HRP980440A2 - Process for the preparation of a dihydropyridine derivative - Google Patents

Process for the preparation of a dihydropyridine derivative

Info

Publication number
HRP980440A2
HRP980440A2 HRP9701379A HRP980440A HRP980440A2 HR P980440 A2 HRP980440 A2 HR P980440A2 HR P9701379 A HRP9701379 A HR P9701379A HR P980440 A HRP980440 A HR P980440A HR P980440 A2 HRP980440 A2 HR P980440A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
reaction
image
reacting
Prior art date
Application number
HRP9701379A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Nemeth
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of HRP980440A2 publication Critical patent/HRP980440A2/hr
Publication of HRP980440B1 publication Critical patent/HRP980440B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Područje izuma
Izum je iz područja farmakologije i organske kemije.
Ovaj izum odnosi se na novi postupak za priređivanje 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat benzensulfonske kiseline. Ovaj spoj je poznati farmaceutski aktivan ingredijent koji sadrži INN amlodipin besilat.
Stanje tehnike
Amlodipin besilat je kalcijev antagonist dihidropiridin-dikarboksilatnog tipa koji se odlikuje svojstvima jakog i dugotrajnog sniženja krvnog tlaka, te antianginskim svojstvima.
Sukladno poznatim poznatim postupcima dihidropiridinska struktura amlodipina dobiva se pomoću Hantzschove sinteze što je preporučeno u prethodnoj tehnici za reakcije ovoga tipa. Glavno svojstvo postupka koji je opisan u EP 89,167 i HU 186,868 je u tome što primarna amino skupina nastaje u posljednjem stupnju sinteze bilo uklanjanjem zaštitne skupine sa zaštićene amino skupine ili redukcijom odgovarajućeg azida. Zaštićena amino skupina ili azidna skupina uvodi se u molekulu ugrađivanjem u acetoacetatnu komponentu Hantzschove sinteze.
Sukladno prvom navedenom postupku u Hantzschovoj sintezi reagiraju ester 4-(2-aminoetoksi)-acetooctene kiseline koji nosi zaštićenu amino skupinu, 2-klor-benzaldehid i ester aminokrotonske kiseline, ili u jednoj inačici navedenog postupka 4-(2-aminoetoksi)-acetoacetat kondenzira prvo s 2-klorbenzaldehidom i tako dobiveni “ilidinski” derivat reagira s esterom aminokrotonske kiseline. Amlodipin se priređuje uklanjanjem zaštitne skupine s dihidropiridinskog derivata koji sadrži zaštićenu primarnu amino skupinu koja nastaje u Hantzschovoj sintezi.
Sukladno ostalim publiciranim postupcima Hantzsch-ova sinteza provodi se reakcijom estera 4-(2-azidoetoksi)-acetooctene kiseline, 2-klorbenzaldehida i estera aminokrotonske kiseline. Primarna aminska skupina amlodipina nastaje reduciranjem azidne skupine.
U gore navedenom EP opisane su farmaceutski prihvatljive adicijske soli amlodipina. Navedene soli priređene su iz amlodipina nastajanjem soli. Među solima, maleat je opisan kao najpogodnija sol.
Nedostatak gore navedenih postupaka je razmjerno maleni prinos pojedinih reakcijskih stupnjeva (prinos Hantzschove sinteze nije čak ni naveden). Nadalje je poznato da je azid eksplozivan (vidi citat C.A. 105, 11321t koji se odnosi na značajni azidni spoj).
Sukladno DE 3,710,457 opisana je sol benzensulfonske kiseline amlodipina i postupak njenog priređivanja. Sukladno patentnoj specifikaciji navedena sol pokazuje brojne prednosti u odnosu na ostale poznate soli amlodipina, posebice glede prevođenja soli u farmaceutske kompozite. Amlodipin besilat priređen je reakcijom amlodipinske baze s otopinom benzensulfonske kiseline ili njene amonijeve soli uz inertno otapalo, te izdvajanjem tako dobivenog amlodipin besilata iz reakcijske smjese.
U EP 599,220 opisan je novi postupak priređivanja amlodipin besilata. Derivat amlodipina koji sadrži tritil zaštitnu skupinu na primarnu amino skupinu priređen je pomoću standardne Hantzsch-ove sinteze. Zaštitna tritilna skupina uklonjena je hidrolizom koja je provedena u prisutnosti benzensulfonske kiseline. Na taj način je amlodipin besilat dobiven bez izdvajanja amlodipinske baze. Značajan nedostatak ovog postupka je slabi reakcijski prinos. Sljedeći značajan nedostatak je u tome što se čisti konačni produkt može dobiti samo pomoću krajnje složenih mjera. Ukupni prinos je samo 7% u odnosu na 2-klor-benzaldehid.
Rješenje tehničkog problema s primjerima izvođenja
Cilj ovoga izuma je prevladavanje gore navedenih nedostataka poznatih postupaka te postavljanje postupka koji omogućuje priređivanje amlodipin besilata uz visoki prinos, koji se može provesti na jednostavan način i koji uklanja potrebu izdvajanja amlodipinske baze.
Gore navedeni cilj dostignut je pomoću postupka ovoga izuma.
Sukladno ovom izumu definiran je postupak za priređivanje soli 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat benzensulfonske kiseline sljedeće formule:
[image]
koji uključuje:
a1) Reakciju spoja sljedeće formule
[image]
s benzensulfonskom kiselinom sljedeće formule:
[image]
ili
a2) reakciju spoja sljedeće formule:
[image]
s heksametilen tetraminom sljedeće formule:
[image]
te reakcijom spoja formule XI koji je dobiven na taj način s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili
a3) izmjenom u spoju sljedeće formule
[image]
klora s jodom, reakcijom tako dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom spoja formule XI koji je tako dobiven s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili
a4) reakcijom spoja sljedeće formule
[image]
s metil-3-amino crotonatom sljedeće formule
[image]
izmjenom u spoju formule VIII, koji je dobiven na takav način, klora s jodom, reakcijom spoja formule IX koji je tako dobiven s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom spoja formule XI, koji je dobiven na takav način, s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili
a5) reakcijom spoja sljedeće formule:
[image]
s 2-klorbenzaldehidom sljedeće formule:
[image]
reakcijom spoja formule VI, koji je dobiven na takav način, s metil-3-aminokrotonatom formule VII, izmjenom u spoju formule VIII koji je dobiven na takav način klora s jodom, reakcijom spoja formule IX koji je tako dobiven s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom spoja formule XI koji je tako dobiven s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili
a6) reakcijom etil-4-bromacetoacetata sljedeće formule:
[image]
s etilen klorhidrinom sljedeće formule:
[image]
reakcijom spoja formule IV, koji je dobiven na taj način, s 2-klorbenzaldehidom formule V, reakcijom spoja formule VI koji je tako dobiven s metil-3-aminokrotonatom formule VII, izmjenom u spoju formule VIII koji je dobiven na taj način klora s jodom, reakcijom spoja formule IX koji je tako dobiven s heksametilen tetraminom formule X i reakijom spoja formule XI koji je tako dobiven s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili
a7) izmjenom u spoju formule IV klora s jodom, reakcijom spoja sljedeće formule:
[image]
koji je dobiven na taj način s 2-klorbenzaldehidom formule V, reakcijom spoja sljedeće formule:
[image]
koji je tako dobiven s metil-3-aminokrotonatom formule VII, reakcijom spoja formule IX koji je dobiben na taj način s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom spoja formule XI koji je dobiven na taj način s benzensulfonskom kiselinom formule XII.
Osnovna značajka ovoga izuma je u tome u Hantzsch-ovoj sintezi benzilidenski derivat formule VI, koji je priređen iz etil 4-(2-kloretil)-acetoacetata formule IV i 2-klorbenzaldehid formule V reagiraju s esterom aminokrotonske kiseline formule VII čime nastaje novi 2-kloretoksi-dihidropiridin derivat formule VIII te nakon izmjene klor→jod nastaje novi 2-jodetoksi-dihidropiridinski derivat formule IX uz dobar prinos.
Spojevi formule VIII i IX su novi, te nisu opisani u prethodnim tehnikama. Na ovaj način priređuje se amlodipin besilat novom metodom koja ima svoji prednosti, amonolizizom halogenog derivata pomoću tzv. Delepinove reakcije. Halogen se zamjenjuje amino skupinom koristeći heksametilen tetramin kao izvor amonijaka. Nastala urotropinska sol se raspada koristeći benzensulfonsku kiselinu, pri čemu se iz reakcijske smjese izravno izdvaja amlodipin besilat. Taj postupak je nov, te nije opisan u prethodnoj tehnici.
Sukladno postupku ovog izuma – za razliku od metoda koje su opisane u prethodnoj tehnici – primarna amino skupina ne nastaje uvođenjem u molekulu kao dio komponente estera acetooctene kiseline u zaštićenom obliku te naknadnim uklanjanjem zaštitne skupine amino skupine, već halogen→amin reakcijom izmjene koja se provodi nakon Hantzschove reakcije korištenjem odgovarajućeg halogenog spoja. Prema ključnom svojstvenom elementu postupka ovog izuma, navedena reakcija provodi se na način koji nije opisan u prethodnoj tehnici pri čemu ne nastaje amlodipinska baza već izravno poželjna besilatna sol. Postupak je prikazan na reakcijskoj shemi.
Sukladno prvom stupnju postupka ovog izuma, etilen klorhidrin formule III (2-kloretanol) je O-alkiliran s etil-4-brom-acetoacetatom formule II. Spoj formule IV koji je dobiven na taj način je nov. Postupak se provodi na poznati način. Reakcija se provodi u odgovarajućem inertnom otapalu, poželjno alifatskom ili alicikličkom eteru, posebice u tetrahidrofuranu pri temperaturi od oko –10°C ili nižoj. Bromovodik koji nastaje veže se s bazičnom tvari, poželjno natrijevim hidridom, koji se može koristiti u obliku uljne suspenzije ili se prethodno može osloboditi parafina. Reakcijska smjesa može se doraditi na poznati način razlaganjem s kiselinom, neutraliziranjem ili ekstrakcijom. Čisti produkt može se dobiti frakcijskom destilacijom u vakuumu.
Sukladno sljedećem stupnju sinteze, ester kloretoksi-acetooctene kiseline formule IV podvrgava se aldolnoj kondenzaciji s 2-klorbenzaldehidom formule V. Reakcija aldehida i derivata acetooctene kiseline može se poželjno provesti u prisutnosti katalitičke količine piperidin acetata, čime uz visoki prinos nastaje etil 2-klor-benziliden-4-kloretoksi-acetoacetat formule VI. Katalizator piperidin acetat poželjno se koristi u 0,01-0,1 molarnoj količini, u odnosu na 1 mol spoja formule IV. Kao reakcijski medij mogu se koristiti polarna protonska otapala, poželjno alkanoli, posebice isopropanol. Reakcijska temperatura je između 10°C i 60°C, te se može poželjno raditi na sobnoj temperaturi. Reakcijsko vrijeme varira između 5 i 15 sati, te je poželjno 10 sati. Reakcijska smjesa može se doraditi isparavanjem otapala i ispiranjem vodom. Sirovi produkt koji se tako dobije općenito je pogodan za daljnje kemijske promjene.
Nastaviti se može podvrgavanjem spoja formule VI daljnjim kemijskim promjenama izravno, bez izdvajanja, u otapalu koje se trenutačno rabi.
U skladu sa sljedećim stupnjem sinteze, priređuje se spoj formule VIII Hantzschovom sintezom. Ona se može općenito provesti grijanjem do vrenja benzildienog derivata formule VI i amino krotonata formule VII u pogodnom organskom otapalu. Kao reakcijski medij poželjno se rabi C1-4 alkanol (posebice isopropanol, metanol ili etanol) ili polarno neprotonsko otapalo (npr. acetonitril).
To se može također provesti reakcijom 2-klorbenzaldehida formule V, keto estera formule IV i aminokrotonata formule VII bez izdvajanja benzilidenskog derivata formule VI se dok reakcija ne završi. Reakcijsko vrijeme je 15-20 sati ili kraće. Reakcijska smjesa se dorađuje na poznati način (npr. hlađenjem i filtriranjem).
U sljedećem stupnju spoj formule VIII prevodi se u spoj formule IX. Klor se zamjenjuje jodom “Finkelsteinovom reakcijom” koja je sama po sebi poznata iz prethodne tehnike. Reakcija se može poželjno provesti u alkalnom jodidu, poželjno natrijevom jodidu. Sukladno iskustvima prethodne tehnike, ova reakcija poželjno se vrši u acetonu glede uvjeta topljivosti. Postupak ovog izuma može se provesti u acetonu ali korištenje alkanola visokog vrelišta (posebice isopropanola) pokazalo se da ima određene prednosti. Reakcija se može provesti uz grijanje, poželjno na temperaturi vrelišta reakcijske smjese. Reakcijsko vrijeme je općenito 20-25 sati ili kraće. Reakcijska smjesa se može doraditi na poznati način (npr. filtriranje nakon intenzivnog hlađenja). Dihidropiridinski derivat formule IX dobiva se uz dobar prinos.
Sukladno alternativnoj realizaciji postupka ovog izuma, izmjena klor→jod provodi se u stupnju kloretoksi acetoacetata formule IV. Reakcija daje jod-acetoacetat formule XIII. Reakcija se poželjno provodi u acetonu kao mediju pri temperaturi vrelišta reakcijske smjese. Produkt se može pročistiti frakcijskom destilacijom. Spoj formule XIII koji se dobije na taj način prevodi se u benzilidenski derivat formule XIV reakcijskom s 2-klorbenzaldehidom formule V. Reakcija se provodi kao što je prije opisano, u svezi s reakcijom spojeva formula IV i V. Spoj formule XIV koji se na ovaj način dobije reagira sa spojem formule VII da se dobije jodetoksi-dihidropiridinski derivat formule IX. Navedena reakcija provodi se na analogni način kao i Hantzschova reakcija.
U skladu se sljedećim stupnjem postupka ovog izuma, iz jodnog derivata formule IX – koji je reaktivniji nego kloretoksi-dihidropiridin formule VIII - nastaje kvarterna sol reakcijom s heksamietilen tetraminom (urotropin) formule X. Sukladno prethodnoj tehnici, soli takvoga tipa mogu se općenito prirediti u nepolarnim i neprotonskim otapalima. Nađeno je, međutim, da se reakcija spojeva formula IX i X mogu provesti uz određene prednosti korištenjem nižeg alkanola (npr. metanol, etanol, isopropanol) ili acetonitrila kao reakcijskog medija. Poželjno se može raditi s acetonitrilom kao reakcijskim medijem. Reaktanti se mogu koristiti u ekvimolarnoj količini, ali se može koristiti urotropin formule X u suvišku 10-15%. Reakcija se može provesti na temperaturi između sobne temperature i vrelišta otapala, poželjno 40-55°C. Ona se može provesti dodatkom reakcijskih komponenti istovremeno u otapalo ili dodatkom jodnog spoja formule IX otopini heksametilen tetramina, poželjno u malenim obrocima. Reakcijsko vrijeme je 20-50 sati, poželjno 30-40 sati. Kvarterna sol dihidropiridin-urotropin formule XI taloži se kao krutina te se može jednostavno otfiltrirati na sobnoj temperaturi. Sirovi produkt je takve čistoće koja odgovara za priređivanje konačnog produkta, te nije potrebno daljnje pročišćavanje.
Sukladno sljedećem stupnju, amlodipin besilat formule I priređuje se podvrgavanjem kvarterne amonijeve soli formule XI hidrolizi s benzensulfonskom kiselinom formule XII.
Hidroliza s benzensilfonskom kiselinom vrši se u smjesi vode i organskog otapala. Za ovu svrhu mogu se koristiti organska otapala koja se miješaju s vodom, djelomično miješaju s vodom ili se ne miješaju s vodom. Organsko otapalo koje se miješa s vodom je poželjno lančasti ili razgranati lančasti alkanoli koji imaju 1-3 ugljikova atoma (npr. metanol, etanol, isopropanol). Organska otapala koja se djelomično miješaju s vodom ili se ne miješaju s vodom poželjno su alkanoli koji imaju 4-8 ugljikovih atoma (npr. n-butanol) ili etil acetat. Reakcija se može provesti pri temperaturi između sobne temperature i vrelišta otapala; poželjno je raditi na temperaturi vrelišta reakcijske smjese. Benzensulfonska kiselina može se poželjno koristiti u bar 4 molarnoj količini u odnosu na spoj formule XI. Iz praktičnih razloga, poželjno je koristiti ne više od 10 molarnih ekvivalenata benzensulfonske kiseline. Sukladno posebice poželjnoj realizaciji postupka, reakcija se provodi korištenjem 5 molarnih ekvivalenata benzensulfonske kiseline. Reakcijska smjesa se može doraditi na način koji je sam po sebi poznat.
Polazne tvari formula III, V, X i XII su komercijalno dostupne. Bromo acetoacetat formule II je poznati spoj i može se prirediti npr. sukladno US 3,786,082 i EP 102,893. Amino krotonat formule VI također je dobro poznat (HU 202,474).
Intermedijeri formula IV, VI, VIII, IX, XI, XIII i XIV su novi spojevi, koji nisu opisani u prethodnoj tehnici.
Sukladno daljnjim aspektima ovog izuma, dobiveni su novi spojevi formula IV, VI, VIII, IX, XI, XIII i XIV i definiran je postupak njihova priređivanja.
Spojevi strukture dihidropiridin dikarboksilata su miješani esteri i imaju asimetričan centar. Takvi spojevi mogu biti u obliku enantiomernog para, koji se mogu razdvojiti metodama koje su dobro poznate iz prošlih tehnika. Ovaj izum obuhvaća pojedinačne izomere (dekstro i levo rotacijske izomere) i njihove smjese (uključujući racemičke smjese).
Sukladno postupku ovog izuma željeni spoj formule I može se dobiti putem novih intermedijera koji nisu opisani u prošlim tehnikama.Hidroliza kvarternih soli formule XI s benzensulfonskom kiselinom je novi postupak.
Prednost postupka ovog izuma je u tome što su prinosi pojedinih stupnjeva visoki. Prinos Hantzschova stupnja cikliziranja koji se koristi u postupku izuma viši je nego onaj poznatih reakcija cikliziranja koje dovode do amlodipina. Daljnja prednost postupka izuma leži u činjenici da sada nema potrebe da se izdvoji baza jer staložena sol nastaje izravno u jednom stupnju. Postupak se može također provesti i u industrijskom rasponu, a pri tome nije potrebna posebna oprema.
Daljnje pojednosti ovog izuma mogu se naći u primjerima koji slijede bez ograničenja dosega zaštite navedenim primjerima.
Primjer 1
Etil-4-(2-kloretoksi)-acetoacetat (IV)
10,38 g (0,25 mol) 57,8% otopine natrijeva hidrida dodano je na 110 ml tetrahidrofurana. Smjesa je ohlađena na temperaturu između –10°C i –20°C nakon čega je pri ovoj temperaturi dodano pod dušikom uz dokapavanje 10,08 g (0,125 mol) etilen klorhidrina (III). Smjesa je miješana 20 minuta, nakon čega je pri istoj temperaturi dodano 26,18 g (0,125 mol) etil-4-bromacetoacetata (II) i 35 ml tetrahidrofurana. Reakcijska smjesa je miješana 20 minuta, ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, držana na ovoj temperaturi 6 sati, stavljena u 270 ml 1 N otopine klorovodične kiseline uz hlađenje i ekstrahirana diklormetanom. Organski sloj je osušen i uparen. Ostatno ulje je oslobođeno parafina obradom s 1:1 smjesom acetonitrila i benzena. Produkt je oddestiliran u vakuumu. Tako je dobiveno 17,47 g željenog spoja, prinos 67%, vrelište: 110°C/2 mm Hg.
Elementarna analiza za formulu C8H13ClO4 (208,41)
izračunato: C 46,05% H 6,28% Cl 16,99%
nađeno: C 46,45% H 6,11% Cl 16,52%
Primjer 2
Etil-4-(2-jodetoksi)-acetoacetat (XIII)
Otopini 19 g (91 milimol) etil-4-(2-kloretoksi)-acetoacetata (IV) i 380 ml acetona dodano je 134,4 g (910 milimol) natrijeva jodida. Reakcijska smjesa je grijana do vrenja tijekom 13 sati. Anorganska tvar je otfiltrirana i filtrat je uparen u vakuumu. Ostatno ulje je otopljeno u diklormetanu, otopina je isprana vodom, osušena i uparena. Sirovi produkt je podvrgnut frakcijskoj destilaciji u vakuumu. Vrelište: 170°C/0,1 mm Hg. Tako je dobiveno 18,3 g željenog produkta s prinosom 67%.
Elementarna analiza za formulu C8H13IO4 (300,091)
izračunato: C 32,02% H 4,37%
nađeno: C 31,86% H 4,36%
Primjer 3
Etil-4-(2-kloretoksi)-2-(2-klorbenziliden)-acetoacetat (VI)
16,64 g (0,118 mol) 2-klor-benzaldehida (V) i 24,7 g (0,118 mol) etil-4-(2-kloretoksi)-acetoacetata (IV) reagiralo je u 365 ml isopropanola u prisutnosti piperidin acetata kao katalizatora [10 g (11,8 milimol) piperidin + 0,7 g (11,8 milimol) octena kiselina] na sobnoj temperaturi tijekom 10 sati. Reakcijska smjesa je uparena, ostatno ulje je otopljeno u diklormetanu, isprano vodom i osušeno. Organska faza je uparena u vakuumu. Tako je dobiveno 37,9 željenog produkta u obliku žutog ulja, s prinosom 97%.
Elementarna analiza za formulu C15H16Cl2O4 (331,203)
izračunato: C 54,39% H 4,87% Cl 21,41%
nađeno: C 53,69% H 5,03% Cl 20,98%
Primjer 4
Etil-4-(2-jod-etoksi)-2-(2-klor-benziliden)-acetoacetat (XIV)
10 g (33 milimol) etil-4-(2-jodetoksi)-acetoacetata (XIII) i 4,64 g (33 milimol) 2-klorbezaldehida (V) reagiralo je u 100 ml isopropanola u prisutnosti piperidin acetata kao katalizatora [0,28 g (3,3 milimol) piperidin + 0,198 g (3,3 milimol) octena kiselina] na sobnoj temperaturi tijekom 10 sati. Reakcijska smjesa je uparena, ostatno ulje je otopljeno u diklormetanu, isprano vodom i osušeno. Organska faza je uparena u vakuumu. Tako je dobiveno 11,55 g željenog produkta u obliku crvenosmeđeg ulja, s prinosom 83%.
Elementarna analiza za formulu C15H16ClIO4 (422,643)
izračunato: C 42,63% H 3,82% Cl 8,39%
nađeno: C 43,00% H 4,12% Cl 8,13%
Primjer 5
3-etil-5-metil-2-(2-klor-etoksimetil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat (VIII)
Smjesa 36 g (0,1087 mol) etil-4-(2-kloretoksi)-2-(2-klorbenziliden)-acetoacetata (VI) i 12,5 g (0,1087 mol) metil-3-amin-krotonata (VII) u 335 ml isopropanola reagiralo ne na temperaturi vrelišta reakcijske smjese tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na temperaturu između 0°C i –5°C i ostavljena da stoji u hladnjaku preko noći. Sljedećeg jutra je otfiltriran talog, ispran uzastopno hladnim isopropanolom i diisopropil eterom. Sirovi produkt može se, ako je potrebno, rekristalizirati iz diisopropil etera ili vodene otopine octene kiseline. Tako je dobiveno 21,88 g željenog produkta, s prinosom 46%, tališta 152-154°C.
Elementarna analiza za formulu C20H23Cl2NO5 (428,32)
izračunato: C 42,63% H 3,82% Cl 8,39%
izračunato: C 43,00% H 4,12% Cl 8,13%
Primjer 6
3-etil-5-metil-2-(2-jodetoksi)-metil-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat (IX)
Metoda a)
Smjesa 16 g (37 milimol) 3-etil-5-metil-2-(2-klor-etoksimetil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilata (VIII), 55,46 g (370 milimol) natrijeva jodida i 183 ml isopropanola miješano je uz vrenje tijekom 20 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena na temperaturu između 0°C i –5°C te držana u hladnjaku preko noći. Sljedeće jutro talog je otfiltriran i ispran hladnim isopropanolom. Sirovi produkt rekristaliziran je iz isopropanola. Tako je dobiveno 16,35 g željenog produkta s prinosom 85%, vrelišta 152-154°C.
Elementarna analiza za formulu C20H23ClINO5 (519,76)
izračunato: C 46,22% H 4,46% N 2,69% Cl 6,82%
nađeno: C 45,92% H 4,45% N 2,73% Cl 6,77%
Metoda b)
Smjesa 11 g (26 milimol) etil-4-(2-jodetoksi)-2-(2-klorbenziliden)-acetoacetata (XIV), 2,99 g (26 milimol) metil-3-amino-krotonata (VII) i 110 ml isopropanola grijano je do vrenja tijekom 8 sati. Reakcijska smjesa je uparena, rezidue su kristalizirane iz hladnog isopropanola, filtrirane i isprane hladnim isopropanolom. Sirovi produkt je rekristaliziran iz isopropanola. Tako je dobiveno 2,97 g željenog produkta s prinosom 22%, tališta 152-155°C.
Primjer 7
3-etil-5-metil-2-(2-il-etoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat-heksaminij jodid (XI)
1,77 g (12,7 milimol) heksametilen tetramina (X) dodano je u 15 ml acetonitrila. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 10 minuta, zagrijana na 45-50°C, nakon čega je u malim obrocima dodano 6,0 g (115 milimol) 3-etil-5-metil-2-(2-jodetoksi)-metil-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilata (IX) unutar oko 2 sata. Reakcijska smjesa je miješana na ovoj temperaturi tijekom 40 sati, ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, filtrirana i isprana uzastopno acetonitrilom i diklormetanom. Tako je dobiveno 5,83 g željenog produkta u obliku bijelog praha, s prinosom 90%, tališta 177-179°C.
Elementarna analiza za formulu C26H35ClIN5O5 (659,957)
izračunato: C 47,32% H 3,35% N 10,61%
nađeno: C 46,84% H 5,42% N 10,40%
Primjer 8
Sol 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat benzensulfonske kiseline (amlodipin besilat) (I)
Metoda a)
Smjesa 3,3 g (5 milimol) 3-etil-5-metil-2-(2-il-etoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-
dikarboksilat-heksaminijeva jodida (XI), 3,95 g (25 milimol) benzensulfonske kiseline (XII), 350 ml n-butanola i 350 ml vode grijano je do vrenja uz energično miješanje tijekom 45 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je ispran vodom, osušen i uparen.
Ostatno ulje je kristalizirano stavljanjem u hladni etilacetat u hladnjaku preko noći. Sljedeće jutro je kristalni produkt je kristalni produkt otfiltriran, ispran etilacetatom i osušen. Sirovi produkt je odbro ispran vodom, osušen i rekristaliziran iz acetonitrila. Tako je dobiveno 1,5 g amlodipin besilata s prinosom 52,9%, tališta 202-203°C.
Metoda b)
Smjesa 8,8 g (0,013 mol) 3-etil-5-metil-2-(2-il-etoksi-metil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat heksaminijeva jodida (XI), 10,54 g (0,066 mol) benzensulfonske kiseline (XII), 535 ml metanola i 535 ml vode je refluksirana jedan sat. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, stavljena u vodu, ekstrahirana diklormetanom, isprana vodom, osušena i uparena. Rezidue su kristalizirane iz acetonitrila, stavljanjem u hladnjak preko noći. Tako je dobiveno 4,18 g amlodipin besilata s prinosom 55,4%, tališta 205-206°C (acetonitril).
Elementarna analiza za formulu C26H31ClN2O8S (567,055):
izračunato: C 55,07% H 5,51% N 4,94% Cl 6,25% S 5,65%
nađeno: C 54,71% H 5,53% N 4,95% Cl 6,05% S 5,57%

Claims (15)

1. Postupak za priređivanje soli 3-etil-5-metil-2-(2-amino-etoksimetil)-4-(2-klorfenil)-6-metil-1,4-dihidro-3,5-piridin-dikarboksilat benzensulfonske kiseline sljedeće formule: [image] naznačen time što uključuje: a1) reakciju spoja sljedeće formule: [image] s benzensulfonskom kiselinom sljedeće formule: [image] ili a2) reakciju spoja sljedeće formule: [image] s heksametilen tetraminom sljedeće formule: [image] i reakcijom na taj način dobivenog spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili a3) izmjenom u spoju sljedeće formule: [image] klora s jodom, reakcijom spoja na taj način dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom na taj način dobivenog spoja spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili a4) reakcijom spoja sljedeće formule: [image] s metil-3-aminokrotonatom sljedeće formule: [image] izmjenom u na taj način dobivenom spoju formule VIII klora s jodom, reakcijom na taj način dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom na taj način dobivenog spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili a5) reakcijom spoja sljedeće formule [image] s 2-klorbenzaldehidom sljedeće formule [image] reakcijom na taj način dobivenog spoja formule VI s metil-3-aminokrotonatom formule VII, izmjenom u na taj način dobivenom spoju formule VIII klora s jodom, reakcijom na taj način dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom na taj način dobivenog spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili a6) reakcijom etil-4-brom-acetoacetatom sljedeće formule [image] s etilen klorhidrinom sljedeće formule [image] reakcijom na taj način dobivenog spoja formule IV s 2-klorbenzaldehidom formule V, reakcijom tako dobivenog spoja formule VI s metil-3-aminokrotonatom formule VII, izmjenom u na taj način dobivenom spoju formule VIII klora s jodom, reakcijom na taj način dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom na taj način dobivenog spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII; ili a7) izmjenom u spoju formule IV klora s jodom, reakcijom na taj način dobivenog spoja sljedeće formule [image] s 2-klorbenzaldehidom formule V, reakcijom na taj način dobivenog spoja sljedeće formule [image] s metil-3-aminokrotonatom formule VII, reakcijom na taj način dobivenog spoja formule IX s heksametilen tetraminom formule X i reakcijom na taj način dobivenog spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje reakciju spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom formule XII.
3. Postupak prema zahtjevu 1 ilil 2, naznačen time što uključuje provedbu hidrolize spoja formule XI s benzensulfonskom kiselinom u smjesi vode i organskog otapala.
4. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što uključuje uporabu organskog otapala koji se miješa s vodom.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što uključuje uporabu C1-3 alkanola.
6. Postupak prema zahtjevu 3, naznačen time što uključuje uporabu organskog otapala koje se djelomično miješa ili ne miješa s vodom.
7. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time što uključuje uporabu C4-8 alkanola, poželjno n-butanola ili etilacetata.
8. Postupak prema bilo kojem zahtjevu 2-7, naznačen time što uključuje uporabu bnzensulfonske kiseline u količini od bar 4 mola u odnosu prema 1 molu spoja formule XI.
9. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje provedbu reakcije spoja formule IX i X u nižem alkanolu ili acetonitrilu.
10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje izmjenu u spoju formule VIII klora s jodom reakcijom s alkalnim jodidom, poželjno natrijevim jodidom.
11. Postupak prema zahtjevu 10, naznačen time što uključuje provedbu reakcije u alkanolu visokog vrelišta, poželjno isopropanolu.
12. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje provedbu reakcije spojeva formule VI i VII u C1-4 alkanolu ili polarnom neprotonskom organskom otapalu, poželjno metanolu, isopropanolu ili acetonitrilu.
13. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje provedbu reakcije spojeva formule IV i V u prisutnosti piperidin acetata kao katalizatora.
14. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što uključuje izmjenu u spoju formule IV klora s jodom reakcijom s alkalnim jodidom, poželjno natrijevim jodidom.
15. Spojevi, naznačeni time što strukturom odgovaraju formulama IV, VI, VIII, IX, XI, XIII i XIV.
HR980440A 1997-08-12 1998-08-11 Process for the preparation of a dihydropyridine derivative HRP980440B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701379A HU221810B1 (hu) 1997-08-12 1997-08-12 Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP980440A2 true HRP980440A2 (en) 1999-06-30
HRP980440B1 HRP980440B1 (en) 2003-06-30

Family

ID=89995490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR980440A HRP980440B1 (en) 1997-08-12 1998-08-11 Process for the preparation of a dihydropyridine derivative

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6046337A (hr)
EP (1) EP0902016B1 (hr)
AT (1) ATE216988T1 (hr)
CZ (1) CZ291430B6 (hr)
DE (1) DE69805143T2 (hr)
ES (1) ES2175573T3 (hr)
HR (1) HRP980440B1 (hr)
HU (1) HU221810B1 (hr)
PL (2) PL192097B1 (hr)
RU (1) RU2163597C2 (hr)
SI (1) SI0902016T1 (hr)
SK (1) SK283422B6 (hr)
UA (1) UA57722C2 (hr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72768C2 (en) * 1999-07-05 2005-04-15 Richter Gedeon Vegyeszet A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate
US7266501B2 (en) * 2000-03-02 2007-09-04 Akiba Electronics Institute Llc Method and apparatus for accommodating primary content audio and secondary content remaining audio capability in the digital audio production process
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
MXPA03005882A (es) * 2000-12-29 2005-04-19 Pfizer Ltd Derivado amida de amlodipina.
DE60116514T2 (de) 2000-12-29 2006-08-17 Pfizer Ltd., Sandwich Amlodipinhemimaleat
BR0116553A (pt) 2000-12-29 2004-02-03 Pfizer Ltd Composto, composição farmacêutica para tratamento de angina ou hipertensão, processo, processo para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão, composição de ingredientes farmaceuticamente ativos, composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de angina ou hipertensão e processo para tratar ou prevenir angina ou hipertensão
BR0116557A (pt) 2000-12-29 2003-10-28 Pfizer Ltd Processo, processo para fabricação de um sal de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina, processo para purificação, maleato de amlodipina, composição farmacêutica para tratar ou prevenir angina ou hipertenção, método para tratar hipertenção, angina ou ataque cardìaco, benzeno sulfonato de amlodipina, hidrocloreto de amlodipina e uso de maleato de amlodipina substancialmente livre de aspartato de amlodipina
AT5874U1 (de) 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
EP1309554A1 (en) 2000-12-29 2003-05-14 Synthon Licensing, Ltd. Amide derivative of amlodipine
GB2371862B (en) * 2000-12-29 2004-07-14 Bioorg Bv Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
US7335380B2 (en) 2000-12-29 2008-02-26 Synthon Ip Inc. Amlodipine free base
KR100374767B1 (ko) * 2001-03-13 2003-03-03 한미약품공업 주식회사 개선된 암로디핀의 제조 방법
US7153970B2 (en) 2001-07-06 2006-12-26 Lek Pharmaceuticals D.D. High purity amlodipine benzenesulfonate and a process for its preparation
US6680334B2 (en) 2001-08-28 2004-01-20 Pfizer Inc Crystalline material
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
US6699892B2 (en) 2002-06-04 2004-03-02 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of amlodipine and method of preparing the same
US6784297B2 (en) 2002-09-04 2004-08-31 Kopran Limited Process for the preparation of anti-ischemic and anti-hypertensive drug amlodipine besylate
US6608206B1 (en) * 2002-10-30 2003-08-19 Council Of Scientific & Industrial Research Process for making S(-) Amlodipine salts
US20060035940A1 (en) * 2004-03-16 2006-02-16 Sepracor Inc. (S)-Amlodipine malate
KR100807336B1 (ko) 2006-10-23 2008-02-28 명문제약주식회사 암로디핀의 제조를 위한 신규한 중간체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 암로디핀의 제조 방법
HU230877B1 (hu) * 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
CN102070516A (zh) * 2011-02-22 2011-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备氨氯地平的方法
RU2755349C1 (ru) * 2021-02-16 2021-09-15 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Применение бензил 6-({ 2-[(3,4-диметилфенил)амино]-2-оксоэтил} тио)-2-метил-4-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидропиридин-3-карбоксилата в качестве гепатопротекторного средства

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
GB8608335D0 (en) * 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5001119A (en) * 1987-11-25 1991-03-19 Schwartz Arthur G 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes
US5352684A (en) * 1990-04-10 1994-10-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridines as medicaments
SI9200344B (sl) * 1992-11-26 1998-06-30 Lek, Postopek za pripravo amlodipin benzensulfonata
US5389654A (en) * 1992-11-26 1995-02-14 Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate

Also Published As

Publication number Publication date
UA57722C2 (uk) 2003-07-15
PL327952A1 (en) 1999-02-15
HU221810B1 (hu) 2003-01-28
HUP9701379A2 (hu) 2000-05-28
ATE216988T1 (de) 2002-05-15
HUP9701379A3 (en) 2000-06-28
SK283422B6 (sk) 2003-07-01
PL192097B1 (pl) 2006-08-31
DE69805143D1 (de) 2002-06-06
CZ239698A3 (cs) 1999-02-17
SI0902016T1 (en) 2002-08-31
DE69805143T2 (de) 2002-11-28
SK104598A3 (en) 1999-03-12
PL191995B1 (pl) 2006-08-31
ES2175573T3 (es) 2002-11-16
CZ291430B6 (cs) 2003-03-12
HRP980440B1 (en) 2003-06-30
HU9701379D0 (en) 1997-10-28
EP0902016A3 (en) 2000-01-05
RU2163597C2 (ru) 2001-02-27
EP0902016B1 (en) 2002-05-02
US6046337A (en) 2000-04-04
EP0902016A1 (en) 1999-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980440A2 (en) Process for the preparation of a dihydropyridine derivative
EP0153016B1 (en) Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid
EP0902016A2 (en) A process and intermediate compounds for the preparation of amlodipine benzene sulphonate
EP1125924B1 (en) Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization
CN101643469B (zh) 一种盐酸巴尼地平的合成工艺
EP0599220B1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate
EP0357126B1 (en) Tetracyclic antidepressants
EP1613591B1 (en) Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof
CA1208639A (en) 1,4-dihydropropyridine derivatives, in optically active or in racemate form and their production and pharmaceutical compositions
FI83641C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
KR100379058B1 (ko) 디히드로피리딘유도체의제조방법
KR100374405B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 제조방법
US6316628B1 (en) L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same
WO2010068049A2 (en) Process for preparing (r)-(+)-lansoprazole and intermediate used therein
JP3275232B2 (ja) ジヒドロピリジン誘導体の製法
WO2007131759A1 (en) A process for the preparation of amlodipine benzenesulfonate
KR100297802B1 (ko) 2-(3-트리플루오로메틸)아닐리노니코틴산2-(n-몰포린)에틸의제조방법.
KR100354806B1 (ko) 암로디핀 베실레이트의 신규 중간체 및 그의 제조방법
EP0109049A2 (en) Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor
WO2003101965A1 (en) Two crystalline hydrate forms of amlodipine benzenesulfonate of high purity, processes for their preparation and use
MXPA01004128A (en) Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070716

Year of fee payment: 10

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20080812