PL116668B1 - Process for preparing novel substituted pyrrolidines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych pirolidyn o cennych wlasci¬ wosciach farmakologicznych, ich diastereoizomerów, enancjomerów lub ich mieszanin, oraz soli addy¬ cyjnych z kwasami. 2-fenacylo-pirolidyny sa opisane przez R.B. Her¬ bert'a i wspólpracowników (J.C.S. Chem. Comm. 1976, 450—451). Jako produkty posrednie dla alka¬ loidów typu septycyny. Z ogloszeniowych opisów patentowych Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr nr 2417782 i 2418480 znane sa l-.(-arylen podsta- wiony-fenylo)-2-pirolidyn-2-yloetanony i -etanole, które powinny byc stosowane jako leki przeciw- krzepliwe. Wlasciwosci okreslonych pirolidyn-2- -yloetanonów i -etanoli jako inhibitoróww skupiania sie trombocytów zostalo zbadane przez J.M. Grisar'a i wspólpracowników [J. Med. Chem. 19, (1976) 1195— —1201].Stwierdzenie, ze l-fenylo-2-pirolidyn-2-yloetanole, podstawione w polozeniu-2 grupy fenylowej spe¬ cjalnymi podstawnikami oraz ich estry i etery, wykazuja nieoczekiwane i korzsytne wlasciwosci.Nowe podstawowe pirolidyny sa objete ogólnym wzorem 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1— —4 atomach wegla, a R7 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, grupe alkilowa lub grupe cztero- wodoropiranylowa. 10 15 2f 25 30 Do grup alkilowych zaliczaja sie prostolancucho- we lub rozgalezione rodniki alkilowe. Prostolancu- chowymi rodnikami alkilowymi o 1—7 atomach we¬ gla sa np. rodnik metylowy, etylowy, n-butylowy i n-heptylowy, sposród których korzystnymi sa ro¬ dniki o 1—3, a zwlaszcza o 1 atomie wegla. Roz¬ galezionymi rodnikami o 3—7 atomach wegla sa m.in. rodnik izopropylowy, II-rz.-butylowy, IH-rz.- -butylowy, IH-rz.-pentylowy i 2-metylopentylowy, sposród których korzystnymi sa rodniki o 3 i 4 atomach wegla. Jako rodniki alkilowe w grupach alkoksylowych moga wystepowac zarówno prosto- lancuchowe jak i rozgalezione rodniki alkilowe.Jako grupy acylowe wchodza w rachube grupy wywodzace sie z kwasów karboksylowych, zwykle praktykowanych w chemii galenowej. Zaliczaja sie do nich grupy alkanoilowe o 1—11, korzystnie o 2 do 7 atomach wegla, takie jak grupa enantoilowa, kaproilowa, piwaloilowa, butyrylowa, izobutyrylo- wa lub propionylowa, a zwlaszcza grupa acetylo- wa.Jako sole wchodza w rachube wszystkie sole ad¬ dycyjne z kwasami. Zwlaszcza nalezy tu wspom¬ niec farmakologicznie dopuszczalne sole zwykle stosowanych w farmacji galenowej kwasów nie¬ organicznych i organicznych. Sole farmakologiczne niedopuszczalne przeprowadza sie sposobami zna¬ nymi fachowcom w sole farmakologicznie dopusz¬ czalne. Do takich zaliczaja sie np. rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie sole ad- 116 668116 668 3 4 dycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bro- mowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan, siar¬ czan, octan, cytrynian, glukonian, benzoesan, hi- benzat [2-(4-hydroksybenzoilo)-benzoesan], fendizo- at (2n[(2'-hydroksy-4-bifenylilo)-karbonylo]-benzoe- san, propionian, maslan, sulfosalicylan, maleinian, laurynian, malonian, fumaran, bursztynian, szcza¬ wian, winian, amonian (4,4'-dwuaminostylbenodwu- sulfonian-2,2'), embonian [l,l'-metylenobis-(3-hydro- ksynaftoesan^2)], metembonian [4,4'-metyleno-bis- -(-)3-metoksynaftoesan-2)], tozylan (p-toluenosulfo- nian), 2-hydroksynaftoesan-3, 3-hydroksynaftoesan- -2, mezylan (metanosulfonian).Korzystnymi zwiazkami sa nowe podstawicine pirolidyny o ogólnym wzorze la, w którym Rla oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a R2a oznacza grupe hydroksylowa, grupe metylowa lub grupe metoksylowa, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa nowe pod¬ stawione pirolidyny o ogólnym wzorze Ib, w któ¬ rym Rlb oznacza atom wodoru lug grupe metylowa a R2b oznacza grupe metylowa lub grupe metoksy¬ lowa, oraz ich'farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Do przedstawicieli nowych zwiazków, wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku, zaliczaja sie np.: l-<3-chlorofenylo)-2-pirolidyn-2-yloetanol, M3-izopropoksyfenylo)-2-(l-metylopirolidyn-2- -ylo)-etanol, l-(3-etylofenylo)-2-(l-etylopirolidyn-2-ylo)-etanol, l_(3_hydroksyfenylo)-2-(l-izopropylopirolidyn-2- -ylo)-etanol, . l-(3^n-butoksyfenylo)-2-(l-n-heptylopirolidyn-2- -ylo)-etanol, M3-III-rz.-butylofenylo)-2-(l-metylopirolidyn-2- -ylo)-etanol, l-(3-etoksyfenylo)-l- -etanol, l-(3-chlorofenylo)-2-(l-metylopirolidyn-2-ylo)- -etanol, enantan l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylopirolidyn- -2-ylo)-etylowy, izomaslan l-(3-metok;syfenylo)-2-(l-metylopiroli- dyn-2-ylo)-etylowy, propionian l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-izopropylopi- rolidyn-2-ylo)-etylowy, 2-[l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-izobutylopirolidyn-2- -ylo)-etoksy], czterowodoropiran, 2^[2-izopropoksy-2-(3-metoksyfenylo)-etylo]-l- -metylopirolidyna, 2-[2-heksyloksy-2-(3-metoksyfenylo)-etylo]-l-me- -tylopirolidyna, a korzystnie l-(3-metoksyfenylo)-2-prrolidyn-2-yloetanol, 2-(lHmetylopirolidyn-2-ylo)-l-(m-tolilo)-etanol, l-(3rmetoksyfenylo)-2-(l-metylopirolidyn-,2-ylo)- -etanol, oraz ich sole addycyjne z kwasami.Podstawione pirolidyny o ogólnym wzorze 1 lub la lub Ib maja na atomach wegla wyróznionych we wzorze 1, la lub Ib znakiem (x) po jednym osrodku chiralnosci. Zwiazki te obejmuja przeto za¬ równo diastereoizmery, recematy, enancjomery jak i ich mieszaniny. Przy nazywaniu konfiguracji ste- reoizomerów stosuje sie regule R. S. Cahn'a, C. K. 1'ngold'a i V. Pelog'a [porównaj Amgew. Chem. 78 (1966) 413 lub IUPAC Tentative rules for the no- menclature of organie ehemistry, Sect., E, Fuda- 5 mental Stesreochemistry, J. Org. Chem. 35 (1970) 2849 lub hCemical Abstracts stereochemical noman- clatur of organie substancas in the ninth collective period (1972—1976), J. Chem. Inf. Comput. Sci. 15 (1975) 67].Podstawione pirolidyny o ogólnym wzorze 1 lub la lub Ib i farmakologicznie, tj. biologicznie, dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami maja cenne wlasciwosci, które czynia je nadajacymi sie do przemyslowego wykorzystania. Wykazuja one silne dzialanie przeciwbólowe. Nadto cechuja sie one ni¬ ska toksycznoscia wobec braku istotnych dzialan ubocznych. Dalsza zaleta nowych zwiazków nalezy widziec w tym, ze nie wywoluja one ani zaleznosci (nalogu) ani rozszerzania tolerancji (przystosowa¬ nia).Wysmienita i specyficzna skutecznosc podstawio¬ nych pirolidyn umozliwia ich stosowanie zarówno w medycynie jak i w -weterynarii, przy czym stosu¬ je sie je zarówno w profilaktyce przed dolegliwo¬ sciami jak i zwlaszcza w leczeniu juz wyraznych objawów.Jako wskazania w dziedzinie medycyny nalezy wymienic np. u mezczyzn, kobiet i dzieci ostre lub chroniczne stany bólowe róznej etiologii, przykla¬ dowo bóle przy zranieniach, przypaleniach lub opa¬ rzeniach, bóle spastyczne (np. przy kolkach) w ob¬ szarach dróg zólciowych lub moczowych, bóle chro¬ niczne przy osteopatii i artropatii i przy nerwobó¬ lach, bóle przy zabiegach diagnostycznych i tera¬ peutycznych i po porodach.W dziedzinie weterynarii jako wskazania wcho¬ dza w rachube podobne stany bólowe. Przykladowo leczy siie wazine zwierzeta, takie jak zwierzeta uzyt¬ kowe i domowe.Wybitne wlasciwosci przeciwbólowe zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku mozna wykazac na róznych gatunkach zwierzat o róznych modelach doswiadczalnych (test goracej plyty, test promienia ogniskowego, test Writhing'a), przy czym okazuja sie one w nastepstwie nieznacznej toksycz¬ nosci i braku dzialan ubocznych (zwlaszcza niewy¬ stepowania uzaleznienia — nalogu lub rozwoju to¬ lerancji — przystosowania) byc przewyzszajacymi znane handlowe srodki przeciwbólowe. Nie stwier¬ dzono ani zlagodzenia toksycznosci ani oslabienia dzialania przeciwbólowego po powtórnym podawa¬ niu. Równiez po dawce Naloxon'u nie mozna wy- proiwolkawac symtomatologii abstynencji.Porównanie wlasciwosci przeciwbólowych piroli¬ dyn wytworzonych sposobem wedlug wynalazku i znanych silnych substancji znieczulajacych prze¬ prowadzono w opaciu o zwiazki cytowane w po¬ danej tabeli 1.W podanej tabeli 2 zestawiono oznaczone war¬ tosci LD50 po podawaniu doustnym i otrzymane po podawaniu doustnym w róznych testach na znie¬ czulenie wartosci ED50 w [mg/kg].Wedlug Way i wspólpracowników [J. Pharmacol.Exp. Ther, 167 (1961) 1] myszy, które sa uzaleznio¬ ne od morfinowo dzialajacych srodków przeciwbó- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 *0116 668 5 6 Tabela 1 LP Nazwa substancji 10 11 12 13 Dextropropoxyphen Nefopam l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylopi- rolidyn-2-yle)-etanol (przyklad XI) (Rx,Sx)-l-(3-metoksyfenylo)-2-(l- -metylo-2-pirolidynylo)-etanol (przyklad XII) (Rx,Rx)-l-(3-metoksyfenylo)-2-(l- -metylo-2-pirolidynylo)-etanol (przyklad XIII) 2-(l-metylopirolidyn-2-ylo)-l-(3- -tolilo)-etanol (przyklad XV) (Rx,Sx)-l-(3-metylofenylo)-2-(l- -metylo-2-pirolidynylo)-etanol (przyklad XVI) (R+,R+)-l-(3-metylofenylo)-2-(l- -metylo-2-pirolidynylo)-etanol (przyklad XVII) 2-(l-izopropylo-2-pirolidynyio)-l- -(3-metoksyfenylo)-etanol (przyklad XIV) l-(3-hydroksyfenylo)-2-(l-metylo- -2-pirolidynylo)-etanol, krystalicz¬ ny diastereoizomer (przyklad XIX) chlorowodorek l-(3-chlorofenylo)-2- -(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanolu (przyklad XXIV) 2-(l-n-heksylo-2-pirolidynylo)-l- -(3-metoksyfenylo)-etanol, miesja- nina diastereoizomerów (przyklad XXII) octan (Rx,Sx)l-(3-metoksyfenylo)- -2-(l-metylo-2-pirolidynylo)etylo- wy (przyklad XXVII) 10 15 20 25 lowych, bezposrednio po dootrzewnowym podaniu Naloxonu reaguja wyskokiem abstynencji (jum¬ ping). Wedlug Saelens'a i wspólpracowników (Arch.Int. Pharmacodyn, Ther. 190 (1971) 213] rozwój uza¬ leznienia stwierdza sie dla substancji 1, dla substan¬ cji 2 z powodu toksycznosci nie mozna w tej po¬ staci przeprowadzic badan.Substancje 3 wzglednie 6 aplikowano (2 razy dziennie 200 mg/kg w ciagu 5 dni tygodnia). Do¬ otrzewnowe aplikowanie 30 mg/kg Naloxon,u po uplywie 1 godziny od podania ostatniej dawki no¬ wego zwiazku nie doprowadzilo do wyskoku absty¬ nencji u zadnego ze zwierzat leczonych nowymi zwiazkami (porównaj tabele 3).Tabela 3 Wyskok abstynencji (jumping) u myszy po rozmaitym leczeniu wstepnym 35 Lp. wedlug tabeli 1 X 1 2 3 6 Leczenie NaCl 0,9% % ilosci zwierzat, które po dootrzewnowym podaniu Naloxon,u wy¬ kazuja tak zwany jumping 20% 100% z powodu toksycznosci nie nadajacy sie do zbadania. Smiertelnosc 80% 20% 10% Tabela 2 Porównanie toksycznosci LD50 [mg/kg, doustnie] i dzialania przeciwbólowego [wartosci ED50 w mg/kg, douistnie] znanych substancji przeciwbólowych i nowych podstawionych pirolidyn Zwiazek Lp. wedlug tablicy 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 LD50 Myszy 140 180 600 420 490 420 i 300 320 340 420 330 180 440 ED50 Goraca plyta 15 30 30 100 50 100 100 100* 100* Myszy Promien* ogniskowy 25 20 25 60 70 35 50 10 75* 65 70 Test Writhing'a 30 25 15 50 40 75 75* 75* 75 125 125 75* 75* Szczury Promien ogniskowy 25 10 | 7 10 *) Wartosci ED*116 668 7 8 Testy- z podstawionymi nowymi pirolidynami na myszach i szczurach w subtoksycznym zakresie dawkowania (antagonizm rezerpinowy, hakoperido- lowy, narkoza heksobarbitalowa, antagonizm per- fenazynowy i tetraibenazynowy) w wyniku nie wskazuja na zadne specyficzne dzialania uboczne.Okreslanie wlasciwosci farmakologicznych naste¬ powalo wedlug nizej omówionych metod.Znieczulanie a) Test goracej plyty: zenskie osobniki bialych myszy sadza sie na plycie ogrzanej do temperatu¬ ry 50°C i mierzy stoperem czas reakcji do chwili wierzgniecia lapami. Wartosci normalne sa w za¬ kresie 7—8 sekund. Badane substancje powoduja przedluzona reakcje na bodziec cieplny, to znaczy zmniejszona wrazliwosc na ból cieplny. Okreslano dawke, która przedluza czas reakcji o 50%. Litera¬ tura: Eddy, N.B. and Leimbach, D. (1953) J. Phar- macol. Exp. Ther. 107, 385. b) Test promienia ogniskowego: zenskim osobni¬ kom myszy bialych lub szczurów umiejscawia sie za pomoca zogniskowanego promienia cieplnego na rzepie ogonowym ból cieplny i mierzy sie stoperem czas do odsuniecia ogona. Zwykle wynosi on 4—5 sekund. Badane substancje powoduja przedluzona reakcje na ból cieplny, to znaczy zmniejszona re¬ akcje na ból cieplny. Okreslono dawke, która prze¬ dluza czas reakcji o 50%. Literatura: D'Amour, F.E. i Smith D.L. (1941) J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74. c) Test Writhing'a (z kwasem octowym): Do- otrzewne wstrzykniecie 0,2 min 0,75% roztworu kwa¬ su octowego (20 g myszy indukuje u bialych myszy typowy objaw przebiegajacy wzdluz ciala ze zgie¬ ciem grzbietowym, zwany „Writhing". Te w ciagu pierwszej polowy godziny p.a. wystepujace „Wri- thing'i" liczy sie w ciagu 5—20 minut p.a. Badane substancje powoduja zmniejszenie ilosci objawów Writhing^. Okreslano dawke, która te ilosc w prze¬ liczeniu na dzienny sprawdzian, zredukuje o polo¬ we. Literatura: Koster, Anderson (1959) Fed. Proc. 18,42.Okreslanie dzialania smiertelnego.Badanie toksycznosci prowadzono na zenskich osobnikach myszy NMRI o ciezarze ciala 22—26 g.Zwierzeta te otrzymywaly pokarm i wode (Altro- minR) ad libitum. Badane substancje w postaci roz¬ tworów o róznych stezeniach podawano doustnie zglebnikiem zoladkowym w objetosci 10—20 ml/kg.Dla kazdej dawki trzymano grupy po 5 zwierzat w klatkach makrolonowych (poliweglanowych) jtypu II. Czas obserwacji wynosil 48 godzin. Wartosc DL50, to jest dawke przy której 50% zwierzat ginie, okre¬ slano graficznie z krzywej dzialania dawek.Substancje wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku stosuje sie w postaci leków, które zawieraja podstawione pirolidyny o wzorze 1 i/lub ich farma- kolOigic^nie.dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Korzystnymi lekami sa takie, które zawieraja podstawione pirolidyny o wzorze la, zwlaszcza o wzorze Ib, i/lub ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasamt Leki sporzadza sie w znany sposób. Jako, lek stosuje sie...albo„.same zwiazki, ..wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, albo korzystnie ich kom¬ pozycje z odpowiednimi nosnikami farmaceutycz¬ nymi. Jesli te nowe preparaty farmaceutyczne obok nowych zwiazków zawieraja nosniki farmaceutycz¬ ne, to zawrtosc substancji czynnej w tych miesza- 5 ninach wynosi 0,5—95, korzystnie 15—75% wago¬ wych calej mieszaniny.Substancje czynne, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie w dziedzinie medycyny i weterynarii w kazdej odpowiedniej postaci pod io warunkiem, ze zapewnione jest wytworzenie wzgle¬ dnie utrzymanie wystarczajacego poziomu substan¬ cji czynnej w organizmie. Mozna to osiagnac np. na drodze podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego (dozylnego, domiesniowego, podskór- 15 nego) w odpowiednich dawkach. Preparaty farma¬ ceutyczne tej substancji czynnej wystepuja korzy¬ stnie w postaci dawek jednostkowych, które sa przeznaczone dla danego podawania. Dawka jedno¬ stkowa moze byc np. tabletka, drazetka, kapsulka, 20 odmierzona iloscia objetosciowa proszku, granulatu, roztworu, emulsji, zawiesiny lub czopkiem.Pod pojieciem dawka jednostkowa nalezy rozu¬ miec fizycznie okreslona jednostke, która zawiera indywidualna ilosc skladnika czynnego w polacze- 25 niu z nosnikiem farmaceutycznym, której zawar¬ tosc substancji czynnej odpowiada ulamkowi lub wielokrotnosci terapeutycznej dawki jednorazowej.Dawka jednorazowa zawiera korzystnie te ilosc substancji czynnej, która podaje sie przy aplikowa¬ no niu a która odpowiada zwykle jednej calej, jednej drugiej, jednej trzeciej lub jednej czwartej dawki dziennej.Jezeli dla jednorazowego podawania terapeutycz¬ nego potrzebny jest ulamek, takie jak polówka lub 35 cwiartka, dawki jednostkowej, to dawka jednostko¬ wa jest korzystnie podzielona, np. w postaci table¬ tki z karbem przelomowym.Nowe preparaty farmaceutyczne, jesli wystepuja jako dawki jednostkowe i sa przeznaczone do po- 40 dawania np. ludziom, zawieraja okolo 0,1—250 mg, korzystnie 1,0—100 mg a zwlaszcza 5—50 mg, sub¬ stancji czynnej.Na ogól w dziedzinie medycyny czlowieka jako celowe okazalo sie aplikowanie jednej lufo kilku 45 substancji czynnych podczas doustnego podawania w jednej dawce dziennej okolo 0,01—5, korzystnie 0,1—3 mg/kg wagi ciala, ewentualnie w postaci kil¬ ku, korzystnie 1—3 dawek jednorazowych dla uzy¬ skania pozadanych wyników. Dawka jednorazowa 50 zawiera jedna lub kilka substancji czynnych w ilo¬ sci okolo^0,01—2,5, korzystnie w ilosci 0,1—1,5 mg/ /kg wagi ciala. Przy wprowadzaniu pozajelitowym, nip. dozylnym, stosuje sie odpowiednie dawkowa¬ nie. 55 Terapeutyczne podawanie preparatów farmaceu¬ tycznych nastepuje 1—4 krotnie w ciagu dnia w ustalonych lub zmieniajacych sie porach, np. po posilkach i/lub na wieczór. Moze byc jednak po¬ trzebne odstapienie od omówionych dawkowan, 60 a mianowicie w zaleznosci gatunku, wagi organi¬ zmu i wieku leczonego osobnika, od rodzaju i trud¬ nosci przypadku chorobowego, od rodzaju prepa- \ ratu i aplikowania leku oraz od czasokresu lub przedzialu, w którym nastepuje podawanie. I tak 65 np. przy chronicznych stanach bólowych moze bjrc116 668 9 10 wystarczajace przepisywanie malych ilosci sub¬ stancji czynnej, natomiast w ciezszych przypadkach ostrych stanów bólowych niewatpliwie moga wyzej omówione ilosci substancji czynnej byc przekracza¬ ne krótkotrwale.Ustalenie kazdorazowo potrzebnego dawkowania optymalnego i rodzaju aplikowania substancji czyn¬ nej nastepuje wedlug uznania fachowca na pod¬ stawie jego wiedzy.Te preparaty farmaceutyczne skladaja sie korzy¬ stnie z nowych substancji czynnych i nietoksycz¬ nych, farmakologicznie dopuszczalnych nosników le¬ kowych, które stosuje sie jako domieszki lub roz¬ cienczalniki w stalej, pólcieklej lub cieklej posta¬ ci, albo jako srodki otoczkowe, np. w postaci ka¬ psulek, powlok, tabletek, torebek lub innych zbior¬ ników, dla skladnika terapeutycznie czynnego. No¬ snik moze sluzyc np. jako srodek wspomagajacy wchlanianie leku przez organizm, jako pomocniczy srodek kompozycyjny, jako srodek slodzacy, jako srodek polepszajacy smak, jako barwnik lub jako srodek konserwujacy.W podawaniu doustnym stosuje sie np. tabletki, drazetki, twarde i miekkie kapsulki, np. zelatyno¬ we, proszki dyspergowalne, granulaty, wodne i ole¬ iste zawiesiny, emulsje, roztwory lub syropy.Tabletki zawieraja obojetny rozrzedzalnik, np. weglan wapnia, fosforan wapnia, fosforan sodowy lub laktoze, srodki granulacyjne i dyspergujace, np. skrobie kukurydziana lub alginiany, srodki wiaza¬ ce, np. skrobie, zelatyne lub gume arabska i srod¬ ki poslizgowe, np. stearynian glinu lub magnezu, talk lub olej silikonowy. Ewentualnie zaopatruje sie je dodatkowo w powloke, która mozna sporzadzic tak, ze powoduje ona przedluzone rozpuszczenie i resorpcje leku w przewodzie jelitowo-zoladkowym a tym samym osiaga sie lepsza zgodliwosc, prze¬ dluzenie lub opóznienie dzialania leku.Kapsulki zelatynowe zawieraja lek na ogól zmie¬ szany z rozrzedzalnikiem, np. ze stalym rozrzedzal- nikiem, takim jak weglan wapnia lub kaolin, albo z oleistym rozcienczalnikiem, takim jak olej obo¬ jetny, oliwkowy, parafinowy lub arachidowy.Zawiesiny wodne zawieraja ewentualnie srodek ulatwiajacy sporzadzanie zawiesin, np. sól sodo¬ wa karboksymetylocelulozy, metyloceluloze, hydro- ksypropyloceluloze, alginian sodowy, poliwinylopi- rolidon, gume tra srodki dyspergujace i zwilzajace, np. stearynian polioksyetylenu, heptadekaetylenoksycetanol, mo- nooleinian polioksyetylenosorbitu, monooleinian po- lioksyetylenosorbitanu lub lecytyne, srodki konser¬ wujace, np. hydroksybenzoesan metylowy lub pro¬ pylowy, srodki polepszajace smak, srodki slodzace, np. sacharoze, laktoze, cyklaman sodowy, dekstro- ze, syrop cukru inwertowanego.Oleiste zawiesiny zawieraja np. olej arachidowy, oliwkowy, sezamowy, kokosowy lub parafinowy, i srodki zageszczajace, takie jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy, nadto srod¬ ki slodzace, srodki polepszajace smak i przeciw- utleniacze.Emulsje zawieraja np. olej oliwkowy, arachido¬ wy lub parafinowy obok emulgatorów, takich jak guma arabska, guma tragakantowa, fosfatydy, mo¬ nooleinian sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno- sorbitanu, oraz srodki slodzace i polepszajace smak.W podawaniu doodbytniczym leku stosuje sie czopki, które sporzadza sie za pomoca srodków wia- 5 zacych, topniejacych w temperaturze odbytnicy, ta¬ kich jak maslo kakaowe lub glikol polietylenowy.W pozajelitowym podawaniu leku stosuje sie wy¬ jalowione, dajace sie wstrzykiwac zawiesiny wod¬ ne, np. izotoniczne roztwory soli, lub inne roztwory, io zawierajace dyspergatory lub zwilzacze i/lub far¬ makologicznie dopuszczalne rozcienczalniki, np. gli¬ kol propylenowy lub butylenowy.Obok nowych zwiazków, wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku, preparaty farmaceutyczne moga zawierac jeden lub wiecej farmakologicznie czynnych skladników z innych grup leków. Przykla¬ dowo zaliczaja sie do nich srodki przeciwgoraczkowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, np. Phenylbutazon, Bumadizon, Phenacetin, Indometazin lub Lonzolac, srodki nasenne, takie jak barbiturany, np. Hexo- barbital lub Vinylbarbital, srodki pobudzajace ta¬ kie jak kofeina, srodki uspokajajace, takie jak me- probamat i benzodiazepiny, np. Diazepam, Cxazepam lub Chlordiazepoxid, srodki rozkurczowe, takie jak papaweryna, witaminy, takie jak witamina Bb wi¬ tamina B6, witamina Bi2, witamina C, np. chloro¬ wodorek chlorku witaminy Bb chlorowodorek wi¬ taminy B6 lub Cyjanocobalamina.Sposób leczenia ssaków, znajdujacych sie w sta¬ nie bólu, polega na tym, ze ssakowi odczuwajacemu ból podaje sie przeciwbólowo skuteczna i farmako¬ logicznie dopuszczalna dawke jednego lub wiecej nowych podstawionych pirolidyn i/lub jego wzgle¬ dnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku.Sposób wytwarzania nowych podstawionych pi¬ rolidyn o ogólnym wzorze 1 wzglednie o ogólnym wzorze la lub Ib, w których to wzorach wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, polega wedlug wyna¬ lazku na tym, ze w przypadku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, keton o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a R1' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach we¬ gla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie acyluje lub ete- ryfikuje sie i/lub przeksztalca sie otrzymana wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga, albo ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze la, keton o Ogólnym wzorze 2a lub 3a, w którym Rla i R2a maja wyzej podane znaczenie, a Rla' oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie prze¬ ksztalca sie otrzymana wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga, albo ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze Ib, keton o wzorze 2b lub 3b, w którym Rlb i R2b maja wyzej podane znaczenie, a R1'13 oznacza grupe metylowa, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie prze¬ ksztalca sie otrzymana wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga.Redukcja podstawionych ketonów o ogólnym wzo- 20 25 30 35 40 45 50 55 60116668 11 12 rze 2 lub 3 nastepuje w sposób analogiczny do spo¬ sobów znanych fachowcowi. Jesli stosuje sie wyj¬ sciowe zwiazki o wzorze 3, to redukcje te mozna prowadzic jedno- lub dwustopniowo. Z powodu la¬ twiejszego prowadzenia prób i wyzszych wydajno¬ sci korzystniejsze jest postepowanie dwustopniowe od postepowania jednostopniowego.W celu redukcji grupy keto w zwiazkach wyjs¬ ciowych o wzorze 2 odpowiednimi srodkami redu¬ kujacymi sa np. redukujace kompleksowe wodorki metali, takie jak glinowodorek litowy w eterach, takich jak eter etylowy, czterowodorofuran, albo borowodorek sodowy w alkoholach, takich jak me¬ tanol, etanol, izopropanol, i ich wzajemne miesza¬ niny oraz z woda. Redukcje te prowadzi sie korzy¬ stnie za pomoca borowodoru sodowego. Reakcja ta zachodzi w ciagu od 10 minut do 6 godzin w tem¬ peraturze 0—80°C.Celowo reakcje te przeprowadza sie w tempera¬ turze okolo 0°C w odpowiednim rozpuszczalniku droga dodawania porcjami reduktora, przy czym temperatura tego roztworu stopniowo wzrasta do temperatury pokojowej. Po zakonczeniu reakcji poddaje sie w znany sposób obróbce, dzialajac wo¬ da. Redukcja alternatywnie zachodzi za pomoca wodoru w obecnosci katalizatorów, takich jak ni¬ kiel Raney'a, platyna, platyna na nosniku weglo¬ wym itp., w temperaturze 0—80°C pod cisnieniem 1—500 atmosfer.Podczas dwustopniowego prowadzenia reakcji na¬ stepuje redukcja zwiazków wyjsciowych o wzorze 3 najpierw do zwiazków o wzorze 2, przy czym jako reduktor stosuje sie np. glinowodorek lito¬ wy lub dwuwodorek sodowo-bis-(2-metoksyetoksy)- -glinowy. Reakcja ta zachodzi w znanych rozpu¬ szczalnikach, takich jak etery, np. eter etylowy, czterowodorofuran, albo weglowodorowy, np. ben¬ zen, toluen, w temperaturze od —20°C do 60°C, korzystnie od 0°C do temperatury pokojowej, w cia¬ gu od 10 minut do 10 godzin. Korzystne jest prze¬ prowadzenie tej reakcji w czterowodorofuranie w temperaturze okolo 0°C w warunkach dodawania porcjami glinowodorku litowego, przy czym reakcja ta jest zakonczona na ogól po uplywie pól godzi¬ ny. Dalsza redukcja otrzymanego zwiazku o wzo¬ rze 2 nastepuje wówczas wedlug poprzednio omó¬ wionego sposobu.W przypadku jednostopniowego prowadzenia re¬ akcji nastepuje redukcja zwiazków wyjsciowych o wzorze 3 za pomoca glinowodorku litowego lub dwuwodorku sodowo-bis-(2-metoksyetoksy)-glino- wego w srodowisku eterów, takich jak eter dwu- etylowy, czterowodorofuran, albo za pomoca boro¬ wodorku sodowego w srodwisku alkoholi, takich jak metanol, etanol, propanol, lub mieszanin alko- holpwo-wodnych w temperaturze od 20°C do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika, przy czym re¬ duktor stosuje sie w nadmiarze. Reakcja trwa w ciagu 1—48 godzin.Ewentualnie nastepujace kolejne acylowanie gru¬ py hydroksylowej przeprowadza sie metodami zna¬ nymi fachowcpm, np. na drodze reakcji z odpo¬ wiednimi bezwodnikami lub halogenkami kwaso¬ wymi, ewentualnie w obecnosci akceptora proto¬ nów, np. w obecnosci weglanu metylu alkalicznego lub trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna lub trójetyloamina. Reakcje te mozna prowadzic tez w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. benze¬ nu, cykloheksanu eteru dwuetylowego lub chlorku 5 metylenu.Ewentualnie nastepujaca kolejno eteryfikacje pro¬ wadzi sie przykladowo na drodze reakcji z halo¬ genkami alkilu np. jodkami alkilu, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników, np. w srodowisku io dwumetyloformamidu, toluenu, czterowodorofuranu, w obecnosci mocnych zasad, np. wodorotlenku po¬ tasowego lub wodorku sodowego. Eter czterowo- doropiranylowy otrzymuje sie na drodze reakcji z dwuwodoropiranem w warunkach katalizy kwa- 15 sowej, np. w obecnosci kwasów sulfonowych, ta¬ kich jak kwas p-toluenosulfonowy.Sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie na dro¬ dze rozpuszczenia wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, np. acetonie, wodzie lub nizszym 20 alifatycznym alkoholu (etanolu, izopropanolu), za¬ wierajacym zadany kwas, albo do rozpuszczalnika dodaje sie zadany kwas w nastepnej kolejnosci. So¬ le uzyskuje sie droga saczenia, stracenia nierozpu- szczalnikiem dla soli addycyjnych lub na drodze 25 odparowania rozpuszczalnika.Otrzymane sole, chlorowodorki, mozna na drodze zobojetnienia wodnym roztworem wodorotlenku so¬ dowego lub potasowego przeksztalcic w wolne za¬ sady, które nastepnie wyodrebnia sie na drodze eks- 30 trakcji rozpuszczalnikowej za pomoca odpowiednie¬ go, z woda nie mieszajacego sie rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, dwuchlorometan, eter dwu- etylowy, benzen, toluen, cykloheksan itp.Wolne zasady mozna tez uzyskiwac na drodze 35 zobojetnienia soli addycyjnych metanolanem sodo¬ wym w metanolu i wyodrebniania tej zasady w zna¬ ny sposób.Diastereoizomery i racematy rozdziela sie w zna¬ ny sposób. Rozdzielanie diasteroizomerów nastepu- 40 je np. na podstawie ich róznych wlasciwosci fizy¬ kochemicznych, takich jak temperatura topnienia, rozpuszczalnosc.Rozdzielanie racematów na izomery optycznie czynne nastepuje za pomoca optycznie czyn- 45 nych srodków rozszczepiajacych, np. kwasów opty¬ cznie czynnych, takich jak kwas winowy, dwu- benzoilowinowy, kamforosulfonowy, dezoksycholo¬ wy. Mieszaniny racemiczne mozna tez rozdzielac na optyczne izomery droga chromatografii na opty- 50 cznie czynnych srodkach sorpcyjnych.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe, etanony o ogólnym wzorze 2 sa nowymi zwiazkami i otrzy¬ muje sie je w znany sposób. Przykladowo etanony o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru, 55 wytwarza sie na drodze kondensacji piroliny-1 z od¬ powiednimi 3-podstawionymi acetofenonami i we¬ glanem metylomagnezu wedlug sposobu podanego przez J.M. Grisar'a i wspólpracowników [Synthesis 1974, 284; J. Med. Cherri. 19 (1976) 1195). 60 Przeprowadza sie je na drodze N-alkilowania w etanony o wzorze 2, w których n1 oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla. N-alkilowahie za¬ chodzi za pomoca znanych fachowcowi srodków alkilujacych, takich jak halogenki alkilu, np. jfódefcL *5 etylu, sulfoniany alkilowe, np. p-toluehosulfonian116 668 13 14 metylowy, siarczany alkilowe, np. siarczan dwu¬ metylowy, w srodowisku obojetnych rozpuszczalni¬ ków, takich jak ketony, np. aceton, metyloetylo- keton, alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol, albo bez rozpuszczalników, wobec dodatku zasady pomocniczej, takiej jak weglan sodowy, weglan po¬ tasowy, pirydyna, trójetyloamina.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 sa zwiaz¬ kami nowymi. Mozna je wytwarzac róznymi sposo¬ bami. Przykladowo otrzymuje sie je na drodze re¬ akcji l-alkilo-2-alkoksypirolidyn o ogólnym wzo¬ rze 4 z odpowiednimi 3-podstawionymi acetofeno- nami o wzorze 5 wedlug schematu 1, w którym R1' i R2 maja wyzej podane znaczenie, D oznacza grupe -O-R4 lub grupe -NR5(R«), R8, R4, R5 i R6 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, korzystnie grupe etylowa lub metylowa. Reakcja zachodzi bez lub w obecnosci zasadowych katalizatorów, takich jak trójetyloamina, l,5-diazadwucyklo[5,4.0]undecen-5, w temperaturze od pokojowej do temperatury 100°C, bez rozpuszczalnika lub w obojetnym roz¬ puszczalniku, takim jak benzen, toluen, chlorek metylenu.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 3 otrzy¬ muje sie alternatywnie na drodze reakcji soli pi- roliniowych o wzorze 6 z odpowiednimi 3-podsta¬ wionymi acetofenonami o wzorze 5 wedlug schema¬ tu 2, w którym R1', R5, R6 maja wyzej podane zna¬ czenie a X stanowi równowaznik anionu kwasu or¬ ganicznego lub nieorganicznego. Reakcja ta zacho¬ dzi w srodowisku obojetnych rozpuszczalników, ta¬ kich jak alkohole, np. metanol, etanol, izopropa¬ nol, butanole, pentanole, w obecnosci mocnych za¬ sad, takich jak alkoholany metali alkalicznych, np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, propanolan po¬ tasowy, Ill-rz.-butanolan potasowy, Ill-rz.-pentano- lan potasowy, w temperaturze 20—150°C, korzyst¬ nie w temperaturze 80—100°C. l-alkilo-2-alkoksypirolidyny o wzorze 4 otrzymu¬ je sie poddajac reakcji sole o wzorze 6 z alkohola¬ mi metali alkalicznych, takimi jak metanolan lub etanolan sodowy itp., w odpowiednich rozpuszczal¬ nikach [patrz H. Bredereck i wspólpracownicy w Chem. Ber. 97 (1964) 3081, Chem. Ber. 98 (1965) 1078]. Korzystnymi rozpuszczalnikami w przypadku wytwarzania pirolidyn o wzorze 4, w których D oznacza grupe -O-R4, sa alkohole o wzorze R4-OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie.Korzystnymi rozpuszczalnikami w przypadku wy¬ twarzania pirolidyn o wzorze 4, w którym D ozna¬ cza grupe -NR5(R6), sa obojetne rozpuszczalniki, ta¬ kie jak benzen i etery, np. eter dwuetylowy.Wytwarzanie soli o wzorze 6 nastepuje w sposób analogiczny do opisanego przez H. Bredereck'a i wspólpracowników [Chem. Ber. 97 (1964) 3081] na drodze reakcji odpowiednich N-podstawionych 2- -pirolidynonów ze srodkami alkilujacymi, takimi jak siarczan dwuetylowy, jodek metylu, korzystnie siarczan dwumetylowy, w srodowisku obojetnych rozpuszczalników w temperaturze od pokojowej do temperatury 120°C, zwlaszcza bez rozpuszczalników w temperaturze okolo 80°C, i nastepnej reakcji z aminami o wzorze HNR6(Rf), w którym R5 i-'R« maja wyzej podane znaczenie, albo na drodze re-^ akcji odpowiednich N-podstawionych pirolidyno- nów z chlorkami kwasów nieorganicznych, takimi jak tlenochlorek fosforu, fosgen i nastepnej reakcji z aminami o wzorze HNR5(R6), w którym R5 i R6 5 maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku oboje¬ tnych rozpuszczalników, takich jak benzen, w tem¬ peraturze 0—100°C, korzystnie w temperaturze 2ft— —60°C, albo bez rozpuszczalnika w temperaturze 0—100°C, korzystnie w temperaturze 40—80°C. io Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Siarczan 2-dwumetyloamino-l- -metylo-1-piroliniowo-metylowy.Mieszajac do roztworu 6,76 g dwumetyloaminy 15 w 45 ml benzenu wkrapla sie 22,5 g siarczanu 2- -metoksy-1-metylo-l-piroliniowometylowego, a na¬ stepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny. Ciezsza warstwe oddziela sie, wytrzasa dwukrotnie z eterem etylo- 20 wym i pod próznia uwalnia od resztek rozpuszczal¬ nika. Otrzymuje sie 19,4 g 81,4% wydajnosci teore¬ tycznej) czerwonobrunatne zabarwionego oleju.Przyklad II. Siarczan l-izopropylo-2-metok- sy-1-piroliniowo^metylowy.M 89,6 g l-izopropylopirolidynonu-2 i 88,9 g siarcza¬ nu dwumetylowego miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Mieszanine reakcyjna ekstrahu¬ je sie 5-krotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego a czerwono zabarwiony olej suszy sie w wysokiej 30 prózni. Otrzymuje sie 167,2 g (94% wydajnosci teo¬ retycznej) produktu. Chromatografia cienkowar¬ stwowa: warstwa zelu krzemionkowego obojetne¬ go, uklad chloroform/metanol (9:1) jako srodek obiegowy, wartosc Rf = 0,30, czynnik barwiacy: pa- 35 ry jodu.Przyklad III. Siarczan l-izopropylo-2-dwu- metyloamino-1-piroliniowo-metylowy. 161 g siarczanu l-izopropylo-2-metoksy-l-piroli- niowo-metylowego mieszajac wkrapla sie do roz- 40 tworu 43,8 g dwumetyloaminy w 283 ml benzenu.Nastepnie calosc ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, ciezsza warstwe oddziela sie i przemywa ja 4-krofc- nie porcjami po 50 ml eteru etylowego. Po suszeniu. 45 w wysokiej prózni otrzymuje sie 154 g (91% jsry- dajnosci teoretycznej) produktu o postaci czerwona¬ wo zabarwionego oleju.Przyklad IV. l-(-3-metoksyfenylo)-2-(l-mety- lo-2-pirolidynylideno)-etanon. 50 Do mieszaniny 107 g siarczanu 2-dwumetyloami- no-1-metylo-l-piroliniowo-metylowego i 45,1 g 3- -metoksyacetofenonu mieszajac w temperaturze 90°C wkrapla sie roztwór 10,35 g sodu w 225 ml etanolu w ciagu 1 godziny, nadal miesza sie w ciagu 55 2 godzin w tej temperaturze a rozpuszczalnik od- destylowuje sie pod próznia mozliwie najdokladniej.Ochlodzona pozostalosc zadaje sie 300 ml wody i 300 ml eteru etylowego i starannie wytrzasa. War¬ stwe eterowa zbiera sie, suszy nad siarczanem so- 00 dowym i zateza. Krystaliczna pozostalosc przekry- stalizowuje sie z ukladu chloroform/cykloheksan, otrzymujac 41,8 g zóltawo zabarwionych krysztal¬ ków o temperaturze topnieiiisT 92—93°C.Przyklad V. 2-(l-izopropyló-2-pirolidynylide- «• no)-l-(3-metoksyfenylo)-etanonilltitibg 15 16 Do mieszaniny 88 g siarczanu l-izopropylo-2-dwu- metyloamino-1-piroliniowo-metylowego i 42 g 3- -metoksyacetofenonu w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 90°C wkrapla sie roztwór 7,6 g sodu w 100 ml etanolu. Nadal miesza sie w ciagu 4 godzin w tej temperaturze, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia a pozostalosc rozdziela sie miedzy warstwy 250 ml dwuchlorometanu i 250 ml wody. Warstwe organiczna zbiera sie, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i zateza. Z otrzymanego jako pozostalosc ole¬ ju uwalnia sie w wysokiej prózni nadmiarowy 3- metoksyacetofenon, otrzymujac 42,8 g (59% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu w postaci brunatnego oleju.Przyklad VI. l-(3-metylofenylo)-2-(l-metylo- -2-pirolidynylideno)-etanon.Analogicznie jak w przykladzie IV, ze 100 g 3- -metyloacetofenonu, 238,3 g siarczanu 2-metyloami- no-1-metylo-l-piroliniowo-metylowego i roztworu 23 g sodu w 500 ml etanolu otrzymuje sie 84,7 g (53% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 60'—62°C (z cykloheksa¬ nu).Przyklad VII. l-(3-chlorofenylo)-2-(l-metylo- -2 pirolidynolideno)-etanon.Analogicznie jak w przykladzie IV, a 50 g 3- chloroacetofenonu, 103 g siarczanu 2-dwumetylo- amino-1-metylo-l-piroliniowo-rnetylowego i roztwo¬ ru 9,9 g sodu w 130 ml etanolu otrzymuje sie 39 g (51% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego w postaci brunatnego oleju.Przyklad VIII. l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-mety- lo-2-pirolidynylo)-etanem.Do roztworu 144,8 g l-(3-metoksyfenylo)-2-(metylo- -2-pirolidynylideno)-etanonu w 1,4 litra czterowo- dorofuranu mieszajac w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami 11,8 g glinowodorku litowego. Po uply¬ wie 30 minut od zakonczonego dodawania chlodzac wkrapla sie ostroznie 300 ml wody, nastepnie do¬ daje sia 800 ml eteru etylowego i zbiera sie war¬ stwe organiczna. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa sie na drodze odparowania, oleista pozostalosc destyluje sie pod próznia i otrzymuje sie 127 g (87% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku tytulowego o tempera¬ turze wrzenia 115°C pod cisnieniem 1,33 Pa. Piry- nian tego zwiazku (z etanolu) wykazuje tempera¬ ture topnienia 153—156°C.Przyklad IX. l-(3-metylofenylo)-2-(l-metylo- -2-pirolidynylo)-etanem.,Do roztworu 66 ig (l-/3-metylofenylo)-2-i(l-metylo- -2-pirolidynylideno)-etanonu w 550 ml czterowodo- rofuranu w temperaturze 0°C dodaje sie porcjami 5,8 g glinowodorku litowego. Po uplywie 20 minut od zakonczonego dodawania dodaje sie kroplami wode tak dlugo, az ustanie wywiazywanie sie gazu.Jasnozólto zabarwiona warstwe organiczna zlewa sie znad utworzonego osadu, ekstrahuje go eterem etylowym, polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem sodowym i zateza do postaci ole¬ ju. Po destylacji pod próznia otrzymuje ,sie 61,7 g (92% wydajnosci teoretycznej) produktu tytulowe¬ go o temperaturze wrzenia 116°C pod,.cisnieniem 1,33 Pa. Pikrynian tego zwiazku (z etanolu) wyka¬ zuje temperature topnienia 146—149°C.Przyklad X. 2-(l-izopropylo)-2-piroliynylo)-l- -(3-metoksyfenylo)-etanon.Analogicznie jak w przykladzie VIII, z 38,8 g 2-(l-izopropylo-2-pirolidynylideno-l-(3-metoksyfe- 5 nylo)-etanonu otrzymuje sie 24,8 g (64% wydajno¬ sci teoretycznej) zwiazku tytulowego o temperatu¬ rze wrzenia 120—123°C pod cisnieniem 1,33 Pa.Przyklad XI. l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylo- -2-pirolidynylo)-etanol. io 50 g l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidyny- lo)-etanonu rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i 2G ml wody, po czym mieszajac zadaje sie porcjami 4,05 g borowodorku sodowego. Nadal miesza sie ca¬ losc w ciagu 1 godziny, metanol oddestylowuje sie 15 /mozliwie najdokladniej, dodaje sie lOiO ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Te warstwe orga¬ niczna ekstrahuje sie 400 ml 10% kwasu solnego, wodna warstwe kwasu solnego alkalizuje sie lu¬ giem sodowym a uwolniona zasade ekstrahuje sie 20 chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna zateza sie a oleista pozostalosc destyluje sie, otrzymujac 47,4 g (94% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tyulowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów o tempe¬ raturze wrzenia 128°C pod cinsieniem 0,133 Pa. 2S Przyklad XII. (R*, S*)-l-(3-metoksyfenylo)-2- -(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanon. 45 g mieszaniny diastereoizomerów wedlug przy¬ kladu XI rozpuszcza sie w 100 ml cykloheksanu na cieplo i zadaje 100 ml eteru naftowego o niskiej 30 temperaturze wrzenia. Calosc pozostawia sie w cia¬ gu nocy w temperaturze 0°C i odsacza sie 21 g wydzielonych krysztalów. Po przekrystalizowaniu ze 100 ml ukladu cykloheksan/eter naftowy (1 : 1) otrzymuje sie 14,4 g zwiazku tytulowego o tempe- 35 raturze topnienia 79—82°C.Na drodze reakcji zasady z równowaznikowa ilo¬ scia kwasu otrzymuje sie nastepujace sole: malei- nian o postaci bezbarwnego oleju, fumuran o po¬ staci bezbarwnego oleju, benzoesan o postaci bez- 40 barwnego oleju, szczawian o postaci bezbarwnego oleju, embonian o postaci zólto zabarwionego ole¬ ju.Przyklad XIII (R*, R*)l-(3-metoksyfenylo)-2- -(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanol. 45 Przesacz otrzymany w przykladzie XII zateza sie do postaci bezbarwnego oleju. Olej ten rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i zadaje powoli eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlorowodorek zwiazku tytulowego, który przekry- 50 stalizowuje sie z ukladu metanol/eter etylowy, otrzymujac 12,1 g porduktu o temperaturze topnie¬ nia 136—149°C.Przyklad XIV. 2-(l-izopropylo-2-pirolidynylo)- -l-(3-metoksyfenylo)-etanol. 55 Analogicznie jak w przykladzie XI, z 23,6 g 2- -(l-izopropylo-2-pirolicJynylo-l-(3-metoksyfenylo)- -etanonu i 3,5 g borowodorku sodowego otrzymuje sie 15,9 zwiazku tytulowego w postaci mieszaniny diasteroizomerów o temperaturze wrzenia 130— 60 —132°C pod cisnieniem 4 Pa.Przyklad XV. l-(3-metyloienylo)-2-(l-metylo- -2-pirolidynylo)-etanol.Analogicznie jak w przykladzie XI, z 30 g l-(3- *metylofenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanonu 65 i 5,24 g borowodorku sodowego otrzymuje sie 23,4 g:116668 17 18 <77% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego w postaci mieszaniny diastereoizomerów o tempe¬ raturze wrzenia 105°C pod cisnieniem 1,1 Pa, wkrót¬ ce czesciowo krystalizujacego.Przyklad XVI. (R*, S*)-l-(3-metylofenylo)-2- -mety 1 oJ2-pirolidyny 1 o)-etanon. 17 g mieszaniny diasteroizomerów z przykladu XV przekrystalizowuje sie z 60 ml eteru naftowego ( o temperaturze wrzenia 50—70°C). Tak otrzymany produkt surowy ponownie przekrystalizowuje sie z eteru naftowego, otrzymujac 3,5 g zwiazku tytulo¬ wego o terniperatuirize topnienia 78—80°C.Przyklad XVII. (R*, Rx)-l-(3-metylofenylo)- -2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanol.Otrzymany w przykladzie XVI pierwszy przesacz zateza sie do postaci bezbarwnego oleju, który de¬ styluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 6,0 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 105°C pod cisnieniem 1,1 Pa.Przyklad XVIII. l-(3-hydroksyfenylo)-2-(l- -metylo-2^piroilidynylo)-etanon. 40,5 g l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidy- irylo)-etanonu ogrzewa sie ze 180 ml kwasu octowe¬ go i 180 ml 47% kwasu bromowodorowego w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zalezeniu roztworu oleista pozostalosc doprowadza sie do krystalizacji, poddajac ja dzia¬ laniu i50 ml goracego etanolu. Calosc pozostawia sie do ochlodzenia a bromowodorek zwiazku tytu¬ lowego odsacza sie, otrzymujac 3&,8 g (76% wydaj¬ nosci teoretycznej) zielonkawo zabarwionych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 165—168°C.Przyklad XIX. l-(3-hydroksyfenylo)-2-(l-me- tylo-2-pirolidynylo)-etanol.Analogicznie jak w przykladzie XI, z 4,5 g bro- mowodorku l-(3-hydroksyfenylo)-2-(l-metylo-2-pi- rolidynylo)-etanolu i 1,0 g borowodorku sodowego otrzymuje sie 3,0 g zwiazku tytulowego jako mie¬ szanine diastereoizomerów w postaci zólto zabar¬ wionego, ciagliwego oleju, z którego po przekry- .stalizowaniu z etanolu mozna wyodrebnic jeden krystaliczny diastereoizomer o temperaturze top¬ nienia 147—150DC.Przyklad XX. l-(3-metoksyfenylo)-2-(2-piroli- dynylo)-etanol. 60 ml 2-molowego roztworu weglanu metyloma- gnezowego w dwumetyloformamidzie ogrzewa sie w strumieniu dwutlenku wegla do temperatury 120°C. Do calosci dodaje sie 5 g 3-metoksyaceto- fenonu, miesza sie w atmosferze azotu w tej tem¬ peraturze w ciagu 4 godzin, pozostawia do ochlo¬ dzenia i dodaje 2,5 g 3,4-dwuwodoro-2H-pirolu.Calosc miesza sie w ciagu 2 dni w strumieniu dwu¬ tlenku wegla, wlewa do mieszaniny 25 ml stezonego kwasu solnego i 150 g lodu i ekstrahuje dwuchloro- metanem.Po osuszeniu nad siarczanem sodowym zateza sie warstwe organiczna, otrzymujac 7,5 g chlorowodor¬ ku zwiazku tytulowego w postaci zólto zabarwione¬ go oleju, który miesza sie ze 150 ml eteru etylowego w ciagu okolo 30 minut. Wydzielone krysztaly prze¬ krystalizowuje sie z 200 ml ukladu metanol/eter e- iylowy (1 :4). Otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 140—142°C.Przyklad XXI. 2-(l-n-heksylo-2-pirolidynylo)- -1- (3-metoksyfenylo)-etanon. 5,11 g chlorowodorku l-(3-metoksyfenylo)-2-(2- -pirolidynylo)-etanonu, 5,6 g bezwodnego weglanu 5 potasowego, 3,7 g 1-bromoheksanu i 60 ml metylo- etyloketonu ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpu¬ szczalnik odddestylowuje sie, pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 501 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie por- 10 cjami po 50 ml eteru etylowego. Polaczone war¬ stwy organiczne po osuszeniu nad siarczanem so¬ dowym zateza sie do postaci oleju, który destyluje sie w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 5,0 g (82% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytulowego p 15 temperaturze wrzenia 138—144°C pod cisnieniem 0,66 Pa.Przyklad XXII. 2-(l-n-heksylo-2-pirolidynylo)- -1-(3-metoksyfenylo)-etanol.Analogicznie jak w przykladzie XI, z 4,0 g 2-1(1- 20 -in-hek:sylo-2-[piirolidynylo)-l-(3-metoksyfenylo)-e- tanonu i 0,5 borowodorku sodowego otrzymuje sie 3,5 g (87% wydajnosci teoretycznej) zwiazku tytu¬ lowego w postaci oleistej mieszaniny diastereoizo¬ merów o temperaturze wrzenia 138—140°C pod ci- 25 snieniem 0,66 Pa.Przyklad XXIII. l-(3-chlorofenylo)-2-(l-mety- lo-2-pirolidynylo)-etanon.Analogicznie jak w przykladzie IX, z 35 g l-(3- -chlorofenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylodeno)-eta- 30 nonu i 2,83 g glinowodorku litowego otrzymuje sie 21 g zwiazku tytulowego o temperaturze 112°C pod cisnieniem 0,66 Pa.Przyklad XXIV. l-(3-chlorofenylo)-2-(l-mety- lo^2-pirolidynylo)-etanol. 35 Analogicznie jak w przykladzie XI, z 15 g 1- -(3-chlorofenylo)-2-!(l-metylo-2-ipirolidynyle)-etano- nu i 1,2 g borowodorku sodowego otrzymuje sie 12,1 g zwiazku tytulowego w postaci mieszaniny diaste¬ reoizomerów o temperaturze wrzenia 120—125°C 40 pod cisnieniem 0,66 Pa.Przyklad XXV. 2-[2-metoksy-2-(3-metoksyfe- nylo)etylo]-l-metylo-pirolidyna.Do zawiesiny 0,25 g 80%-wego wodorku sodowe¬ go w 15 ml dwumetyloformamidu, mieszajac i wy-" 45 kluczajac dostep wilgoci wkrapla sie w ciagu 5 mi¬ nut roztwór 1,0 g l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylo- -2-ipirolidyinylo)-etanolu w 15 ml dwumetyloforma¬ midu, nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut i wkraplajac dodaje roztwór 0,85 g jodku metylu 50 w 10 ml dwumetyloformamidu. Calosc utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C, zadaje woda i ekstrahuje eterem dwuetylowym. Warstwe eterowa zateza sie, otrzymujac jako pozostalosc 0,7 g zwiazku tytulowego w postaci oleistej miesza- 55 niny diastereoizomerów.Przyklad XXVI. 2-[l-(3-imetoksyfenylo)-2- -metylopirolidyn-2-ylo)-etoksy]-piran. 300 mg chlorowodorku (Rx, Rx (41-(3-metoksyfe- nylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etanolu, krople 60 eterowego roztworu kwasu solnego i 3,5 ml 3,4- -dwuwodoro-2H-piranu miesza sie w ciagu 24 go¬ dzin w temperaturze pokojowej a nastepnie zateza do ilosci 390 mg oleistego zwiazku tytulowego.Przyklad XXVII. Octan R*, Sx)-l-(3-metoksy- €5 fenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etylowy.116 668 19 20 5,5 g (Rx, S*)-l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-mctylo-2- -pirolidynylo)-etanolu i 40 ml bezwodnika octowe¬ go miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze fttkojowej. Chlocfeac wlkraipla sie 6n lug sadowy do oticzymi o wartosci pH = 8—.9, mieszanine reak¬ cyjna esktrahuje sie eterem dwuetylowym a war¬ stwe orgarndcana zateza sie, otrzymujac oleisty zwiazek tytulowy, którego chlorowodorek (z ukla¬ du metanol—eter dwuetylowy) wykazuje tempera¬ ture topnienia 155—157°C.Przyklad XXVIII. Octan (R*, R*)-l-<3-meto- ksyfenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etylowy.Postepujac analogicznie jak w przykladzie XXVII, z 33,0 g (Rx, R2M-(3-metoksyfenylo)-2-(l-metylo-2- -pirolidynylo)-etanolu i 30 ml bezwodnika octano¬ wego otrzymuje sie 1,56 g zwiazku tytulowego w postaci ciagliwego, bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzeniaa 130°C pod cisnieniem 1,1 Pa.Przyklad XXIX. Pentanokarboksylan-1 l-(3- -metoksyfenylo)-2-(l-metylo-2-pirolidynylo)-etylo- wy.Do mieszaniny 1,17 g l-(3-metoksyfenylo)-2-(l- -metylo-2-pirolidynylo)-etanolu i 0,5 g trójetyloami- ny w 20 ml dwuchlorometanu wkrapla sie roztwór 0,7 g chlorku kaproilu w 10 ml chlorku metylenu.Po uplywie 2 godzin mieszania calosc zadaje sie 50 ml wody, warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Otrzymuje sie 1,5 g zwiazku tytulowego o postaci jasnego, ciagli¬ wego oleju.Przyklad XXX. l-(3-metoksyfenylo)-2-(pTroli- dynylo-2)-etanol. 6,5 g Chlorowodorku l-(3-metoksyfenylo)-2-(piroli- dynylo-2)-etanonu rozpuszcza sie w 25 ml metano¬ lu i 5 ml wody, a mieszajac zadaje sie porcjami 4,8 g borowodorku sodowego. Po uplywie 1 godziny oddestylowuje sie pod próznia glówna ilosc meta¬ nolu. Pozostalosc zadaje sie 20 ml wody i 10 ml 6n lugu sodowego i kilkakrotnie ekstrahuje sie eterem etylowym. Polaczone warstwy organiczne zateza sie i destyluje sie oleista pozostalosc. Otrzymuje sie 4,5 g zwiazku tytulowego (mieszaniny diastereoizo- merów) w postaci bezbarwnego oleju o temperatu¬ rze wrzenia 136°C pod cisnieniem 0,66 Pa.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pi- rtfidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach v*cgla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R7 ozna¬ cza atom wodoru, ich diasteroizometrów, enancjo- merów, racematów lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza attfm wodoru lub grupe alkilowa o 1— 7 atomach we£la, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—-4 atomach wegla, a R1' ozna¬ cza grupe alkildw** o i^-7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z" kwasem, poddaje sie redukcji i ewentualnie nststeprrie rozdziela' sie na enancjome- ry lub diasteroizomery i/lub przeksztalca sie otrzy¬ mana wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a R2b oznacza grupe metylowa lub grupe metoksylowa, ich diasteroizomerów, enancjo- merów, racematów lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, keton o ogólnym wzorze 2b lub 3b, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2b oznacza grupe metylowa lub grupe metoksylowa, a Rx'b oznacza grupe metylowa, lub jego sól addycyjna z kwasami, poddaje sie re¬ dukcji, i ewentualnie rozdziela sie na enancjomery lub diasteroizomery i/lub przeksztalca sie otrzyma¬ na wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zWiajzek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru ,girupe hydroksylowa, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla, a R1' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, poddaje sie rediukcji djwusitopndowej. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3b, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2boznacza grupe me¬ tylowa lub grupe metoksylowa, a Ri/b oznacza gru¬ pe metylowa, poddaje sie redukcji dwustopniowej. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metoksyfenylo)-2-piro- lidynyloetanon, otrzymujac l-(3-metoksyfenyló)-2- (pirolidynylo-2)-etanol i jego sole addycyjne z kwa¬ sami. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metylofenylo)-2-(l-me¬ tylo-2-pirolidynylo)-etanbh, otrzymujac l-(3-metylo- fenylo)-2-(l-metylopirolidynylo)-etanol i jego sole addycyjne z kwasami. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-me- tylo-2-pirolidynylo)-etanon, otrzymujac l-(3-meto- ksyfenylo)-2-(l-metyloplrolidynylo-2)-etanol i jego sole addycyjne z kwasami. 8. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pi- rolidyn o ogólnym wzorze 1, w któryrh R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, a R7 oznacza gru(pe alkilowa lub grupe czterowodóro^iranyloWa, ich diastereoizomerów, enancjomerów, racematów lub ich mieszanin oraz soli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 ozna-cza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R1' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i nastepnie eteryfikuje sie, ewentualnie rozdziela sie na enancjomery lub dia- stereoizomery i/lub przeksztalca s*e otrzymana wol- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5* 60116 668 21 22 na zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzaje¬ mnie jedna w druga. 9. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pirolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkokisylowa o 1—4 atomach wegla, a R7 ozna¬ cza grupe acylowa, ich diastereoizomerów, enancjo- merów, racematow lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze keton 10 o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R1' ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i na¬ stepnie acyluje sie, ewentualnie rozdziela sie na enencjomery lub diastereoizomery i/lub przeksztal¬ ca sie otrzymana wolna zasade lub jej sól addycyj¬ na z kwasem wzajemnie jedna w druga. t .—/ R1 OR7 Wzór 1 Wzór la R1b OH NzAr tb R2" PL PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pi- rtfidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach v*cgla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R7 ozna¬ cza atom wodoru, ich diasteroizometrów, enancjo- merów, racematów lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza attfm wodoru lub grupe alkilowa o 1— 7 atomach we£la, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—-4 atomach wegla, a R1' ozna¬ cza grupe alkildw** o i^-7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z" kwasem, poddaje sie redukcji i ewentualnie nststeprrie rozdziela' sie na enancjome- ry lub diasteroizomery i/lub przeksztalca sie otrzy¬ mana wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze Ib, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa, a R2b oznacza grupe metylowa lub grupe metoksylowa, ich diasteroizomerów, enancjo- merów, racematów lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, keton o ogólnym wzorze 2b lub 3b, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2b oznacza grupe metylowa lub grupe metoksylowa, a Rx'b oznacza grupe metylowa, lub jego sól addycyjna z kwasami, poddaje sie re¬ dukcji, i ewentualnie rozdziela sie na enancjomery lub diasteroizomery i/lub przeksztalca sie otrzyma¬ na wolna zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzajemnie jedna w druga.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zWiajzek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru ,girupe hydroksylowa, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, lub grupe al¬ koksylowa o 1—4 atomach wegla, a R1' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, poddaje sie rediukcji djwusitopndowej.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3b, w którym Rlb oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2boznacza grupe me¬ tylowa lub grupe metoksylowa, a Ri/b oznacza gru¬ pe metylowa, poddaje sie redukcji dwustopniowej.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metoksyfenylo)-2-piro- lidynyloetanon, otrzymujac l-(3-metoksyfenyló)-2- (pirolidynylo-2)-etanol i jego sole addycyjne z kwa¬ sami.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metylofenylo)-2-(l-me¬ tylo-2-pirolidynylo)-etanbh, otrzymujac l-(3-metylo- fenylo)-2-(l-metylopirolidynylo)-etanol i jego sole addycyjne z kwasami.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji l-(3-metoksyfenylo)-2-(l-me- tylo-2-pirolidynylo)-etanon, otrzymujac l-(3-meto- ksyfenylo)-2-(l-metyloplrolidynylo-2)-etanol i jego sole addycyjne z kwasami.

8. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pi- rolidyn o ogólnym wzorze 1, w któryrh R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, a R7 oznacza gru(pe alkilowa lub grupe czterowodóro^iranyloWa, ich diastereoizomerów, enancjomerów, racematów lub ich mieszanin oraz soli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze keton o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 ozna-cza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R1' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i nastepnie eteryfikuje sie, ewentualnie rozdziela sie na enancjomery lub dia- stereoizomery i/lub przeksztalca s*e otrzymana wol- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5* 60116 668 21 22 na zasade lub jej sól addycyjna z kwasem wzaje¬ mnie jedna w druga.

9. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pirolidyn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydro¬ ksylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkokisylowa o 1—4 atomach wegla, a R7 ozna¬ cza grupe acylowa, ich diastereoizomerów, enancjo- merów, racematow lub ich mieszanin oraz soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze keton 10 o ogólnym wzorze 2 lub 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, R2 oznacza atom chloru, grupe hydroksylo¬ wa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a R1' ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie redukcji i na¬ stepnie acyluje sie, ewentualnie rozdziela sie na enencjomery lub diastereoizomery i/lub przeksztal¬ ca sie otrzymana wolna zasade lub jej sól addycyj¬ na z kwasem wzajemnie jedna w druga. t .—/ R1 OR7 Wzór 1 Wzór la R1b OH NzAr tb R2" PL PL PL