, valamint ezek észterei és éterei nem várt és előnyös tulajdonságokat mutatnak.
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű szubsztituált pirrolidinok és savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
R1 hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomos alkilcsoportot,
R2 klóratomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-—4 szénatomos alkoxicsoportot és R7 hidrogénatomot, 1—7 szénatomos alkanoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent.
Alkilcsoportokként egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok jönnek szóba. Egyenes szénláncú, 1—7 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, n-butilés n-heptilcsoport, ezek közül az 1—3 szénatomos, különösen az 1-szénatomos alkilcsoport az előnyös. Elágazó szénláncú, 3—Ί szénatomos alkilcsoport többek között az izopropil-, szek-butil-, terc-butil-, terc-pentilés 2-metil-pentilcsoport, ezek közül a 3—4 szénatomos csoportok az előnyösek. Az alkoxicsoportok alkilcsoportjai mind egyenes, mind elágazó szénláncúak lehetnek.
Alkanoilcsoportként azok jönnek számításba, amelyek a galénuszi kémiában szokásosan alkalmazott karbonsavakból származtathatók. Előnyösek a 2—7 szénatomos alkanoilcsoportok, így a heptanoil-, kaprod-, pivaloil-, butiril-, izobutiril- vagy a propionílcsoport, különösen az acetilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek sóikként az összes savaddíciós só szóba jön. Ezek közül megemlítjük a gyógyászati készítmények előállítására általában alkalmazott szervetlen és szerves savak gyógyászatilag elviselhető sóit. A gyógyászatilag el nem viselhető sókat a szakember számára ismert eljárással gyógyászatilag elviselhető sókká alakítjuk. Ilyen sókként példaképpen megnevezzük a vízben oldható vagy vízben oldhatatlan savaddíciós sókat, így a hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, foszfátot, nitrátot, szulfátot, acetátot, citrátot, glükonátot, benzoátot, hibenzátot [2-(4-hidroxi-benzoil)-benzoát], fendizoátot {2-[(2'-hidroxi-4-bifenilil)-karbonil]-benzoát}, propionátot, butirátot, szulfoszalicilátot, maleátot, laurátot, malátot, fumarátot, szukcinátot, oxalátot, tetrarátot, amzonátot (4,4'-diamino-sztilbén-2,2'-diszulfonát), embonátot [1,4'-metilén-bisz-(3-hidroxi-2-naftoát)], metembonátot [4,4'177798
-metilén-bisz-(3-metoxi-2-naftoát)], sztearátot, tozilátot (p-toluolszulfonát), 2-hidroxi-3-naftoátot. 3-hidroxi-2-naftoátot, mezilátot (metánszulfonát).
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint az Ia általános képletű szubsztituált 5 pirrolidinokat, valamint azok savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben Rla hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és
R2a hidroxilcsoportot, metil- vagy metoxicsoportot je- 10 lent. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös foganatosítási módja szerint az Ib általános képletű szubsztituált pirrolidinokat és azok gyógyászatilag elviselhető savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben 15
Rlb hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R2b metil- vagy metoxicsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek példáiként megnevezzük az alábbiakat: 20 l-(3-klór-fenil)-2-pirrolidin-2-il-etanol, l-(3-izopropoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-etiI-feniI)-2-(l-etiI-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-hidroxi-fenil)-2-(l-izopropil-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-n-butoxi-fenil)-2-(l-n-heptil-pirrolidin-2-il)-etanol, 25 l-(3-terc-butilfenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, l-(3-etoxi-fenil)-2-(l-n-hexil-pirrolidin-2-il)-etanol,
1- (3-klór-fenil-)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol, heptánsav-[t-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-észter, 30 izovajsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-észter, propionsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-izopropil-2-il)-etilj-észter,
2- [l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-izobutil-pirrolidin-2-il)- 35
-etoxij-tetrahidropirán,
2-[2-izopropoxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-l-metil-pirroli- din,
2-[2-hexiloxi-2-(3-metoxi-fenÍl)-etil]-l-metil-pirrolidin, előnyösen 40
1- (3-metoxi-fenil)-2-pirrolidin-2-il-etanol,
2- (l-metil-pirrolidin-2-il)-l-(m-tolil)-etanol, l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pjrrolidin-2-il)-etanol, valamint azok savaddíciós sói.
Az 1 általános képletű szubsztituált pirrolidinok, 45 illetve az azok szűkebb körét képező Ia és Ib általános képletű vegyületek a (x) jellel ellátott szénatomokon 1—1 kiralitási centrumot tartalmaznak. A találmány mind a diasztereomerek, racemátok és enantiomerek, mind azok keverékeinek előállítását magában foglalja. 50 A sztereomerek konfigurációjának jelölésére Cahn R. S., íngoid C. K. és Prelog V. szabályát használjuk [Angew. Chem. 78. (1966.) 413. vagy HJPAC Tentative rules fór the nomenclature of organic chemistry, Sect. E, Fundamental Stereochemistry, J. org. Chem. 35 55 (1970.) 2849 vagy Chemical Abstacts stereochemical nomenclature of organic substances in the ninth collective period (1972—1976), J. Chem. Inf. Comput. Sci. 15 (1975.) 67.].
Az I általános képletű szubsztituált pirrolidinok, 60 illetve az azok szűkebb körét képező Ia és Ib általános képletű vegyületek, valamint a farmakológiailag, azaz biológiailag elviselhető savaddíciós sók értékes tulajdonságokat mutatnak, így iparilag értékesíthetők. Ezek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 65 erős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, ezen túlmenően toxicitásuk csekély és jelentős mellékhatást nem mutatnak. További előnyük, hogy hatásukkal szemben nem alakul ki tolerancia, sem függés.
A találmány szerinti eljárással előállítható szubsztituált pirrolidinok kitűnő és specifikus hatékonysága lehetővé teszi, hogy mind a humán, mind az állatgyógyászati terápiában alkalmazzuk őket, a belőlük előállított gyógyszerek fájdalmak megelőzésére vagy különösen a már fellépett szimptómák kezelésére használhatók.
A humángyógyászatban indikációként példaképpen megnevezzük a férfiak, nők vagy gyerekek esetében fellépő, különböző etiológiájú akut vagy krónikus fájdalmakat, például az operációk utáni, sérülések, marások vagy égések esetén fellépő fájdalmakat, az epe- és húgyutakban fellépő görcsös fájdalmakat (például kólika esetében), a csont- és ízületi megbetegedések esetén, valamint a neuralgiák esetén fellépő krónikus fájdalmakat, a diagnosztikai és terápiás behatások esetén és a szülés után fellépő fájdalmakat.
Az állatgyógyászatban indikációkként hasonló fájdalmak jönnek szóba, a készítmények például magasabbrendű állatok, így haszon- és háziállatok kezelésére használhatók.
A találmányunk szerinti új szubsztituált pirrolidonok farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
A találmány szerint előállítható vegyületek kifejezett analgetikus tulajdonságai különböző állatfajtákon több modellkísérlettel [Hot-plate-teszttel, (Eddy, N. B. és Leimbach, D. (1953), J. Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385), fókuszált hősugár-teszttel (D’Amour, F. E- és Smith D. L. (1941) J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74) és „Writhing”-teszttel (ecetsavas Writhing-teszttel) (Koster, Anderson, de Beer (1959) Fed. Proc. 18, 412)] igazolhatók, kísérletek során az is kitűnt, hogy a kisebb toxicitás és a mellékhatások elmaradása következtében a találmány szerinti vegyületek előnyösebbek a szokványos analgetikumoknál. Az analgetikus hatás nem csökken ismételt beadás után. Naloxon .beadása után nem jelentkeznek elvonási tünetek.
A találmány szerinti pirrolidin-szánnazékok és az ismert erős analgetikumok analgetikus tulajdonságait az alábbi I. táblázatban felsorolt vegyületek példáján hasonlítottuk össze.
I. táblázat
Jelzés
1.
2.
3. ' i
4- |
5.
6.
7.
A vegyület neve
Dextropropoxyphen
Nefopam l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol (Rx,Sx)-l-(3-Níetoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol (R\R*)-l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol , l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirroIidinil)-tíano (RK,Sx)-l-(3-Níetil-fenil)-2-(l-metil-2-pirroIidinil)-etanol
Jelzés A vegyület neve
8. (Rx,Rx)-l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidiníl)-etanol
9. 2-(l-Izopropil-2-pírrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)- -etanol
10. 1 -(3-Hidroxi-fenil)-2-(l -metil-2-pirrolidinil)-etanol
11. 1 -(3-Klór-fenil)-2-(l -metil-2-pirrolidinil)-etanol
12. 2-(l-n-Hexil-2-pirrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)- -etanol
13. (Rx,Sx)-ecetsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-me- til-2-pirrolidinil]-etilészter
A II. táblázatban az orális beadás után meghatározott LD50-értékeket, valamint a különböző tesztekben orális alkalmazás után kapott ED50-értékeket (mg/kg) szemléltetjük.
II. táblázat
Ismert analgetikumok és szubsztituált pirrolidinek texicitásának LD50 (mg/kg, p.o.) és az analgetikus hatás [ED;0-érték (mg,'kg, p.o.)] összehasonlítása
A vegyület jelzése 1 t 1 LD„ egér ED„ egér patkány fókuszált hősugár teszt
Hot-plate- i fókuszált hősugár- teszt Writhing-
1. 140 15 25 í 30 25
2. 180 30 20 25 10
3. 600 30 25 15 7
4. 420 100 60 50 1
5. 490 50 70 40 —
6. 420 100 35 75 10
7. 300 100 50 75x —
8. 320 100* 10 75* —
9. 340 100’ 75x 75 —
10. 420 — — 125 —
11. 330 — 65 125 —
12. 180 70 75x —
13. 440 — — 75x —
* ÉD40-érték
A gyógyászati készítményeket önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket előnyösen alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazzuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma 0,5—95, előnyösen 15—75 súlyΛA gyógyászati készítményeket példáid orális, rektális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, szubkután) adagolásra alkalmas egységekben állítjuk elő.
A gyógyászati készítmények előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokból és nem mérgező, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyagokból állnak, amely hordozóanyagokat adalékanyagként vagy hígitószerként szilárd, féligszilárd vagy folyékony alakban vagy bevonat alakjában, például kapszula.
tablettabevonat vagy hasonló alakjában alkalmazzuk. Egy hordozóanyag szolgálhat például közvetítőanyagként a test gyógyszerfelvételekor, kiszerelési segédanyagként, édesítőszerként, ízjavítószerként, színezőanyagként vagy konzerválószerként.
A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeken kívül egy vagy több egyéb farmakológiailag aktív alkotórészt is tartalmazhatnak, amely további farmakológiailag aktív alkotórészek más gyógyszercsoportokba tartozhatnak.
Példaképpen megnevezzük a lázcsillapító szereket, fájdalomcsillapítókat, gyulladásgátlókat, például a fenilbutazont, bumadizont, fenacetint, indometacint, lonazolokat, az altatókat, így a barbiturátokat. például a hexobarbitált, vinilbarbitált. a stimulálószereket, igy 20 a koffeint, a nyugtátokat, így a meprobamátot és a benzodiazepineket, például a diazepámot. oxazepámot, klórdiazepoxidot, a görcsoldókat, igy a papaverint. a vitaminokat, így a B! vitamint. B6 vitamint, B12 vitamint, C vitamint, például a Bt vitamin-kloridhidro25 kloridot, B6 vitamin-hidrokloridot. cianokobalamint.
A találmány értelmében az I általános képletű szubsztituált pirrolidinokat, illetve az P és lb általános képletű vegyületeket, valamint azok savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely II vagy III általános képletű 30 ketont — ahol
R1 és R2 a fenti jelentésű és
R1' 1—7 szénatomos alkilcsoportot jelent — vagy annak valamely savaddíciós sóját redukáljuk, majd adott esetben acilezzük vagy éterezzük és/vagy a 35 kapott szabad bázist vagy savaddíciós sóját egymásba átalakítjuk.
A II és III általános képletű szubsztituált ketonok redukcióját a szakember számára ismert eljárásokkal valósíthatjuk meg. Ha kiindulási anyagként III általános 40 képletű vegyületet alkalmazunk, a redukciót egy vagy két lépésben végezhetjük. A két lépésben végzett eljárás azért előnyösebb, mint az egy lépéses, mert a reakció lefolytatása könnyebb, és a hozam kedvezőbb.
A II általános képletű vegyületek ketocsoportját 45 például redukáló komplex fémhidridekkel, igy litiumalumíniumhidriddel végezzük éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy nátriumbórhidriddel alkoholokban, így metanolban, etanolban, izopropanolban vagy azok egymással vagy vízzel készített ele50 gyeiben. A redukciót előnyösen nátriumbórhidriddel valósítjuk meg 0 °C és 80 °C közötti reakcióhőmérsékleten, a reakcióidő 10 perc és 6 óra közötti. A reakciót célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten végezzük alkalmas oldószerekben, a redukálószer részletekben történő 55 beadagolásával, ekkor az oldat hőmérséklete fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedik. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet vízzel való kezeléssel a szokásos módon dolgozzuk fel. A redukciót hidrogénnel is megvalósíthatjuk, katalizátorok, így Raney60 nikkel, platina, aktív szénre felvitt platina stb. jelenlétében, 0—80 °C hőmérsékleten és 1—500 atmoszféra nyomáson.
Ha a reakciót két lépésben valósítjuk meg, először a III általános képletű vegyületet redukáljuk II általános 65 képletű vegyületté, ekkor redukálószerként lítium alumíniumhidridet vagy nátriumdihidrido-bisz-(2-metoxietox'O-aluminátot használunk. A reakciót a szokásos oldószerekben, így éterekben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban végezzük —20 °C és 60 °C közötti, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, a reakcióidő pedig 10 perc és 10 óra közötti. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban valósítjuk meg 0 °C körüli hőmérsékleten, lítíumalumíniumhidrid részletekben történő beadagolásával, ekkor a reakció általában fél óra alatt befejeződik, ezután a kapott II általános képletű vegyületeket a fentiekben leírt eljárással redukálhatjuk tovább.
Ha a reakciót egy lépésben végezzük, a III általános képletű vegyületeket lítiumtetrahidroalumináttal vagy nátriumdihidro-bisz(2-metoxietoxi)-alumináttal redukáljuk éterekben, így dietiléterben vagy tetrahidrofuránban vagy nátriumbórhidriddel alkoholokban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy alkohol—víz elegyekben 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, ekkor a redukálószert feleslegben alkalmazzuk. A reakcióidő 1 óra és 48 óra közötti.
A hidroxilcsoport adott esetben történő acilezését a szakember számára ismert módon végezzük, például a megfelelő savanhidriddel, illetve -halogeniddel reagáltatva, adott esetben valamely protonakceptor — például alkálifémkarbonát vagy tercier amin, így piridin, trietil-amin — jelenlétében. A reakció valamely inért oldószerben, például benzolban, ciklohexánban, dietiléterben, metilén-kloridban is végezhető.
Az adott esetben végrehajtandó éterezési például alkil-halogeniddel, igy alkil-jodiddal folytatjuk le, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, toluolban, tetrahidrofuránban, valamely erős bázis, például káliumhidroxid vagy nátriumhidrid jelenlétében. Tetrahidropiranilétereket dihidropiránnal savkatalizátor, például szulfonsavak, így p-toluolszulfonsav jelenlétében végzett reakcióval kapunk.
A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist valamely olyan megfelelő oldószerben, például acetonban, vízben, rövidláncú alifás alkoholban (etanolban vagy izopropanolban) oldjuk fel, amely a kívánt savat tartalmazza vagy amelyhez hozzáadjuk a kívánt savat. A sókat szűréssel, a sót nem oldó oldószerrel történő kicsapással vagy az oldószer elpárologtatósával nyerjük ki.
A kapott sókat, például a hidrokloridokat vizes nátrium- vagy káliumhidroxiddal végzett semlegesítéssel szabad bázissá alakíthatjuk, amelyet ezután valamely alkalmas, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így kloroformmal, diklórmetánnal, dietiléterrel, benzollal, toluollal, ciklohexánnal stb. végzett extrakcióval nyerünk ki. A szabad bázisokat úgy is kinyerhetjük, hogy valamely savaddiciós sót metanolban nátriummetiláttal semlegesítünk, és a bázist ismert eljárással elkülönítjük.
A diasztereometereket és racemátokat a szokásos eljárásokkal választjuk szét. A diasztereomerek elválasztását például eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaik, így olvadáspontjuk vagy oldhatóságuk alapján valósítjuk meg, a racemátok optikailag aktív izomerekre való szétválasztását optikailag aktív hasítószerek, például optikailag aktív savak, így borkősav, dibenzoilborkősav, kámforszulfonsav vagy dezoxikólsav segítségével végezzük. A racém keverékeket optikailag aktív adszor benseken történő kromatografálással is szétválaszthatjuk az optikai izomerekre.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott Π általános képletű etanonokat önmagában ismert eljárásokkal állítjuk elő. így például azokat a II általános képletű etanonokat, amelyekben R1 hidrogénatomot jelent, pirrolin-1 és megfelelő, 3-heIyzetben szubsztituált acetofenonok és metilmagnéziumkarbonát kondenzációjával állítjuk elő a Grisar és munkatársai által leírt eljárás szerint [Synthesis 1974 284.; J. Med. Chem. 19. (1976.) 1195.]; ezeket a vegyületeket N-alkilezéssel olyan II általános képletű etanonokká alakíthatjuk, amelyekben Rl 1—7 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az N-alkilezést a szakember számára ismert alkilezőszerekkel, így alkilhalogenidekkel, például etiíjodiddal, alkilszulfonátokkal, például metiltoziláttal, alkilszulfátokkal, például dimetilszulfáttal végezzük közömbös oldószerekben, így ketonokban, például acetonban, etilmetílketonban, alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy oldószer alkalmazása nélkül valamely segéd-bázis, így nátriumkarbonát, káliumkarbonát, piridin, trietilamin beadagolásával.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű vegyületeket különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy valamely IV általános képletű l-alkil-2-alkoxi-pirrolidint megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált, V általános képletű acetofenonnal reagáltatunk, ahol a képletekben R1’ és R2 a fenti jelentésű,
D -O-R4 vagy -NR5(R6) általános képletű csoportot jelent és
R3, R4, Rs és R6 azonos vagy eltérő jelentésű és mindegyikük 1—5 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etil- vagy metilcsoportot képvisel.
A reakciót bázikus katalizátorok, így trietilamin, l,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én jelenlétében vagy távollétében, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten oldószer nélkül közömbös oldószerekben, így benzolban, toluolban vagy metilénkloridban valósítjuk meg.
A III általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely VI általános képletű pirrolínium-sót megfelelő, 3-helyzetben szubsztituált, V általános képletű acetofenonnal reagáltatunk, ahol R1, Rs és R6 a fentiekben megadott jelentésű és X valamely szerves vagy szervetlen sav anionjának egy egyenértékét jelenti. A reakciót közömbös oldószerekben, így alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolokban, pentánotokban végezzük, erős bázisok, így alkálifémalkoholátok, például nátriummetanolát, nátriumetanolát, káliumpropanolát, kálium-terc-butanolát vagy kálium-terc-pentanolát jelenlétében. 20 °C és 150 °C, előnyösen 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
A IV általános képletű l-alkil-2-alkoxi-pirrolidineket úgy állítjuk elő, hogy valamely VI általános képlet sót alkálifémalkoholáttal, így nátriummetiláttal, -éti®* tál stb. hozunk reakcióba alkalmas oldószerekben [Bredereck és munkatársai, Chem. Bér., 97. (1964.) 3081., Chem. Bér., 98. (1965.) 1078.]. A IV általános képletű pirrolidinek előállítása során, ha azok képié tében D -O-R4 általános képletű csoportot jelent, óvszerként előnyösen R4-OH általános képletű alkoho o kát használunk, ahol R4 a fenti jelentésű; az olyan IV általános képletű pirrolidinek előállításakor, amelyekben D -NR5(R6) általános képletű csoportot jelent, oldószerként előnyösen közömbös oldószereket, így benzolt és étereket, például dietilétert használunk.
A VI általános képletű sókat Bredereck és munkatársai módszerével állítjuk elő [Chem. Bér., 97. (1964.) 3081.] oly módon, hogy a megfelelő, N-szubsztituált 2-pirrolidinonokat közömbös oldószerekben alkilezőszerekkel, így dietilszulfáttal, metiljodiddal, előnyösen dimetilszulfáttal reagáltatjuk szobahőmérséklet és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen oldószer nélkül 80 °C körüli hőmérsékleten, majd ezt követően HNR5(R6) általános képletű aminokkal hozzuk reakcióba, ahol R5 és R6 a fentiekben megadott jelentésű, vagy pedig a megfelelő, N-szubsztituált pirrolidinonokat szervetlen savkloridokkal, így foszforoxitrikloriddal, foszgénnel reagáltatjuk, majd ezután HNRS(R6) általános képletű aminokkal hozzuk reakcióba, ahol R5 és R6 a fenti jelentésű, közömbös oldószerekben, így benzolban, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig oldószer nélkül 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 40 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.
1. példa
2-Dimetilamino-l-metil-l-pirrolíniummetiIszulfát
6,76 g dimetilamin 45 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzácsöpögtetünk 22,5 g 2-metoxi-l-metil-l-pirrolíniummetilszulfátot és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az alsó fázist elválasztjuk, dietiléterrel kétszer kirázzuk, és az oldószernyomokat vákuumban ledesztilláljuk. így 19,4 g (81,4%) terméket kapunk vörösbarna színű, olajszerű anyag alakjában.
2. példa l-Izopropil-2-metoxi-l-pirrolínium-metilszulfát
89,6 g l-izopropil-pirrolidinon-2-t és 88,9 g dimetilszulfátot 3 órán át keverünk 80 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 5x50 ml éterrel extraháljuk, és a vörösszínű olajszerű anyagot nagy vákuumban szárítjuk. így 167,2 g (94%) terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatográíia: semleges kovasavgél rétegen, 9: 1 arányú kloroform-metanol elegyet használva futtatószerként az Rf-érték 0,30, előhívó: jódgőz.
alkalmazásával, majd az alsó fázist elválasztjuk, és 4x 50 ml dietiléterrel mossuk. Nagy vákuumban végzett szárítás után 154 g (91%) terméket kapunk vörösesszínű, olajszerű anyag alakjában.
4. példa
1- (3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilídén)-eta- non
107 g 2-dimetilamino-l-metil-l-pirrolínium-metilszulfát és 45,1 g 3-metoxi-acetofenon elegyébe 90 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsöpögtetjük 10,35 g 15 nátrium 225 ml etanollal készített oldatát 1 óra alatt, ezután az elegyet további 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, és az oldószert vákuumban teljesen ledesztilláljuk. A lehűlt maradékot 300 ml vízzel és 300 ml dietiléterrel összekeverjük, és jól kirázzuk. Az éte20 rés fázist összegyűjtjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot kloroform és ciklohexán elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 41,8 g, sárgásszínű kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 92—93 °C.
5. példa
2- (l-Izopropil-2-pirrolidinilidén)-1-(3-mctoxi-fenil)-etanon g l-izopropil-2-dimetilamino-l-pirrolínium-metilszulfát és 42 g 3-metoxi-acetofenon elegyéhez 90 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt hozzácsöpögtetjük 7,6 g nátrium 100 ml etanollal készített oldatát. A reakció35 elegyet további 4 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 250 ml diklórmetánban és 250 ml vízben. A szerves fázist összegyűjtjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű 40 anyagot nagy vákuumban melegítjük, így eltávolítjuk a 3-metoxi-acetofenon feleslegét. így 42,8 g (59%) terméket kapunk bamaszínű olajszerű anyag alakjában.
6. példa l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-etanon
A 4, példa szerinti módon járunk el, így 100 g 3-met il50 acetofenonból, 238,3 g 2-dimetilamino-l-metil-1-pírrolínium-metilszulfátból és 23 g nátrium 500 ml etanollal készített oldatából 84,7 g (53%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 60—62 °C (ciklohexánból végzett átkristályosítás után).
7. példa l-(3-Klór-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-etanon
A 4. példa szerinti módon járunk el, így 50 g 3-klór-acetofenonból, 103 g 2-dimetilamino-l-metil-l-pirrolínium-metilszulfátból és 9,9 g nátrium 130 ml etanollal készített oldatából 39 g (51%) címben szereplő vegyüle65 tét kapunk bamaszínű, olajszerű anyag alakjában.
3. példa l-Izopropil-2-dimetilamino-l-pirrolínium-metilszulfát
43,8 g dimetilamin 283 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzácsöpögtetünk 161 g 1-izopropil-2-metoxi-l-pirrolínium-metilszulfátot. Ezután a reakcióelegyet 1,5 órán át forraljuk visszafolyató huto
8. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanon
144,8 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-etanon 1.4 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben részletekben hozzáadunk 11,8 g lítiumalumíniumhidridet. 30 perccel az adagolás befejezése után hűtés közben óvatosan hozzácsöpögtetünk az elegyhez 300 ml vizet, majd hozzáadunk 800 ml dietilétert, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot vákuumban desztilláljuk. így 127 g (87%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 0,01 torr nyomáson 115 °C.
A vegyűlet pikrátja etanolból végzett átkristályositás után 153—156 °C-on olvad.
9. példa l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanon g l-(3-metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-etanon 550 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 5,8 g lítiumalumíniumhidridet. 20 perccel az adagolás befejezése után addig csöpögtetünk vizet a reakcíóelegyhez, amíg már nem figyelhető meg többé gázfejlődés. Ezután a halványsárga színű szerves fázist dekantálással elválasztjuk a képződött csapadéktól, amelyet dietiléterrel extrahálunk, ezután az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, és olajszerű anyaggá bepároljuk. Vákuumban végzett desztiiláció után 61,7 g (92%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 0,01 torr nyomáson 116 °C.
A vegyűlet pikrátja etanolból végzett átkristályositás után 146—149 °C-on olvad.
10. példa
2-(l-Izopropil-2-pirrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)-etanon
A 8. példa szerinti módon járunk el, így 38,8 g 2-(l -izopropil-2-pirrolidinilidén)-l -(3-metoxi-fenil)-etanonból 24,8 g (64%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 0,01 torr nyomáson 120—123 °C.
11. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidiniI)-etanont feloldunk 100 ml metanolban és 20 ml vízben, majd keverés közben részletekben összekeverjük 4,05 g nátriumbórhidriddel. Ezután a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, a metanolt teljesen ledesztilláljuk, majd az elegyhez 100 ml vizet adunk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 400 ml 10%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk, a sósavas vizes fázist nát riumhidroxiddal meglúgosítjuk. és a szabaddá vált bázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk. és az olajszerü maradékot desztilláljuk. így
47,4 g (94%) címben szereplő vegyületet kapunk diasztereomerelegy alakjában, amelynek forráspontja 0,001 torr nyomáson 128 ~C.
12. példa (Rx.Sx)-l-(3-Nfetoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol g, 11. példa szerinti diasztereomerelegyet melegítés közben feloldunk 100 ml ciklohexánban, és összekeverjük 100 ml alacsony forráspontú petroléterrel. Az elegyet éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat (21 g) leszűrjük. 100 ml 1: 1 arányú ciklohexán-petroléter elegyből végzett átkristályosítás után 14,4 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 79—82 °C.
A bázist ekvivalens mennyiségű savval reagáltatva állítjuk elő az alábbi sókat:
maleinát: színtelen, olajszerű anyag, fumarát: színtelen, olajszerű anyag, benzoát: színtelen, olajszerű anyag, oxalát: színtelen, olajszerű anyag, embonát: sárgaszínű, olajszerű anyag.
13. példa (Rx,Rx)-l-(3-Metoxi-feniI)-2-(l-metil-2-pirroIidinil)-etanol-hidroklorid
A 12. példában kapott szürletet színtelen, olajszerű anyaggá pároljuk be. Az olajszerű anyagot 50 ml metanolban feloldjuk, és lassan összekeverjük éteres hidrogén-kloriddal, ekkor a címben szereplő vegyűlet hidrokloridja válik ki. Ezt metanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 12,1 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 136—139 °C.
14. példa
2-(l -Izopropil-2-pirrolidinil)-l -(3-metoxi-fenil)-etanol
A 11. példa szerinti módon járunk el, így 23,6 g 2-( 1 -izopropil-2-pirrolidinil)-l -(3-metoxi-fenil)-etanonból és 3,5 g nátriumbórhidridből 15,9 g címben szereplő vegyületet kapunk diasztereomerelegy alakjában, amelynek forráspontja 0,03 torr nyomáson 130 132 C.
15. példa l-(3-Metii-feniI)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol
A 11. példa szerinti módon járunk el, így 30 g l-(3-me· til-fenil)-2-(l-metil-2-pírrolidinil)-etanonból és 5,24 g nátriumbórhidridből 23,4 g (77%) címben szerep® vegyületet kapunk diasztereomerelegy alakjában, a® nek forráspontja 0,008 torr nyomáson 105 °C; a e mék hamarosan kristályosodik.
16. példa (Rx,Sx)-l-(3-Metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol g, 15. példa szerinti diasztereomerelegyet 60 ml petroléterből (forráspont: 50—70 °C) átkristályosítunk. Az így kapott nyers terméket petroléterből újra átkristályosítjuk. Ily módon 3,5 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 78—80 °C.
17. példa (Rx,Rx)-l-(3-Níetil-fenil)-2-(l-metíl-2-pírrolidinil)-etanol
A 16. példában kapott első szürletet színtelen, olajszerű anyaggá bepároljuk, amelyet ezután nagy vákuumban desztillálunk. Ily módon 6,0 g címben szereplő vegyületet kapunk színtelen, olajszerű anyag alakjában, amelynek forráspontja 0,008 torr nyomáson 105 °C.
18. példa l-(3-Hidroxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanon
40,5 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanont 6 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 180 ml ecetsavval és 180 ml 47%-os brómhidrogénsavval. Az oldat bepárlása után az olajszerű maradékot 150 ml forró etanollal végzett kezeléssel kristályosítjuk. Lehűlés után a címben szereplő vegyület hidrobromidját leszűrjük. így 39,8 g (76%) terméket kapunk zöldesszínű kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 165—168 °C.
19. példa l-(3-Hidroxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol
A 11. példa szerinti módon járunk el, így 4,5 g l-(3-hidroxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidiníl)-etanon-hidrobromidból és 1,0 g nátriumbórhidridből 3,0 g címben szereplő vegyületet kapunk sárgaszínű, viszkózus, olajszerű anyag alakjában, amely diasztereomerelegy. Ebből etanolból végzett átkristályosítással 147—150 °C olvadáspontú kristályos diasztereomert különíthetünk el.
20. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(2-pirrolidinil)-etanon ml 2 mólos, dimetilformamiddal készített metilmagnéziumkarbonát-oldatot széndioxid áramban 120 °C hőmérsékletre melegítünk. Hozzáadunk 5 g 3-metoxi-acetofenont, nitrogén atmoszférában 7 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűlni hagyjuk és hozzáadunk 2,5 g 3,4-dihidro-2H-pirrolt. Az elegyet 2 napon át keverjük széndioxid áramban, majd 25 ml tömény sósav és 150 g jég elegyére öntjük, és diklór metánnal extraháljuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után a szerves fázist bepároljuk, így a címben szereplő vegyület hidrokloridját kapjuk (7,5 g) sárgaszínű olajszerű anyag alakjában, amelyet körülbelül 30 percen át keverünk 150 ml dietiléterrel. A kivált kristályokat 200 ml 1: 4 arányú metanol-dietiléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 140—142 °C.
21. példa
2-(l-n-Hexil-2-pirrolidinil)-l-(3-metoxi-fenil)-etanon
5,11 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(2-pirrolidinil)-etanon-hidrokloridot, 5,6 g vízmentes káliumkarbonátot, 3,7 g
1- bróm-hexánt és 60 ml etilmetilketont 18 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml vízben felvesszük, és 2 x 50 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd olaj szerű anyaggá bepároljuk, ezt pedig nagy vákuumban desztilláljuk. Ily módon 5,0 (82%) címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 0,005 torr nyomáson 138—144 °C.
22. példa
2-(l-n-Hexil-2-pirrolidinil)-1-(3-metoxi-fenil)-etanol
A 11. példa szerinti módon járunk cl, így 4.0 g
2- (l-n-hexil-2-pirrolidiniI)-l-(3-mctoxi-feniI-etanonból és 0,5 g nátriumbórhidridből 3,5 g (87%) címben szereplő vegyületet kapunk olajszerű diasztereomerelegy alakjában, amelynek forráspontja 0,005 torr nyomáson 138—140 °C.
23. példa
-(3-Klór-fenil)-2-(l -metiI-2-pirrolidinil)-etanon
A 9. példa szerinti módon járunk el, így 35 g l-(3-klór-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinilidén)-etanonból és 2,83 g lítiumalumíniumhidridböl 21 g címben szereplő vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 0,005 torr nyomáson 112 °C.
24. példa
1- (3-Klór-fenil>2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol
All. példa szerinti módon járunk el, így 15 g l-(3-k!ór-fenil)-2-(l-meti]-2-pirrolidiniI)-etanonból és 1,2 g nátriumbórhidridből 12,1 g címben szereplő vegyületet kapunk diasztereomerelegy alakjában, amelynek forráspontja 0,005 torr nyomáson 120—125 °C.
25. példa
2- [2-m&oxi-2-(3-metoxi-fenil)-etil]-l-metíl-pirroliám
0,25 g 80%-os nátriumhidrid 15 ml dimetil-formiddal készített szuszpenziójába 5 perc alatt, keverés és nedvesség kizárása közben 1,0 g (l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metii-2-pirrolidinil)-etanol 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük, majd 30 percig keverjük és 0,85 g metil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartjuk, összekeverjük vízzel és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist bepárolva, maradékként 0,7 g címben szereplő vegyületet kapunk, olajszerű diasztereomer-keverék alakjában.
Diasztereomer-keverék NMR-értékei, oldószer CDCLj (δ ppm)
1,3-3,3 (m, 9H),
3,30 (d, 3H),
3,80 (s, 3H),
4,0-4,3 (m, 1H),
6,7-7,5 (m, 4H),
2,37 (s, 3H),
Forráspont-tartomány: 75—100 °C/0,01 torr.
26. példa
2-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-tetrahidropirán
300 mg (Rx,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol-hidrokloridot, egy csepp éteres sósavat és 3,5 ml 3,4-dihidro-2H-piránt szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk, majd 390 mg, címben szereplő olajszerű vegyületté pároljuk be.
Diasztereomer NMR-értékei, oldószer DMSO-dg (δ ppm)
1.3— 3,2 (m, 15H),
3,23 (s, 3H>,
3.3— 3,9 (m, 2H),
3,77 (s, 3H),
4.4— 5,0 (m, 2H),
6,7—7,5 (m, 4H),
27. példa (Rx,Sx)-ecetsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)]-etilészter
3,5 g (Rx,Sx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanolt és 40 ml ecetsavanhidridet 15 percig keverünk szobahőmérsékleten. Hűtés alkalmazása közben 8—9 pH eléréséig 6n nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, a reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist a címben szereplő olajszerű vegyületté bepároljuk.
A hidroklorid (metanol/dietil-éterből) 155—157 °Con olvad.
29. példa l-pentánkarbonsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)]-etilészter
1,17 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-eta. nol és 0,5 g trietil-amin 20 ml diklór-metánban levő keverékében 0,7 g hexanoil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. 2 órás keverés után 50 ml vízzel keverjük össze, a szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A címben szereplő vegyületet 1,5 g-ját kapjuk világos, viszkózus olajszerű termék alakjában.
Diasztereokeverék NMR-értékei, oldószer CDCL, (δ ppm)
0,6—3,3 (m, 20H),
2,4 (s, 3H),
3,8 (s, 3H),
5.6— 6,0 (m, 1H),
6.7— 7,5 (m, 4H).
30. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-(2-pirrolidinil)-etanoI
6,5 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(2-pirroIidinil)-etanon-hidrokloridot 25 ml metanol és 5 ml víz elegyében oldunk és az oldatot keverés közben részletekben 4,8 g nátriumbórhidriddel keverjük össze. 1 óra múlva a metanol főtömegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml vízzel és 10 ml 6n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és dietil-éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk és az olajos maradékot desztilláljuk. 4,5 g címben szereplő vegyületet (diasztereomer-elegyet) kapunk színtelen olaj alakjában, amelynek forráspontja 136 °C (0,005 torr).
31. példa (Rs,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol g (Rx,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-mctil-2-pirrolidinil)-etanol-hidrokloridot 20 ml vízben oldunk, majd összekeverjük 6 ml 6n nátriumhidroxiddal. A lúgos oldatot 50—50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradék desztillálásával 1,6 g címben szereplő vegyületet kapunk, forráspont 125—128 °C (0,001 torr).
32. példa
000 darab, 30 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő az alábbi alkotórészekből.
300 g (Rx,Rx)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanol-hidrokloridot (amelyet a 13. példa szerinti módon állítottunk elő), 800 g kukoricakeményítőt,
500 g tejcukrot, 30 g amorf kovasavat és 40 g nátriumlaurilszulfátot összekeverünk és átszitálunk. Ezt a keveréket megnedvesítjük 50 g polivinilpirrolidon (átlag05
28. példa (Rx,Rx)-ecetsav-[l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinii)]-etiléter
A 27. példa szerinti munkamódszerrel 3,0 g (RX,RX)-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanolból és ml ecetsavanhidridből 1,56 g címben szereplő vegyületet kapunk, viszkózus, színtelen olajszerű termék alakjában; forráspont 130 °C (0,008 torr).
molekulasúly 25 000) 320 ml alkohollal készített oldatával, és 1,25 ml lyukbőségü szitán granuláljuk. A granulátumot 40 °C hőmérsékleten szárítjuk, és összekeverjük 160 g pektinnel, 100 g talkummal és 20 g magnéziumsztearáttal. Ezt a keveréket 200 mg súlyú és 8 mm 5 átmérőjű tablettákká sajtoljuk.
33. példa
Ampullázható készítmény 10
2000 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanolt (amelyet all. példa szerinti módon állítottunk elő) ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadása közben feloldunk körülbelül 80 liter kétszer desztillált vízben, 15 majd hozzáadunk 400 g mannitot. Az oldat pH-ját 7,0 ±0,5 értékre állítjuk, és kétszer desztillált vízzel 100 literre feltöltjük. Az oldatot szűrőn sterilre szűrjük, és steril körülmények között 2 ml-es ampullákba töltjük. 20
34. példa
100 000 darab, 30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát állítunk elő az alábbi alkotórészekből. 25
300 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanolt (amelyet all. példa szerinti módon állítottunk elő) összekeverünk 5000 g semleges olajjal (Miglyol 812), és lágy zselatinkapszulákba töltjük. 30
35. példa
1000 darab végbélkúp előállítása
2350 g végbélkúpmasszát 40—45 °C hőmérsékletre melegítünk. A megolvadt anyagba belekeverünk 50 g l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanolt (amelyet all. példa szerinti módon állítottunk elő). A maszszát homogenizáljuk, majd formákba öntjük. 40
36. példa
100 liter oldat előállítása
000 g (l-(3-metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanolt (amelyet a 15. példa szerinti módon állítottunk elő) erőteljes keverés és ekvivalens mennyiségű sósav hozzáadása közben beadagolunk 80 liter vízbe, majd hozzáadunk 100 g nátriumciklamátot, és vízzel 100 li- 50 térré kiegészítjük. Az elegyet korundtárcsás malmon visszük keresztül, majd eltávolítjuk a levegőt, és a terméket 5 ml térfogatú csöpögtetőüvegekbe töltjük.
37. példa mg hatóanyagtartalmú tablettákat állítunk elő az alábbi alkotórészekből.
polivinilpirrolidonnal (Kollidon 25), amelyet 15 liter vízben oldottunk fel, és az anyagot granuláljuk. Ezután szárítószekrényben 50 CC hőmérsékleten clőszáTÍtjuk, majd átszitáljuk. A szemcsés terméket 45—50% relatív nedvességtartalom eléréséig szárítjuk, majd 8,50 kg karboximetilcellulóz (Primojel), 2,50 kg talkum és 0,30 kg magnéziumsztearát hozzáadása és alapos összekeverés után 120 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű, szubsztituált pirrolidinok — ahol a képletben
    R1 hidrogénatomot vagy 1—7 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 klóratomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és
    R7 hidrogénatomot, 1—7 szénatomos alkanoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy tetrahidropiranilcsoportot jelent-.
    azok diasztereomerjei, enantiomerjei, racemátjai, vagy ezek keverékei, valamint savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II vagy ΠΙ általános képletű ketont — ahol R1 és R2 a fenti jelentésű és R1' 1—7 szénatomos alkilcsoportot képvisel — vagy annak savaddíciós sóját redukáljuk, majd kívánt esetben acilezzük vagy éterezzük, az enantiomerekre vagy diasztereomerekre szétválasztjuk és/vagy a kapott szabad bázist vagy savaddíciós sóját egymásba átalakítjuk. (Elsőbbség: 1978. december 1.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan I általános képletű szubsztituált pirroIidinok, azok diasztereomerjei, enantiomerjei, racemátjai, vagy ezek keverékei, valamint savaddíciós sói előállítására, ahol a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy valamely II vagy III általános képletű ketont — ahol R1, R2 és R1' jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak savaddíciós sóját redukáljuk, majd adott esetben az enantiomerekre vagy diasztereomerekre szétválasztjuk és/vagy a kapott szabad bázist vagy savaddíciós sóját egymásba átalakítjuk. (Elsőbbség: 1977. december 2.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az olyan I általános képletű szubsztituált pirrolidinok, azok diasztereomerjei, enantiomerjei, racemátjai. vagy ezek keverékei, valamint savaddíciós sói előállítására, ahol a képletben R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott és R7 jelentése 1—7 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy tetrahidropiranilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II vagy III általános képletű ketont — ahol R1, R2 és R1' jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak savaddíciós sóját redukáljuk, majd acilezzük vagy éterezzük, az enontiomerekre vagy diasztereomerekre szétválasztjuk és/vagy a kapott szabad bázist vagy sav- addíciós sóját egymásba átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. december 1.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező Ia általános képletű szubsztituált pirrolidinok, azok diasztereomerjei, enantiomerjei, racemátjai, vagy
    25,00 kg R*,Sx-l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-nietil-2-pirroIidinil)-etanolt (amelyet a 12. példa szerinti módon állítottunk elő), 25,00 kg indometacint, 8,50 kg cellulózt (Rehocel), 25,00 kg tejcukrot és 25,00 kg kukoricakeményítőt összekeverünk, megnedvesítjük 22,20 kg ezek keverékei, valamint savaddíciós sói előállítására. — ahol a képletben
    Rla hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és
    R2a hidroxilcsoportot, metilcsoportot vagy metoxicsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely IIa vagy IIIa általános képletű ketont — ahol Rla és R2a a fenti jelentésű és Rt<a szénatomos alkilcsoportot képvisel — vagy annak savaddíciós sóját redukáljuk, majd adott esetben az enantiomerekre vagy diasztereomerekre szétválasztjuk, és/vagy a kapott szabad bázist vagy savaddíciós sóját egymásba átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. december 2.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező Ib általános képletű, szubsztituáit pirrolidinok, azok diasztereomerjei, enantiomerjei, racemátjai, vagy ezek keverékei, valamint savaddíciós sói előállítására, — ahol a képletben 20
    RIb hidrogénatomot vagy metilcsoportot és
    R2b metil- vagy metoxicsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely IIb vagy IIIb általános képletű ketont — ahol Rlb és R2b a fenti jelentésű és R1,b metilcsoportot képvisel — vagy annak savaddíciós 25 sóját redukáljuk, majd adott esetben az enantiomerekre vagy diasztereomerekre szétválasztjuk, és/vagy a kapott szabad bázist vagy savaddíciós sóját egymásba átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. december 2.)
  6. 6. Az 1—5. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III, IIIa vagy IIlb általános képletű vegyületek redukcióját két lépésben valósítjuk meg. (Elsőbbsége: 1977. december 2.)
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosí5 tási módja l-(3-metil-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve hogy kiindulóanyagként l-(3-metil-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanont alkajmazunk. (Elsőbbsége: 1977. december 2.)
    10
  8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etanol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulóanyagként l-(3-metoxi-fenil)-2-(l-metil-2-pirrolidinil)-etanont alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977.
    15 december 2.)
  9. 9. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű, szubsztituáit pirrolidmből — ahol R1, R2 és R7 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sójából a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1978. december 1.)
  10. 10. A 2. és 4—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű, szubsztituáit pirrolidinből — ahol R1, R2 és R7 jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sójából a gyógyszerkészítésben szokásos hor-
    30 dozó- és segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1977. december 2.)
HU78BI580A 1977-12-02 1978-12-01 Process for producing substituted pyrrolydines HU177798B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU78625A LU78625A1 (de) 1977-12-02 1977-12-02 Substituierte 1-phenyl-2-pyrrolidin-2-yl-ethanole,verfahren zu ihrer herstellung,ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU177798B true HU177798B (en) 1981-12-28

Family

ID=19728788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BI580A HU177798B (en) 1977-12-02 1978-12-01 Process for producing substituted pyrrolydines

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4198424A (hu)
EP (1) EP0002672B1 (hu)
JP (1) JPS5490172A (hu)
AT (1) AT372944B (hu)
AU (1) AU518404B2 (hu)
BE (1) BE872484A (hu)
CA (1) CA1106382A (hu)
DE (2) DE2852088A1 (hu)
DK (1) DK547978A (hu)
ES (1) ES475643A1 (hu)
FR (1) FR2410649A1 (hu)
GB (1) GB2011885B (hu)
GR (1) GR64036B (hu)
HU (1) HU177798B (hu)
IE (1) IE47604B1 (hu)
IL (1) IL56100A (hu)
IT (1) IT7830458A0 (hu)
LU (1) LU78625A1 (hu)
NL (1) NL7811786A (hu)
NZ (1) NZ189070A (hu)
PL (1) PL116668B1 (hu)
PT (1) PT68856A (hu)
SE (1) SE7812404L (hu)
ZA (1) ZA786749B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2436779A1 (fr) * 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
FR2479218A2 (fr) * 1980-04-01 1981-10-02 Ile De France Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux
US4379161A (en) * 1979-06-07 1983-04-05 Michel Thominet Novel substituted heterocyclic phenoxyamines, the method of preparation thereof and the use thereof as local anaesthetics
FR2460935A1 (fr) * 1979-07-06 1981-01-30 Ile De France Nouvelles phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthetiques locaux
FR2460929A1 (fr) * 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS59161381A (ja) * 1983-01-24 1984-09-12 シンテツクス・（ユ−・エス・エイ）・インコ−ポレ−テツド ±２−〔フエネチル〕−５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類
AU2370084A (en) * 1983-01-24 1984-07-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolidine derivatives
ITRE940021A1 (it) * 1994-03-29 1995-09-29 Cgm Spa Dispositivo perfezionato porta-ago per penetrazione nel corpo, quale ago per infusioni, prelievi e usi simili.
US7403118B2 (en) * 2005-11-29 2008-07-22 Checkpoint Systems, Inc. Security device with perimeter alarm

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077982A (en) * 1968-01-19 1978-03-07 Fmc Corporation 5-Benzyloxy-1,3-dioxanes
GB1186481A (en) * 1968-03-25 1970-04-02 Parke Davis & Co New Pyrrolidine Compounds and Methods for their Production
GB1186660A (en) * 1968-09-11 1970-04-02 Parke Davis & Co New Pyrrolidine Compounds and Methods for their Production
GB1198973A (en) * 1969-02-07 1970-07-15 Parke Davis & Co Pyrrolidine Compounds with an Unsaturated Substituent and Methods for their Production
GB1283452A (en) * 1970-07-24 1972-07-26 Parke Davis & Co Substituted 1,3-dialkylpyrrolidines and processes for their production
DE2701705A1 (de) * 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US4123545A (en) * 1977-06-30 1978-10-31 Sandoz Ltd. N-Propyl-3(β-hydroxyethyl)-3-(meta-hydroxyphenyl)-pyrrolidine

Also Published As

Publication number Publication date
NL7811786A (nl) 1979-06-06
GB2011885A (en) 1979-07-18
ATA860278A (de) 1983-01-15
DK547978A (da) 1979-06-03
US4198424A (en) 1980-04-15
EP0002672A2 (de) 1979-07-11
AT372944B (de) 1983-11-25
AU518404B2 (en) 1981-10-01
NZ189070A (en) 1981-05-01
GB2011885B (en) 1982-06-30
BE872484A (fr) 1979-06-01
IT7830458A0 (it) 1978-12-01
SE7812404L (sv) 1979-06-03
PL116668B1 (en) 1981-06-30
EP0002672B1 (de) 1981-08-26
DE2860991D1 (en) 1981-11-19
IE47604B1 (en) 1984-05-02
ES475643A1 (es) 1980-01-16
LU78625A1 (de) 1979-06-13
EP0002672A3 (en) 1979-07-25
PT68856A (de) 1978-12-01
FR2410649A1 (fr) 1979-06-29
CA1106382A (en) 1981-08-04
AU4212278A (en) 1979-06-07
JPS5490172A (en) 1979-07-17
IE782386L (en) 1979-06-02
DE2852088A1 (de) 1979-06-13
IL56100A0 (en) 1979-03-12
IL56100A (en) 1981-12-31
PL211409A1 (pl) 1979-08-13
GR64036B (en) 1980-01-19
ZA786749B (en) 1979-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172103B1 (da) Hidtil ukendte 3,3-difenylpropylaminer, farmaceutiske præparater indeholdende disse, deres anvendelse til fremstilling af et anticholinergt lægemiddel samt fremgangsmåde til deres fremstilling
RU2125041C1 (ru) Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CA1242193A (en) 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions
CA1049008A (en) 5,9-.beta.-DISUBSTITUTED 2-TETRAHYDROFURFURYL-6,7-BENZOMORPHANS, THEIR ACID ADDITION SALTS, THEIR USE AS PHARMACEUTICALS AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION
JPH0261465B2 (hu)
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
SK404191A3 (en) Indole derivatives, method of their production and pharmaceutical preparation with their contents
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
EP0096838A1 (en) 1-Aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments
NZ205269A (en) 4-(3-trifludromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU177798B (en) Process for producing substituted pyrrolydines
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
JPH02129168A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
IE61901B1 (en) &#34;Substituted 1h-imidazoles&#34;
KR900004148B1 (ko) 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체
JPS5950671B2 (ja) フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
HU189765B (en) Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
JP3245578B2 (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物の製造方法
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
HU186655B (en) Process for producing new piperidine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them