HRP920898A2 - 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof - Google Patents
4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920898A2 HRP920898A2 HRP-759/88A HRP920898A HRP920898A2 HR P920898 A2 HRP920898 A2 HR P920898A2 HR P920898 A HRP920898 A HR P920898A HR P920898 A2 HRP920898 A2 HR P920898A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- demethoxy
- formula
- daunomycinone
- amino
- image
- Prior art date
Links
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(O)CC(C(=O)C)(O)CC1=C2O ZUFQFGSMHXKORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 7
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical class C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 trifluoroacetoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(CS(Cl)(=O)=O)C=C1 UUQGWVIRPCRTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 claims description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 claims description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N (7s,9s)-9-acetyl-4,6,7,9,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1[C@@H](O)C[C@@](C(=O)C)(O)CC1=C2O XYDJGVROLWFENK-YBTHPKLGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;toluene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 XYKIUTSFQGXHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000008135 α-glycosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Područje tehnike
Ovaj izum je iz područja organske i farmaceutske kemije. Prema Međunarodnoj klasifikaciji patenata spada u grupu C 07 i A 61K.
Tehnički problem
Ovaj izum se odnosi na antraciklin glikozide; na njihovo dobivanje, na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na intermedijere koji se upotrebljavaju u dobivanju antraciklin glikozida.
Opis rješenja
Ovaj izum osigurava antraciklin glikozide koji imaju opću formulu (I):
[image]
u kojoj R1 predstavlja atom vodika ili hidroksilnu gmpu, jedan od R2 i R3 predstavlja atom vodika, a drugi od R2 i R3 predstavlja atom vodika ili hidroksilnu grupu, i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli Prvenstvene soli su hidroklorne soli. Spojevi formule (I) mogu se označiti na sljedeći način:
Ia: R1=R3=H;R2OH
4-demetoksi-4-amino-daunorubicin
Ib: R1=R2=OH;R3=H
4-demetoksi-4-amino-doksorubicin
Ic: R1=R2=H; R3=OH
4-demetoksi-4-amino-4'-epi-daunorubicin
Id: R1=R3=OH;R2=H
4-demetoksi-4-amino-4'-epi-doksorubicin
Ie: R1=R2-=R3=H
4-demetoksi-4-ammo-4'-dezoksi-daunombicin
If: R1=OH; R2-R3=H
4-demetoksi-4-amino-4'-dezoksi-doksorubicin
Glikozidi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli, dobivaju se postupkom koji obuhvaća
(i) reagiranje zaštićenog derivata daunomicinon derivata formule (II):
[image]
u kojoj je zaštićena 4-amino grupa, sa zaštićenim halogeniranim šećerom formule (III)
[image]
u kojoj jedan od R’2 i R'3 predstavlja atom vodika, a drugi od R'2 i R'3 predstavlja atom vodika ili zaštićenu hidroksilnu grupu, 3-amino gmpa je zaštićena i Hal predstavlja atom halogena, i uklanjanja zaštitnih grupa iz proizvoda koji je dobiven na ovaj način, da bi se dobio antraciklin glikozid formule (I) u kojoj je R1 vodik;
(ii) ako se želi, pretvaranje spomenutog glikozida formule (I) u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
(iii) ako se želi, bromiranje spomenutog glikozida formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i hidroliziranje 14-brom derivata koji je dobiven na taj način, da bi se formirao odgovarajući glikozid formule (I) u kojoj je R1 hidroksi; i
(iv) ako se želi, pretvaranje spomenutog glikozida formule (I) u kojoj je R1 hidroksi u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Prvenstveno, u stupnju (i) zaštićeni derivati daunomicion derivata formule (II) je 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicion. Zaštićeni halogenirani šećer je prvenstveno zaštićeni halogenirani šećer koji ima formulu (IV):
[image]
u kojoj jedan od R"2 i R"3 predstavlja atom vodika, a drugi od R"2 i R"3 predstavlja atom vodika ili trifluoracetoksi grupu, a Hal je kao što je definirano gore. Prvenstveno Hal je atom klora.
Kondenzacija 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinona i zaštićenog halogenog šećera (IV) može se vršiti u prisutnosti srebro triflata. Može se upotrijebiti postupak opisan u US-A-4107423, i dobivaju se (7S,9S)-O-trifluoracetil zaštićeni derivati a-glikozida. 4-Demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinon može se otopiti u anhidriranom metilen kloridu pri čemu reakcija protječe na 5 do 10°C. N-zaštitne trifluoracetil grupe mogu se ukloniti tretiranjem blagim alkalijama.
Prvenstveno se antraciklin glikozid formule (I) u kojoj je R1 vodik, izolira u stupnju (ii) kao njegov hidroklorid. Poslije toga se tretiranjem dobivenih derivata 4-demetoksi-4-amino-daunorubicina, prema postupku opisanom u US-A-4067969, dobiva odgovarajući 4-demetoksi-4-amino-doksorubicin u stupnju (iii). Hidroliza se može postići natrij formijatom. U stupnju (iv), izoira se dobiveni antraciklin glikozid formule (I) u kojoj je R1 hidroksi, prvenstveno u obliku njegovog hidroklorida.
Daunomicion derivat formule (II) i njegovi zaštićeni derivati u kojima je 4-amino gmpa zaštićena, također formiraju dio izuma. Ova spojevi mogu se dobiti postupkom koji obuhvaća:
(a) uklanjanje hidrogenolizom 7a-hidroksilne grupe karminomicinona formule (V):
[image]
(b) reagiranje dobivenog 4-demetil-7-dezoksidaunomicinona formule (VI): sa
[image]
fluorobenzilsulfonilkloridom u prisutnosti N,N-diizopropiletilamma i katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina;
(c) reagiranje dobivenog 4-demetoksi-4-O-/-fluorbenzolsulfonil/-7-dezoksi-daunomicinona formule (VII)
[image]
sa benzilaminom;
(d) uklanjanje benzil grupe iz dobivenog 4-demetoksi-4-benzilamino-7-dezoksi-daunomicinona formule (VIII):
[image]
katalitičkom hidrogenacijom;
(e) zaštićivanje 4-amino grupe dobivenog 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona formule (IX):
[image]
(f) ponovno uvođenje 7α-hidroksilne grupe u dobiveni spoj formule (X)
[image]
u kojoj X' predstavlja zaštitnu grupu za amino grupu, i time se dobiva zaštićeni derivat formule (XI) daunomicinon derivata formule (II):
[image]
u kojoj je X' definirano gore; I
(g) ako se želi, uklanjanje zaštitne grupe sa 4-amino grupe, sa zaštićenog derivata formul (XI), pri čemu se dobiva daunomicinon derivat formule (II):
[image]
Ovaj postupakje prikazan u shemi 1 niže.
Polazni spoj u ovom postupku je prirodni karminomicinon (V). Reakcija sulfoniliranja, stupanj (b) dovodi samo do supstituiranog C-4-O-sulfonil derivata (VII), ostavljajući C-6-OH i C-11-OH nepromijenjene. Treba naglasiti, da se ova neočekivana selektivnost postiže samo pod ovdje opisanim uvjetima.
[image]
Reakcija (c) je nova u antraciklin kemiji, vjerojatno zbog privlačnog djelovanja kininskog dijela i 4-fluor-benzolsulfonil grupe na položaj C-4. Prvenstveno se reakcija izvodi u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Stupanj (e) se prvenstveno izvodi sa anhidridom trifluoroctene kiseline. Prvenstveno, zbog toga X' predstavlja trifluoracetil grupu u formulama (X) i (XI). Stupanj (f) može se izvoditi prema postupku kojije opisao C.M. Wong et. al., Can. J. Chem., 51. 446 (1973). Prvenstveno, se postiže zaštićivanjem 13-keto grupe 4-demetoksi-4-(zaštićena amino)-7-dezoksi-daunomicinon spoja formule (XII)
[image]
tretiranjem sa etilen glikolom; bromiranjem dobivenog spoja na 7-položaju; i hidroliziranjem 7-brom i 13-ketal grupa da bi se dobio 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinon formule (XIII):
[image]
Bromiranje se obično izvodi tretiranjem sa bromom ili N-bromsukcinimidom u prisutnosti 2,2’-azo-bis (izobutironitrila).
Intermedijeri formule (II) i (IX) su također korisni za dobivanje 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona ili 4-demetoksi-daunomicinona. Intermedijer 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicion formule (IX) formira dodatni aspekt izuma, kao što sol čini i njegovo dobivanje prema stupnjevima (a) do (d) gore, 4-Demetoksi-7-dezoksi-daunomicion može se provesti u 4-demetoksi-daunomicion. Daljnji antitumorni antraciklin glikozidi mogu se dobiti iz 4-demetoksi-daunomicinona.
Prema ovom izumu je zbog toga dalje osiguran postupak za dobivanje 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomininona ili 4-demetoksi-daunomicinona formule (XIV):
[image]
u kojoj R4 predstavlja vodik ili hidroksi, a koji postupak obuhvaća diazotiranje 4-amino grupe 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona ili 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona formule (XV):
[image]
u kojoj je R4 kao što je definirano gore, i reduciranjem pod blagim uvjetima tako dobivenog diazonij spoja.
Antraciklinoni koji imaju amino grupu na položaju C-4 se zbog toga transformiraju u njihove odgovarajuće dezamino derivate. Polazni spojevi su 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksidaunomicinon (IX(XVa, R = H)) i 4-demetoksi-4-amino-daunomicinon (II(XVb, R = OH)).
Uklanjanje 4-amino grupe, diazotiranjem i blagom redukcijom, dovodi do dobro poznatog 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona (XIVa, R=H)) ili 4-demetoksi-daunomicinona (XIVb, R=OH)). Kao što je prikazano u shemi II, diazotiranje se prvenstveno izvodi upotrebljavajući vodenu otopinu natrij nitrita. Blaga redukcija se prvenstveno postiže upotrebom hipofosforasete kiseline.
[image]
Spoj XVa u kome je R4 = H može se lako transformirati u spoj XVb u kome je R4=OH standardnim postupcima. Prvenstveno, 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinon (XVa) ili 4-demetoksi-4-amino-daunomicinon (XVb), otopljen u vodenoj otopini 37% klorovodične kiseline, reagira na temperaturi od 0° do 5°C jedan sat sa vodenom otopinom natrij nitrita i zatim, 5 sati na sobnoj temperaturi uz snažno miješanje sa vodenom otopinom 50% hipofosforaste kiseline, reakciona smjesa se ekstrahira sa metilen dikloridom i otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom.
4-Demetoksi-7-dezoksi-daunomicinon (XIVa) može se pretvoriti u 4-demetoksi-daunomicinon (XIVb) uvođenjem hidroksilne grupe na 7-položaj. Ovo se može postići prema izumu bromiranjem 7-položaja, na primjer, sa bromom ili N-bromsukcinimidom (NBS), a zatim tretiranjem sa alkalijama ili sa srebro acetatom ili metanolizom acetata koji je tako formiran.
4-Demetoksi-daunomicinon (XIVb) je aglikon dio korisnog antitumornog lijeka 4-demetoksi-daunombicina (XVI). Prema tome, ovaj izum dalje osigurava postupak za dobivanje 4-demetoksi-daunorubicina formule (XVI):
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; a koji postupak obuhvaća reagiranje 4-demetoksi-daunomicinona, koji je predstavljen formulom (XIV) u kojoj je R4 hidroksi i koji je dobiven iz 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona postupkom prema izumu, sa pogodnim derivatom šećera, i ako se želi, pretvaranje 4-demetoksi-daunorubicina tako dobivenog u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Derivat šećera može imati formulu (XVII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja atom halogena, R6 predstavlja zaštićenu hidroksilnu grupu i R7 predstavlja zaštićenu amino grupu. Zaštitne grupe se uklanjanju poslije reakcije sa 4-demetoksi-daunomicinonom. Prvenstveno je Hal atom klora. Hidroksilna grupa može biti zaštićena sa trifluoracetil grupom. Amino grupa može također biti zaštićena sa trifluoracetil grupom.
Izum također osigurava farmaceutske kompozicije koje obuhvaćaju farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač i
- antraciklin glikozid formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, ili
- antraciklin glikozid formule (XVI) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol koja je dobivena kao što je gore opisano.
Mogu se upotrijebiti konvencionalne formulacije, nosači i razblaživači. Kompozicije za davanje pacijentu obuhvaćaju terapeutski efikasnu količinu glikozida. Na taj način se može dati terapeutski efikasna količina glikozida, na konvencionalni način, ljudskom pacijentu.
Glikozidi su antitumorna sredstva. Aktivnost reprezentativnog spoja formule (I), 4-demetoksi-4-amino-daunorubicma (la), određena je uspoređivanjem njegove citotoksičnosti in vitro u odnosu na daunorubicin (DNR) u stanicama adenokarcinoma humanog colona (debelog crijeva), osjetljivim (LoVo) ili rezistentnim (LoVo/DX) na doksorubicin.
Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[image]
Također su određene in vivo aktivnosti (1a) i DNR protiv rasijane Gross-ove leukemije.
Rezultati su prikazani u Tabeli 2:
[image]
Sljedeći primjeri ilustriraju izum
Primjeri
Primjer 1
4-Demetil-7-dezoksi-daunomicinon (VI)
1,5 g 4-Demetil-daunomicinona (V) rastvorenog u smjesi od 100 ml dioksana i 100 ml etanola, hidrogenira se u prisutnosti 0,3 g 5%-tnog Pd-BaSO4 na sobnoj temperaturi 3 sata. Poslije filtracije, otapalo se uklanja u vakuumu i dobiva se 4-demetil-7-dezoksi-daunomicinon (VI) u skoro kvantitativnom prinosu. TLC na silikagelu F254 (Merck) upotrebljavajući toluol: aceton (9:1 zapreminski) Rf= 0,30.
Primjer 2
4-Demetil-4-0-(4-fluor-benzosulfonil)-7-dezoksi-daunomicinon (VII)
U otopinu od 1,0 g 4-demetil-7-dezoksi-daunomicinona (VI) u 200 ml anhidriranog metilen diklorida koji sadrži 0,52 ml N.N-diizopropiletilamina i katalitičku količinu 4-dimetil-aminopiridina, koji se miješa, dodaje se, na sobnoj temperaturi 0,52 g 4-fluor-benzilsulfbnilklorida. Poslije 30 minuta transformacijaje potpuna i reakciona smjesa se pere sa 0,1N vodenom otopinom klorovodične kiseline, a zatim vodom.
Organska otopina se osuši preko anhidriranog natrij sulfata, otapalo se profiltrira i uklanja u vakuumu. Sirovi proizvod se preuzima sa malo toluola i kristalizira, pri čemu se dobiva 0,6 g čistog 4-demetil-4-0-sulfonat derivata formule IV.
Drugih 0,3 g proizvoda se izdvaja pročišćavanjem tekuće faze kroz kromatografsku kolonu koristeći kao eluant smjesu toluola/acetona. Prinos 80%
TLC na silikagelu F254 (Merck) upotrebljavajući toluol: aceton (9:1 zapreminski) Rf = 0,26
[image]
Primjer 3
4-Demetoksi-4-benzilamino-7-dezoksi-daunomicinon (VIII)
0,8 g Spoja VII otopi se sa 100 ml tetrahidrofurana i dodaje se 0,5 ml benzilamina. Smjesa se održava na 40°C 36 h uz miješanje, zatim se dodaje 50 ml 1N vodene otopine klorovodične kiseline i 100 ml metilen diklorida.
Organska faza se pere dva puta sa vodom i osuši preko anhidriranog natrij sulfata. Otapalo se uklanja u vakuumu. Sirovi proizvod se kromatografira "flash"-hromatografijom, koristeći kao elucioni otapalo smjesu toluola i acetona, pri čemu se dobiva 0,48 g 4-demetoksi-4- benzilamino-7-dezoksi-daunomicinona (VIII). Prinos 69%. TLC na silikagel ploči F254 (Merck) upotrebljavajući toluol: aceton (9:1 zapreminski) Rf = 0,28
[image]
Primjer 4
4-Demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinon (IX)
0,45 g 4-demetoksi-4-benzilamino-7-dezoksi-daunomicinona (VIII), otopi se sa smjesom od 40 ml etanola, 20 ml octene kiseline i 0,4 ml 37% vodene otopine klorovodične kiseline. Dodaje se 0,2 g 5% Pd/BaSO4 katalizatora i smjesa se hidrogenira na 1 Atm. 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim se katalizator uklanja filtracijom i otapalo se isparava u vakuumu.
Sirovi proizvod se kromatografira "flash" kromatografijom upotrebljavajući kao eluent smjesu toluola i acetona pri čemu se dobiva 0,2 g (prinos 75%) 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona (IX).
TLC na silikagel ploči F254 (Merck) upotrebljavajući toluol: aceton (9:1 zapreminski) Rf = 0,17.
[image]
Primjer 5
4-Demetoksi-4-N-trifluoracetamido-7-dezoksi-daunomicinon(XII)
0,2 g 4-Demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona (IX), rastvori se u 20 ml anhidriranog metilen diklorida, ohladi na 0°C i dodaje se 0,3 ml anhidrida trifluoroctene kiseline. Poslije 10 minuta dodaje se vodena otopina natrij bikarbonata.
Organska faza se pere dva puta sa vodom i odvoji, osuši preko anhidriranog natrij sulfata. Otapalo se uklanja u vakuumu i dobiva se kvantitativni prinos spoja XII. TLC na silikagelu F254 (Merck) upotrebljavajući toluol aceton (9:1 zapreminski) Rf= 0,32
Primjer 6
4-Demetoks-4-N-trifluoracetamido-daunomicinon (XIII)
Suspenzija od 0,2 g spoja XII u 15 ml benzola i 0,5 ml etilen glikola refleksira se 4 h u prisutnosti 0,015 g p-toluol-sulfonske kiseline koristeći Dean-Stark-ovu aparatum. Smjesa se ohladi, opere se sa vodenom otopinom natrij bikarbonata i vodom, zatim se isparava do suhog i dobiva se 0,2 g očekivanog ketala. Ovaj posljednji se otapa u 125 ml metilen diklorida na 40 °C i tretira se sa bromom (1,7 ml 0,6M otopine u metilen dikloridu) u prisutnosti 0,25 g 2,2'-azobisizobutironitrila.
Poslije 3 sata smjesa se ohadi i ekstrahira se sa vodenom otopinom natrij bikarbonata, zatim se pere dva puta sa metilen dikloridom i otapalo se uklanja u vakuumu. Ovaj ostatak se otapa u 3 ml trifluoroctene kiseline i 0,3 ml vode na 0°C i smjesa se 1 h, zatim se ekstrahira sa metilen dikloridom. Organska faza se pere sa vodenom otopinom natrij bikarbonata i sa vodom. Otapalo se profiltrira, osuši preko anhidriranog natrij sulfata i isparava se u vakuum pri čemu se dobiva 0,1 g 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinona (XIII), prinos 48%. TLC na silikagel ploči F254 (Merck) upotrebljavajući CH2Cl2 aceton (95:5 zapreminski) Rf = 0,23 FDMS M+ 479.
Primjer 7
4-Demetoksi-4-amino-daunomicinon(II)
0,1 g 4-amino zaštićenog derivata XIII se izruči u smjesu od 20 ml metanola i 10 ml vodene otopine natrij bikarbonata i miješa se 1 sat, zatim se dodaje vodena otopina klorovodične kiseline i metilen diklorida. Organski spoj se odvoji i pere se sa vodom, otapalo se odvaja i pere sa vodom, otapalo se uklanja u vakuumu i dobiva se 0,8 g 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona (II). TLC na silikagel ploči F254 (Merck) upotrebljavajući CH2Cl2 aceton (95:5 zapreminski) Rf = 0,10.
[image]
Primjer 8
4-Demetoksi-4-ammo-daunorubicin(Ia)
0,08 g 4-Demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinona (XIII), dobivenog kao štoje opisano u primjeru 6, otopi se u anhidriranom metilen dikloridu i otopina se ohladi na 5-10°C. Otopina od 0,024 g 1-klor-N, O-ditrifluoracetil-daunozamina, dobivenog prema postupku opisanom u Cancer Chemotherapy Reports, Deo 3, Vol 6, No. 2, str. 123, u dietil eteru i otopini od 0,150 g srebro trifluormetansulfonata u metilen dikloridu dodaju se istovremeno i brzo uz snažno miješanje.
Poslije 5 minuta, dodaje se još 0,070 g srebro trifluormetan sulfonata i poslije 5 minuta reakcija se gasi sa kolidinom. Smjesa se filtrira, pere se zasićenim vodenom otopinom natrij bikarbonata i sa vodom, osuši i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se kromatografira na koloni od silika gela, eluiranjem sa metilen dikloridom i dobiva se 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-N-trifluoracetil-daunorubicin (la).
Spoj se otapa u 10 ml acetona i tretira sa 30 ml 0,1N vodene otopine natrij hidroksida na 0°C 3 sata. Zatim se u otopinu dodaje 0,1N vodene otopine klorovodične kiseline da bi se pH podesilo na 4,5 i aglikon se eliminira ekstrakcijom sa metilen dikloridom. Zatim se vodena otopina podesi na pH 8,6 i ekstrahira se sa metilen dikloridom, osuši preko anhidriranog natrij sulfata, koncentrira na mali obujam i zakiseljava na pH 4,5 sa 0,1N metanolnim klorovodikom pri čemu se dobiva naslovi spoj kao njegov diklorid.
Primjer 9
4-Demetoksi-4-amino-doksorubicin (Ib)
Radeći prema postupku opisanom u US-A-3803124 i upotrebljavajući kao polazni materijal 4-demetoksi-4-amino-daunorubicin, dobiven kao štoje opisano u primjeru 8, izoliranje naslovni spoj kao hidroklorid.
Primjer 10
Dobivanje4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona (XIVa)
1,78 g (5 mmola) 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona (IX) otopljeno sa 75 ml vodene otopine 37% klorovodične kiseline, se ohladi na 0-5°C i dodaje se 75 ml vodene otopine koja sadrži 0,6 g natrij nitrita. Smjesa se miješa 1 sat na 0-5°C. Zatim se dodaje 75 ml vodene otopine 50% hipofosforaste kiseline i smjesa se drži na sobnoj temperaturi pet sati uz snažno miješanje.
Otopina se razblažuje sa 200 ml vode i ekstrahira se sa metilen dikloridom. Organski sloj se odvaja, suši preko anhidriranog natrij sulfata i otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom pri čemu se dobiva kvantitativni prinos (1,7 g) 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona (XIVa), analitički uspoređen sa standardnim uzorkom.
Primjer 11
Dobivanje 4-demetoksi-daunomicinona (XIVb)
1,86 g (5 mmola) 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona (II) se transformira u odgovarajući 4-demetoksi-daunomicinon (XIVb) radeći prema postupku opisanom gore. Prinos: 1,8 g spoja XIVb analitički uspoređenog sa standardnim uzorkom.
Claims (20)
1. Antraciklin glikozid, naznačen time, što ima opću formulu (I)
[image]
u kojoj R1 predstavlja atom vodika ili hidroksilnu grupu, jedan od R2 i R3 predstavlja atom vodika, a drugi od R2 i R3 predstavlja atom vodika ili hidroksilnu grupu; i njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli sa kiselinama.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je 4-demetoksi-4-amino-daunorubicin ili 4-demetoksi-4-amino-doksorubicin ili njegov hidroklorid.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je 4-demetoksi-4-amino-4'-epi-daunorubicin ili 4-demetoksi-4-amino-4'-epi-doksorubicin.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je 4-demetoksi-4-amino-4'-dezoksi-daunombicin ili 4-demetoksi-4-amino-4’-dezoksi doksorubicin.
5. Postupak za dobivanje antraciklin glikozida formule (I) kao što je definiran u zahtjevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive adicione soli, naznačen time, što obuhvaća (i) reagiranje zaštićenog derivata daunomicinon derivata formule (II):
[image]
u kojoj je 4-amino grupa zaštićena, sa zaštićenim halogeniranim šećerom formule (III)
[image]
u kojoj jedan od R’2 i R’3 predstavlja atom vodika, a drugi od R’2 i R’3 predstavlja atom vodika ili zaštićenu hidroksilnu grupu, 3-amino grupa je zaštićena, a Hal predstavlja atom halogena, i uklanjanje zaštitnih grupa sa proizvoda koji je tako dobiven, pri čemu se dobiva antraciklin glikozid formule (I).
6. Proces u skladu sa zahtjevom 5, u kojem zaštićeni derivat daunomycinonskog derivata formule (II) je 4-demetoksi-4-N-trifluoroacetamidodaunomicinon.
7. Proces u skladu sa zahtjevom 5 ili 6, u kojem je zaštićeni halošečer formule (III) zaštićeni halošečer formule (IV):
[image]
gdje jedan od R"2 i R"3 predstavljaju hidrogen atom, jedan drugi R"2 i R"3 predstavljaju hidrogen atom ili trifluoroacetoksičnu grupu, a Hal je opisan u zahtjevu 5.
8. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvaća antraciklin glikozid formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razređivač.
9. Daunomicinon derivat formule (11) kao što je definirano u zahtjevu 5, ili njegov zaštićeni derivat, naznačen time, što je u njemu zaštićena 4-amino grupa.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, što je zaštićeni derivat 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinon.
11. Postupak za dobivanje daunomicinon derivata formule (II) ili njegovog zaštićenog derivata prema zahtjevu 9, naznačen time, što obuhvaća:
(a) uklanjanje hidrogenolizom 7α-hidroksilne grupe karminomicinona formule (V)
[image]
(b) reagiranje dobivenog 4-demetil-7-dezoksi-daunomicinona formule (VI): sa
[image]
4-fluorbenzilsulfonilkloridom u prisutnosti N,N-diizopropil-etilamma i katalitičke količine 4-dimetilaminopiridina;
(c) reagiranje dobivenog 4-demetoksi-4-0-/4-fluorbenzensulfonil/-7-dezoksi-daunomicinona formule (VII):
[image]
sa benzilaminom;
(d) uklanjanje benzil gmpe sa dobivenog 4-demetoksi-4-benzilamino-7-dezoksi-daunomicinona formule (VIII):
[image]
katalitičkom hidrogenacijom;
(e) zaštićavanje 4-amino grupe dobivenog 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona formule (IX):
[image]
(f) ponovno uvođenje 7A,-hidroksilne grupe u dobiveno spoj formule (X):
[image]
u kojoj X’ predstavlja zaštitnu grupu za amino grupu, pri čemu se dobiva zaštićeni derivat formule (XI) daunomicinon derivata formule (II):
[image]
u kojoj je X' kao što je definirano gore; i
(g) ako se želi, uklanjanje zaštitne grupe sa 4-amino grupe sa zaštićenog derivata formule (XI), pri čemu se dobiva daunomicinon derivat formule (II):
[image]
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, što se stupanj (e) postiže tretiranjem sa anhidridom trifluoroctene kiseline.
13. Postupak prema zahtjevu 11 ili 12, naznačen time, što se stupanj (f) postiže zaštićivanjem 13-keto grupe 4-demetoksi-4-(zaštićena amino)-7-dezoksi-daunomicinon spoja formule (XII):
[image]
tretiranjem sa etilen glikolom; bromiranjem dobivenog spoja na 7-položaju; hidrolizivanjem 7-brom i 13-ketal grupa pri čemu se dobiva 4-demetoksi-4-N-trifluoracetamido-daunomicinon formule (XIII):
[image]
14. 4-Demetoksi-4-ammo-7-dezoksi-daunomicinon formule (IX), naznačen time, štoje opisan u zahtjevu 11.
15. Postupak za dobivanje 4-demetoksi-4-armno-7-dezoksi-daunomicinona formule (IX) prema zahtjevu 11, naznačen time, što obuhvaća izvođenje stupnjeva (a) do (d) kao što je definirano u zahtjevu 11.
16. Postupak za dobivanje 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona ili 4-demetoksi-daunomicinona formule (XIV):
[image]
u kojoj R4 predstavlja vodik ili hidroksi, naznačen time, što obuhvaća diazotiranje 4-amino grupe 4-demetoksi-4-amino-7-dezoksi-daunomicinona ili 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona formule (XV)
[image]
u kojoj je R4 kao što je definirano gore, i reduciranjem pod blagim uvjetima diazonij spoja koje je ovako dobiveno.
17. Postupak za dobivanje 4-demetoksi-daunorubicina formule (XVI):
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što obuhvaća reagiranje 4-demetoksi-daunomicinona, koji je predstavljen formulom (XIV) u zahtjevu 16, u kojoj je R4 hidroksi i koji je dobiven iz 4-demetoksi-4-amino-daunomicinona postupkom prema zahtjevu 16, sa pogodnim derivatom šećera i ako se želi, pretvaranje 4-demetoksi-daunorubicina tako dobivenog u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, što derivat šećera ima formulu (XVII):
[image]
u kojoj Hal predstavlja atom halogena, R4 predstavlja zaštićenu hidroksilnu grupu, a R7 predstavlja zaštićenu amino grupu, i zaštitne grupe se uklanjaju poslije reakcije sa 4-demetoksi-daunomicinonom.
19. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što obuhvaća farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač i, kao aktivnu komponentu, 4-demetoksi-daunorubicin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, koji je dobiven postupkom prema zahtjevu 17 ili 18.
20. Postupak za dobivanje 4-demetoksi-daunomicinona formule (XIV) u zahtjevu 16 u kojoj R4 predstavlja hidroksi, naznačen time, što obuhvaća bromiranje 7-položaja 4-demetoksi-7-dezoksi-daunomicinona formule (XIV) u zahtjevu 16 u kojoj R4 predstavlja vodik, a zatim tretiranjem sa alkalijama ili sa srebro acetatom ili metanolizom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878709353A GB8709353D0 (en) | 1987-04-21 | 1987-04-21 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines |
| GB888803302A GB8803302D0 (en) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | Conversion of 4-demethoxy-4-amino anthracyclinones into 4-demethoxy-anthracyclinones |
| YU75988A YU46455B (sh) | 1987-04-21 | 1988-04-15 | Postupak za dobijanje 4-demetoksi-4-amino-antra-ciklinona |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920898A2 true HRP920898A2 (en) | 1997-04-30 |
| HRP920898B1 HRP920898B1 (en) | 2000-12-31 |
Family
ID=26292154
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR920898A HRP920898B1 (en) | 1987-04-21 | 1992-10-02 | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof |
| HRP-940/89A HRP920920B1 (en) | 1987-04-21 | 1992-10-02 | Method for preparing 4-demethoxy-anthracyclinones |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-940/89A HRP920920B1 (en) | 1987-04-21 | 1992-10-02 | Method for preparing 4-demethoxy-anthracyclinones |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965351A (hr) |
| EP (2) | EP0426653B1 (hr) |
| JP (1) | JP2651414B2 (hr) |
| KR (1) | KR880012627A (hr) |
| CN (2) | CN1022038C (hr) |
| AT (2) | ATE141251T1 (hr) |
| AU (2) | AU600816B2 (hr) |
| CA (2) | CA1315775C (hr) |
| CS (2) | CS270585B2 (hr) |
| DE (2) | DE3855480T2 (hr) |
| DK (2) | DK170405B1 (hr) |
| ES (2) | ES2042737T3 (hr) |
| FI (1) | FI89263C (hr) |
| GR (2) | GR3007163T3 (hr) |
| HR (2) | HRP920898B1 (hr) |
| HU (2) | HU202810B (hr) |
| IE (1) | IE63510B1 (hr) |
| IL (1) | IL86088A (hr) |
| MY (2) | MY103365A (hr) |
| NO (1) | NO168702C (hr) |
| NZ (1) | NZ224252A (hr) |
| PT (2) | PT87270B (hr) |
| SI (1) | SI8810759A8 (hr) |
| SU (2) | SU1614764A3 (hr) |
| YU (2) | YU46455B (hr) |
| ZA (1) | ZA882732B (hr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
| US5412081A (en) * | 1989-02-07 | 1995-05-02 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines |
| GB8904794D0 (en) * | 1989-03-02 | 1989-04-12 | Erba Carlo Spa | Process for preparing anthracyclinones |
| GB8905668D0 (en) * | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Erba Carlo Spa | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| KR20020008297A (ko) * | 2000-07-21 | 2002-01-30 | 채문식 | 안스라사이클린계 항생물질 도노마이신을 이용한식물병방제용 살균제 |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7353034B2 (en) | 2005-04-04 | 2008-04-01 | X One, Inc. | Location sharing and tracking using mobile phones or other wireless devices |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
| CN105164138B (zh) * | 2013-04-29 | 2017-11-07 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 新吗啉基蒽环类抗生素衍生物 |
| EP3215513B1 (en) | 2014-11-05 | 2019-05-08 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Functionalized morpholinyl anthracycline derivatives |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE905014C (de) * | 1944-09-23 | 1954-02-25 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Verfahren zum Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff |
| US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| GB1467383A (en) * | 1974-06-12 | 1977-03-16 | Farmaceutici Italia | Daunomycin analogues |
| GB1500421A (en) * | 1975-01-22 | 1978-02-08 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones |
| GB1511559A (en) | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| US4021457A (en) * | 1975-11-18 | 1977-05-03 | Research Corporation | Intermediates for polycyclic quinonoid antibiotics |
| US4012448A (en) * | 1976-01-15 | 1977-03-15 | Stanford Research Institute | Synthesis of adriamycin and 7,9-epiadriamycin |
| GB1509875A (en) * | 1976-06-14 | 1978-05-04 | Farmaceutici Italia | Optically active anthracyclinones and anthracycline glycosides |
| GB1567456A (en) * | 1976-11-16 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunomycin derivatives |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| US4348388A (en) * | 1980-04-02 | 1982-09-07 | G.D. Searle & Co. | 11-Amino-11-deoxydaunorubicin and analogs |
| DE51280T1 (de) * | 1980-11-01 | 1983-01-20 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano | Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel. |
| US4413120A (en) * | 1981-04-06 | 1983-11-01 | Purdue Research Foundation | Process for producing acosamine, daunosamine, 1-thioacosamine and related compounds |
| IT1168014B (it) * | 1981-08-05 | 1987-05-20 | Erba Farmitalia | Forme farmaceutiche a cessione protratta |
| US4563444A (en) * | 1982-05-26 | 1986-01-07 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same |
| US4448724A (en) * | 1982-12-20 | 1984-05-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Synthesis of 4-demethoxydaunomycinone |
| IT1177014B (it) * | 1983-10-19 | 1987-08-26 | Univ Melbourne | Composti organici che comprendono antracicline e antraciclinoni |
| US4564674A (en) * | 1983-10-31 | 1986-01-14 | Sagami Chemical Research Center | Process for an anthracycline derivative, and an anthracyclinone derivative useful for the process |
| US4591637A (en) * | 1985-01-17 | 1986-05-27 | Sri International | Open chain-morpholino adriamycins |
| GB8617742D0 (en) * | 1986-07-21 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | 6-amino anthracyclines |
| GB8803301D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Erba Carlo Spa | Process for preparation of 4-demethoxy-daunomycinone aglycone of 4-demethoxy-daunorubicin |
-
1988
- 1988-04-14 NZ NZ224252A patent/NZ224252A/xx unknown
- 1988-04-15 YU YU75988A patent/YU46455B/sh unknown
- 1988-04-15 AU AU14695/88A patent/AU600816B2/en not_active Ceased
- 1988-04-15 SI SI8810759A patent/SI8810759A8/sl not_active IP Right Cessation
- 1988-04-15 IL IL86088A patent/IL86088A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 DK DK210688A patent/DK170405B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU202810B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 HU HU881983A patent/HU200188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-18 FI FI881792A patent/FI89263C/fi active IP Right Grant
- 1988-04-19 ZA ZA882732A patent/ZA882732B/xx unknown
- 1988-04-19 IE IE117188A patent/IE63510B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 KR KR1019880004424A patent/KR880012627A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-19 CS CS882658A patent/CS270585B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-04-19 PT PT87270A patent/PT87270B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 JP JP63098032A patent/JP2651414B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 AT AT91100002T patent/ATE141251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 EP EP91100002A patent/EP0426653B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 DE DE3855480T patent/DE3855480T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 DE DE8888303561T patent/DE3876482T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 CA CA000564613A patent/CA1315775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-20 EP EP88303561A patent/EP0288268B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 AT AT88303561T patent/ATE83239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 ES ES88303561T patent/ES2042737T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 ES ES91100002T patent/ES2093034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-20 NO NO881710A patent/NO168702C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-20 MY MYPI88000396A patent/MY103365A/en unknown
- 1988-04-20 SU SU884355593A patent/SU1614764A3/ru active
- 1988-04-20 CN CN88102182A patent/CN1022038C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-27 CS CS887117A patent/CS270596B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 SU SU884356729A patent/SU1729294A3/ru active
-
1989
- 1989-05-08 YU YU94089A patent/YU46489B/sh unknown
- 1989-11-01 US US07/430,149 patent/US4965351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-09 US US07/462,549 patent/US4985548A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-25 AU AU55916/90A patent/AU621222B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-11-05 CA CA000616216A patent/CA1318665C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-12 CN CN92110559A patent/CN1024545C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-18 MY MYPI92001675A patent/MY104645A/en unknown
- 1992-10-02 HR HR920898A patent/HRP920898B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HR HRP-940/89A patent/HRP920920B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-08 PT PT101194A patent/PT101194B/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 GR GR930400400T patent/GR3007163T3/el unknown
-
1994
- 1994-09-12 DK DK199401046A patent/DK174561B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-12 GR GR960402354T patent/GR3021004T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP920898A2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines and a process for the preparation thereof | |
| US4366149A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates therefor, and compositions and use thereof | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0063776A1 (en) | Novel anthracyclinone glycosides and their preparation method | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| EP0254484A2 (en) | 6-Amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| EP0014425A1 (en) | Anthracycline glycosides, methods for the production thereof and therapeutical compositions containing same | |
| CH665422A5 (it) | 6-deossiantracicline. | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| FI89496B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| NO168710B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt antracyklinglykosid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: PHARMACIA ITALIA S.P.A., IT Owner name: PHARMACIA S.P.A., IT Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANI S.P.A., IT |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060414 Year of fee payment: 19 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20070416 |