HRP940198A2 - Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives - Google Patents
Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP940198A2 HRP940198A2 HRP4310963.2A HRP940198A HRP940198A2 HR P940198 A2 HRP940198 A2 HR P940198A2 HR P940198 A HRP940198 A HR P940198A HR P940198 A2 HRP940198 A2 HR P940198A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- weight
- release
- tablet
- tablets
- active substance
- Prior art date
Links
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 32
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical group Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002443 propafenone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 53
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 4
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 abstract 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 15
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 14
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229950002948 diprafenone Drugs 0.000 description 2
- VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N diprafenone Chemical compound CCC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 VDKMYSMWQCFYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical class NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical class N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229940061587 calcium behenate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L calcium;docosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O SMBKCSPGKDEPFO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Izum se odnosi na cilindrične mikrotablete derivata β-fenilpropiofenona s visokim sadržajem aktivne tvari, višom gustoćom aktivne tvari i produženim oslobađanjem neovisnim o pritisku prešanja, bez produžnih pomoćnih tvari.
Kad se gore i u nastavku govori o derivatima β-fenilpropiofenona, misli se stalno također i posebno na njihove fiziološki podnošljive soli, prvenstveno hidroklorid.
Prema sadašnjem stanju tehnike oslobađanje aktivne tvari iz tableta usporava se ili pomoću usporne matrice u koju je smještena aktivna tvar, ili pomoću usporne prevlake kroz koju ulazi probavna tekućina, a izlazi aktivna tvar.
Oba načela imaju značajne nedostatke. Npr. ako matrične tablete sadrže relativno velike količine pomoćne tvari, tada je kod zadane doze aktivne tvari volumen tablete relativno velik, što za pacijenta može biti neugodno. S druge strane filmske tablete su skupe glede proizvodnje, a prije svega mehanički su osjetljive. Pri najmanjem oštećenju filma laka postoji opasnost nenadanog oslobađanja cjelokupnog sadržaja aktivne tvari ("dose dumping"), što je najnepoželjnije (mjestimična i vremenska prekomjerna doza sa štetnim porednim djelovanjem; kratko ukupno vrijeme djelovanja).
Također, matrične i filmske tablete produženog djelovanja imaju uobičajene promjere od približno 6 do 12 mm i više i stoga ne mogu. proći kroz zatvoren pylorus. Oslobađanje i resorpcija njihovog ukupnog sadržaja aktivne tvari koncentrirane na jednom mjestu u želučano-crijevnom traktu ovisi o uvjetima koji vladaju na tom mjestu, što za posljedicu ima ,jako interindividualno i intraindividualno kolebanje razine plazme.
Kod višestruko jediničnih ("Multiple-Unit") produžnih oblika to kolebanje je manje, jer se jedinice ("Units") jednoliko raspodjeljuju po želučanom i crijevnom traktu, a također mogu proći i kroz zatvoren pylorus. Kao višestruko jedinični oblici koriste se u pravilu tablete s difuzijskim lakom, stavljene u želatinske utične kapsule. Proizvodnja matričnih tableta moguća je samo kod vrlo nisko doziranih lijekova, jer zbog velike površine potrebno je još više matrične tvari nego kod produžnih tableta bolus.
Primjerice iz patentnih prijava GB 2 176 999 i WO 92/04013 poznate su male matrične produžne tablete, koje također sadrže veće količine usporavajućih pomoćnih tvari. U patentnoj prijavi EP 22 17 32 istaknute su produžne tablete teško topivih tvari, koje sadrže 60 do 80% aktivne tvari pored najmanje četiri pomoćna sredstva. Ovi bolus oblici, kako je opisano u patentu, glede svog oslobađanja jako ovise o postupku granulacije i uređaju koji se koristi pri proizvodnji.
Nadalje, opće je poznato da pri proizvodnji tableta s povećanjem sile prešanja dolazi i do produljenja oslobađanja aktivne tvari. To također vrijedi i za brzo oslobađajuće tablete, kao i za produžne tablete (patentna prijava WO 92/00064). Budući da sile prešanja odstupaju usprkos najsuvremenijim strojnim tehnikama, posljedica toga su različite brzine oslobađanja. K tome dolaze nadalje još i različita svojstva prešanja od šarže do šarže, koja se temelje na promjenljivosti granulata koji se želi prešati. Razlike u veličini čestica, poroznosti, strukturi površine, ovlaživosti itd. mogu značajno utjecati na svojstva prešanja i produljenja.
Izum se temelji na zadaći da se prevladaju nedostaci postojećeg stanja tehnike, tj. da se razviju tablete propafenona i diprafenona vrlo male veličine, visokog sadržaja aktivne tvari; veće gustoće aktivne tvari i ujednačenijeg oslobađanja aktivne tvari kroz dulji vremenski period i neovisno o pritisku prešanja.
Rješenje ovog zadatka nalazi se u mikro tabletama prema patentnim zahtjevima 1 do 4. Naime, iznenađujuće je bilo nađeno, da je u ovom slučaju moguća proizvodnja produžnih tableta bez uspornih pomoćnih tvari. To je tim više iznenađujuće, jer se drugi lijekovi slične topivosti u vodi kao propafenon-hidroklorid (0,7%), primjerice cimetin-hidroklorid ili paracetamol, uz jednako pripremanje oslobađaju do 90% već za 1 sat.
Kod propafenon-HCl radi se u usporedbi s drugima o tvari koja se vrlo loše preša. Bolus tablete s komercijalno uobičajenim doziranjem od 150 do 300 mg i sadržajem aktivne tvari iznad 80% ne mogu se proizvesti pod proizvodnim uvjetima. Suprotno tome mikro tablete sukladne izumu mogu se iznenađujuće bez teškoća proizvesti s razmjerno većom brzinom stroja glede prekidne i čvrstoće prema habanju, i uz to sa sadržajem aktivne tvari u području od 81 do 99,9%, prvenstveno 85 do 99,5% težinski, te gustoćom aktivne tvari iznad 1. Tako visoki sadržaji aktivnih tvari te vrste u tabletama dosada se nisu postigli.
Mikro tablete sukladne izumu su cilindrične s ravnom ili konveksnom gornjom i donjom stranom, i međusobno neovisnim promjerom i visinom od 1 do 3, prvenstveno 1,5 do 2,5 mm, pri čemu je oboje približno jednake veličine.
Nadalje, nije bilo predviđeno da, suprotno uobičajenim iskustvima, oslobađanje aktivne tvari praktički je neovisno o pritisku prešanja tableta, a također i, u velikom području, o pH vrijednosti sredine.
"Praktički neovisno" znači da se njihov utjecaj za praktičke svrhe može zanemariti. Time je omogućena konstantnost oslobađanja. Ona se veličinom tableta kao i po potrebi oslobađanjem dodataka za ubrzavanje podešava tako da, prema zahtjevu 3, se prvenstveno nakon 5 sati oslobodi najviše 80, a nakon 24, prvenstveno 15 sati, oslobodi najmanje 80% aktivne tvari. U usporedbi s dosadašnjim produžnim oblicima, kao što su produžne tablete bolus, tablete sukladne izumu pokazuju jasne prednosti kod sličnog "in-vitro" oslobađanja, a također i kod "in-vivo" oslobađanja. Usprkos kraćem vremenu poluvrijednosti, stvara se izrazita krvna razina (slika 11). Fluktuacija razine krvi kod mikro tableta značajno je manja. To se uočava na vrijednosti t75% (vrijeme trajanja u intervalu doziranja kad razina plazme iznosi najmanje 75% od maksimalne vrijednosti), koja kod mikro tableta sukladnih izumu iznosi 8 do 9 sati, nasuprot 5 do 6 sati kod produžnih tableta bolus, te na PTF-vrijednosti (e. peak to trough fluctuation; usporedi H.P. Koch und W.A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg und Munchen, 1986), koja je kod mikro tableta
[image]
velika samo kao otprilike pola vrijednosti kod oblika bolus, a uistinu manja od 75, prvenstveno manja od 60%. (Za AUC-vrijednost usporedi J.K. Aronson et al., Europ. J. of Clinical Pharmacology Bd. 35 (1988), S. 1 bis 7.). K tome mikro tablete donose i povećanu terapijsku sigurnost, jer se ne pojavljuju prekomjerne vršne vrijednosti razine plazne i time uzrokovana sporedna djelovanja, minimalna, efektivna razina plazne se ne podbacuje i ne utječe se na taj biološki raspoloživ oblik uzimanjem hrane, suprotno u odnosu na produžne oblike bolus.
Kod produžnih oblika bolus nađena je natašte vrijednost AUC veća za 50%. Općenito u usporedbi s produžnim oblikom bolus mikro tablete pokazuju vrlo male intra- i interindividualne razlike.
Nadalje, mikro tablete sukladne izumu pokazuju prednost u tome da one unesene u želučane ili crijevne sokove ne pokazuju nikakve sklonosti lijepljenja ili prianjanja. Time je osigurano da one kao pojedinačni pripravci prolaze kroz želučani i crijevni trakt, a ne zaustavljaju se na želučanim ili crijevnim stijenkama i ne izazivaju iritaciju. Takva svojstva lijepljenja i prianjanja pokazuju primjerice mali pripravci s hidrofilnim produžnim polimerima (usporedi WO 92/04013).
Proizvodnja produžnih oblika s hidrofilnim produžnim polimerima često zahtjeva kod granulacije upotrebu organskih otapala, da se spriječi bubrenje već u toj fazi procesa. Kod proizvodnje mikro tableta sukladnih izumu to nije potrebno.
Ponuđeni oblici s hidrofilnim produžnim polimerima pokazuju k tome nedostatak i u tome što su zbog sklonosti upijanja i bubrenja osjetljivi prema promjenama vlage u zraku pri skladišenju. Posebno visoke vlage u zraku oštećuju te pripremke. Zbog neosjetljivosti upotrijebljenih tvari mikro tablete sukladne izumu postojane su također i kod povišene zračne vlage. Dapače nakon odlaganja u trajanju od 21 dana pri relativnoj zračnoj vlazi od 93% upijanje vode bilo je ispod 1%, a optički se ne može utvrditi nikakva promjena.
Proizvodnja mikro tableta sukladnih izumu vrši se u farmaceutski uobičajenim uređajima i obuhvaća slijedeće faze: granuliranje, sušenje, miješanje i tabletiranje.
Suprotno svim očekivanjima, veličina čestica aktivne tvari u farmaceutski uobičajenim okvirima pri proizvodnji mikro tableta sukladnih izumu, nema nikakvog ili tek neznatan značaj. Time je omogućeno propafenon-hidroklorid i diprafenon-hidroklorid različitih veličina čestica preraditi u proizvode jednake kvalitete.
Granuliranje i sušenje provodi se prvenstveno u vrtložnim uređajima. Aglomeracija se može provesti također i u vodoravnoj ili okomitoj miješalici. Nakon protiskivanja kroz sito prikladne veličine oka vlažni granulat suši se ili u sušionici s optočnim zrakom ili u vrtložnom uređaju. Veličina čestica granulata mora biti ispod 1 mm, prvenstveno ispod 0,8 mm.
Za aglomeraciju mogu se upotrijebiti sva komercijalna veziva i ljepila, npr. polivinilpirolidon, vinilpirolidon-vinilacetat-kopolimer, želatina, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksipropilceluloza, polimerizati metakrilne kiseline i njenih estera. Upotrebom otapala aktivne tvari kao tekućine za granulaciju može se izbjeći upotreba veznog sredstva. Kao tekućina za granulaciju prednost ima voda bez dodataka.
Nakon sušenja granulata na definiran sadržaj vode, homogeno se umiješa 0,1 do 5, prvenstveno 0,3 do 5% težinski kliznog sredstva za tabletiranje. U tu svrhu mogu se također upotrijebiti i sve komercijalne tvari kao što su talk, magnezijev stearat, kalcijev stearat, stearinska kiselina, kalcijev behenat, glicerinpalmitostearat, natrijev acetat, polietilenglikol, natrijev stearatfumirat.
Osim toga do 18,9% tež. mogu se umiješati dalja uobičajena pomoćna sredstva, primjerice bojila, stabilizatori, punila, hidrofilizatori, sredstva za regulaciju tečenja, ali ipak ne ni jedno produžno sredstvo.
Tabletiranje se vrši na prikladnim prešama za tabletiranje opremljenim s višestrukim žigovima za mikro tablete. Dobivene mikro tablete imaju cilindričan oblik ravne ili konveksne površine. Visina i promjer mogu se međusobno neovisno mijenjati. Zbog veće nasipne gustoće i bolje sipkosti često je svrhovito prilagoditi visinu mikro tablete njenom promjeru.
Pored veličine mikro tableta postoji još jedan činitelj kolebanja oslobađanja dodatno uz hidrofilizatore, koji povisuju brzinu otapanja. Kao hidrofilizatori mogu se s jedne strane upotrijebiti tenzidi kao polioksietilenski ester masne kiseline, polioksietilenski eter masnog alkohola, soli masnih kiselina, soli galenske kiseline, alkilsulfati ili etilenoksid-propilenoksid-blokpolimeri, ili s druge strane prave tvari topive u vodi kao polietilenglikol, urea, natrijev klorid, Sorbit, manit, glicin, nikotinamid, soli limunske, vinske ili fosforne kiseline. Brzina oslobađanja raste pri tome s povećanjem koncentracije hidrofilizatora.
Hidrofilizator se može umiješati već u granulat ili tek zajedno s kliznim sredstvom. To je naravno moguće samo kod čvrstih hidrofilizatora. Koncentracija hidrofilizatora iznosi 0,1 do 15, u pravilu 1 do 10% ukupne mase.
Za ubrzanje erozije aktivne tvari od površine tablete, a time i oslobađanja aktivne tvari, mogu se upotrijebiti također i rasprsna sredstva u koncentracijama od 0,001 do 0,5, prvenstveno 0,01 do 0,1/, što je daleko ispod uobičajenih koncentracija.
U pravilu mikro tablete mogu se stavljati izravno pomoću komercijalnih strojeva za punjenje u želatinske kapsule. Ponekad može biti od prednjsti mikro tablete prije punjenja prevući s lako topivim filmom laka koji ne utječe na oslobadanje.
Osim toga u mnogim slučajevima svrhovito je kombinirati produžne s brzo oslobađajućim ili slabije usporenim mikro tabletama. Na taj način najprije se oslobađa inicijalna doza, nakon čega ide polagano oslobađanje pohranjene doze. Suvremeni strojevi za punjenje kapsula mogu u jednu kapsulu bez teškoća dozirati dva proizvoda.
Brzo oslobadajuće ("Instant-Release-") mikro tablete razlikuju se od produžnih mikro tableta time što one sadrže uobičajene količine rasprsnih sredstava, sredstava za bubrenje i sredstava za stvaranje napuklina, koja potiču brzo raspadanje mikro tableta u manje odlomke i brže otapanje aktivne tvari.
Mikro tablete u primjerima imale su uvijek promjer i visinu od 2 mm, a gustoća aktivne tvari bila je uvijek iznad 1.
PRIMJERI
Primjer 1 ( slika 1 )
Mikro tablete propafenona produženog djelovanja
Sastav
[image]
U vrtložnom slojnom granulatoru granulira se i suši 30 kg propafenona-HCl s 10 kg 10%-tne otopine hidroksipropilmetilceluloze (PharmacoatR 603). Nakon protiskivanja kroz sito prikladne veličine oka granulat se u plužnoj šaržnoj miješalici pomiješa s prethodno zadanom količinom magnezijevog stearata.
Prešanje u mikro tablete vrši se pomoću rotacijske preše za tabletiranje opremljene s višestrukim žigom za mikro tablete.
Broj mikro tableta u skladu s određenom dozom stavlja se pomoću prikladnog stroja za punjenje kapsula u čvrste želatinske kapsule.
Tablica 1
Rezultati proučavanja ispitanika s mikro tabletama propafenon-HCl-a iz primjera 1 i produžnog oblika bolus iz usporedbenog pokusa (n = 18; doze: 400 mg propafenon-HCl-a,
ponovljena količina).
[image]
n = broj ispitanika,
ng = nanogram,
h = sati.
Primjer 2 (slika 2)
Mikro tablete propafenona produženog djelovanja
Sastav
[image]
Proizvodnja ide analogno primjeru 1. Potrebna količina Poloxamera 188 umiješa se zajedno s magnezijevim stearatom u plužnoj šaržnoj miješalici u granulat.
Primjer 3 (slika 3)
Mikro tablete produženog djelovanja propafenona
Sastav
[image]
Proizvodnja ide analogno primjeru 2.
Primjer 4 (slika 4)
Mikro tablete produženog djelovanja propafenona
Sastav
[image]
Proizvodnja ide analogno primjeru 2.
Primjer 5 (slika 5)
Mikro tablete propafenona produženoj djelovanja
Sastav
[image]
Proizvodnja ide analogno primjeru 1. Kao sredstvo za granulaciju upotrebljava se 10%-tna otopina želatine. Količina NaCl umiješa se s magnezijevim stearatom.
Primjer 6 (slika 6)
Mikro tablete propafenona s produženim djelovanjem
Sastav
[image]
Proizvodnja ide analogno primjeru 2.
Primjer 7 (slika 7)
Želatinske kapsule s mikro tabletama propafenona produženog djelovanja i mikro tablete brzog oslobađanja (Instant-Release) propafenona
Za postizanje bržeg inicijalnog oslobađanja na prikladnom stroju za punjenje kapsula u kapsule od čvrste želatine stavljeno je 14 Instant-Release mikro tableta i 55 mikro tableta produženog djelovanja.
Sastav Instant-Helease mikro tableta
[image]
Proizvodnja Instant-Release mikro tableta ide analogno primjeru 2. Proizvodnja upotrijebljenih mikro tableta produženog djelovanja ide prema primjeru 1.
Primjer 8 (slika 8)
Mikro tablete propafenona produženog djelovanja
Sastav
[image]
Propafenon-hidroklorid i magnezijev stearat pomiješaju se u plužnoj šaržnoj miješalici i zatim isprešaju u tablete.
Određivanje krivulja oslobađanja "in vitro" (slike 1 do 10) vršilo se pomoću lopataste miješalice prema USP-u, pri čemu je u prva dva sata bila upotrijebljena 0,08 molarna HCl, a na kraju fosfatni pufer pH 6,8. Frekvencija vrtnje bila je 50 cm-1.
Usporedbeni pokus
Filmske bolus tablete propafena produženog djelovanja
Sastav
[image]
Propafen-hidroklorid, natrijev alginat, mikrokristalna celuloza (tip PH 101) i Eudragit RS pomiješani su u okomitoj miješalici i granulirani s 20%-tnom otopinom želatine. Vlažni granulat osušen je u vrtložnoj slojnoj sušilici pomoću toplog zraka temperature 60oC. Nakon propuštanja kroz sito prikladne veličine oka, u vodoravnoj miješali primiješaju se magnezijev stearat i mikrokristalna celuloza (tip PH 102). Konačno se mješavinu na rotacijskoj preši za tablete ispreša u pravokutne tablete (dimenzija 18 x 8,7 mm). U vodoravnom uređaju za prevlačenje nanesena je lagana topiva prevlaka.
Pri određivanju oslobađanja "in vitro" u lopatastoj miješalici pri 50 cm-1 dobivene su slijedeće vrijednosti (u %) :
[image]
Oslobađanje bolus filmskih tableta produženog djelovanja "in vitro" slično je dakle mikro tabletama produženog djelovanja sukladnim izumu. Međutim oslobađanje "in vivo" potpuno je drugačije, i to prema izumu bolje, usporedi farma razinu prema slici 11).
Claims (6)
1. Cilindrična mikro tableta produženog djelovanja konveksne ili ravne gornje i donje strane derivata β-fenilpropio fenona formule I kao aktivne tvari
[image]
sa R= n-propil ili 1,1-dimetilpropil i njihovim farmakološki prihvatljivim solima, naznačena time da
a) visina i promjer međusobno neovisno iznose 1 do 3 mm,
b) sadržaj aktivne tvari nalazi se u području od 81 do 99,9% težine mikro tablete, pri čemu se ne uzima u obzir težina eventualno prisutne prevlake,
c) gustoća aktivne tvari je veća od 1 g/cm3,
d) u lopatastoj miješalici prema USP pri 50 mm-1 oslobađa se nakon 3 sata najviše, a nakon 24 sata najmanje 80% aktivne tvari,
e) brzina oslobađanja praktički je neovisna o pritisku kod prešanja tableta, i
f) tableta ne sadrži nikakvu pomoćnu tvar za produljenje djelovanja, a1i može sadržavati 0,1 do 5% tež. kliznog sredstva i 0 do 18,9% tež. neke druge uobičajene pomoćne tvari.
2. Tableta prema zahjtevu 1, naznačena time, da se "in vivo" dobije izrazita razina plazme s PTF-vrijednošću 75%, a biološka raspoloživost neovisna je o uzimanju hrane.
3. Tableta prema zahtjevu 1 ili 2, naznačena time, da aktivna tvar je propafenon-hidroklorid.
4. Tableta prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da su visina i promjer približno jednaki.
5. Želatinska kapsula, koja sadrži 3 do 200 tableta prema zahtjevima 1 do 4 jednake ili različite brzine oslobađanja.
6. Postupak za proizvodnju cilindričnih mikro tableta produženog djelovanja prema zahtjevu 1, naznačen time, da se homogenu mješavinu od 8l do 99,9% tež. granulirane aktivne tvari veličine čestica ispod 1 mm, 0,l do 5% tež. kliznog sredstva i 0 do l8,9% tež. nekog drugog uobičajenog pomoćnog sredstva, a koje ne djeluje usporavajući, ispreša u cilindričan oblik visine i promjera 1 do 3 mm i izvadi iz kalupa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310963A DE4310963C2 (de) | 1993-04-03 | 1993-04-03 | Retardmikrotablette von beta-Phenylpropiophenonderivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP940198A2 true HRP940198A2 (en) | 1996-10-31 |
| HRP940198B1 HRP940198B1 (en) | 1997-12-31 |
Family
ID=6484646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP4310963.2A HRP940198B1 (en) | 1993-04-03 | 1994-03-25 | Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5681588A (hr) |
| EP (1) | EP0691843B1 (hr) |
| JP (1) | JP3625825B2 (hr) |
| KR (1) | KR100315618B1 (hr) |
| CN (1) | CN1092957C (hr) |
| AT (1) | ATE148988T1 (hr) |
| AU (1) | AU678227B2 (hr) |
| BR (2) | BR9406036A (hr) |
| CA (1) | CA2158166C (hr) |
| CZ (1) | CZ284869B6 (hr) |
| DE (2) | DE4310963C2 (hr) |
| DK (1) | DK0691843T3 (hr) |
| ES (1) | ES2098930T3 (hr) |
| FI (1) | FI114610B (hr) |
| GR (1) | GR3023339T3 (hr) |
| HR (1) | HRP940198B1 (hr) |
| HU (1) | HU221590B (hr) |
| IL (2) | IL109097A0 (hr) |
| NO (1) | NO306848B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ263565A (hr) |
| PL (1) | PL175219B1 (hr) |
| RU (1) | RU2157191C2 (hr) |
| SG (1) | SG43955A1 (hr) |
| SI (1) | SI9420027A (hr) |
| TW (1) | TW266159B (hr) |
| UA (1) | UA40616C2 (hr) |
| WO (1) | WO1994022434A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA942293B (hr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| JP4331930B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| US20050226923A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-13 | Gassert Chad M | Venlafaxine compositions in the form of microtablets |
| CA2469339A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Sustained release propafenone hydrochloride capsules |
| CA2469327A1 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-07 | Bernard Charles Sherman | Propafenone hydrochloride capsules containing microtablets |
| DE102006006532B4 (de) * | 2006-02-10 | 2007-11-08 | Biogenerics Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| WO2007103557A2 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Coating capsules with active pharmaceutical ingredients |
| US20080014257A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Par Pharmaceutical, Inc. | Oral dosage forms |
| US20090035370A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Drugtech Corporation | Dosage form and method of use |
| WO2010043950A2 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Propafenone extended release composition |
| CN103908443A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-07-09 | 力品药业（厦门）有限公司 | 一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊及其制备方法 |
| CN107441051B (zh) * | 2016-05-30 | 2022-09-16 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种盐酸普罗帕酮微片及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
| DE3210061A1 (de) * | 1982-03-19 | 1983-09-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von propafenon |
| DE3422619A1 (de) * | 1984-06-19 | 1985-12-19 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Zylindrische mikrotabletten |
| GB2176999B (en) * | 1985-06-22 | 1989-07-12 | Stanley Stewart Davis | Sustained release medicament |
| US4753801A (en) * | 1985-10-25 | 1988-06-28 | Eli Lilly And Company | Sustained release tablets |
| DE3725273A1 (de) * | 1987-07-30 | 1989-02-09 | Basf Ag | Verfahren zur synthese von enantiomeren des propafenons sowie diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3809764A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Knoll Ag | Mischung aus alginaten und polyacrylaten und deren verwendung |
| US4954347A (en) * | 1988-05-03 | 1990-09-04 | Basf K & F Corp. | Long lasting composition of propafenone and quinidine for treatment of cardiac conditions |
| DE3911069A1 (de) * | 1989-04-06 | 1990-10-11 | Knoll Ag | Einkristalle von ss-phenylpropiophenonen |
| ATE105710T1 (de) * | 1990-07-02 | 1994-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung geformter, verpresster dosiseinheiten mit retardierter freisetzung und entsprechende dosiseinheit. |
| DE4021678C2 (de) * | 1990-07-07 | 1994-07-07 | Merz & Co Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung klein dimensionierter Formkörper mit hohem Etofibrat-Gehalt und kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, deren Verwendung und daraus bestehende oral verabreichbare Applikationsformen |
| IT1250483B (it) * | 1990-08-30 | 1995-04-07 | Eurand Int | Sistema di ritardo a matrice multipla |
-
1993
- 1993-03-23 IL IL10909793A patent/IL109097A0/xx unknown
- 1993-04-03 DE DE4310963A patent/DE4310963C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-23 TW TW083102550A patent/TW266159B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-03-23 IL IL10909794A patent/IL109097A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 CA CA002158166A patent/CA2158166C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 AT AT94911955T patent/ATE148988T1/de active
- 1994-03-24 DE DE59401833T patent/DE59401833D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 UA UA95114786A patent/UA40616C2/uk unknown
- 1994-03-24 KR KR1019950704271A patent/KR100315618B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 ES ES94911955T patent/ES2098930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 NZ NZ263565A patent/NZ263565A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 EP EP94911955A patent/EP0691843B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 SG SG1996007053A patent/SG43955A1/en unknown
- 1994-03-24 RU RU95122468/14A patent/RU2157191C2/ru active
- 1994-03-24 AU AU64295/94A patent/AU678227B2/en not_active Expired
- 1994-03-24 BR BR9406036A patent/BR9406036A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-24 CN CN94191661A patent/CN1092957C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 SI SI9420027A patent/SI9420027A/sl unknown
- 1994-03-24 HU HU9502879A patent/HU221590B/hu unknown
- 1994-03-24 CZ CZ952465A patent/CZ284869B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-24 PL PL94310966A patent/PL175219B1/pl unknown
- 1994-03-24 DK DK94911955.6T patent/DK0691843T3/da active
- 1994-03-24 WO PCT/EP1994/000949 patent/WO1994022434A1/de active IP Right Grant
- 1994-03-24 US US08/525,749 patent/US5681588A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-24 JP JP51843894A patent/JP3625825B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-25 HR HRP4310963.2A patent/HRP940198B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 ZA ZA942293A patent/ZA942293B/xx unknown
-
1995
- 1995-10-02 NO NO953910A patent/NO306848B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-02 FI FI954686A patent/FI114610B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100303-0A patent/BR1100303A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-05 GR GR970400996T patent/GR3023339T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2385712C2 (ru) | Рецептура с контролируемым высвобождением | |
| TW508250B (en) | Rapidly disintegrating pellets and production process thereof | |
| JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| AU596183B2 (en) | Controlled release bases for pharmaceuticals | |
| US10406105B2 (en) | Pharmaceutical formulation for the production of rapidly disintegrating tablets | |
| ES2370943T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina. | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| JP2001172201A (ja) | 経口投与形のための味をマスキングするコーティングとしてのフィルム被覆の使用、経口投与形及びその製造法 | |
| KR20030023879A (ko) | 알렌드로네이트 및/또는 기타 비스-포스포네이트의 지연형위 방출을 위한 조성물 및 제형 | |
| RU2352338C2 (ru) | Лекарственная композиция, содержащая флупиртин, с контролируемым высвобождением биологически активного вещества | |
| US9387166B2 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| KR20100099113A (ko) | 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 | |
| HRP940198A2 (en) | Retarded-action microtablet made of beta-phenylpropiophenone derivatives | |
| SK3302004A3 (sk) | Tuhé liekové formy s riadeným uvoľňovaním účinnej látky - nový systém dodávania liečiva so zníženým rizikom nekontrolovaného uvoľňovania účinnej látky | |
| JP4965096B2 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
| RU2435584C2 (ru) | Пролонгированная фармацевтическая композиция, лекарственная форма и способ ее изготовления (варианты) | |
| KR20160030093A (ko) | 구강 내 붕괴정 | |
| JP2005528388A (ja) | 改善された制御放出調製物 | |
| EP2277511B1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| SK11072000A3 (sk) | Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami | |
| KR20180098282A (ko) | 압축 성형 제제 | |
| CA2437412C (en) | Delayed release microtablet of b-phenylpropiophenone derivatives | |
| EP3900708A1 (en) | Extended-release medical composition containing zaltoprofen | |
| KR20230124504A (ko) | 라베프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR102065090B1 (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20020325 Year of fee payment: 9 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20030326 |