HRP970606A2

HRP970606A2 - Heterocycles as inhibitors of leukocyte adhesion and as antagonists of vla-4

Info

Publication number: HRP970606A2
Application number: HR19647382.9A
Authority: HR
Inventors: Dirk Seiffge
Original assignee: Dirk Seiffge
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 1998-08-31
Also published as: AU736595B2; HU9702034D0; HUP9702034A3; MX9708781A; TR199701356A3; DE19647382A1; DE59710411D1; SI0842944T1; NZ329177A; ATE244725T1; JPH10147574A; SK284349B6; SK152597A3; ZA9710245B; TW580501B; ES2202533T3; CZ292521B6; CA2220822A1; MY118176A; US6514952B1

Description

Predmet predloženog izuma jesu spojevi formule I,

[image]

kao inhibitori adhezije i migracije leukocita i/ili antagonisti adhezijskih receptora VLA-4 koji spadaju u skupinu integrina. Izum se također odnosi se na upotrebu spojeva formule I i farmaceutskih pripravaka koji sadrže te spojeve za liječenje ili profilaksu bolesti uzrokovanih nepoželjnom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane ili kod kojih neku ulogu imaju interakcije stanica-stanica ili stanica-matrica, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4-receptora s njihovim ligandima, primjerice upalni procesi, reumatoidni artritis ili alergijske bolesti, te upotrebu spojeva formule I za proizvodnju lijekova za primjenu kod takovih bolesti. Izum se nadalje odnosi na nove spojeve formule I.

Integrini su skupina receptora adhezije koji imaju bitnu ulogu kod procesa vezanja stanica-stanica i stanica-vanstanična matrica. Oni imaju α,β-heterodimernu strukturu i vrlo su rašireni u stanicama i pokazuju veliku mjeru evolutivne konzervacije. U integrine spada, na primjer, fibrinogen-receptor na trombocitima, koji prije svega interagira s RGD-sekvencom fibrinogena, ili vitronektin-receptor na osteoklastima, koji prije svega interagira s RGD-sekvencom vitronektina ili osteopontina. Integrini se dijele u tri velike skupine, β2-pod-porodicu s predstavnicima LFA-1, Mac-1 i p150/95, koji su posebno odgovorni za interakcije stanica-stanica imunosistema, i pod-porodice β1 i β3, čiji predstavnici uglavnom posreduju ljepljenje stanica na komponentama vanstanične matrice (Rouslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Integrini pod-porodice β1, koji se također zovu i VLA-proteini (e. very late (activation) antigen), obuhvaćaju najmanje šest receptora, koji kao ligandi interagiraju posebno s fibronektinom, kolagenom i/ili lamininom. Unutar VLA-porodice je integrin VLA-4 (α4β1), utoliko netipičan, jer je on ograničen uglavnom na limfoidne i mijeloidne stanice i kod njih je odgovoran za interakcije stanica-stanica s brojnim drugim stanicama. VLA-4 posreduje na primjer interakciju T- i B-limfocita s heparina II-veznim fragmentom humanog plazma fibronektina (FN). Vezanje VLA-4 s heparin II-veznim fragmentom humanog plazma fibronektina temelji se prije svega na interakciji s jednom LDVP sekvencom. Za razliku od fibrinogen ili vitronektin receptora, VLA-4 nije tipičan integrin koji veže RGD (Kilger i Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukociti koji cirkuliraju u krvi pokazuju normalno samo vrlo mali afinitet prema vaskularnim endotelnim stanicama koje oblažu krvne žile. Citokini, koji se odvajaju od upaljenog tkiva, uzrokuju aktiviranje endotelnih stanica i time ekspresiju mnoštva antigena na površini stanice. Oni obuhvaćaju na primjer adhezijske molekule ELAM-1 (endothelial cell adhesion molecule-1; također se označavaju kao E-selektin), koji između ostalog veže neutrofile, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), koje interagiraju s LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1) na leukocitima, i VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), koje vežu različite leukocite, između ostalog limfocite (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, kao i ICAM-1, član genske super porodice imunoglobulina. Kao adhezijska molekula bio je identificiran VCAM-1 (poznat najprije kao INCAM-110), koji se inducira na endotelnim stanicama s upalnim citokinima kao što su TNF i IL-1 i lipopolisaharidi (LPS). Elices et al (Cell 1990, 60, 577) su pokazali da VLA-4 i VCAM-1 tvore par receptor liganda, koji posreduje ljepljenje limfocita na aktivirani endotel. Pri tome, vezanje VCAM-1 i VLA-4 ne odvija se interakcijom VLA-1 s RGS-sekvencom, jer takove sekvence nema u VCAM-1 (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se pojavljuje također i na drugim leukocitima, i preko VCAM-1/VLA-4-mehanizma adhezije posreduje također i ljepljenje drugih leukocita osim limfocita. Time VLA-4 predstavlja jedinstven primjer β1-integrin receptora, koji preko liganada VCAM-1 odnosno fibronektina također ima bitnu ulogu kod interakcija stanica-stanica, kao također i kod interakcija stanica-vanstanična matrica.

Adhezijske molekule inducirane citokinom imaju važnu ulogu kod regrutiranja leukocita u ekstravaskularnom području tkiva. U upanom području tkiva leukociti se regrutiraju pomoću molekula stanične adhezije, koje se eksprimiraju na površini endotelnih stanica i služe kao ligandi za leukociti-stanične površine-proteini ili leukociti-stanične površine-proteinski kompleksi (receptori) (pojmovi liganda i receptora mogu se također upotrijebiti i vice versa). Prije migracije u sinoviju, leukociti iz krvi moraju se najprije zaljepiti na endotelne stanice. Budući da se VCAM-1 stvara na stanicama koje nose integrin VLA-4 (α4β1), kao što su eozinofili, T- i B-limfociti, monociti ili također neutrofili, njegova i funkcija mehanizma VCAM-1/VLA-4 je također i regrutiranje stanica te vrste iz krvnog optoka u područje infekcije i izvora upale (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).

Mehanizam adhezije VCAM-1/VLA-4 doveden je u svezu s nizom fizioloških i patoloških procesa. Osim u citokinom induciranom endotelu, VCAM-1 se eksprimira između ostalog još i u slijedećim stanicama: mioblastima, limfoidnim dentritičnim stanicama i makrofagima tkiva, reumatoidnoj sinoviji, citokinom stimuliranim neuralnim stanicama, parijetalnim epitelnim stanicama Bowmanove kapsule, renalnom tubularnom epitelu, upaljenom tkivu kod odbacivanja srčanih i bubrežnih transplantata i od intestinalog tkiva kod bolesti Graft versus-host. VCAM-1 se također eksprimira na takovim površinama tkiva arterijskog endotelija, koje više odgovaraju arteriosklerotičnim pločicama modela na zamorca. K tome, VCAM-1 se eksprimira na folikularnim dentritičnim stanicama humanih limfnih čvorova i nalazi se na stroma stanicama koštanog tipa, na primjer u mišu. Posljednji nalaz ukazuje na funkciju VCAM-1 u razvoju B-stanica. Osim na stanicama hematopoetskog podrijetla VLA-4 se nalazi također na primjer na staničnim linijama melanoma, i VCAM-1/VLA-4 mehanizam adhezije se dovodi u svezu s metastaziranjem takovih tumora (Rice et al., Science 1989, 246, 1303).

Glavni oblik, u kojem se pojavljuje VCAM-1 na endotelnim stanicama in vivo i koji je dominantan oblik in vivo, označava se kao VCAM-7D i nosi sedam domena imunoglobulina. Domene 4, 5 i 6 slične su svojim aminokiselinskim sekvencama domenama 1, 2 i 3. U jednom daljnjem obliku, koji se sastoji od šest domena, četvrta domena označena je kao VCAM-6D, i odstranjuje se alternativnim povezivanjem. VCAM-6D također može vezati stanice koje eksprimiraju VLA-4.

Daljnji podaci o VLA-4, VCAM-1, integrinima i adhezijskim proteinima mogu se naći na primjer u člancima Kilgera i Holzmanna, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Na osnovi uloge mehanizma VCAM-1/VLA-4 u procesima stanične adhezije, koja je značajna, na primjer, kod infekcija, upala ili ateroskleroze, pokušalo se je suzbiti te bolesti zahvatima u tim adhezijskim procesima, naročito na primjer kod upala (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Jedna od metoda koje se ovdje može primijeniti je upotreba monoklonalnih antitijela koja su usmjerena protiv VLA-4. Monoklonalna antitijela te vrste (mAK), koja kao VLA-4 antagonisti blokiraju interakcije između VCAM-1 i VLA-4, su poznata. Tako na primjer anti-VLA-4 mAK HP2/1 i HP1/3 inhibiraju ljepljenje Ramos-stanica koje eksprimiraju VLA-4 (npr. stanice slične B-stanicama) na humanim endotelnim stanicama pupkovine i na VCAM-1 transficiranim COS stanicama.

Anti-VCAM-1 mAK 4B9 također inhibiraju adheziju Ramos stanica, Jurkat stanica (stanice slične T stanicama) (stanice slične granulocitima) na COS stanicama transficiranim s genetičkim konstruktima, koji dopuštaju eksprimiranje VCAM-6D i VCAM-7D. Podaci in vitro s antitijelima, koja su usmjerena protiv α4-podjedinice VLA-4, pokazuju da se blokira ljepljenje limfocita na sinovijalnim endotelnim stanicama, adhezija koja ima određenu ulogu kod reumatoidnog artritisa (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

Pokusi in vivo su pokazali da se eksperimentalni autoimuni encefalomijelitis može suzbiti s anti-α4 mAK. Putovanje leukocita u žarište upale također se blokira s monoklonalnim antitijelima prema α4-lancu VLA-4. Da bi se istražilo ulogu VLA-4 kod regrutiranja leukocita u upaljenom tkivu pluća, utjecaj antitijela na mehanizam adhezije ovisan o VLA-4 također je istražen u modelu astme, (USSN 07/821, 768; EP-A-626 861). Davanje anti-VLA-4 antitijela inhibira sekreciju kasne faze i prekomjernu reakciju dišnih puteva kod alergičnih ovaca.

Mehanizam stanične adhezije ovisan o VLA-4 također je istražen na modelu primata u inflammatory bowel disease (IBD). U tom modelu, koji odgovara ulcerativnom kolitisu u ljudi, davanje anti-VLA-4-antitijela rezultiralo je signifikantnom redukcijom akutne upale.

Može se nadalje pokazati, da adhezija ovisna o VLA-4 ima neku ulogu kod slijedećih kliničkih stanja koja uključuju slijedeće kronične upalne procese: reumatoidni artritis (Cronstein i Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), Diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), sistemski Lupus erythematosus (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergije odgođenog tipa (tip IV-alergije) (Elices et al., J. Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), multiplu sklerozu (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malariju (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosklerozu (Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplanataciju (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), različite malignitete, na primjer melanom (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), limfom (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) i druge (Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

VLA-4-blokiranje s prikladnim antagonistima nudi prema tome učinkovite terapeutske mogućnosti, naročito, na primjer, za liječenje različitih upalnih stanja uključiv astmu i IBD. Pri tome posebni smisao VLA-4-antagonista za liječenje reumatoidnog artritisa proizlazi, kako je upravo rečeno, iz činjenice da se leukociti iz krvi moraju najprije uhvatiti na endotelne stanice, prije nego mogu doći u sinoviju, i da kod tog ljepljenja određenu ulogu ima VLA-4 receptor. Zatim, to da se s upalnim agensima na endotelnim stanicama inducira VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907), i regrutiranje različitih leukocita u području infekcije i žarišta upale, već je gore spomenuto. Pri tome T-stanice se ljepe na aktivirani endotel uglavnom preko mehanizma adhezije LFA-1/CAM-1 i VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). Kod reumatoidnog artritisa na većini sinovijalnih T stanica kapacit vezanja VLA-4 za VCAM-1 je povišen (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). K tome, opaženo je pojačano ljepljenje sinovijalnih T stanica na fibronektin (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). VLA-4 je također visoko regulirana također i u okviru njene ekspresije, kao također i što se tiče njene funkcije na T-limfocitima reumatoidne sinovijalne membrane. Blokiranje vezanja VLA-4 na njene fiziološke ligande VCAM-1 i fibronektin omogućuje sprečavanje ili ublažavanje artikularnih upalnih procesa. To je također potvrđeno pokusima s entitijelom HP2/1 na Lewis štakorima s artritisom izazvanim pomoćnim sredstvima, u kojima je opažena učinkovita prevencija bolesti (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 također predstavlja važnu terapeutsku ciljnu molekulu.

Gore spomenuta VLA-4 antitijela i upotreba antitijela kao VLA-4antagonista opisana su u patentnim prijavama WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, EO-A-94/17828 i WO-A-95/19790. U patentnim prijavama WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 i WO-A-96/20216 opisani su peptidni spojevi kao VLA-4-antagonisti. Međutim, upotreba antitijela i peptidnih spojeva kao lijekova povezana je s nedostacima, na primjer s nedovoljnom oralnom raspoloživošću, lakom razgradljivošću ili imunogenim djelovanjem kod dugotrajne primjene, i stoga postoji potreba za VLA-4 antagonistima povoljnijeg profila svojstava potrebnih za upotrebu u terapiji i profilaksi.

U WO-A-95/14008 opisani su supstituirani heterocikli peteročlanog prstena, koji na N-terminalnom kraju molekule imaju amino, amidino ili gvanidino funkcionalnu skupinu i pokazuju djelovanje suzbijanja agregacije trombocita. U njemačkoj patentnoj prijavi 19635522.2 opisani su heterocikli koji su inhibitori koštane resorpcije. Napomene, da su spojevi obuhvaćenih u njemačkoj patentnoj prijavi 19635522.2, VLA-4 antagonisti ili da oni suzbijaju adheziju leukocita, tamo se ne nalaze. Sada je iznenađujuće pronađeno da spojevi obuhvaćeni njemačkom patentnom prijavom 19635522.2 također inhibiraju adheziju leukocita i da su VLA-4 antagonisti.

Predložen izuma odnosi se stoga na spojevi formule I

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil, pri čemu dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak može biti nesupstituiran ili može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-ciklo-alkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, CHO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), (R21-((C6-C14)-aril)-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili neki od ostataka R21O-, R22O-NH-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=;

R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-ciklo-alkil;

R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15;

R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5;

R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil;

R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida;

R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline,

po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-;

R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran;

R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkilaminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino;

R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15;

R12 predstavlja (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak

R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heterosril-(C1-C8)-alkil supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku;

R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku;

R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso;

R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit;

R22 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R23 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R24 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R25 predstavlja ostatak R23, pri čemu ostaci R25 mogu biti jednaki ili različiti;

R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R27 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R28 predstavlja neki od ostataka R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-;

Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima;

b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli za proizvodnju lijekova za suzbijanje adhezije i/ili migracije leukocita ili za suzbijanje receptora VLA-4 receptora, dakle lijekova za liječenje ili profilaksu bolesti kod kojih adhezija i/ili migracija leukocita pokazuje nepoželjnu mjeru, ili bolesti kod kojih neku ulogu imaju procesi adhezije ovisni o VLA-4, na primjer upalne bolesti, te upotreba spojeva formule I u liječenju i profilaksi bolesti te vrste.

Alkilni ostaci mogu biti ravni ili razgranati. To također vrijedi ako oni nose supstituente ili se pojavljuju kao supstituenti drugih ostataka, primjerice u ostacima alkoksi, alkoksikarbonilu ili aralkilnim ostacima. Odgovarajuće vrijedi za alkilenske ostatke. Na primjer, prikladni (C1-C28)-alkilni ostaci jesu: metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, decil, undecil, dodecil, tridecil, pentadecil, heksadecil, heptadecil, nonadecil, eikozil, dokozil, trikozil, pentakozil, heksakozil, heptakozil, oktakozil, izopropil, izobutil, izopentil, neopentil, izoheksil, 3-metilpentil, 2,3,5-trimetilheksil, sek.butil, terc.butil, terc.pentil. Prednosni alkilni ostaci jesu metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.butil i terc.butil. Primjeri za alkilenske ostatke jesu metilen, etilen, tri-, tetra-, penta- i heksametilen ili s alkilnim ostatkom supstituirani metilen, na primjer metilen, koji je supstituiran s jednom metilnom, etilnom, izopropilnom, izobutilnom ili terc.butilnom skupinom.

Alkenilni i alkenilenski ostaci također mogu biti ravni ili razgranati. Primjeri alkilenskog ostatka jesu vinil, 1-propenil, alil, butenil, 3-metil-2-butenil, za alkenilenski ostatak to su vinilen ili propenilen, za alkinilni ostatak etinil, 1-propinil ili propargil.

Cikloalkilni ostaci su naročito ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklo-oktil, ciklononil, ciklodecil, cikloundecil i ciklododecil, koji međutim također mogu biti supstituirani sa (C1-C4)-alkilom. Kao primjeri supstituiranih cikloalkilnih ostataka mogu se navesti 4-metilcikloheksil i 2,3-dimetil-ciklo-pentil. Analogno vrijedi za cikloalkilenske ostatke.

Šestero-do dvadesetčetveročlani biciklički i triciklički ostaci navedeni za R16 dobivaju se formalno oduzimanjem jednog vodikovog atoma iz bicikla, odnosno tricikla. Osnovni bicikli i tricikli kao članove prstena mogu sadržavati samo ugljikove atome, može se dakle raditi samo o bicikloalkanima ili tricikloalkanima, međutim oni također mogu sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, pa se dakle može raditi o aza-, oksa i tiabiciklo- i -tri-cikloalkanima. Ako sadrže heteroatome, to su ponajprije jedan ili dva heteroatoma, naročito dušikov ili kisikov atom. Heteroatomi mogu biti u bilo kojem položaju u bi-, odnosno tricikličkom kosturu, oni se također mogu nalaziti u mostu, ili u slučaju dušikovog atoma, također i na glavi mosta. Biciklo- i tricikloalkani, kao i njihovi hetero- analozi, mogu biti potpuno zasićeni ili mogu sadržavati jednu ili više dvostrukih veza; oni ponajprije sadrže jednu ili dvije dvostruke veze ili su naročito potpuno zasićeni. Također, biciklo- i tricikloalkani, kao također i njihovi hetero analozi i također zasićeni kao i nezasićeni predstavnici, mogu biti nesupstituirani ili mogu biti supstituirani u bilo kojem prikladnom položaju s jednom ili više okso skupina i/ili s jednom ili više jednakih ili različitih (C1-C4)-alkilnih skupina, na primjer s metilnom ili izopropilnom skupinom. Slobodna veza bi- ili tricikličkog ostatka može se nalaziti u bilo kojem položaju molekule, ostatak dakle može biti povezan preko čeonog atoma mosta ili atoma u mostu. Slobodna veza može se također nalaziti u bilo kojem sterokemijskom položaju, primjerice u ekso ili u endo položaju.

Primjeri osnovnih tijela bicikličkih prstenastih sistema, od kojih se može derivirati biciklički ostatak, jesu norbornan (= biciklo[2.2.1]heptan), biciklo[2.2.2]-oktan i biciklo[3.2.1]oktan, primjeri za sisteme koji sadrže heteroatome, nezasićene ili supstituirane sisteme jesu 7-azabiciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]okt-5-en i kamfor (= 1,7,7-trimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan).

Primjeri za sisteme od kojih se mogu derivirati triciklički sistemi, jesu tvistan (= triciklo-[4.4.0.0]3,8dekan), adamantan (= triciklo[3.3.1.1]3,7dekan), noradamantan (= triciklo[3.3.1.0]3,7nonan), triciklo-[2.2.1.0]2,6heptan, triciklo[5.3.2.0]4,9dodekan, triciklo-[5.4.0.0]2,9undekan ili triciklo[5.5.1.0]3,11tridekan.

Prednosni biciklički ili triciklički ostaci odvode se od premoštenih bicikla odnosno tricikla, dakle od sistema u kojima prstenovi imaju dva ili više od dva zajednička atoma. Prednosni su nadalje također i biciklički ili triciklički ostaci koji ima 6 do 18 članova prstena, ponajprije oni koji imaju 7 do 12 članova prstena.

Pojedinačno, posebno prednosni bi- i tricikliči ostaci jesu 2-norbornilni ostatak, kao i oni sa slobodnom vezom u ekso položaju, kao također i oni sa slobodnom vezom u endo položaju, 2-biciklo[3.2.1]oktilni ostatak, 1-adamantilni ostatak, 2-adamantilni ostatak i noradamantilni ostatak, na primjer 3-noradamantilni ostatak. Nadalje, prednost se daje 1- i 2-adamantilnom ostatku.

(C6-C14)-arilne skupine su na primjer fenil, naftil, bifenilil, antril ili fluorenil, pri čemu se posebnu prednost daje 1-naftilu, 2-naftilu i naročito fenilu. Arilni ostaci, naročito fenilni ostaci mogu biti jednostruko višestruko, ponajprije jedno-, dvo- ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, naročito (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, metilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksi-karbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, tetrazolil. Odgovarajuće vrijedi na primjer za ostatke kao što je aralkil ili arilkarbonil. Aralkilni ostaci su naročito benzil, kao i 1- i 2-naftilmetil, 2-, 3- i 4-bifenililmetil i 9-fluorenilmetil, koji također mogu biti supstituirani. Aralkilni ostaci su supstituirani na primjer s jednim ili više (C1-C8)-alkilnih ostataka, naročito (C1-C4)-alkilnih ostataka, benzil i naftilmetil supstituirani u arilnom dijelu, na primjer 2-, 3- i 4-metilbenzil, 4-izobenzil, 4-terc.butilbenzil, 4-oktil-benzil, 3,5-dimetilbenzil, pentametilbenzil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-1-naftilmetil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-metil-2-naftilmetil, s jednim ili više (C1-C8)-alkoksi ostataka, naročito (C1-C4)-alkoksi ostataka, benzil i naftilmetil supstituirani u arilnom dijelu, na primjer 4-metoksibenzil, 4-neopentiloksibenzil, 3,5-dimetoksibenzil, 3,4-metilendioksibenzil, 2,3,4-trimetoksibenzil, nadalje 2-, 3- i 4-nitrobenzil, halobenzil, na primjer 2-, 3- i 4-klor- i 2-, 3- i 4-fluorbenzil, 3,4-diklorbenzil, pentafluorbenzil, trifluormetilbenzil, na primjer 3- i 4-trifluormetilbenzil ili 3,5-bis(trifluormetil)benzil. Supstituirani aralkilni ostaci također mogu imati različite supstituente. Primjeri za piridil jesu 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil.

U monosupstituiranim fenilnim ostacima supstituenti se mogu nalaziti u položaju 2, 3 ili 4, pri čemu se prednost daje položajima 3 i 4. Ako je fenil dvostruko supstituiran, supstituenti se mogu nalaziti međusobno u položaju 1,2, 1,3 ili 1,4. U odnosu prema mjestu povezivanja, dvostruko supstituirani fenil također može biti supstituiran u položaju 2,3, položaju 2,4, položaju 2,5, položaju 2,6, položaju 3,4 ili položaju 3,5. U dvostruko supstituiranim fenilnim ostacima, u odnosu prema mjestu povezivanja obadva supstituenta raspoređena su ponajprije u položaju 3 i položaju 4. Odgovarajuće vrijedi za fenilenske ostatke koji mogu biti prisutni kao 1,4-fenilen ili kao 1,3-fenilen.

Fenilen-(C1-C6)-alkil je naročito fenilenmetil (-C6H4-CH2-) i fenilenetil, (C1-C6)-alkilen-fenil naročito metilenfenil (-CH2-C6H4-). Fenilen-(C2-C6)-alkenil je naročito fenilenetenil i fenilenpropenil.

Heteroaril predstavlja mono- ili policiklički aromatski ostatak s 5 do 14 članova prstena, koji sadrži 1 do 5 heteroatoma u prstenu. Primjeri heteroatoma jesu N, O i S. Ako je sadržano više heteroatoma, oni mogu biti jednaki ili različiti. Heteroarilni ostaci također mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, naročito (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, metilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil, benziloksi, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, tetrazolil. Heteroaril predstavlja ponajprije mono- ili biciklički aromatski ostatak koji sadrži 1, 2, 3 ili 4, naročito 1 do 3 jednaka ili različita heteroatoma iz niza N, O i S i koji može biti supstituiran s 1, 2, 3 ili 4, naročito 1 do 3 jednaka ili različita supstituenta iz niza (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, fluor, klor, nitro, amino, trifluormetil, hidroksi, (C1-C4)-alkoksikarbonil, fenil, fenoksi, benzil-oksi i benzil. Posebno prednosni heteroaril je mono- ili biciklički aromatski ostatak koji ima 5 do 10 članova u prstenu, naročito 5 do 6 članova u monocikličkom aromatskom ostatku, koji može sadržavati 1 do 3 heteroatoma iz nita N, O ili S i koji može biti supstituiran s 1 ili 2 supstituenta iz niza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, fenil, fenoksi, benziloksi i benzil.

Het obuhvaća, s jedne strane, aromatske heterocikle i time također skupine koje predstavljaju heteroaril, ukoliko one što se tiče broja članova prstena i heteroatoma spadaju pod definiciju za Het. Het također obuhvaća dodatno i nearomatske heterocikle, koji su potpuno zasićeni ili sadrže jednu ili više dvostrukih veza u prstenastom sistemu. Het također može biti supstituiran na dušikovim i/ili ugljikovim atomima s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata, primjerice sa (C1-C8)-alkilom, naročito sa (C1-C4)-alkilom, (C3-C12)-cikloalkilom, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkilom, po potrebi supstituiranim (C6-C14)-arilom, sa (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilom supstituiranim u arilnom ostatku, heteroarilom, heteroaril-(C1-C8)-alkilom, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, po potrebi supstituirani fenoksi, benziloksi, halogenim, nitro, amino, (C1-C8)-alkilamino, di-((C1-C8)-alkil)-amino, trfluor-metilom, hidroksi, metilendioksi, etilendioksi, cijano, hidroksikarbonilom, aminokarbonilom, (C1-C4)-alkoksi-karbonilom i općenito s esterskim skupinama, acilnim skupinama, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, okso, tiokso, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom.

Heterocikli, koji predstavljaju mono- ili bicikličke petero- do dvanaesteročlane heterocikličke prstenove, mogu biti aromatski ili djelomično ili potpuno zasićeni i mogu biti posebno na jednom dušikovom atomu supstituirani sa (C1-C7)-alkilom, na primjer metilom ili etilom, fenilom ili fenil-(C1-C4)-alkilom, na primjer benzilom, i/ili na jednom ili više ugljikovih atoma sa (C1-C4)-alkilom, halogenim, hidroksi, (C1-C4)-alkoksi, na primjer metoksi, fenil-(C1-C4)-alkoksi, na primjer benziloksi, ili okso.

Primjeri heterocikla koji mogu biti osnovna skupina heteroarila, Het ili mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlanog heterocikličkog prstena, jesu na primjer pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, tetrazol, piridin, pirazin, pirimidin, indol, izoindol, indazol, ftalazin, kinolin, izokinolim, kinoksalin, kinazolin, kinolin, β-karbolin ili benzanelirani, ciklopenta-, cikloheksa- ili ciklohepta-anelirani derivati ovih heterocikla. Heterocikli s dušikom mogu biti prisutni također i kao N-oksidi.

Ostaci, koji predstavljaju heteroaril, Het ili ostatak mono- ili bicikličkog petero- do dvanaesteročlanog heterocikličkog prstena, jesu na primjer 2- ili 3-pirolil, fenilpirolil, na primjer 4- ili 5-fenil-2-pirolil, 2-furil, 2-tienil, 4-imidazolil, metilimidazolil, na primjer 1-metil-2-, -4- ili -5-imidazolil, 1,3-tiazol-2-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 3- ili 4-piridil-N-oksid, 2-pirazinil, 2-, 4- ili 5-pirimidinil, 2-, 3- ili 5-indolil, supstituirani 2-indolil, na primjer 1-metil-, 5-metil-, 5-metoksi-, 5-benziloksi-, 5-klor- ili 4,5-dimetil-2-indolil, 1-benzil-2- ili -3-indolil, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolil, ciklohepta[b]-5-pirolil, 2-, 3- ili 4-kinolil, 1-, 3- ili 4-izokinolil, 1-okso-1,2-dihidro-3-izokinolil, 2-kinoksalinil, 2-benzofuranil, 2-benzotienil, 2-benz-oksazolil ili benzotiazolil ili kao ostaci djelomično hidriranih ili potpuno hidriranih heterocikličkih prstenova, primjerice također dihidropiridinil, pirolidinil, na primjer 2- ili 3-(N-metilpirolidinil), piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidrotienil, benzodioksolanil.

Daljnji primjeri ostataka, koji posebno mogu stajati za Het i supstituente R1, jesu

[image]

gdje

Y predstavlja NR35, O ili S;

Y” je NH, O ili S;

R31, R32, R33 i R34 međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, naročito (C1-C4)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, naročito (C1-C4)-alkoksi, halogen, nitro, amino, (C1-C8)-alkilamino, di-((C1-C8)-alkil)amino, trifluormetil, hidroksi, metilendioksi, cijano, hidroksikarbonil, aminokarbonil, (C1-C4)-alkoksi-karbonil, po potrebi supstituirani fenoksi, benziloksi, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, okso, tiokso, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R35 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji može biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil, hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, amino, aminokarbonil, formil, R36C(O), R36O-C(O) ili ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil)-O-C(O);

R36 predstavlja (C1-C10)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil;

q je 0 ili 1.

Halogen predstavlja fluor, klor, brom ili jod, naročito fluor ili klor.

Prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, ako su kiralne, mogu biti prisutne u D ili L obliku, ili u obliku. smjese stereoizomera, na primjer u obliku racemata. Navode se primjerice (usporedi Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svezak 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

[image]

terc.butilglicin (Tbg), neopentilglicin, (Npg), ciklo-heksilglicin (Chg), cikloheksilalanin (Cha), 2-tienil-alanin (Thia), 2,2-difenilaminooctena kiselina, 2-(p-tolil)-2-fenilaminooctena kiselina, 2-(p-klorfenil)-amino-octena kiselina.

Pod bočnim lancima amino kiseline podrazumijevaju se bočni lanci prirodnih ili ne-prirodnih amino kiselina. Aza-amino kiseline su prirodne ili ne-prirodne amino kiseline u kojima je središnja skupina

[image]

Kao ostatak imino kiseline u obzir dolaze naročito ostaci heterocikla iz slijedeće skupine: pirolidin-2-karbonska kiselina; piperidin-2-karbonska kiselina; 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonska kiselina; deka-hidroizokinolin-3-karbonska kiselina; oktahidroindol-2-karbonska kiselina; dekahidrokinolin-2-karbonska kiselina; oktahidrociklopenta[b]pirol-2-karbonska kiselina; 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan-3-karbonska kiselina; 2-azabiciklo-[2.2.1]heptan-3-karbonska kiselina; 2-azabiciklo[3.1.0]-heksan-3-karbonska kiselina; 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karbonska kiselina; 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karbonska kiselina; spiro(biciklo[2.2.1]heptan)-2,3-pirolidin-5-karbonska kiselina; spiro(biciklo[2.2.2]oktan)-2,3-pirolidin-5-karbonska kiselina; azatriciklo-[4.3.0.1]6;9dekan-3-karbonska kiselina; dekahidrociklohepta-[b]pirol-2-karbonska kiselina; dekahidrociklookta[c]pirol-2-karbonska kiselina; oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonska kiselina; oktahidroizoindol-1-karbonska kiselina; 2,3,3a,4,6a-heksahidrociklopenta[b]pirol-2-karbonska kiselina; 2,3,3a,4,5,7a-heksahidroindol-2-karbonska kiselina; tetrahidrotiazol-4-karbonska kiselina; izoksazolidin-3-karbonska kiselina; pirazolidin-3-karbonska kiselina; hidroksipirolidin-2-karbonska kiselina; od kojih sve mogu biti supstituirane (vidi slijedeće formule):

[image]

Gore navedeni ostaci osnovnih heterocikla poznati su primjerice iz US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 i EP-A 344,682.

Dipeptidi kao dogradne skupine mogu sadržavati prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline kao azaamino kiseline. Nadalje, prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, azaamino kiseline i dipeptidi mogu također biti prisutni kao esteri, odnosno amidi, na primjer kao metil ester, etil ester, izopropil ester, izobutil ester, terc.butil ester, benzil ester, nesupstituirani amid, etilamid, semikarbazid ili ω-amino-(C2-C8)-alkilamid.

Funkcionalne skupine amino kiselina, imino kiselina i dipeptida mogu biti prisutne zaštićene. Prikladne zaštitne skupine, kao na primjer uretanske zaštitne skupine, karboksilne zaštitne skupine i zaštitne skupine bočnog lanca opisali su Hubbuch u Kontakte (Merck) 1979, br. 3, str. 14 do 23, i Büllesbach u Kontakte (Merck) 1980, br. 1, str. 23 do 35. Posebno se navode:

[image]

Fiziološki podnošljive soli spojeva formule I su naročite fiziološki podnošljive i netoksične soli.

Takove soli mogu stvarati spojevi formule I koji sadrže kisele skupine, na primjer karboksi, s alklijskim ili zemno alkalijskim metalima, kao na primjer Na, K, Mg i Ca, te s fiziološki podnošljivim organskim aminima kao što je trietilamin, etanolamin ili tris-(2-hidroksi-etil)-amin.

Spojevi formule I koji sadrže bazične skupine, na primjer amino skupinu ili gvanidino skupinu, tvore soli s anorganskim kiselinama kao što su na primjer solna kiseline, sumporna ili fosforna kiselina, i s organskim karbonskim ili sulfonskim kiselinama, kao što su na primjer octena kiselina, limunska, benzojeva, maleinska, fumarna, vinska, metansulfonska ili p-toluolsulfonska kiselina.

Soli spojeva formule I mogu se dobiti po uobičajenim, stručnjacima poznatim postupcima, primjerice spajanjem organske ili anorganske kiseline ili baze u otapalu ili sredstvu za dispergiranje, ili anionskom izmjenom ili kationskom izmjenom iz drugih soli.

Spojevi formule I mogu biti prisutni u stereoizomernim oblicima. Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više središta asimetrije, tada oni mogu međusobno neovisno imati S-konfiguraciju ili R-konfiguraciju. U izum spadaju svi mogući stereoizomeri, na primjer enantiomeri i diastereomeri i smjese dvaju ili više stereoizomernih oblika, na primjer smjese enatiomera i/ili diastereomera u svim omjerima. Enantiomeri u enatiomerno čistom obliku, kao također i lijevokazrečući ili desnozakrečići antipodi, u obliku racemata i u obliku smjese obaju enatiomera u svim omjerima također su predmet izuma. Ako postoji cis/trans izomerija predmet izuma je kako cis-oblik, tako također i trans-oblik i smjese takovih oblika.

Spojevi formule I prema izumu mogu nadalje sadržavati pokretne vodikove atome, mogu dakle biti prisutni u različitim tautomernim oblicima. Svi ti tautomeri također su predmet predloženog izuma. Predloženi izum obuhvaća nadalje sve solvate spojeva formule I, na primjer hidrate ili adukte s alkoholima, kao i derivate spojeva formule I, na primjer, estere, pred-lijekove i metabolite, koji mogu djelovati kao spojevi formule I.

Pojedinačni strukturni elementi u formuli I imaju ponajprije slijedeća značenja.

W predstavlja ponajprije R1-A-C(R13).

A predstavlja ponajprije metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, cikloheksilen, fenilen, metilenfenil, metilenfenilmetil, fenilenmetil ili fenilen-etil.

Y je ponajprije karbonilna skupina.

Z je ponajprije N(R0).

B predstavlja ponajprije metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, vinilen, fenilen ili supstituirani metilen ili etilen. B s posebnom prednošću predstavlja dvovalentni metilenski ostatak ili etilenski ostatak (= 1,2-etilen), pri čemu svaki od tih ostataka može biti nesupstituiran ili supstituiran, a naročito supstituiran ili nesupstituirani metilenski ostatak. S posve posebnom prednošću B predstavlja ta obadva ostatka supstituirana. Ako B predstavlja dvovalentni metilenski ili etilenski (= 1,2-etilen), koji je supstituiran, tada je on supstituiran ponajprije s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)alkil supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, a s posebnom prednošću je supstituiran sa (C1-C8)-aalkilom, dakle s ravnim ili razgranatim alkilnim ostatkom koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljikovih atoma.

D predstavlja ponajprije C(R2)(R3).

E predstavlja ponajprije R10CO.

R predstavlja ponajprije vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil, naročito vodik, metil ili etil.

R0 predstavlja ponajprije (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroarilni ostatak ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, posebno prednosno (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, i s posve posebnom prednosnošću po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, nadalje arilni ostatak je ponajprije (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku. Posebno je prednosno ako R0 predstavlja nesupstituirani ili u arilnom ostatku jednostruko ili višestruko supstituirani bifenililmetil, naftilmetil ili benzil.

R1 predstavlja ponajprije jedan od ostataka R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-.

R2 predstavlja ponajprije vodik ili (C1-C8)-alkil.

R3 predstavlja ponajprije vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15, posebno prednosno po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, R11NH, CON(CH3)R4 ili CONHR4.

R4 predstavlja ponajprije (C1-C8)-alkil, koji po potrebi može biti supstituiran kako je navedeno u definiciji za R4.

R11 predstavlja ponajprije vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15, pri čemu R12 ovdje predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, ostatak R15 ili ostatak R15-O-.

R13 predstavlja ponajprije vodik i naročito (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili benzil, pri čemu kao alkilni ostatak za R13 posve posebnu prednost ima metilni ostatak.

R15 predstavlja ponajprije R16-(C1-C6)-alkil ili R16, posebno prednosno R16-(C1)-alkil ili R16. Nadalje, ako R3 predstavlja COOR15, R15 predstavlja ponajprije ekso-2-norbornilni ostatak, endo-2-norbornilni ostatak ili biciklo[3.2.1]oktilni ostatak, a ako ako R3 predstavlja CONHR15, R15 predstavlja ekso-2-norbornilni, endo-2-noradamantilni ostatak i naročito 1-adamantilni ostatak, 2-adamantilni ostatak, 1-adamantilni ostatak ili 2-adamantilmetilni ostatak.

R16 predstavlja ponajprije sedmero- do dvanaesteročlani premošteni biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso.

b, c i d međusobno neovisno predstavljaju 1.

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3.

Za upotrebu prema izumu prednosni spojevi su oni u kojima u formuli I istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R i R0 međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili jedan od ostataka R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=;

R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil;

R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-;

R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15;

R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, ostatak R15 ili ostatak R15-O-;

R15 predstavlja R-6-(C1-C6)-alkil ili R16;

R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-,

R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil)-O-C(O)-,

R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21))- ili R21C(O)-N(R21)-;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Posebno prednosni spojevi formule I su oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-CH=C i gdje

A predstavlja fenilni ostatak ili metilenfenilni ostatak ili

W predstavlja R1-A-C(R13) i gdje

A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, ciklo-heksilen, fenilen, fenilenmetil, metilenfenil, metilen-fenilmetil;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, vinilen, fenilen ili supstituirani metilen ili etilen;

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil;

R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku;

R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-,R24NH-,

R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i

R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-ciklo-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR15 i CONHR15; i

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3;

u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njegove fiziološki podnošljive soli.

Posve posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj W predstavlja R1-A-C(R13), a R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil;

Niz posebno prednosnih spojeva formule I tvore oni, u kojima R3 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, COOR4, R11NH ili CONHR4, pri čemu -NHR4 predstavlja ostatak α-amino kiseline, njenog ω-amino-(C2-C8)-alkilamida, njenog (C1-C8)-alkil estera ili njenog (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil estera, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli. Ostatak α-amino kiseline, koji predstavlja -NHR4, dobije se formalno odstranjivanjem jednog vodikovog atoma iz amino skupine amino kiseline.

U tom nizu posebnu prenost se daje spojevima u kojima R3 predstavlja CONHR4, pri čemu -NHR4 predstavlja ostatak α-amino kiseline valina, lizina, fenilglicina, fenilalanina ili triptofana ili njihovog (C1-C8)-alkil estera, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil estera.

Nadalje, prednosni spojevi formule I u ovom nizu su oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y predstavlja karbonilnu skupinu;

Z predstavlja N(R0);

A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, penta-metilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil, metilen-fenil, metilenfenilmetil;

B predstavlja nesupstituirani metilenski ostatak;

D predstavlja C(R2)(R3);

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil;

R1 predstavlja ostatak R28N(R21)-O-C(O)-;

R2 predstavlja vodik;

R3 predstavlja ostatak CONHR4;

R4 predstavlja metil, koji je supstituiran s hidroksi-karbonilom i ostatak iz niza (C1-C4)-alkil, fenil i benzil, ili metil, koji je supstituiran sa (C1-C8)-alkoksi-karbonilom, ponajprije sa (C1-C4)-alkoksikarbonilom, i ostatak iz niza (C1-C4)-alkil, fenil i benzil;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi;

R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil;

b, c i d predstavljaju 1, f i g predstavljaju 0;

h je 0, 1 ili 2, ponajprije 1;

Ako -NHR4 predstavlja (C1-C8)-alkilester α-amino kiseline, odnosno ako R4 sadrži alkoksikarbonilni ostatak, tako da je on metil, etil, izopropil, izobutil ili terc.butil ester, -NHR4 predstavlja ponajprije (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil ester α-amino kiseline, tada je on ponajprije benzil ester.

Daljnji niz spojeva formule I kojima se daje posebnu prednost čine oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-CH=C i

A predstavlja fenilni ostatak ili metilenfenilni ostatak ili

W predstavlja R1-A-C(R13) gdje

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil;

R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja CONHR15 ili CONHR4, pri čemu R4 ovdje predstavlja nesupstituirani ili (C1-C8)-alkilni ostatak supstituiran s jednim ili više (C6-C14)-arilnih ostataka;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili ostatak R16, pri čemu

R16 predstavlja sedmero- do dvanaesteročlani premošteni biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima iz niza (C1-C4)-alkil i okso, a naročito R15 predstavlja adamantilni ostatak ili adamantil-metilni ostatak;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, dok b, c i d predstavaljaju 1;

Prednosne spojeve formule I predstavljaju nadalje oni iz niza u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y predstavlja karbonilnu skupinu;

Z predstavlja N(R0);

B predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu metilensku skupinu;

D predstavlja C(R2)(R3);

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil;

R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku;

R1 predstavlja ostatak -R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik:

R3 predstavlja CONHR15 ili CONHR4 pri čemu R4 ovdje predstavlja nesupstituirani ili (C1-C6)-alkilni ostatak supstituirans jednim ili više (C6-C10)-arilnih ostataka;

R10 predstavlja hidroksi ili (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi;

R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil;

R15 predstavlja adamantilni ostatak ili adamantil-metilni ostatak;

b, c i d predstavljaju 1, a e, f i g predstavljaju 0;

h je 1 ili 2, ponajprije 1;

Spojevi formule I kojima se daje posebnu prednost jesu nadalje oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y predstavlja karbonilnu skupinu;

Z predstavlja N(R0);

B predstavlja nesupstituiran ili supstituirani metilenski ili etilenski ostatak;

D predstavlja C(R2)(R3);

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil;

R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i

R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik;

R3 predstavlja nesupstituirani fenilni ili naftilni ostatak, s jednim, dva ili tri jednaka ili različita ostatka iz niza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, hidroksi, halogen, trifluormetil, nitro, metilendioksi, etilendioksi, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil, cijano, fenil, fenoksi i benziloksi, supstituirani fenilni ili naftilni ostatak, piridilni ostatak, (C1-C4)-alkilni ostatak, (C2-C4)-alkenilni ostatak, (C2-C4)-alkinilni ostatak ili (C5-C6)-cikloalkilni ostatak, a posebno R3 predstavlja nesupstituirani ili supstituirani fenilni ili naftilni ostatak;

R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi, i R10 ponajprije predstavlja ostatak iz niza hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi;

R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil;

b, c i d predstavljaju 1, e, f i g predstavljaju 0;

h je 0, 1 ili 2, ponajprije 1;

Konačno, spojevi formule I s naročitom prednošću su oni spojevi u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y predstavlja karbonilnu skupinu;

Z predstavlja N(R0);

B predstavlja nesupstituirani ili supstituirani metilenski ili etilenski ostatak;

D predstavlja C(R2)(R3);

E predstavlja R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil;

R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik;

R3 predstavlja R11NH;

R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil;

b, c i d predstavljaju 1, f i g predstavljaju 0;

h je 0;

Posve naročitu prednost daje se onim spojevima formule I u kojoj supstituirani metilenski ostatak ili etilenski ostatak, koji predstavljaju skupinu B, kao supstituente nose ostatak iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Još veću prednost daje se onim spojevima formule I u kojoj

B predstavlja nesupstituirani metilenski ostatak ili metilenski ostatak koji je supstituiran s jednim (C1-C8)-alkilnim ostatkom, naročito sa (C1-C6)-alkilnim ostatkom,

Prednosi su općenito spojevi formule I, koji na središtima kiralnosti, na primjer na kiralnom ugljikovom atomu koji sredstavlja D i na središtu W u peteročlanom heterocikličkom prstenu u formuli I imaju jedinstvenu konfiguraciju.

Spojevi formule I mogu se proizvesti, na primjer, fragmentnom kondenzacijom spoja formule II

[image]

sa spojem formule III

[image]

gdje su W, Y, Z, B, D, E, R, te b, d, e, f, g, i h definirani kao gore, a G je hidroksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, aktivirani derivat karbonske kiseline kao kiselinski klorid ili aktivni ester, ili izocijanat.

Za kondenzaciju spojeva formule II sa spojevima formule III primjenjuju se ponajprije metode povezivanja poznate u kemiji peptida (vidi na primjer Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/1 i 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). K tome, tijekom kondenzacije u pravilu potrebno s reverzibilnim zaštitnim skupinama zaštiti prisutne amino skupine, koje ne sudjeluju u reakciji. Isto vrijedi i za karboksilne skupine koje ne sudjeluju u reakciji, koje su prisutne ponajprije kao (C1-C6)-alkilni, benzilni ili terc.butilni esteri. Amino zaštitne skupine nisu potrebne ako su amino skupine koje je treba stvoriti prisutne još kao nitro ili cijano skupine i tek nakon povezivanja oblikovat će se, na primjer, hidriranjem. Nakon povezivanja, prisutne zaštitne skupine odcjepljuju se na prikladan način. Tako se primjerice NO2 zaštitne skupine (gvanidino zaštita), benziloksikarbonilne skupine i benzilester mogu odvojiti hidriranjem. Zaštitne skupine tipa terc.butila odcjepljuju s kiselinom, dok se 9-fluorenilmetiloksi-karbonilni ostaci odstranjuju pomoću sekundarnih amina. Pripravljanje spojeva formule I može se provesti primjerice tako, da se spojevi uobičajenim metodama postupno dograđuju na krutu fazu, kako će to biti objašnjeno u nastavku.

Spojevi formule II, u kojima W predstavlja R1-A-C(R13), Y je karbonilna skupina i Z je NR0, mogu se proizvesti primjerice tako da se najprije spoj formule IV

[image]

Buchererovom reakcijom pretvori u spoj formule V

[image]

u kojoj su jdnako kao i u formuli IV R1, R13 i A definirani kako je gore navedeno (H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1394), 5).

Spojevi formule VI

[image]

u kojoj su R1, R13, A, B i G definirani kako je gore navedeno, mogu se dobiti tako da se spoj formule V, primjerice, najprije pretvori sa srestvom za alkiliranje, s kojim se u molekulu uvodi ostatak -B-G. Kemijska pretvorba spojeva formule VI s drugim reagentom formule R0-LG, u kojoj R0 ima gore navedeno značenje, a LG predstavlja nukleofilnu polaznu skupinu koja se može supstituirati, na primjer halogen, naročito klor ili brom, (C1-C4)-alkoksi, po potrebi supstituirani fenoksi ili heterocikličku polaznu skupinu kao na primjer imidazolil, dovodi do odgovarajućih spojeva formule II. Ta pretvorba se može provesti u skladu sa stručnjacima poznatim metodama. Ovisno o pojedinačnom slučaju ovdje se, kao u svim stupnjevima sinteze spojeva formule I, mogu primijeniti funkcionalne skupine koje mogu dovesti o sporednih reakcija ili neželjenih reakcija, koje se strategijom zaštitnih skupina, prilagođenom dotičnom problemu sinteze privremeno blokiraju, što je stručnjacima poznato.

Ako W predstavlja R1-A-CH=C, tada se taj strukturni element može uvesti tako da se analogno poznatim metodama kondenzira aldehid s peteročlanim heterociklom, koji u odgovarajućem položaju u skupini W sadrži metilensku skupinu.

Spojevi formule I u kojima peteročlani heterociklički prsten predstavlja diokso ili tiokso-okso supstituirani imidazolidinski prsten u kojem W predstavlja R1-A-C(R13), mogu se dobiti kako slijedi:

Reakcijom α-amino kiseline ili N-supstituirane α-amino kiseline ili ponajprije njihovog estera, na primjer metil, etil, terc.butil ili benzil estera, primjerice spoj formule VII,

[image]

u kojoj su R0, R1, R13 i A definirani kako je gore navedeno, s izocijanatom ili izotiocijanatom primjerice formule VIII

[image]

u kojoj su B, D, E i R, te b, c, d, e, f, g i h definirani kako je gore navedeno, a U predstavlja izocijanatnu ili izotiocijanatnu skupinu, dobije se derivat uree ili tiouree, primjerice formule IX,

[image]

za koju vrijede gore navedene definicije i u kojoj V predstavlja kisik ili sumpor, i grijenjem s kiselinom uz saponifikaciju esterske funkcionalne skupine ciklizira se u spoj formule Ia

[image]

u kojoj V predstavlja kisik ili sumpor, W je R1-A-C(R13), a za ostale vrijede gore navedena značenja.

Ciklizacija spojeva formule IX u spojeve formule Ia može se provesti obradom s bazama u inertnom otapalu, na primjer obradom s natrijevim hidridom u aprotonskom otapalu kao što je dimetilformamid.

Tijekom ciklizacije gvanidino skupine se mogu blokirati sa zaštitnim skupinama, na primjer NO2. Amino skupine u bočnim lancima mogu biti prisutne u zaštićenom obliku ili još kao NO2 ili cijano funkcionalne skupine, koje se kasnije reduciraju u amino skupine, ili u slučaju cijano skupina, one se mogu također pretvoriti i u formamidino skupine.

Spojevi formule I, u kojima peteročlani prsten heterocikla predstavlja diokso ili tiokso-okso supstituirani imidazolidinski prsten, u kojem W predstavlja R1-A-C(R13) i c je 1, mogu se dobiti također i tako da se spoj formule VII kemijski pretvori s izocijanatom ili izotiocijanatom formule X

[image]

u kojoj su B, U i b definirani kako je gore navedeno za formulu VIII, a L je alkoksi skupina, na primjer (C1-C4)-alkoksi skupina kao metoksi, etoksi ili terc.butoksi, (C6-C14)-ariloksi skupina, na primjer fenoksi, ili (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi skupina, na primjer benziloksi. Pri tome se dobije spoj formule XI

[image]

u kojoj su A, B, V, Q, R0, R1, R13 i B definirani kao gore navedeno za formule IX i X, koji se zatim ciklizira djelovanjem kiseline ili baze, kako je opisano gore za ciklizaciju spojeva formule IX, u spoj formule XII

[image]

u kojoj su B, Q, V, W, R0 i b definirani kako je gore navedeno za formule Ia i X. Iz spoja formule XII može se zatim hidrolizom skupine CO-Q u karbonsku kiselinu COOH i zatim povezivanjem sa spojem formule III, kako je opisano gore za povezivanje spojeva formula II i III, dobiti spoj formule Ia. Tijekom ciklizacije i ovdje je također funkcionalne skupine moraju biti prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku predstupnja, na primjer gvanidino skupine blokirane s NO2, ili amino skupine su prisutne u zaštićenom obliku ili još kao NO2 ili cijano funkcionale skupine, koje se kasnije reduciraju u amino skupine ili u slučaju cijano skupine, koju se također može pretvoriti u formamidino skupinu.

Daljnja metoda za proizvodnju spojeva formule Ia je primjerice pretvorba spojeva formule XIII,

[image]

u kojoj W predstavlja R1-A-C(R13), a za ostale vrijede gore navedene definicije, s fozgenom, tiofozgenom ili s odgovarajućim ekvivalentom (analogno S. Goldschmidt i M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231 i C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).

Pretvorba amino funkcionalne skupine u gvanidino funkcionalnu skupinu može se provesti sa slijedećim reagencijama:

1. s O-metilizoureom (S. Weiss i H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974), 617-618);

2. sa S-metilizotioureom (R.F. Borne, M.L. Forrester i I.W, Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776);

3. s nitro-S-metilizotioureom (L.S. Hafner i R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57);

4. s formamidinosulfonskom kiselinom (K. Kim, Y.-T.Lin i H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186);

5. s 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinijevim nitratom (F.L. Scott, D.G. O’Donovan i J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054);

6. s N,N’-di-terc.butiloksikarbonil-S-metil-izotio-ureom (R.J. Bergeron i J.S. McManis, J.Org. Chem, 52 (1987), 1700-1703);

7. s N-alkoksikarbonil-, N,N’-dialoksikarbonil-, N-alkilkarbonil- i N,N’-dialkilkarbonil-S-metil-izotioureom (H. Wollweber, H. Köllig, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.P. Schulz i H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).

Amidi se mogu dobiti na primjer parcijalnom hidrolizom pod kiselim ili bazičnim uvjetima prema postupcima poznatim iz literature iz odgovarajućih nitrila (cijano-spojeva).

Što se tiče proizvodnje spojeva formule I, dalje se u cjelosti sadržaji WO-A-95/14008 i u njemačkoj patentnoj prijavi 19635522.2 i njoj odgovarajuće patentne prijave, na primjer europska patentna prijava 97103712.2 i US patentna prijava 08/821253 i te WO-A-96/33976.

Spojevi formule I su antagonisti adhezijskog receptora VLA-4. Oni imaju sposobnost inhibicije interakcijskih procesa stanica-stanica i stanica-matrica, kod kojih neku ulogu ima uzajamno djelovanje između VLA-4 s njegovim ligandima. Učinkovitost spojeva formule I može se dokazati primjerice ispitivanjem u kojem se mjeri vezanje stanica koje imaju VLA-4 receptor, na primjer leukocita, na ligande tog receptora, na primjer na VCAM-1, koji se u tu svrhu mogu proizvesti ponajprije genskom tehnologijom. Pojedinosti takovih ispitivanja opisane su dalje u nastavku. Posebno, spojevi formule I mogu inhibirati adheziju i migraciju leukocita, eventualno ljepljenje leukocita na endotelne stanice, koje - kako je gore objašnjeno - upravljaju mehanizmom VCAM-1/VLA-4-adhezije.

Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli prikladne su stoga za liječenje i za profilaksu bolesti koje počivaju na uzajamnom djelovanju između VLA-4-receptora i njegovih liganada ili na koje se može djelovati suzbijanjem tog uzajamnog djelovanja, i naročito su prikladni za liječenje i profilaksu bolesti koje su barem djelomično uzrokovane neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane, i za njihovo sprečavanje, ublažavanje ili izlječenje treba ograničiti adheziju i/ili migraciju leukocita. Oni se tako mogu upotrijebiti, na primjer, kod upalnih pojava, najrazličitijih uzroka, kao sredstva za suzbijanje upale. Spojevi formule I prema predloženom izumu primjenjuju se primjerice za liječenje ili profilaksu reumatoidnog atritisa, upalne bowel disease (ulcerativan kolitis), sistemičkog Lupus erythematosus, ili za liječenje ili profilaksu upalnih bolesti središnjeg nervnog sistema, kao na primjer multiple skleroze, za liječenje ili profilaksu astme ili alergija, npr. alergija odgođenog tipa (tip IV-alergije), nadalje za liječenje ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti, arterioskleroze, restenoza, za liječenje ili profilaksu dijabetesa, za sprečavanje ozljeda organa za presađivanje, za suzbijanje rasta tumora ili metastaziranja tumora kod razlitih maligniteta, za terapiju malarije, te daljnjih bolesti kod kojih blokiranje integrina VLA-4 i/ili djelovanje na aktivnost leukocita može dovesti do sprečavanja, ublažavanja ili ozdravljanja. Spojevi formule I i njihove soli mogu se nadalje upotrijebiti za dijagnostičke svrhe, na primjer kod dijagnoza in vitro, i kao pomoćno sredstvo u biokemijskim istraživanjima, kod kojih se teži VLA-4-blokiranju ili utjecanju na interakcije stanica-stanica ili stanica-matrica.

Spojevi formule I i njihove fiziološki podnošljive soli mogu se prema izumu dati kao lijek za terapiju ili profilaksu životinjama, ponajprije sisavcima, posebno ljudima. Oni se mogu dati sami, u međusobnim mješavinama ili u obliku farmaceutskih pripravaka, koji mogu biti izrađeni za enteralnu ili parenteralnu primjenu i koji pored uobičajenih farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari kao aktivan sastojak sadrže učinkovitu dozu najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli. Predmet predloženog izuma je također upotreba farmaceutskih pripravaka koji sadrže jedan ili više spojeva formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli za gore navedenu upotrebu prema izumu spoja formule I. Farmaceutski pripravci sadrže normalno pribl. 0,5 do 90 mas. % terapeutski učinkovitog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Lijekovi se mogu dati oralno, na primjer u obliku pilula, tableta, filmskih tableta, dražeja, granula, kapsula od tvrde i meke želatine, ootpina, sirupa, emulzija ili suspenzija. Davanje se može izvršiti također i rektalno, na primjer u obliku čepića, ili parenteralno, na primjer u obliku injekcijskih ili infuzijskih otopina, mikrokapsula ili štapića, ili perkutano, na primjer u obliku krema ili otopina, ili na druge načine, na primjer u obliku nazalnog spreja ili mješavina za aerosol.

Proizvodnja farmaceutskih pripravaka za upotebu prema izumu vrši se na sam po sebi poznat način, pri čemu se osim jednog ili više spojeva gornje formule I i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli upotrebljavaju inertni anorganski ili organski nosači. Za proizvodnju pilula, tableta, dražeja i kapsula od tvrde želatine, može se upotrijebiti na primjer laktoza, kukuruzni škrob ili njihovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli itd. Nosači za kapsule od meke želatine i čepiće su na primjer masti, voskovi, polukruti i tekući polioli, prirodna ili otvrdnuta ulja itd. Kao nosači za proizvodnju otopina, na primjer injekcijskih otopina ili emulzija ili sirupa, prikladni su na primjer voda, alkoholi, glicerin, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza, biljna ulja itd. Kao nosači za mikrokapsule, implantate ili štapiće prikladni su na primjer miješani polimerizati glukoze i mliječnog šećera.

Farmaceutski pripravci, osim aktivne tvari i nosača, mogu sadržavati još i dodatne tvari, kao na primjer punila, sredsta za rastvaranje, veziva, lubrikante, umreživače, stabilizatore, emulgatore, konzervanse, sladila, bojila, začine ili mirise, sredstva za zgušnjavanje ili razređenje, pufere, nadalje otapala ili sredstva za pospješivanje otapanja ili sredstva za postizanje depot efekta, kao i soli za mijenjanje osmotskog tlaka, prevlake ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati dva ili više spojeva formule I i/ili njihove fiziloški podnošljive soli. Nadalje, pored najmanje jednog spoja formule I i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, oni mogu sadržavati još jednu ili više drugih terapeutski ili profilaktički učinkovitih tvari, na primjer tvari koje suzbijaju upalu.

Dozu se može varirati u širokim granicama i u svakom pojedinačnom slučaju prilagoditi individualnim okolnostima. Za postizanje učinkovitog reazultata, općenito, kod oralnog davanja dnevna doza se odmjerava na otprilike 0,01 do 100 mg/kg, ponajprije 0,1 do 10 mg/kg, naročito 0,3 do 2 mg/kg tjelesne težine. Kod intravenske aplikacije dnevna doza iznosi općenito od 0,01 do 50 mg/kg, ponajprije 0,01 do 10 mg/kg tjelesne težine.

Posebno kod aplikacije većih količina, dnevna doza može se podijeliti na više 2, 3 ili 4 djelomična davanja. Prema potrebi, ovisno o individualnoj reakciji, može biti potrebno odstupiti od dnevne doze na višu ili na nižu vrijednost. Farmaceutski pripravci sadrže normalno od 0,2 do 500 mg, ponajprije od 1 do 100 mg aktivne tvari formule I i/ili njene fiziološki podnošljive soli po dozi.

Određeni spojevi formule I prema stanju tehnike nisu ekspilicite obznanjeni i predstavljaju izbor iz mnoštva spojeva obuhvaćenih u njemačkoj patentnoj prijavi 1963552.2 i njoj odgovarajućim patentnim prijavama. Predmet predloženog izuma su također takovi novi spojevi sami za sebe. Predloženi izum odnosi se time također i na spojeve formule Ib same po sebi,

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R1 predstavlja ostatak R28N(R21)-C(O)-;

R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil;

R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15;

R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak

R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku;

R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R28 predstavlja jedan od ostataka R21-, R21O-,

R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Sva gornja objašnjenja za formulu I, na primjer što se tiče alkilnih ostataka, arilnih ostataka, itd., odgovarajuće vrijede i za spojeve formule Ib. Gornja prednosna značenja odgovarajuće vrijede i ovdje. K tome, u spojevima formule Ib posebno prednosno, međusobno neovisno, b je 1, c je 1, d je 1, f je 0 i g je 0, e i h su posebno prednosno i međusobno neovisno 0 ili 1. Također, posebno prednosno je ako Y predstavlja karbonilnu skupinu. R11 je posebno prednosno vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, RNHS(O)2 ili ostatak R12, pri čemu R12 ovdje predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino, mono ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, ostatak R15 ili ostatak R15-O-.

Gornja objašnjenja za pripravljanje spojeva formule I i njihovu upotrebu također jednako vrijede i za spojeve formule Ib. Ti su spojevi također inhibitori adhezije leukocita i/ili antagonisti VLA-4 receptora i prikladni su za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane ili kod kojih neku ulogu ima interkacija stanica-stanica ili stanica-matrica, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4 receptora s njihovim ligandima, primjerice upalni procesi. Predmet predloženog izuma su nadalje spojevi formule Ib za upotrebu kao lijek, te farmaceutski pripravci koji, pored farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari, sadrže jedan ili više spojeva formule Ib i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Prema stanju tehnike nisu obznanjeni određeni spojevi formule I, u kojima skupina R1-A sadržana u skupini W ne sadrži nijedan prsten, već samo acikličke elemente strukture. Predmet predloženog izuma su također takovi novi spojevi sami za sebe. Predloženi izum odnosi se time također i na spojeve formule I, same po sebi,

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

A je dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, ili ostatak R41O-, R41O-N(R42)-, R42N(R42)-,

HO-((C1-C8)-alkil)-N(R43)-, HC(O)-NH-, R41C(O)-N(R42)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, R41N(R41)-C(O)-, R41O-N=, O= i S=;

R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku;

R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R41 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R41 može biti jednak ili različit;

R42 predstavlja (C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R42 može biti jednak ili različit;

R43 ima značenje ostatka R41 ili predstavlja HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R44 predstavlja ostatke R41-, R41O-, R43N(R43)-, R41C(O)-,

R41O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-,

R41N(R41)-C(O)-, R41N(R41)-C(=NR41)- ili R41C(O)-N(R41)-;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Sva gornja objašnjenja za formulu I, na primjer što se tiče alkilnih ostataka, arilnih ostataka, itd., odgovarajuće vrijede i za spojeve formule Ic. I ovdje odgovarajuće vrijede gornja prednosna značenja. K tome, u spojevima formule Ic posebno prednosno, međusobno neovisno, b je 1, c je 1, d je 1, f je 0 i g je 0, e i h su posebno prednosno i međusobno neovisno 0 ili 1. Također, posebno prednosno je ako Y predstavlja karbonilnu skupinu. R11 je posebno prednosno vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, RNHS(O)2 ili ostatak R15, pri čemu R12 ovdje predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino, mono ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, ostatak R15 ili ostatak R15-O-.

Gornja objašnjenja za pripravljanje spojeva formule I i njihovu upotrebu također jednako vrijede i za spojeve formule Ic. Ti su spojevi također inhibitori adhezije leukocita i/ili antagonisti VLA-4 receptora i prikladni su za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane ili kod kojih neku ulogu ima interkacija stanica-stanica ili stanica-matrica, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4 receptora s njihovim ligandima, primjerice upalni procesi. Predmet predloženog izuma su nadalje spojevi formule Ic za upotrebu kao lijek, te farmaceutski pripravci koji, pored farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari, sadrže jedan ili više spojeva formule Ic i/ili njegove fiziološki podnošljive soli.

Nadalje, prema stanju tehnike također nije obznanjen nijedan od spojeva formule I, u kojoj b predstavlja 1 i B je supstituirani alkilenski ostatak. Predmet predloženog izuma su također dakle takovi spojevi formule Id, sami za sebe,

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili dvostruko povezanim kisikom ili sumporom;

B predstavlja dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak, koji može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), R21-((C6-C14)-aril)-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili ostaci R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=;

R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil;

R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12CS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C6-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15;

R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-,

R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-,

R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-;

Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima;

c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Sva gornja objašnjenja za formulu I, na primjer što se tiče alkilnih ostataka, arilnih ostataka, itd., odgovarajuće vrijede i za spojeve formule Id. I ovdje odgovarajuće vrijede gornja prednosna značenja. K tome, u spojevima formule Id posebno prednosno, međusobno neovisno, c je 1, d je 1, f je 0 i g je 0, e i h su posebno prednosno i međusobno neovisno 0 ili 1. Također, posebno prednosno je ako Y predstavlja karbonilnu skupinu. [to se tiče skupine B za spojeve formule Id vrijedi k tome slijedeće.

(C1-C6)-alkilni ostatak koji stoji za skupinu B, u spojevima formule Id je ponajprije (C1-C4)-alkilni ostatak, posebno prednosno metilni ostatak ili etilni ostatak (= 1,2-etilen), a posve posebno prednosno metilenski ostatak. Supstituent na skupini B može sadržavati cikl, ako se radi o supstituentu iz niza (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po ptrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, i s druge strane može biti aciklički ako se radi o supstituentu iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil i (C2-C8)-alkinil. Aciklički supstituenti mogu sadržavati 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 ugljikovih atoma ili u slučaju zasićenog ostatka također mogu sadržavati 1 ugljikov atom. U slučaju alkilenskog ostatka i alkinilnog ostatka dvostruka veza ili trostruka veza može se nalaziti u bilo kojem položaju, i u slučaju dvostruke veze može imati cis-konfiguraciju ili trans-konfiguraciju. Kako je gore objašnjeno, ti alkilni ostaci, alkenilni i alkinilni ostaci mogu imati ravan ili razgranti lanac.

Kao primjeri supstituenata koji mogu nositi (C1-C6)-alkilne ostatke koji stoje za B, mogu se navesti metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, izopropil, izobutil, izopentil, izoheksil, sek-butil, terc.butil, terc.pentil, neopentil, neoheksil, 3-metilpentil, 2-etilbutil, vinil, alil, 1-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 3-metil-2-butenil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 6-heksinil, fenil, benzil, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-feniletil, 4-bifenililmetil, ciklopropil, ciklopropilmetil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksil-metil, 2-cikloheksiletil, 3-ciklookstilpropil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 4-piridilmetil, 2-(4-piridil)etil, 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, 3-tienilmetil ili 2-(3-indolil)etil. Supstituent kojeg nosi (C1-C6)-alkilni ostatak, koji stoji za B, je ponajprije (C1-C8)-alkil.

Prednosni spojevi formule Id su oni u kojima istovremeno

W predstavlja R1-A-C(R13);

Y predstavlja karbonilnu skupinu;

Z predstavlja N(R0);

A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili dvostruko povezanim kisikom ili sumporom;

B predstavlja dvovalentni metilenski ili etilenski ostatak, koji može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku;

D predstavlja C(R2)(R3);

E je tetrazolil ili R10CO;

R predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil;

R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24O-NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i

R28N(R21)-C(O)-;

R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil;

R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 ili CONHR15;

R4 predstavlja (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, (C1-C8)-alkoksi, (C1-C8)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-ciklo-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, trifluormetil i ostatak R5;

R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil;

R6 predstavlja ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran, kao i njihove estere i amide, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida;

R11 predstavlja R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2 ili (C1-C18)-alkil-S(O)2;

R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15 ili ostatak R15-O-;

R13 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

c i d predstavljaju 1, a f je 0;

e i h međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, a g je 0;

Posebno prednosni spojevi formule Id jesu oni u kojima ostatak, s kojim je supstituirana skupina B, predstavlja (C1-C8)-alkilni ostatak, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli. S druge strane, posebno prednosni spojevi formule Id jesu oni u kojima ostatak R1 predstavlja R28N(R21)-C(O)-, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

Gornja objašnjenja za pripravljanje spojeva formule I i njihovu upotrebu također jednako vrijede i za spojeve formule Id. Ti su spojevi također inhibitori adhezije leukocita i/ili antagonisti VLA-4 receptora i prikladni su za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane ili kod kojih neku ulogu ima interkacija stanica-stanica ili stanica-matrica, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4 receptora s njihovim ligandima, primjerice upalni procesi. Predmet predloženog izuma su nadalje spojevi formule Id za upotrebu kao lijek, te farmaceutski pripravci koji, pored farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari, sadrže jedan ili više spojeva formule Id i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, pri čemu za te farmaceutske pripravke također vrijede gornja objašnjenja.

Prema stanju tehnike također nije obznanjen nijedan od spojeva formule I, u kojoj R0 predstavlja sulfonilni ostatak ili sulfinilni ostatak, ili u kojoj R0 predstavlja acilni ostatak, koji sadrže heteroarilni ostatak. Predmet predloženog izuma su također dakle takovi spojevi formule Ie sami za sebe,

[image]

u kojoj

W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C;

Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu;

Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu;

B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C8)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil;

D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3);

E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO;

R0 predstavlja po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-ciklo-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2;

R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili ostaci R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=;

R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5;

R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituirani u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil;

R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16;

R27 predstavlja vodik, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom;

R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-,

R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-,

R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-;

e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;

Sva gornja objašnjenja za formulu I, na primjer što se tiče alkilnih ostataka, arilnih ostataka, itd., odgovarajuće vrijede i za spojeve formule Ie. I ovdje odgovarajuće vrijede gornja prednosna značenja.

Gornja objašnjenja za pripravljanje spojeva formule I i njihovu upotrebu također jednako vrijede i za spojeve formule Ie. Ti su spojevi također inhibitori adhezije leukocita i/ili antagonisti VLA-4 receptora i prikladni su za liječenje i profilaksu bolesti uzrokovanih neželjenom mjerom adhezije leukocita i/ili migracije leukocita ili su s tim povezane ili kod kojih neku ulogu ima interkacija stanica-stanica ili stanica-matrica, koje se temelje na uzajamnom djelovanju VLA-4 receptora s njihovim ligandima, primjerice upalni procesi. Predmet predloženog izuma su nadalje spojevi formule Ie za upotrebu kao lijek, te farmaceutski pripravci koji, pored farmaceutski besprijekornih nosača i/ili dodatnih tvari, sadrže jedan ili više spojeva formule Ie i/ili njegove fiziološki podnošljive soli, pri čemu za te farmaceutske pripravke također vrijede gornja objašnjenja.

Primjeri

Proizvodi su identificirani pomoću masenih spektara (MS) i/ili NMR spektara. Spojevi, koji su bili očišćeni kromatografijom upotrebom protočnog sredstva koje sadrži, na primjer, octenu kiselinu ili trifluoroctenu kiselinu i konačno osušeni smrzavanjem, sadrže, djelomično ovisno o provedbi sušenja smrzavanjem, još kiseline koja potječe iz protočnog sredstva, i dobiveni su također djelomično ili potpuno u obliku soli, na primjer u obliku soli octene kiseline ili soli trifluoroctene kiseline.

Značenje kratica:

DMF N,M-dimetilformamid

THF tetrahidrofuran

DCC N,N’-dicikloheksilkarbodiimid

HOBt 1-hidroksibenzotriazol

Primjer 1

((R,S)-4-(4-aminokarbonil)-fenil-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin

[image]

1a) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin

0 g (138 mmolova) p-acetilbenzonitrila, 115,6 g amonijevog karbonata (1,21 mol) i 11,6 g kalijevog cijanida (178 mmolova) otopi se u 600 ml mješavine od 50% etanola i 50% vode. Smjesu se miješa 5 sati pri 55oC i preko noći se pusti stajati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se namjesti sa 6N HCl na pH 6,3 i zatim se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši u visokom vakuumu preko fosfornog pentoksida. Iskorištenje: 22,33 g (75%).

FAB-MS: 216,1 (M+H)+.

1b) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiseline metil ester

1,068 g natrija (46,47 mmolova) otopi se u 110 ml aps. metanola u dušiku. Bistru otopinu pomiješa se s 10 g ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidina (46,47 mmolova) i smjesu se kuha 2 sata pod refluksom. Doda se 7,75 g (46,68 mmolova) kalijevog jodida i tijekom jednog sata dokaplje se otopinu od 4,53 ml metil estera kloroctene kiseline (51,3 mmola) u 5 ml metanola. Grije se 6 sati pri vrelištu, preko noći se pusti stajati pri sobnoj temperaturi i zgusne se. Uljasti ostatak se kromatografira preko silika gela s metilen klorid/octenim esterom (9:1). Iskorištenje: 8,81 g (66%).

FAB-MS: 288 (M+H)+.

1c) ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-3-benzil-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiselina metil ester

5 g metil estera ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline (17,4 mmola) otopi se u argonu u 20 ml bezvodnog DMF-a. U struji argona doda se 920 mg disperzije natrijevog hidrida u mineralnom ulju (19,14 mmolova). Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda otopinu od 3,27 g benzil bromida (19,14 mmolova) u 10 ml bezvodnog DMF-a. Miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zgusne. Za čišćenje tu tvar se kromatografira preko silika gela s metilen klorid/octenim esterom (9,75/0,25). Frakcije koje sadrže čistu tvar se zgusnu. Iskorištenje: 4,28 g (72%).

FAB-MS: 378 (M+H)+.

1d) ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina

2,77 g 1,1 g ((R,S)-4-(4-cijanofenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina metil estera (7,34 mmola) miješa se 5 sati pri 40oC u 50 ml konc. HCl. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s metilen kloridom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i nakon filtracije se zgusne u vakuumu. Ostatak se kromatografira preko silika gela s metilen kloridom, zatim s metilen klorid/octenom kiselinom (9,9/0,2), zatim s metilen klorid/octenom kiselinom (9/1). Dobije se 460 mg smjese ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline i ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazo-lidin-1-il)-octena kiselina metil estera, koju se pomiješa sa 120 ml mješavine trietilamin/voda/dioksana (1/1/1) i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se više puta osuši smrzavanjem s razrijeđenom octenom kiselinom. Iskorištenje: 407 mg (16,8 %). ESI-MS: 382,1 (M+H)+.

1e) ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenil-glicin-di-terc.butil ester

K otopini od 200 mg ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octene kiseline (0,52 mmola), 215,8 mg H-Asp(OBut)-Phg-OBut-hidroklorida (0,52 mmola) i 71 mg HOBt-a (0,52 mmola) u 5 ml DMF-a pri 0oC doda se 114 mg DCC-a (0,52 mmola). Pusti se miješati jedan sat pri 0oC i 3 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi, talog se odsisa i filtrat se zgusne. Za čišćenje tu tvar se kromatografira preko silika gela s metilen klorid/metanol/ledenom octenom kiselinom (9/1/0,1/0,1). Iskorištenje: 90 mg (23,3%).

FAB-MS: 742,4 (M+H)+.

1f) ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin

90 mg ((R,S)-4-(4-aminokarbonilfenil)-3-benzil-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin-di-terc.butil estera (0,12 mmola) otopi se u mješavini iz 2,25 ml trifluoroctene kiseline i 0,25 ml vode. Pusti se stajati 1 sat pri sobnoj temperaturi i zgusne se u vakuumu vodene sisaljke. Za čišćenje tvar se kromatografira preko silika gela s metilen klorid/metanol/ ledena octena kiselina/vodom (7/3/0,3/0,3) i zatim s metilen klorid/metanol/ledena octena/kiselina/vodom (8,5/1,5/0,15/0,15). Dobiveni ostatak se osuši smrzavanjem. Iskorištenje: 17 mg bezbojne krute tvari (22,5 %).

FAB-MS: 630,2 (M+H)+.

Primjer 2

((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin

[image]

2a) ((R,S)-4-(4-(etoksi-imino-metil)-fenil)-3-(2-naftil- metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina metil ester hidroklorid

Suspenziju od 4 g (9,37 mmola) ((R,S)-4-(4-cijano-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina-metil estera (proizvedenu pretvorbom ((R,S)-4-(4-cijano-fenil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina-metil estera s 2-brommetil-naftalinom analogno primjeru 1c) u 40 ml apsolutnog etanola ohladi se na 0oC. U suspenziju se uvodi suhi plin HCl, pri čemu se temperaturu stalno drži ispod 10oC, sve dok se u IR spektru više ne može dokazati prisutnost trake nitrila. Etanolnu otopinu pomiješa s dietil eterom do zamućenja i pusti se stajati preko noći pri 4oC. Talog se odsisa. Dobije se 4,2 g (88%) naslovnog spoja kao bezbojne krute tvari.

2b) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2- naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-octena kiselina hidroklorid

K suspenziji od 2,2 g (4,3 mmola) ((R,S)-4-(4-(etoksi-imino-metil)-fenil-3-((2-naftil)-metil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiselina-metil ester-hidroklorida u 20 ml izopropanola doda se 4,75 ml etilendiamina i smjesu se pusti miješati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se protrlja s dietil eterom. Dietil eter se dekantira, ostatak se osuši u vakuumu i zatim se grije 2 sata sa 6N solnom kiselinom pod refluksom. Talog se odsisa i ispere s vodom. Dobije se 1,5 g (71%) naslovnog spoja kao bezbojne krute tvari.

2c) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin-di-terc.butil ester-hidroklorid

Otopinu od 493 mg (1 mmol) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazolil)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-octena kiselina-hidroklorida u 10 ml aps. DMF-a pomiješa se sa 135 mg (1 mml) HOBt-a i zatim pri 0oC s 220 mg (1 mmol) DCC-a. Nakon 60 minuta miješanja pri 0oC i 60 minuta pri sobnoj temperaturi doda se 414 mg (1 mmol) H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu) x HCl i zatim 0,1 ml N-etil-morfolina i smjesu se pusti stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se podijeli između octenog estera i vode. Faze se rastave i organsku fazu se ispere uzastopce s otopinom NaHCO3, otopinom KHSO4/K2SO4 i s vodom i osuši preko natrijevog sulfata. Natrijev sulfat se odfiltrira, filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom preko silika gela s diklormetan/metanol/octena kiselina/vodom (9/1/0,1/0,1). Nakon zgušnjavanja frakcija s proizvodom dobije se 430 mg (50%) naslovnog spoja.

2d) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin

430 mg (0,5 mmola) ((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-diokso-imidazolidin-1-il)-acetil-L-aspartil-L-fenilglicin-di-terc.butil ester-hidroklorida pomiješa se s 5 ml 90%-tne trifluoroctene kiseline. Nakon miješanja 1 sat pri sobnoj temperaturi reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se kromatografira preko Sephadexa LH20 s voda/butanol/octenom kiselinom (43/4,3/3,5). Nakon sušenja smrzavanjem dobije se 92 mg (26%) naslovnog spoja.

ES(+)-MS: 705,2 (M+H)+.

Primjer 3

(S)-3-(((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetil-amino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

[image]

a) (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilaminopropionska kiselina terc.butil ester

10 g (42 mmola) (S)-3-amino-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline mućka se u mješavini od 100 ml dioksana, 100 ml izobutilena i 8 ml konc. H2SO4 tri dana u autoklavu pod 20 atm tlaka dušika. Prekomjerni izobutilen se ispusti i k preostaloj otopini doda se 150 ml dietil etera i 150 ml zasićene otopine NaHCO3. Faze se rastave i vodenu fazu ekstrahira se 2 puta sa po 100 ml dietil etera. Sjedinjene organske faze isperu se dva puta sa po 100 ml vode i osuše preko Na2SO4. Nakon odstranjivanja otapala u vakuumu dobije se 9,58 g (78%) naslovnog spoja kao blijedo žutog ulja.

3b) (S)-3-amino-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester hidroklorid

K otopini od 10 g (34 mmola) (S)-3-amino-2-benziloksi-karbonilamino-propionska kiselina-terc.butil estera u 600 ml THF/vode (2/1) pri 0oC doda se 8,9 g (40,8 mmolova) di-terc.butil-dikaronata i zatim u obrocima 1N NaOH, tako da se dobije pH vrijednost otopine između 9 i 10 (utrošak 1 N NaOH: 32 ml). Miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi i zatim se doda 1 l vode i ekstrahira tri puta s dietil eterom. Nakon sušenja preko natrijevog sulfata, filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu ostatak se kromatografira preko silika gela s diklormetan/metanolom (20/1). Dobije se 13,19 g (98%) (S)-3-amino-2-benziloksi-karbonilamino-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina terc.butil estera. 13,1 g (S)-3-amino-2-benzil-oksikarbonilamino-3-terc.butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil estera hidrira se u metanolu/HCl preko 10% Pd/C. Nakon 1,5 sata profiltrira se i filtrat se zgusne u vakuumu. Doobije se 9,77 g (99 %) naslovnog spoja kao bezbojne krute tvari.

c) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-terc.-butoksikarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester

Otopinu od 10,9 g (65,4 mmola) (1-hidroksimetil)-adamantana i 10,6 g (65,4 mmola) karbonildiimidazola u 60 ml THF-a miješa se 1,5 sata pri 50oC. Doda se 9,7 g (32,7 mmola) (S)-2-amino-3-terc.butilkarbonilamino-propionska kiselina-terc.butil ester-hidroklorida u 25 ml THF-a i 5,6 ml (32,7 ml) diizopropil-etilamina, miješa se 4 sata pri 60oC i pusti se stajati preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se kromatografira preko silika gela s heptan/octenim esterom (7/3). Dobije se 8,7 g (59%) naslovnog spoja kao bezbojnog ulja.

d) (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-propionska kiselina-terc.butil ester

K otopini od 8,7 g (19,22 mmola) (S)-2-(1-adamantil-metiloksikarbonilamino)-3-terc.butil-karbonilamino-propionska kiselina-terc.butil estera u 180 ml trifluor-octena kiselina/diklormetana (1/1) doda se 1,5 l ledeno hladne otopine NaHCO3, i nakon 1 minute smjesu se ekstrahira tri puta s diklormetanom i fazu u diklormetanu se osuši preko natrijevog sulfata. Nakon filtracije i odstranjivanja otapala u vakuumu dobije se 6,35 g (94%) naslovnog spoja kao bezbojne krute tvari.

3e)(S)-3-((R,S)-4-(4-(4,5-dihidro-2-imidazol)-fenil)-3-(2-naftil-metil)-4-metil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-propionska kiselina

Sinteza se vrši analogno primjeru 2 uz upotrebu (S)-2-(1-adamantilmetiloksikarbonilamino)-3-amino-propionska kiselina-terc.butil estera umjesto H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)xHCl. Nakon odcjepljenja terc.butil estera s 90%-tnom trifluoroctenom kiselinom sirov proizvod se očisti kromatografijom preko silika gela s diklormetan/metanol/ octena kiselina/vodom (9/1/0,1/0,1).

ES(+)-MS: 735,3 (M+H)+.

Spojevi iz primjera 5 do 17 proizvedeni su sintezom na krutoj fazi po općem propisu datom u primjeru 4.

Primjer 4

Sinteza na krutoj fazi (opće propis)

Općenito

Sinteza na polimernom nosaču provedena je sekvencnom sitezom prikazanom u shemi 1. Ostaci R50 do R55 u shemi 1 imaju značenje ostataka koji se nalaze u formuli I na odgovarajućem mjestu u molekuli, ili oni mogu sadržavati funkcionalne skupine u zaštićenom obliku u predstupnjeva. R50 odgovara ostatku R. R51 odgovara ostacima R4 i R15, pri čemu funkcionalne skupine u tim ostacima mogu biti prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku predstupnjeva (ostatak -NHR51 može također stajati za ostatak amino kiseline, koji se dobije formalno odstranjivanjem jednog vodikovog atoma od amino skupine). Ostatak R52, zajedno sa CH-skupinom na koju je ona povezan, odgovara skupini B (R52 odgovara dakle supstituentima na metilnoj skupini koja predstavlja B). R53 odgovara R13. R54 odgovara skupini R1-A, pri čemu tamo prisutne funkcionalne skupine mogu biti prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku predstupnjeva. R55 odgovara skupini R0.

[image]

Sinteza intermedijata provedena je u većem mjerilu u naročitim reakcijskim posudama s upuštenim fritama na dnu reakcijske posude, sinteza spojeva formule I provedena je u injekcijama ili reakcijskim blokovima (Act 496, MultiSynTech). Sinteza na smoli provedena je pomoću on bead-Analytik (FT-IR s ATR-jedinicom i MAS-NMR), i odcjepljenjem analitičkog uzorka od smole (HPLC, MS, NMR).

Sinteza dogradne skupine asparaginske kiseline

FmocAsp(OH)Oalil

FmocAsp(OtBu)Oalil (40 g, 88,7 mmolova) pomiješa se s 25 ml trifluoroctene kiseline i miješa se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izvuče na rotacijskom isparivaču. Ostatak se zgusne u vakuumu. Dobije se FmocAsp(OH)Oalil kao žuto ulje (33,9 g, 97%).

ES(+)-MS: 395,2 (M+H)+.

Povezivanje na polimerni nosač (stupanj A u shemi 1)

40 g Wang-polistirolne smole (1,1 mmol/g; Bachem) stavi se najprije bubriti 5 minuta s 20 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka otopine od 26,0 g (1,5 ekvivalenta) FmocAsp(OtBu)Oalila i 34,3 g (1,5 ekv.) 1-benzotriazolil-oksitripirolidin-fosfonijevog heksafluor-fosfata (PyBOP) i 9,3 ml (1,5 ekv.) diizopropil-etilamina u 120 ml DMF-a smjesu se mućka 10 sati pri 40oC. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se ispere (5 x 20 ml) s DMF-om. Nakon dodatka otopine acetanhidrida (10 ml) i diizopropil-etilamina (9,3 ml, 1,5 ekv.) u 40 ml DMF-a smjesu se ponovno mućka 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta svaki puta sa 40 ml DMF-a, metanola i diklormetana. Smolu se zatim osuši u vakuumu. Određivanjem opterećenja Fmoc-metodom dobije se opterećenje od 0,6 mmola/g.

Odcjepljenje alilne skupine na polimernom nosaču

(stupanj B)

Smolu se najprije pusti bubriti 5 minuta u DMF-u u argonu. Nakon dodatka tetrakis(trifenilfosfonij)paladija i N-metilpirolidin (10 ekv.) smjesu se mućka 6 sati u argonu pri 40oC. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF-om, metanolom, toluolom i diklormetanom i zatim osuši.

Povezivanje s amino spojem na polimernom nosaču (stupanj C)

Opterećenu smolu sa slobodnom karboksilnom funkcionalnom skupinom pusti najprije bubriti 5 minuta u DMF-u pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka otopine HOBt (1,2 ekv.), TOTU (1,2 ekv.) i diizopropil-etilamina (1,2 ekv.) u DMF-u smjesu se mućka 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Doda se amino spoj (1,2 ekv.) otopljen u DMF-u. Suspenziju se mućka pri sobnoj temperaturi do potpune pretvorbe (HPLC kontrola). Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF-om, metanolom, toluolom i diklormetanom i zatim osuši.

Odcjepljenje Fmoc zaštitne skupine (stupanj D)

Za odcjepljenje Fmoc zaštitne skupine smolu se najprije pusti bubriti 5 minuta u DMF-u pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka otopine DMF/piperidina (1/1) mućka se 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Otopinu se odsisa i postupak se ponovi. Odcjepljenjem analitičkog uzorka prema HPLC/MS dobije se potpunu pretvorbu. Nakon potpune pretvorbe smolu se ispere tri puta s diklormetanom i izravno se koristi za povezivanje.

Povezivanje s amino α-halogen-karbonskom kiselinom

(stupanj E)

Smolu se najprije pusti bubriti 5 minuta u diklor-metanu pri sobnoj temperaturi. Doda se α-halogen-karbonsku kiselinu (1,5 ekv.) otopljenu u diklormetanu. Nakon dodatka katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina i diizopropil-etilamina (1 ekv.) smjesu se mućka 8 sati pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF, toluolom i diklormetanom i zatim se odmah dalje kemijski pretvara.

Umjesto upotrebom kiselinskog halogenida, povezivanje se također može provesti s kiselinom pomoću diizopropil-karbonildiimida (DIC). K tome iz α-halogen-karbonske kiseline (5 ekvivalenata) tijekom 30 minuta reakcije s DIC (2,4 ekvivalenta) u diklormetanu nastane simetrični anhidrid. Nakon toga vremenskog perioda dodaju se 2 ekvivalenta diizopropil-etilamina. Smjesu se doda k smoli i mućka se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF, toluolom i diklormetanom i zatim se odmah dalje kemijski pretvara.

Povezivanje α-halogen-acilnog spoja s hidantionom

(stupanj F)

4,4-disupstituirani hidantion (2 ekvivalenta) aktivira se u DMF-u s diazabicikloundekanom (DBU) (2 ekvivalenta) pri sobnoj temperaturi. Aktiviranu otopinu doda se nakon 15 minuta k smoli koju se je prethodno bubrilo 5 minuta u DMF-u. Smjesu se mućka 8 sati pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF, toluolom i diklormetanom i zatim se osuši.

N-alkiliranje hidantoina na polimernom nosaču (stupanj G)

Smolu se najprije bubri 5 minuta pri sobnoj temperaturi u DMF-u. Nakon dodatka N”’-terc.butil-N,N,N’,N’,N”,N”-heksametilfosforimid-kiselina triamida (fosfacen-baza P1-t-Bu) (3 ekvivalenta) mućka se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka sredstva za alkiliranje (bromid ili jodid) mućka se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF, toluolom i diklormetanom i zatim se osuši.

Umjesto upotrebom fosfacena alkiliranje se također može provesti sa cezijevim karbonatom. U tu svrhu smolu se najprije bubri 5 minuta u DMF-u pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka cezijevog karbonata (3 ekvivalenta) mućka se 30 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka sredstva za alkiliranje (bromid ili jodid) mućka se 6 sati pri 50oC. Po završetku reakcije otopinu se odsisa i smolu se uzastopce ispere po tri puta s DMF, metanol/voda/DMF-om (1,5/1,5/5/7), DMF-om, toluolom i diklormetanom i zatim se osuši.

Odcjepljenje sa smole (stupanj H)

Za odcjepljenje spoja sa smole, k smoli se doda mješavinu od trifluoroctene kiseline i diklormetana (1/1). Suspenziju se mućka 1 sat. Smolu se odfiltrira. Preostalu otopinu se zgusne u vakuumu. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (diklormetan i octeni ester).

Općom metodom opisanom u primjeru 4 proizvedeni su spojevi iz primjera 5 do 17, koji imaju strukutu prikazanu u formuli If. Značenja ostataka u pojedinačnim spojevima navedena su u tablici 1.

[image]

U tablici 1 znače:

Bn = benzil 2-Py = 2-piridilmetil

3-Py = 3-piridilmetil 4-Py = 4-piridilmetil

H = vodik Me = metil

Et = etil nBu = n-butil

iBu = izobutil

Phg predstavlja L-fenilglicilni ostatak, dakle ostatak amino kiseline L-fenilglicina koji u formuli If predstavlja ostatak -NH-R51 i formalno se dobije oduzimanjem jednog vodikovog atoma od amino skupine fenilglicina.

[image]

Istraživanja biološke aktivnosti

Kao metoda ispitivanja učinkovitosti spojeva formule Ib glede interakcije između VCAM-1 i VLA-4 primjenjuje se ispitivanje specifično za tu interakciju. Stanični partneri vezanja, tj. VLA-4-integrini, nabavljeni su u svom prirodnom obliku kao površinske molekule na humanim U937-stanicama (ATCC CRL 1593), koji spadaju u skupinu leukocita. Kao specifični partneri vezanja upotrijebljeni su rekombinantni topivi fuzijski proteini, proizvedeni genskom tehnologijom, koji se sastoje od ekstra-citoplazmičnih domena humanih VCAM-1 i konstantnog područja humanog imunoglobulina podrazreda IgG1.

Metoda ispitivanja:

Ispitivanje za mjerenja adhezije U937-stanica (ATCC CRL 1593) na hVCAM-1(1-3)-IgG

1. Pripravljanje humanih VCAM-1(1-3)-IgG i humanih CD4-IgG

Za ekspresiju ekstracelularnih domena humanih VCAM-1 upotrijebljen je genetički konstrukt, povezan s genetičkom sekvencom teškog lanca humanog imunoglobulina IgG1 (Hinge, područja CH2 i CH3) iz dr. Brian Seed, Massachusetts General Hospital, Boston, SAD. Topivi fuzijski protein hVCAM-1(1-3)-IgG, koji je sadržavao tri aminoterminalne ekstracelularne imunoglobulinu slične domene humanog VCAM-1 (Damle i Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. ISA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) poslužio je kao fuzijski protein za negativnu kontrolu. Rekombinantni protein eksprimiran je kao topivi protein nakon DEAE/dekstran-posredovane DNA-transfekcije u COS-stanicama (ATCC CRL 1651) sukladno standardnim postupcima (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).

2. Ispitivanje za mjerenje adhezije U937-stanica na hVCAM-(1-3)-IgG

2.1 Mikrotitarske ploče s 96 jamica (Nunc Maxisorb) inkubirne su 1 sat pri sobnoj temperaturi sa 100 µg/jamici otopine koza-anti-human-IgG-antitijelo (10 µg/ml u 50 mM tris, pH 9,5). Nakon odstranjivanja otopine antitijela, isprano je jednom s PBS-om.

2.2 150 µl/jamici pufera za blokiranje (1% BSA u PBS-u) na pločama inkubirano je 0,5 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja pufera za blokiranje isprano je jednom s PBS-om.

2.3 100 µl po jamici ostatka stanične kulture transfektiranih COS-stanica inkubirano je na pločama 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. COS-stanice bile su tranficirane s plazmidom koji kodira za tri N-terminalne imunoglobulinu slične domene kao VCAM-1, povezanim na Fc-dio humanog IgG1 (hVCAM-1(1-3)-IgG). Sadržaj hVCAM-1(1-3)-IgG iznosio je pribl. 0,5-1 µg/ml. Nakon odstranjivanja ostatka kulture isprano je jednom s PBS-om.

2.4 Ploče sa 100 µl/jamici Fc-receptor-blokpufera (1 mg/ml γ-globulin, 100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES-a, pH 7,5) inkubirane su 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja Fc-receptor-blokpufera isprano je jednom s PBS-om.

2.5 Pripravljeno je 20 µl veznog pufera (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2, 1 mg/ml BSA u 50 mM HEPES-a, pH 7,5), dodato je k ispitnim tvarima u 10 µl veznog pufera i inkubirano 20 minuta. Kao kontrola poslužila su antitijela prema VCAM-1 (BBT, br. BBA6) i prema VLA-4 (Immunotech, br. 0764).

2.6 U937-stanice inkubirane su 20 minuta u Fc-receptor-blokpuferu i zatim u koncentraciji od 1x106/ml i pipetirane su količinom od 100 µl po jamici (krajnji volumen 125 µl/po jamici).

2.7 Ploče su polako uronjene pod kutem od 45o u stop-pufer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 u 25 mM tris, pH 7,5), i istresene. Postupak je ponovljen.

2.8 Zatim je na pločama 15 minuta inkubirano 50 µl/jamici otopine boje (16,7 µg/ml Hoechst bojilo 33258, 4% formaldehida, 0,5% Triton-X-100 u PBS-u).

2.9 Ploče su istresene, polako su uronjene pod kutem od 45o u stop-pufer (100 mM NaCl, 100 µM MgCl2, 100 µM MnCl2, 100 µM CaCl2 u 25 mM tris, pH 7,5), i istresene. Postupak je ponovljen. Na kraju je mjereno s tekućinom u citofluorimetru (Millipore) (osjetljivost: 5, filter: pobudna valna duljina: 360 nm, emisijska valjna duljina: 460 nm).

Intenzitet svjetla emitiranog od obojenih U937-stanica je mjera za broj U937-stanica ostalih na pločama, zaljepljenih na hVCAM-1(1-3)-IgG i time mjera sposobnosti dodane ispitne tvari da suzbije tu adheziju. Iz suzbijanja adhezije pri različitim koncentracijama ispitne tvari izračunata je koncentracija IC50, koja dovodi do suzbijanja adhezije za 50%.

Dobiveni su slijedeći rezultati ispitivanja:

Primjer U937/VCAM-1 ispitivanje adhezije stanica

IC50 (µM)

1 7,5

2 14,5

3 40

Claims

1. Spojevi formule I [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil, pri čemu dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak može biti nesupstituiran ili može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-ciklo-alkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, CHO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), (R21-((C6-C14)-aril)-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili neki od ostataka R21O-, R22O-NH-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-ciklo-alkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkilaminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku; R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit; R22 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R23 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R24 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R25 predstavlja ostatak R23, pri čemu ostaci R25 mogu biti jednaki ili različiti; R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R27 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R28 predstavlja neki od ostataka R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima; b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli za proizvodnju lijekova za suzbijanje adhezije i/ili migracije leukocita ili za inhibiciju receptora VLA-4 receptora.

2. Upotreba spojava formule I prema zahtjevu 1, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R i R0 međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), (R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili jedan od ostataka R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili ONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkilaminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, ostatak R15 ili ostatak R15-O-; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R-6-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit; R22 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R23 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R24 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R25 predstavlja ostatak R23, pri čemu ostaci R25 mogu biti jednaki ili različiti; R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R27 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil)-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21))- ili R21C(O)-N(R21)-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima; b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

3. Upotreba spojeva formule I prema zahtjevu 1 i/ili 2 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, ponajprije nesupstituirani ili u arilnom ostatku jednostruko ili višestruko supstituirani bifenilil, naftilmetil ili benzil.

4. Upotreba spojeva formule I prema zahtjevu 1 i/ili 3 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-CH=C i gdje A predstavlja fenilni ostatak ili metilenfenilni ostatak ili W predstavlja R1-A-C(R13) i gdje A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, ciklo-heksilen, fenilen, fenilenmetil, metilenfenil, metilen-fenilmetil; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, vinilen, fenilen ili supstituirani metilen ili etilen; E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil ili benzil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil; R3 predstavlja (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-ciklo-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR15 i CONHR15; i e, g i h međusobno neovisno predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3.

5. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I W predstavlja R1-A-C(R13), a R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil.

6. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 5 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I R3 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, COOR4, R11NH ili CONHR4, pri čemu -NHR4 predstavlja ostatak α-amino kiseline, njenog ω-amino-(C2-C8)-alkilamida, njenog (C1-C8)-alkil estera ili njenog (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil estera.

7. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 i 3 do 6 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; Z predstavlja N(R0); A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, penta-metilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil, metilen-fenil, metilenfenilmetil; B predstavlja nesupstituirani metilenski ostatak; D predstavlja C(R2)(R3); E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja ostatak R28N(R21)-O-C(O)-; R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja ostatak CONHR4; R4 predstavlja metil, koji je supstituiran s hidroksi-karbonilom i ostatak iz niza (C1-C4)-alkil, fenil i benzil, ili metil, koji je supstituiran sa (C1-C8)-alkoksi-karbonilom, ponajprije sa (C1-C4)-alkoksikarbonilom, i ostatak iz niza (C1-C4)-alkil, fenil i benzil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil; b, c i d predstavljaju 1, f i g predstavljaju 0; h je 0, 1 ili 2, ponajprije 1.

8. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1, 3 i 4 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-CH=C i A predstavlja fenilni ostatak ili metilenfenilni ostatak ili W predstavlja R1-A-C(R13) gdje A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, ciklo-heksilen, fenilen, fenilenmetil, metilenfenil, metilen-fenilmetil; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza metilen, etilen, trimetilen, tetrametilen, vinilen, fenilen ili supstituirani metilen ili etilen; E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil; R3 predstavlja CONHR15 ili CONHR4, pri čemu R4 ovdje predstavlja nesupstituirani ili (C1-C8)-alkilni ostatak supstituiran s jednim ili više (C6-C14)-arilnih ostataka; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili ostatak R16, pri čemu R16 predstavlja sedmero- do dvanaesteročlani premošteni biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima iz niza (C1-C4)-alkil i okso, a naročito R15 predstavlja adamantilni ostatak ili adamantil-metilni ostatak; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju brojeve 0, 1, 2 ili 3, dok b, c i d predstavaljaju 1.

9. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1, 3, 4, 5 i 8 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; Z predstavlja N(R0); A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, penta-metilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil, metilen-fenil, metilenfenilmetil; B predstavlja nesupstituiranu ili supstituiranu metilensku skupinu; D predstavlja C(R2)(R3); E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja ostatak -R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik: R3 predstavlja CONHR15 ili CONHR4 pri čemu R4 ovdje predstavlja nesupstituirani ili (C1-C6)-alkilni ostatak supstituirans jednim ili više (C6-C10)-arilnih ostataka; R10 predstavlja hidroksi ili (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil; R15 predstavlja adamantilni ostatak ili adamantil-metilni ostatak; b, c i d predstavljaju 1, a e, f i g predstavljaju 0; h je 1 ili 2, ponajprije 1.

10. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1, 3, 4 i 5 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; Z predstavlja N(R0); A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, penta-metilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil, metilen-fenil, metilenfenilmetil; B predstavlja nesupstituiran ili supstituirani metilenski ili etilenski ostatak; D predstavlja C(R2)(R3); E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja nesupstituirani fenilni ili naftilni ostatak, s jednim, dva ili tri jednaka ili različita ostatka iz niza (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, hidroksi, halogen, trifluormetil, nitro, metilendioksi, etilendioksi, hidroksikarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil, cijano, fenil, fenoksi i benziloksi, supstituirani fenilni ili naftilni ostatak, piridilni ostatak, (C1-C4)-alkilni ostatak, (C2-C4)-alkenilni ostatak, (C2-C4)-alkinilni ostatak ili (C5-C6)-cikloalkilni ostatak, a posebno R3 predstavlja nesupstituirani ili supstituirani fenilni ili naftilni ostatak; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi, i R10 ponajprije predstavlja ostatak iz niza hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil; b, c i d predstavljaju 1, e, f i g predstavljaju 0; h je 0, 1 ili 2, ponajprije 1.

11. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1, 3, 4 i 5 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da u formuli I istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; Z predstavlja N(R0); A predstavlja etilen, trimetilen, tetrametilen, penta-metilen, cikloheksilen, fenilen, fenilenmetil, metilen-fenil, metilenfenilmetil; B predstavlja nesupstituirani ili supstituirani metilenski ili etilenski ostatak; D predstavlja C(R2)(R3); E predstavlja R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C4)-alkil, naročito vodik, metil ili etil; R0 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku; R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik; R3 predstavlja R11NH; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C8)-alkoksi, ponajprije (C1-C4)-alkoksi, i R10 ponajprije predstavlja ostatak iz niza hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi i izopropoksi; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ili benzil, naročito metil; b, c i d predstavljaju 1, f i g predstavljaju 0; h je 0.

12. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 i 3 do 11 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da supstituirani metilenski ostatak ili supstituirani etilenski ostatak, koji predstavljaju skupinu B, kao supstituente nosi ostatak iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, naročito (C5-C6)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C10)-aril, (C6-C10)-aril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C4)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku.

13. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 i 3 do 12 u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima kao i njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da B predstavlja nesupstituirani metilenski ostatak ili metilenski ostatak koji je supstituiran s jednim (C1-C8)-alkilnim ostatkom.

14. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za proizvodnju lijekova za suzbijanje upale.

15. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu reumatoidnog atritisa, upalne bowel disease, sistemičkog Lupus erythematosus ili upalnih bolesti središnjeg nervnog sistema.

16. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu astme ili alergija.

17. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za proizvodnju lijekova za liječenje ili profilaksu kardio-vaskularnih bolesti, arterioskleroze, restenoza, dijabetesa, za sprečavanje ozljeda organa za presađivanje, za suzbijanje rasta tumora ili metastaziranja tumora ili za terapiju malarije.

18. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za inhibiciju adhezije i/ili migracije leukocita ili za inhibiciju VlA-4 receptora.

19. Upotreba spojeva formule I prema jednom ili više zahtjeva 1 do 13 i/ili njihovih fiziološki podnošljivih soli, naznačena time, da se oni upotrebljavaju za liječenje ili profilaksu bolesti kod kojih adhezija leukocita i/ili migracije leukocita pokazuje nepoželjnu mjeru, ili bolesti kod kojih neku ulogu imaju adhezijski procesi ovisni o VLA-4, za liječenje ili profilaksu reumatoidnog artritisa, upalne bowel disease, sistemičkog Lupus erythematosus, upalnih bolesti središnjeg nervnog sistema, astme, alergija, kardiovaskularnih bolesti, arterioskleroze, restenoza, dijabetesa, za sprečavanje ozljeda organa za presađivanje, za suzbijanje rasta tumora ili metastaziranja tumora, za terapiju malarije ili za suzbijanje upale.

20. Spojevi formule Ib [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; A je dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili s dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R i R0 međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R1 predstavlja ostatak R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku; R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit; R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R28 predstavlja jedan od ostataka R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita dodatna heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima; b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

21. Spojevi formule Ib prema zahtjevu 20 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.

22. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored farmaceutski besprijekornog nosača i/ili dodatnih tvari sadrži jedan ili više spojeva formule Ib prema zahtjevu 20 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.

23. Spojevi formule Ic, [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A je dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C6)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R i R0 međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, ili ostatak R41O-, R41O-N(R42)-, R42N(R42)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R43)-, HC(O)-NH-, R41C(O)-N(R42)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, R41N(R41)-C(O)-, R41O-N=, O= i S=; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-ciklo-alkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku; R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R41 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R41 može biti jednak ili različit; R42 predstavlja (C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R42 može biti jednak ili različit; R43 ima značenje ostatka R41 ili predstavlja HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R44 predstavlja ostatke R41-, R41O-, R43N(R43)-, R41C(O)-, R41O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R41N(R41)-C(O)-, R41N(R41)-C(=NR41)- ili R41C(O)-N(R41)-; b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

24. Spojevi formule Ic prema zahtjevu 23 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.

25. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored farmaceutski besprijekornog nosača i/ili dodatnih tvari sadrži jedan ili više spojeva formule Ic prema zahtjevu 23 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.

26. Spojevi formule Id [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni (C1-C6)-alkilenski ostatak, koji može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, CHO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), R21-((C6-C14)-aril)-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili ostaci R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-ciklo-alkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalkil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12CS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C6-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C8)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku; R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; R13 predstavlja vodik, (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit; R22 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R23 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R24 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R25 predstavlja ostatak R23, pri čemu ostaci R25 mogu biti jednaki ili različiti; R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R27 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima; c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

27. Spojevi formule Id prema zahtjevu 26, naznačeni time, da istovremeno W predstavlja R1-A-C(R13); Y predstavlja karbonilnu skupinu; Z predstavlja N(R0); A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C3-C7)-cikloalkilen, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni metilenski ili etilenski ostatak, koji može biti supstituiran s ostatkom iz niza (C1-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C10)-cikloalkil, (C3-C10)-cikloalkil-(C1-C6)-alkil, po potrebi supstituirani (C4-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril i heteroaril-(C1-C6)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; D predstavlja C(R2)(R3); E je tetrazolil ili R10CO; R predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil; R0 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-biciklo-alkil, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C12)-triciklo-alkil, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril, heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, CHO, (C1-C8)-alkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-CO, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-CO, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-CO, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-CO, u arilnom ostatku po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-CO, po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja jedan od ostataka R21O-, R24O-NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R21O-C(O)- i R28N(R21)-C(O)-; R2 predstavlja vodik ili (C1-C8)-alkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, CON(CH3)R4, CONHR4, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, (C1-C8)-alkoksi, (C1-C8)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-ciklo-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran, kao i njihove estere i amide, pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja R12CO, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2 ili (C1-C18)-alkil-S(O)2; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15 ili ostatak R15-O-; R13 predstavlja vodik ili (C1-C4)-alkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; c i d predstavljaju 1, a f je 0; e i h međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, a g je 0; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

28. Spojevi formule Id prema zahtjevu 26 i/ili 27, naznačeni time, da ostatak, s kojim je supstituirana skupina B, predstavlja (C1-C8)-alkilni ostatak, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

29. Spojevi formule Id prema jednom ili više zahtjeva 26 do 28, naznačeni time, da ostatak R1 predstavlja R28N(R21)-C(O)-, u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

30. Spojevi formule Id prema jednom ili više zahtjeva 26 do 29 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.

31. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored farmaceutski besprijekornog nosača i/ili dodatnih tvari sadrži jedan ili više spojeva formule Ib prema jednom ili više zahtjeva 26 do 29 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.

32. Spojevi formule Ie [image] naznačeni time, da W predstavlja R1-A-C(R13) ili R1-A-CH=C; Y predstavlja karbonilnu, tiokarbonilnu ili metilensku skupinu; Z predstavlja N(R0), kisik, sumpor ili metilensku skupinu; A predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C3-C12)-cikloalkilen, (C1-C6)-alkilen-(C3-C12)-cikloalkil, fenilen, fenilen-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilen-fenil, (C1-C6)-alkilen-fenil-(C1-C6)-alkil, fenilen-(C2-C6)-alkenil ili dvovalentni ostatak petero- ili šesteročlanog zasićenog ili nezasićenog prstena, koji sadrži 1 ili 2 dušikova atoma i može biti jednostruko ili dvostruko supstituiran sa (C1-C6)-alkilom ili dvostruko povezanim kisikom ili sumporom; B predstavlja dvovalentni ostatak iz niza (C1-C6)-alkilen, (C2-C8)-alkenilen, fenilen, fenilen-(C1-C3)-alkil, (C1-C3)-alkilen-fenil; D predstavlja C(R2)(R3), N(R3) ili CH=C(R3); E je tetrazolil, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 ili R10CO; R predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril ili heteroaril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R0 predstavlja po potrebi supstituirani heteroaril-CO, heteroaril-(C1-C8)-alkil-CO po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, (C1-C8)-alkil-S(O)n, (C3-C12)-ciklo-alkil-S(O)n, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-bicikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-S(O)n, (C6-C12)-tricikloalkil-(C1-C8)-alkil-S(O)n, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)n, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-S(O)n ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-S(O)n po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku, pri čemu n je 1 ili 2; R1 predstavlja vodik, (C1-C10)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s fluorom, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikoalkil-(C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani R21-((C6-C14)-aril), R21-((C6-C14)-aril))-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, ostatak Het-, Het-(C1-C8)-alkil ili ostaci R21O-, R22O-NH-, R21O-N(R23)-, R24NH-, R25N(R25)-, HO-((C1-C8)-alkil)-N(R26)-, R27C(O)-NH-, R21O-C(O)-N(R23)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, R28N(R21)-C(O)-, R21O-N=, O=, i S=; R2 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-ciklo-alkil; R3 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, (C3-C8)-cikloalkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C2-C8)-alkenilkarbonil, (C2-C8)-alkinilkarbonil, piridil, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 ili CONHR15; R4 predstavlja vodik, (C1-C28)-alkil, koji po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim ostacima iz niza hidroksi, hidroksikarbonil, aminokarbonil, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-aminokarbonil, amino-(C2-C18)-alkilaminokarbonil, amino-(C1-C3)-alkil-fenil-(C1-C3)-alkilaminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C1-C3)-alkilfenil-(C1-C3)-alkil-aminokarbonil, (C1-C18)-alkilkarbonilamino-(C2-C18)-alkil-aminokarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksikarbonil, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, amino, merkapto, (C1-C18)-alkoksi, (C1-C18)-alkoksikarbonil, po potrebi supstituirani (C3-C8)-cikloalil, HOS(O)2-(C1-C3)-alkil, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkil, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-alkil, tetrazolil-(C1-C3)-alkil, halogen, nitro, trifluormetil i ostatak R5; R5 predstavlja po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituirani u arilnom ostatku, mono- ili biciklički petero- do dvanaesteročlani heterociklički prsten, koji može biti aromatski, djelomično hidriran ili potpuno hidriran i koji može sadržavati jedan, dva ili tri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, ostatak R6 ili ostatak R6CO-, pri čemu arilni i neovisno o tome heterociklički ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C18)-alkil, (C1-C18)-alkoksi, halogen, nitro, amino ili trifluormetil; R6 predstavlja R7R8N, R7O ili R7S ili bočni lanac amino kiseline, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-, kao i njihove estere i amide, pri čemu umjesto slobodnih funkcionalnih skupina po potrebi može stajati vodik ili hidroksimetil i/ili pri čemu slobodne funkcionalne skupine mogu biti zaštićene sa zaštitnim skupinama uobičajenim u kemiji peptida; R7 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, (C1-C18)-alkilkarbonil, (C1-C18)-alkoksikarbonil, (C6-C14)-arilkarbonil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilkarbonil ili (C6-C14)-aril-(C1-C18)-alkiloksikarbonil, pri čemu alkilne skupine po potrebi mogu biti supstituirane s amino skupinom i/ili pri čemu arilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko, ponajprije jednostruko, supstituirani s jednakim ili različitim ostacima iz niza (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkoksi, halogen, nitro, amino i trifluormetil, ostatak prirodne ili ne-prirodne amino kiseline, imino kiseline, po potrebi N-(C1-C8)-alkilirani ili N-((C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkilirani) ostatak aza-amino kiseline ili dipeptidni ostatak, koji u arilnom dijelu također može biti supstituiran i/ili u kojem peptidna veza može biti reducirana u -NH-CH2-; R8 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, koji u arilnom ostatku može biti supstituiran; R9 predstavlja vodik, aminokarbonil, (C1-C18)-alkil-aminokarbonil, (C3-C8)-cikloalkilaminokarbonil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-arilaminokarbonil, (C1-C18)-alkil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril ili (C3-C8)-cikloalkil; R10 predstavlja hidroksi, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi, koji u arilnom ostatku također može biti supstituiran, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, amino ili mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino; R11 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, R12CO, R12aCS, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-S(O)2, (C1-C18)-alkil-S(O)2, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku, R9NHS(O)2 ili ostatak R15; R12 predstavlja vodik, (C1-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril, (C1-C18)-alkoksi, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkoksi koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani (C6-C14)-ariloksi, ostatak R15, ostatak R15-O-, amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH, koji također po potrebi može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH supstituiran po potrebi u heteroarilnom ostatku; R12a predstavlja amino, mono- ili di-((C1-C18)-alkil)-amino, (C2-C8)-alkenil-amino, (C2-C8)-alkinil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-amino, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil-amino, ostatak R15-NH-, po potrebi supstituirani (C6-C14)-aril-NH, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil-NH koji također može biti supstituiran u arilnom ostatku, po potrebi supstituirani heteroaril-NH ili heteroaril-(C1-C8)-alkil-NH po potrebi supstituiran u heteroarilnom ostatku; R13 predstavlja (C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil po potrebi supstituiran u arilnom ostatku ili (C3-C8)-cikloalkil; R15 predstavlja R16-(C1-C6)-alkil ili R16; R16 predstavlja šestero- do dvadesetčetveročlani biciklički ili triciklički ostatak, koji je zasićen ili djelomično nezasićen i koji također može sadržavati jedan do četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza dušik, kisik i sumpor, i koji također može biti supstituiran s jednim ili više jednakih ili različitih supstituenata iz niza (C1-C4)-alkil i okso; R21 predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-ciklo-alkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom, i ako se pojavljuje više puta, ostatak R21 može biti jednak ili različit; R22 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R23 predstavlja (C1-C8)-alkil, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R24 predstavlja (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R25 predstavlja ostatak R23, pri čemu ostaci R25 mogu biti jednaki ili različiti; R26 predstavlja ostatak R21 ili HO-((C1-C8)-alkil), pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R27 predstavlja vodik, (C3-C12)-cikloalkil, (C3-C12)-cikloalkil-(C1-C8)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C8)-alkil, ostatak Het- ili Het-(C1-C8)-alkil, pri čemu alkilni ostaci mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s fluorom; R28 predstavlja ostatke R21-, R21O-, R26N(R26)-, R21C(O)-, R21O-C(O)-, ((C1-C18)-alkil-O-C(O)-((C1-C6)-alkil-O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)-, R21N(R21)-C(=NR21)- ili R21C(O)-N(R21)-; Het je ostatak monocikličkog ili policikličkog, četvero- do četrnaesteročlanog, aromatskog ili nearomatskog prstena, koji u prstenu može sadržavati jedan, dva, tri ili četiri jednaka ili različita heteroatoma iz niza kisik, dušik i sumpor, i po potrebi može biti jednostruko ili višestruko supstituiran s jednakim ili različitim supstituentima; b, c, d i f međusobno neovisno predstavljaju 0 ili 1, ali ne mogu istovremeno svi biti 0; e, g i h međusobno neovisno predstavljaju 0, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; u svim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smjesama u svim omjerima, kao i njihove fiziološki podnošljive soli.

33. Spojevi formule Ie prema zahtjevu 32 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.

34. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da pored farmaceutski besprijekornog nosača i/ili dodatnih tvari sadrži jedan ili više spojeva formule Ie prema zahtjevu 32 i/ili njihove fiziološki podnošljive soli.