HRP20040927A2 - Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) - Google Patents
Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides)Info
- Publication number
- HRP20040927A2 HRP20040927A2 HR20040927A HRP20040927A HRP20040927A2 HR P20040927 A2 HRP20040927 A2 HR P20040927A2 HR 20040927 A HR20040927 A HR 20040927A HR P20040927 A HRP20040927 A HR P20040927A HR P20040927 A2 HRP20040927 A2 HR P20040927A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen atom
- optionally substituted
- aryl
- Prior art date
Links
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 title claims description 17
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 title 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- -1 C1-4-HaloAlkoxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 8
- 241001147660 Neospora Species 0.000 description 8
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 8
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 8
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 7
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000223924 Eimeria Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001147662 Neospora caninum Species 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 4
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 3
- ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M sodium 4-oxo-4-[[(1R,4S,5R,8S,9R,10S,12R,13R)-1,5,9-trimethyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-yl]oxy]butanoate Chemical compound [Na+].C[C@@H]1CC[C@H]2[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)O[C@@H]3O[C@@]4(C)CC[C@@H]1[C@@]23OO4 ZISJLHQNEVGTIU-RFEYTNPVSA-M 0.000 description 3
- 210000000059 tachyzoite Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxane Chemical compound C1COOCO1 FQERLIOIVXPZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017259 schizogony Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 description 1
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001165 anti-coccidial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 1
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 1
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 1
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011681 asexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000013465 asexual reproduction Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000061 bradyzoite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001226 dihydroartemisinin methyl ether derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000005005 gametogony Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005001 merogony Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 231100000316 potential neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930183339 qinghaosu Natural products 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000005002 sporogony Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ovaj izum se odnosi na određene nove, C-10 supstituirane, derivate artemisinina, postupak za njihovu pripravu, njihovu upotrebu za liječenje i/ili za profilaksu bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima i na farmaceutske sastave koji sadrže takove C-10 supstituirane derivate.
Malarija je danas najvažnija parazitska bolest ljudi u svijetu. Približno 270 milijuna ljudi širom svijeta se inficira s malarijom, a približno 2 milijuna umire svake godine. Sposobnost parazita da proizvodi kompleksan mehanizam preživljavanja ekspresijom varijante antigena na površini inficiranih eritrocita omogućuje parazitima da izbjegnu destruktivno djelovanje imunosne reakcije domaćina protiv tih antigena. K tome, rastući udio infekcija s malarijom posljedica je širenja vrsti Plasmodium falciparum rezistentnih na klorokvin i drugih vrsta otpornih na više lijekova.
Na području zdravlja životinja, parazitske bolesti su glavni problem, posebno one bolesti koje su funkcionalno povezane s malarijom. Na primjer, neosporoza je pojam koji se koristi za opisivanje bolesti uzrokovanih s parazitima vrste Neospora, posebno Neospora caninum kod životinja. Poznate su infekcije s neosporom koje se pojavljuju kod pasa, goveda, ovaca, koza i koja.
Krajnji domaćin za Neospora spp., uključiv Neospora caninum, nije poznat, a k tome, cijeli ciklus razvoja parazita nije objašnjen. Međutim, objašnjena je aseksualna faza reprodukcije poznate kao šizogonija i ponašanje jednostanične tahizoit/bradizoitne faze. Tahizoiti su faza infektivne jednostanične faze parazita veličine od približno 3-7 x 1-5 mm koja nastaje nakon intracelularne reprodukcije i koja završava endodiogeno. Reprodukcija preko tahizoita odvij a se ponajprije u organelama kao što su stanice mišića ili živca. Patološki simptomi koji se pojavljuju nakon infekcije povezani su uglavnom s tim tkivima. Nekih pet do šest tjedana nakon prirodne infekcije psa, simptomi bolesti su preosjetljivost uzrokovana upalom neuronskih stanica i povećana sklonost hiperekstenziji stražnjih nogu. Histopatološke lezije se vide u nervnom sistemu, ponajprije u mozgu i spinalnom kordu. Dominiraju ekstenzivne ne-suppurativne upale, glialne ekskrescencije i perivaskularne infiltracije mononuklearnih stanica (makrofagi, limfociti, plazma stanice) i one se također djelomično vide u eozinofilima i neutrofilima. U muskularnom sistemu, makroskopski se mogu vidjeti nekroze i pojave degenerativnih promjena. Bez obzira na jače ili slabije razvijenu atrofiju, vide se dugačke blijede uzdužne trake.
Čini se da su u Kaliforniji i Australiji infekcije s Neospora caninum glavni uzrok pobačaja kod goveda. Simptomi bolesti kod goveda slični su onima kod pasa. Vidi se ataksiju, refleksi spajanja su oslabljeni i može se opaziti parezu stražnjih nogu, djelomično u sve četiri noge. Histološka slika je slična onoj kod pasa; uglavnom ne-suppurativan meningitis i mijelitis.
Podaci o in vivo djelovanju spojeva prikladnih protiv neosporoze su rijetki, jer odgovarajući sistem ispitivanja in vivo još uvijek nije razvijen. Sulfadiazin (koji se daje s vodom za piće) je učinkovit u pokusima s inficiranim miševima samo ako je liječenje profilaktičko, to jest ako se liječenje započne prije infekcije. Kod pasa, liječenje sa sulfadiazinom i klindamicinom je uspješno samo ako ono započne rano, to jest pri pojavi prvih kliničkih simptoma koji su posljedica upale neurona.
Kokcidioza, infekcija tankog crijeva, se relativno rijetko dijagnosticira kod ljudi, gdje ju uzrokuje Isospora belli. Međutim, ljudi su također i krajnji domaćin najmanje dviju vrsta kokcidija koje stvaraju ciste (Sarcocvstis suihominis i S. bovihominis). Uzimanje sirove ili nedovoljno kuhane svinjetine ili govedine koja sadrži takove ciste može dovesti do ozbiljne dijareje, čiji uzrok se vrlo rijetko pravilno dijagnosticira. Kokcidije (philum Apicompiexa, podvrsta Einaeriina) su jedna od najuspješnijih skupina parazitskih protozoa koje su pobijedile stvarno svaki razred metazoa. Za čovjeka je posebno važno 60-100 vrsta koje parazitiraju domaće životinje i koje u nekim slučajevima mogu uzrokovati vrlo ozbiljne gubitke, posebno kod peradi, iako također i kod janjadi, teladi, odojaka, zečeva i drugih životinja (vidi tablicu A).
Tablica A: Uzroci crijevnih kokcidioza kod domaćih životinja
[image] *) Prema Pellerdy (1974), Eckert et al., (1995), Levine and Ivens (1970) i Mehlhorn (1988).
Najpatogenije vrste su strogo specifične za domaćina. One imaju kompleksan ciklus života s dvije faze aseksualne reprodukcije (šizogonija ili merogonija, i sporogonija) i seksualnu razvojnu fazu (gametogonija). U pogledu glavne važnosti kokcidioze, dostupne su brojne publikacije, na primjer, Davies et al. (1963), Hammond i Long (1973), Long (1982, 1990), i Pellerdy (1974). Gospodarski važne vrste se ponekad vrlo značajno razlikuju po njihovoj osjetljivosti na aktivne sastojke lijekova. Osjetljivost različitih razvojnih faza na medicinska sredstva se također jako razlikuje.
Što se tiče upotrebe lijekova, profilaksa je glavni pristup kod peradi, kod koje se simptomi ne pojavljuju sve do faze povećane smrtnosti, a terapija je načelna strategija kod sisavaca (McDougald 1982). Za takovo liječenje i profilaksu sada se, između ostalih lijekova, koriste polieterski antibiotici i sulfonamidi. Međutim, sada se pojavljuju vrste Eimeria koje su otporne na lijekove i otpornost na lijekove je sada ozbiljan problem. Zbog toga su hitno potrebni novi lijekovi. Za postojeće mnoštvo patogena i domaćina, nema "savršenog modela" za identifikaciju i ispitivanje antikokcidijskih sredstava. Na primjer, većina tvari koje se upotrebljavaju za sprečavanje kokcidioze peradi je nedovoljno učinkovita ili je čak potpuno neučinkovita protiv kokcidiie sisavaca (Haberkorn i Mundt; 1989; Haberkorn 1996). Brojni radovi i zbirke uputa su objavljene za ispitivanje aktivnih sastojaka na životinjama za antikokcidijalnu učinkovitost, za imunizaciju, itd. Jedan posebno važan i razumljiv primjer je preživljavanje po sadašnjim metodama koje su objavili Eckert et al. (1995a).
Spoj artemisinin, koji je također poznat kao kvinghaosu (1), je tetraciklički 1,2,4-trioksan koji se pojavljuje u Artemisia annua. Artemisinin i njegovi derivati dihidroartemisinin (2), artemether (3) i natrijev artesunat (4) bili su upotrijebljeni za liječenje malarije.
[image]
Za izračunavanje djelovanja artemisinina i njegovih derivata u liječenju malarije, razne skupine su predlagale različite načine djelovanja (Posner et al., J Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 585; Posner et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273). Međutim, bez obzira na stvaran način djelovanja, svi sadašnji derivati pate od slabe oralne biološke raspoloživosti i slabe postojanosti (Meshnick et al., Parasitology Today 1996, 12, 79), posebno 'prva generacija' etera i estera, artem eter i natrijev artesunat dobiveni iz dihidroartemisinina. Obimna kemijska proučavanja koja su provedena na artemisininu i njegovim derivatima pokazala su da je uzrok nestabilnosti lako otvaranje trioksanske skupine u samom artemisininu ili u metabolitu, što je zajedničko svim derivatima artemetera, arte etera i artesunata, koji se sada upotrebljavaju, naime u dihidro-artemisininu. Otvaranje prstena osigurava slobodan hidro-peroksid, koji je sklon redukciji. Odstranjivanje te skupine osigurava destrukciju djelovanja lijeka sa smanjenjem proizvoda koje se pretvara u dezokso metabolit. Da bi se postiglo teže otvaranje prstena, kisikov atom na C-10 se može odstraniti, čime se dobije 10-dezoksi-dihidro-artemisinin, ili se može zamijeniti s drugim skupinama, i to je dalo osnovu za takozvanu 'drugu generaciju' spojeva koji su općenito 10-dezoksi artemisininski derivati. K tome, također su pripravljeni derivati artemisinina s raznim supstituentima na C-9.
Također su poznati derivati artemisinina u kojima je kisikov atom na C-10 zamijenjen s aminskom skupinom. Na primjer, Yang et al (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995,5, 1791-1794) su sintetizirali deset novih derivata artemisinina u kojima je kisikov atom na C-10 zamijenjen sa skupinom -NHAr, gdje Ar predstavlja fenil, 3-klorfenil, 4-klorfenil, 3-bromfenil, 4-bromfenil, 4-jodfenil, 4-metilfenil, 4-metoksifenil, 3-karboksilfenil ili 4-karboksilfenilnu skupinu. Ti spojevi su ispitani u pogledu in vivo djelovanja protiv K173 vrste Plasmodium berghei i nađeno je da su aktivni.
WO 00/04 024 opisuje daljnje C-10 supstituirane derivate artemisinina.
Dok su sadašnji artemisininski derivati uspješni, postoje problemi povezani s postojanošću, biološkom raspoloživošću i mogućom neurotoksičnošću. Također postoj i i potreba za artemisininskim derivatima koji pokazuju širok spektar djelovanja protiv raznih mnoštava parazita.
Sada je otkriveno da su određeni C-10 supstituirani derivati artemisinina učinkoviti u liječenju bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima. Ti spojevi su posebno učinkoviti u liječenje bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima roda Plasmodium, Neospora ili Eimeria, posebno Plasmodium falciparum, Neospora caninum i Eimeria tenella koji uzrokuju malariju, neosporozu, odnosno kokcidiozu.
Prema predloženom izumu osiguran je stoga spoj opće formule I
[image]
ili njegova sol, ili njegov solvat, ili solvat njegove soli, u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu;
X predstavlja ugljikov atom, sumporni atom, sulfoksidnu skupinu S=0 ili skupinu PR3 , P-O-R3 ili P-N(R4)-R3, gdje svaki od
R3 i R4 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu;
Z predstavlja kisikov atom, sumporni atom ili skupinu NR5, gdje
R5 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu; i
R2 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili skupinu N(R6)2, NHNH2, NR6NHR6 ili NR6N(R6)2, ili skupinu OR6 ili SR6, gdje svaki od R6 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili 10α-dihidroartemisinilnu skupinu, ili
R2 predstavlja skupinu OR7 ili NR6R7, gdje
R6 predstavlja skupinu definiranu kao gore i
R7 predstavlja vezu koja ide kao supstituent na R7 zajedno sa susj dnom skupinom -X=Z- koja tvori prema potrebi supstituiranu heterocikličku skupinu, gdje
Z predstavlja skupinu NR5, ili
R7 predstavlja vezu koja ide kao supstituent na R7 zajedno sa susjednom skupinom -N-X(=Z)- koja tvori prema potrebi supstituiranu heterocikličku skupinu.
Prikladne soli uključuju kiselinske adicijske soli i one se mogu dobiti reakcijom prikladnog spoja formule I s prikladnom kiselinom, kao što su organske kiseline ili mineralne kiseline. Kiselinske adicijske soli dobivene reakcijom s mineralnom kiselinom imaju posebnu prednost, posebno soli dobivene reakcijom sa solnom ili bromovodičnorα kiselinom.
Solvat prema predloženom izumu je bilo koji oblik spoja koji koordinacijom s molekulama otapala tvori kompleks u krutom ili tekućem stanju. Hidrati su naročiti oblik solvata koji nastaje koordinacijom s molekulama vode.
Bilo koja alkilna, alkenilna ili alkinilna skupina, ako nije navedeno drugačije, može biti linearna ili razgranata i ona može sadržavati do 12, ponajprije do 6, i posebno do 4 ugljikova atoma. Povoljne alkilne skupine su metil, etil, propil i butil. Povoljno je da bilo koja alkenilna ili alkinilna skupina nije alkenilna ili alk-1-inilma skupina. Drugim riječina, između ugljikovih atoma koji tvore dvostruku ili trostruku vezu C-C i dušikovog atoma na koji je skupina povezana mora uvijek biti ponajprije najmanje jedna metilenska skupina -CH2- ili slično sp3-hibridno središte. Povoljne alkenilne i alkinilne skupine uključuju propenil, butenil, propinil i butinilne skupine. Ako alkilna skupina tvori dio druge skupine, na primjer alkilna skupina u aralkilnoj skupini, povoljno je da ona sadrži do 6, naročito do 4 ugljikova atoma. Povoljne alkilne skupine su metil i etil.
Arilna skupina može biti bilo koja aromatska ugljikovodična skupina i ona može sadržavati od 6 do 24, ponajprije 6 do 18, još bolje 6 do 16, i naročito 6 do 14, ugljikovih atoma. Povoljne arilne skupine uključuju fenil, naftil, antril, fenantril i pirilne skupine, naročito fenil ili naftil, i posebno fenilnu skupinu. Ako arilna skupina tvori dio druge skupine, na primjer arilna skupina u aralkilnoj skupini, onda je povoljno da je to fenil, naftil, antril, fenantril ili piril, naročito fenil ili naftil, i posebno fenilna skupina.
Aralkilna skupina može biti bilo koja alkilna skupina supstituiran s arilnom skupinom. Povoljna aralkilna skupina sadrži od 7 do 30, posebno 7 do 24 i naročito 7 do 18 ugljikovih atoma, a posebno povoljne aralkilne skupine mogu biti benzil, naftilmetil, antrilmetil, fenantrilmetil i pirilmetilna skupina. Posebno povoljna aralkilna skupina je benzilna skupina.
Cikloalkilna skupina može biti bilo koja zasićena ciklička ugljikovodična skupina i ona može sadržavati od 3 do 12, ponajprije 3 do 8, i naročito 3 do 6 ugljikovih atoma. Povoljne cikloalkilne skupine su ciklopropil, ciklo-pentil i cikloheksilna skupina.
Heteroarilna skupina može biti bilo koji aromatski monociklički ili policiklički prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom. Ponajprije, heteroarilna skupina je 5- do 18-člani, posebno 5- do 14-člani, i naročito 5- do 10-člani aromatski prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između kisika, sumpora i dušikovog atoma. Povoljne heteroarilne skupine uključuju piridil, pirilij, tiopirilij, pirolil, furil, tienil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, imidazolil, piridonil, pironil, pirimidinil, pirazinil, oksazolil, tiazolil, purinil, kvinolinil, izokvinolinil, kvinoksalinil, piridazinil, benzofuranil, benzoksazolil i akridinilnu skupinu. Heteroarilna skupina povezana preko C je stoga heteroarilna skupina definirana kao gore koja je povezana na tetetracikličku 1,2,4-trioksansku skupinu spoja opće formule I preko ugljikovog atoma u heteroaromatskom prstenastom sistemu.
Heterociklička skupina može biti bilo koji monociklički ili policiklički prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom i ona može biti nezasićena ili djelomično ili potpuno zasićena. Pojam "heterociklički" stoga uključuje heteroarilne skupine definirane kao gore, kao također i nearomatske heterocikličke skupine. Ponajprije, heterociklička skupina je 3 do 18-člani, posebno 3- do 14-člani, naročito 5- do 10-člani prstenasti sistem koji sadrži najmanje jedan heteroatom odabran između kisika, sumpora i dušikovog atoma. Povoljne heterocikličke skupine uključuju posebno heteroarilne skupine koje su gore navedene, kao također i piranil, piperidinil, pirolidinil, dioksanil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, morfolinosulfonil, tetrahidroizokvinolinil i tetranidro-furanilnu skupinu.
Heterociklilalkilna skupina može biti bilo koja alki Ina skupina supstituirana s heterocikličkom skupinom. Ponajprije, heterociklička skupina je 3- do 18-člana, posebno 3- do 14-člana, i naročito 5- do 10-člana hetero-ciklička skupina definirana kao gore i alkilna skupina je C1-6-alkil, ponajprije C1-4-alkil, i naročito metilna skupina.
Amino kiselina može biti bilo koja amino kiselina, kao glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, serin, treonin, cistein, cistin, metionin, aspartinska kiselina, glutaminska kiselina, aspargin, glutamin, lizin, hidroksi-lizin, arginin, histidin, fenilalanin, tirozin, triptofan, prolin, hidroksiprolin ili fenilglicin, i uključiv D- i L-konfiguracije. Ester amino kiseline može biti bilo koji ester takove amino kiseline, alkil esteri, posebno C1-4-alkil esteri, koji su naročito povoljni.
Kad se za bilo koji od gornjih supstituenata kaže da je prema potrebi supstituiran, supstituentska skupina koja je prema potrebi prisutna može biti bilo koja i to jedna ili više od onih skupina se uobičajeno upotrebljavaju u razvoju farmaceutskih spojeva i/ili za modifikaciju takovih spojeva da bi se utjecalo na njihovu strukturu/djelovanje, stabilnost, biološku raspoloživost ili na drugo svojstvo. Specifični primjeri takovih supstituenata uključuju, na primjer, halogene atome, nitro, cijano, hidroksil, ciklo-alkil, alkil, alkenil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, formil, alkoksikarbonil, karboksil, alkanoil, alkiltio, alkilsulfonil, alkilsulfonil, alkilsulfonato, arilsulfinil, arilsulfonil, aril-sulfonato, karbamoil, alkilamido, aril, heterocikličke i s alkilom ili s arilom supstituirane heterocikličke skupine. Kad se za bilo koji gornji supstituent kaže da predstavlja ili da sadrži alkilnu ili alkenilnu supstituentsku skupinu, ona može biti linearna ili razgranata i može sadržavati do 12, ponajprije do 6, i naročito do 4 ugljikova atoma. Cikloalkilna skupina može sadržavati od 3 do 8, ponajprije od 3 do 6 ugljikovih atoma. Arilna skupina ili arilna jedinica može sadržavati od 6 do 10 ugljikovih atoma, pri čemu su fenilne skupine naročito povoljne- Heterociklička skupina ili jedinica može biti 5- do 10-člani prstenasti sistem definiran kao gore. Halogeni atom može biti fluor, klor, brom ili atom joda i bilo koja skupina koja sadrži halo skupinu, kao haloalkilnu skupinu, može tako sadržavati bilo koji i jedan ili više od tih halogenih atoma.
U jednom aspektu povoljno je da
R1 predstavlja vodikov atom, metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma, ponajprije vodikov atom, metilnu skupinu ili etilnu skupinu.
U drugom povoljnom aspektu,
X predstavlja ugljikov atom, sumporni atom, ili skupinu PR3, P-O-R3 ili P-N(R4)-R3, gdje svaki od
R3 i R4 neovisno predstavlja C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu heterociklil-C1-6-alkilnu skupinu prema, potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-haloalkil, C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
Ponajprije, X predstavlja ugljikov atom ili sumporni atom.
U daljnjem povoljnom aspektu,
Z predstavlja kisikov atom ili skupinu NR5, gdje R5 predstavlja vodikov atom, metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma, ili C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu heterociklil-C1-6-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-haloalkil, C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
U drugom povoljnom aspektu,
R2 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili skupinu OR6, SR6, NH2, NHR6 ili N(R6)2, gdje svaki R6 neovisno predstavlja metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma ili C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu hetero-ciklil-C1-6-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-halo alkil, C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
Ponajprije, R2 predstavlja skupinu NH2, ili skupinu NHR6, gdje R6 predstavlja alkilnu ili arilnu skupinu, ili skupinu N(R6)2, gdje R6 predstavljaju jednake ili različite alkilne skupine.
U daljnjem povoljnom aspektu,
R1 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ponajprije vodikov atom ili alkilnu skupinu, još bolje vodikov atom ili metilnu skupinu ili etilnu skupinu;
X predstavlja ugljik, fosfor ili sumporni atom, ponajprije ugljik ili sumporni atom;
Z predstavlja kisikov atom ili skupinu NR5 u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ponajprije kisikov atom; i
R2 predstavlja skupinu OR6, SR6, NH2, NHR6 ili N(R6)2, gdje svaki R6 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu ili 10α-dihidro-artemisiniInu skupinu, ponajprije vodikov atom ili prema potrebi supstituirannu alkilnu ili arilnu skupinu, još bolje R2 predstavlja skupinu NH2 ili skupinu NHR6, gdje
R6 predstavlja alkilnu skupinu ili skupinu N(R6)2, gdje R6 predstavlja jednake ili različite alkilne skupine.
U posebno povoljnom aspektu,
R1 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja sulfoksidnu skupina S=O,
Z predstavlja kisikov atom, i
R2 predstavlja skupinu NH2; ili u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja ugljikov atom,
Z predstavlja skupinu NH, i
R2 predstavlja skupinu NHR6, gdje
R6 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituiranu alkilnu, cikloalkilnu, arilnu ili aralkilnu skupinu; ili u kojoj
R6 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja ugljikov atom,
Z predstavlja kisikov atom, i
R2 predstavlja skupinu NHR6, gdje
R6 je vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, cikloalkil, aril ili aralkilna skupina.
Jasno je da spojevi opće formule I mogu postojati kao različiti geometrijski i optički izomeri. Predloženi izum obuhvaća stoga pojedinačne izomere i smjese takovih izomera.
Predloženi izum obuhvaća spojeve opće formule I definirane kao gore koji se upotrebljavaju za liječenje i/ili profilaksu bolesti. Bolest je ponajprije uzrokovana infekcijom s parazitima. Pobliže, bolest je uzrokovana infekcijom s parazitima iz roda Plasmodium, roda Neospora ili roda Eimeria.
Predloženi izum također predviđa upotrebu spoja opće formule I definiranog kao gore za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili profilaksu bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima- Ponajprije, parazit je organizam roda Plasmodium, roda Neospora ili roda Eimeria.
Predloženi izum također osigurava postupak za pripravu spoja opće formule I koji obuhvaća reakciju spoja opće formule II
[image]
u kojoj
Y predstavlja skupinu koja sadrži kisikov atom povezan s ugljikovim atomom artemisininske jezgre i također s vodikovim atomom ili trimetilsililnom skupinom, s prikaldnim sredstvom za halogeniranje, čime se dobije spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja halogeni atom; i, po želji, reakciju tako dobivenog spoja opće formule II s aminom opće formule R1NHX (=Z) R2, gdje su R1, R2, X i Z definirani kao gore, čime se dobije spoj opće formule I.
Prikladna sredstva za halogeniranje pri dobivanju spojeva opće formule (II), u kojima Y predstavlja halogeni atom, uključuju dietilaminosumporni trifluorid, klor-trimetil-silan, bromtrimetilsilan i jodtrimetilsilan. Posebno, spojevi opće formule II u kojoj Y predstavlja klor, brom ili atom joda mogu se proizvesti reakcijom spoja opće formule II, u kojoj Y predstavlja trimetilsililoksi skupinu, s prikladnim sredstvom za kloriranje, bromiranje ili jodiranje, kao što je klortrimetlisilan, bromtrimetilsilan, odnosno jodtrimetilsilan. Tu reakciju se može lako provesti u prisutnosti otapala. Prikladna otapala uključuju aromatska otapala kao što je toluen, ili halogenirane ugljikovodike, naročito klorirane ugljikovodike kao što j e diklormetan. Ponajprije, reakciju se provodi pri temperaturi od -30 do + 20c'C, posebno -5 do +10ºC, a naročito povoljno je pri pribl. 0°C.
Spojevi opće formule II, u kojoj I predstavlja atom fluora, mogu se lako proizvesti reakcijom spoja opće formule II, u kojoj Y predstavlja hidroksilnu skupinu, s prikladnim sredstvom za fluoriranje, kao što je dietil-aminosumporni trifluorid. Tu reakciju se može lako provesti u prisutnosti otapala, a prikladna otapala uključuju aromatska otapala kao toluen i halogenirane ugljikovodike, naročito klorirane ugljikovodike kao što je diklormetan. Ponajprije, reakciju se provodi pri -5°C do sobne temperature, to jest od -5° do +35°C, ponajprije 0 do 30ºC. Reakciju se također može provesti u inertnoj atmosferi, kao što je dušik.
Reakciju amina tipa R1NHX( = Z)R2, gdje su R1, R2, X i Z definirani kao gore, sa spojem opće formule II u kojoj Y predstavlja halogen, ponajprije klor ili atom broma, čime se dobije spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja skupinu R1NX(=Z)R1, gdje su R1, R2, X i Z definirani kao gore, može se lako provesti u prisutnosti otapala. Prikladna otapala uključuju halogenirane ugljikovodike naročito klorine ugljikovodike kao što je diklormetan, i etere, kao što je tetrahidrofuran. Ponajprije, reakciju se provodi pri temperaturi od -5 do +5ºC, pri čemu je 0ºC naročito povoljno.
Kad spoj opće formule II, u kojoj Y predstavlja atom broma, dalje reagira s aminom, čime se dobije spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja skupinu R1NX(=Z)R2, gdje su R1, R2, X i Z definirani kao gore, povoljno je da se spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja atom broma pripravi in situ reakcijom spoja opće formule II u kojoj Y predstavlja trimetilsiloksi skupinu s bromtrimetilsilanom.
Spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja trimetilsiloksi skupinu može se pripraviti reakcijom di-hidroartemisinina, to jest spoja opće formule II u kojoj Y predstavlja hidroksilnu skupinu, s klortriraetilsilanom u prisutnosti baze, kao što je piridin ili trietilamin.
Ponajprije, reakciju se provodi pri sobnoj temperaturi, to jest 15 do 35°C, ponajprije 20 do 30°C.
Dihidroartemisinin, to jest spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja hidroksilnu skupinu je poznati spoj i on se može pripraviti poznatim postupcima.
Predloženi izum također predviđa farmaceutski sastav koji obuhvaća nosač i, kao aktivan sastojak, spoj opće formule I definiran kao gore.
Farmaceutski prihvatljiv nosač može biti bilo koji materijal s kojim se aktivan sastojak formulira da se olakša davanje. Nosač može biti krut ili tekuć, uključiv i materijal koji je normalno plinovit, ali koje se može komprimirati tako da se dobije tekućinu, i može se upotrijebiti bilo koji nosač koji se normalno upotrebljava za formuliranje farmaceutskih sastava. Ponajprije, sastavi prema predloženom izumu sadrže 0,5 do 95 mas. % aktivnog sastojaka.
Spojevi opće formule I mogu se formulirati na primjer, kao tablete, kapsule, čepići ili otopine. Te formulacije se mogu proizvesti poznatim postupcima upotrebom konvencionalnih krutih nosača kao što su, na primjer, laktoza, škrob ili talk, ili tekućih nosača kao što su, na primjer, voda, masna ulja ili tekući parafini. Drugi nosači koji se mogu upotrijebiti uključuju materijale dobivene od životinjskih ili biljnih proteina, kao što je želatina, dekstrini i soja, proteini iz pšeničnih i psyllium sjemenki; gume kao akacija, guar, agar i ksantan; polisaharidi; alginati; karboksimetilceluloza; karaginani; dekstrani; pektini; sintetički polimeri kao polivinil-pirolidon; polipeptid/proteinski ili polisaharidni kompleksi kao kompleksi želatine i akacije; šećeri kao manitol, dekstroza, galaktoza i trehaloza; ciklički šećeri kao ciklodekstrin; anorganske soli kao natrijev fosfat, natrijev klorid i aluminijevi silikati; i amino kiseline koje imaju od 2 do 12 ugljikovih atoma kao glicin, L-alanin, L-aspartinska kiselina, L-glutaminska kiselina, L-hidroksiprolin, L-izoleucin, L-leucin i L-fenilalanin.
U sastav se također mogu ugraditi i pomoćne komponente kao sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za pospješivanje otapanja, konzervansi, antioksidanti, tenzidi, sredstva za pojačavanje viskoznosti, bojila, sredstva za korekciju okusa, sredstva za namještanje pH vrijednosti, sladila ili sredstva za maskiranje okusa. Prikladna bojila uključuju crveni, crni i žuti oksid željeza i FD & C boje kao što je FD & C plavo, br. 2 i FD & C crveno br. 40, koje se mogu dobiti od tvrtke Ellis & Everard. Prikladna začinska sredstva uključuju pepermint, maline, slatki korijen, naranču, limun, grejpfrut, karamel, vaniliju, višnje i okus grožđa i njihove kombinacije.
Prikladna sredstva za namještanje pH vrijednosti uključuju limunsku kiselinu, vinsku kiselina, fosfornu kiselinu, solnu kiselinu i maleinsku kiselinu. Prikladna sladila uključuju aspartam, acesulfam K i taumatin. Prikladna sredstva za maskiranje okusa uključuju natrijev bikarbonat, smole za ionsku izmjenu, spojeve koji uključuju ciklodekstrin, apsorpcijska sredstva ili mikrokapsuliranu aktivnu tvar.
Za liječenje i profilaksu protiv kokcidioze i srodnih parazita, na primjer, kod peradi, naročito kod pilića, pataka, gusaka i pura, 0,1 do 100 ppm, ponajprije 0,5 do 100 ppm aktivnog spoja može se umiješati u odgovarajući jestivi materijal, kao što je stočna hrana. Po želji, količinu se može povećati, naročito ako primatelj dobro podnosi aktivan spoj.
S tim u skladu, aktivan spoj se može aplicirati s vodom za piće.
Za liječenje jedne životinje, na primjer, za liječenje kokcidioze u sisavca ili toksoplasmoze, da se dobiju željeni rezultati daje se ponajprije dnevno količinu aktivnog spoja od 0,5 do 100 mg/kg tjelesne težine. Međutim, s vremena na vrijeme može biti nužno odstupiti od kore navedenih količina, ovisno o tjelesnoj težini pokusne životinje, načinu aplikacije, vrsti životinje i o pojedinačnoj reakciji na lijek ili o vrsti formulacije ili o vremenu ili intervalu u kojem se lijek aplicira. U posebnim slučajevima može dovoljna upotreba količine manje od gore navedenog minimuma, dok se u drugim slučajevima može prijeći i maksimalnu dozu. Za veću dozu može biti korisno podijeliti dozu na više manjih jednostrukih doza.
Predloženi izum uključuje također i upotrebu gore opisanog farmaceutskog sastava za liječenje i/ili profilaksu bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima. Ponajprije, parazit je organizam iz roda Plasmodium, roda Neospora ili iz roda Eimeria.
Predloženi izum također predviđa postupak za liječenje bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima po kojem se subjektu kojem je potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja opće formule I definiranog kao gore. Ponajprije, parazit je organizam iz rofa Plasmodium, roda Neospora ili iz roda Eimeria.
Predloženi izum se dalje prikazuje pomoću slijedećih primjera.
Primjeri
Primjer 1
10a-(sulfamino)dihidroartemisinin
(Formula I: R1 = H; X = S=O; Z = O; R2 -NH2)
[image]
Trimetilsilil bromid (0,16 g, 0,14 ml, 1,05 mmola) se doda kap po kap u hladnu (0°C) miješanu otopinu 10a-(trimetilsiloksi)dihidroartemisinina (356 mg, 1,0 mmol) u diklormetanu (5 ml). Nakon 15 minuta (tlc) doda se otopinu sulfamida (0,19 g, 2,0 mmola) u THF-u (6 ml). Nakon 1,5 h, reakciju se prekine sa zasićenim NaHCO3 (vodena otopima) (10 ml) i ekstrahira se s dietil eterom (3 x 10 ml). Organski ekstrakti se skupe i osuše (MgSO4). Filtracijom i isparavanjem filtrata dobije se tamno zelenu krutu tvar koju se očisti kromatografijom na stupcu silika gela s etil acetat/heksanom (40:60) kao eluentom. Odgovarajuće frakcije se skupe i ispare, čime se dobije bijeli prah (211,48 mg, 57°C). Talište: 168-168,7°C (raspadanje). [α]22D +16,760 (c 0,68 MeOH) ;
IR (KBr) vmaks 33 87, 322 6, 2959, 2934, 2880, 1631, 1456, 1375, 1323, 130 8, 1147, 1128, 102 4;
1H-NMR: δH 7,79 (1H, d, NH, J = 8, 63 Hz), 6,44 (2H, s, NH2), 5,37 (1H, s, H-12), 4,58 (IH, pseudo-triplet, H-10, J = 9,23 Hz), 2,31-2,12 (2H, m), 2,00-1,96 (1H, m), 1,82-1,77 (IH, m), 1,64-1,61 (2H, m) , 1,51-1, 31 (4H, m), 1,28 (3H, s, 3-Me), 1,20-1, 12 (1H, m), 1,10-0,94 (1H, m) , 0,89 (3H, d, 9-Me, J - 6,23 Hz), 0,78 (3H, d, 6-Me, J = 7,11 Hz);
13C-NMR: δ C 103,31, 90,61, 80,47, 79, 98, 51,36, 45,14, 36, 34, 36, 01, 33, 66, 31,56, 25, 66, 24,57, 21,24, 20, 46, 13,60; MS (Cl, CH4) m/z 363 (MH+, 1%) , 364 (MH+, 13C, 1%) .
Analiza:
izračunato za C15H15N2O6S:
potrebno: C, 49,71; H, 7,23; N, 7,73;
nađeno: C, 49,59; H, 7,29; N, 7,58.
Primjer 2
Bis[(10α-dihidroartemisinil)Jsulfamid (Formula 1: R1 = H; X = S=O; Z = O; R2 = NH (10α-dihidro-artemisinil))
[image]
Trimetilsilil klorid (0,42 g, 0,49 ml, 3,87 mmola) se doda u hladnu (0°C) miješanu mješavinu dihidroartemisinina (0,5 g, 1,76 mmola) i natrijevog bromida (199 mg, 1,94 mmola) u toluenu (2 ml). Nakon 1 sata (tlc), brzo se doda otopinu sulfamida (85 mg, 0,88 mmola) u THF-u (2 ml). Nakon 3,5 sata doda se vodu (5 ml) i zatim dietil eter (10 ml). Vodeni sloj se odvoji i ekstrahira dalje s dietil eterom (3 x 5 ml). Organski ekstrakti se sjedine i osuše (MgSO4).
Filtracijom i isparavanjem filtrata dobije se tamno zelenu krutu tvar koju se očisti kromatografijom na stupcu silika gela 5 etil acetat/heksanom (25:75) kao eluentom. Odgovarajuće frakcije se skupe i ispare, čime se dobije blijedo žuti prah (178,9 mg, 32%). Talište: 183-184ºC (raspadanje).
IR (KBr) vmax3 3035, 3216, 2927, 2 875, 1458, 1381, 1348, 1167, 1149, 1130, 1113, 1024, 916, 87 6,735;
1H-NMR: δH 5,42 (2H, široki dublet, 2 x NH, J = 11,2 Hz), 5,35 (2H, s, 2 x H-12), 4,81 (2H, pseudo-triplet, 2 x H-10, J = 10,4 Hz), 2,36-2,29 (4H, m), 2,03-2,00 (2H, m), 1,89-1, 8 6 (2H, m), 1,7 6-1,7 0 (4H, m), 1,57-1,54 (2H, m), 1,45 (6H, s, 2 x 3-Me), 1,44-1,42 (2H, m), 1, 38-1,77 (6H, m), 1,02-0,97 (2H, m), 0,95 (6H, d, 2 x 9-Me, J = 6,4 Hz), 0,91 (6H, d, 2 x 6-Me, J = 6,8 Hz);
13ONMR; δ C 104,32, 91,0 6, 82,80, 79,59, 51, 68, 45, 67, 37,30, 3 6,31, 34,09, 32,4 6, 25,71, 24,80, 21,55, 20,28, 13,42.
Claims (13)
1. Spoj opće formule I
[image]
ili njegova sol, ili njegov solvat, ili solvat njegove soli, naznačen time, da
R1 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu;
X predstavlja ugljikov atom, sumporni atom, sulfoksidnu skupinu S=0 ili skupinu PR3, P-O-R3 ili P-N(R3)-R4, gdje svaki od
R3 i R4 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu;
Z predstavlja kisikov atom, sumporni atom ili skupinu NR5, gdje
R5 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu; i
R2 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili skupinu N(R6)2, NHNH2, NR6NHR6 ili NR6N(R6)2, ili skupinu OR6 ili SR6, gdje svaki od R6 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili 10α-dihidroartemisinilnu skupinu, ili
R2 predstavlja skupinu OR7 ili NR7R6, gdje
R6 predstavlja skupinu definiranu kao gore i
R7 predstavlja vezu koja ide kao supstituent na R7 zajedno sa susjednom skupinom -X=Z- koja tvori prema potrebi supstituiranu heterocikličku skupinu, gdje
Z predstavlja skupinu NR5, ili
R7 predstavlja vezu koja ide kao supstituent na R7 zajedno sa susjednom skupinom -N-X(=Z)- koja tvori prema potrebi supstituiranu heterocikličku skupinu.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da R1 predstavlja vodikov atom, metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma, ponajprije vodikov atom, metilnu skupinu ili etilnu skupinu.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da X predstavlja ugljikov atom, sumporni atom, ili skupinu PR3, P-O-R3 ili P-N(R4)-R3, gdje svaki od
R3 i R5 neovisno predstavlja C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu heterociklil-C1-6-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-haloalkil-C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
4. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 3, naznačen time, da
Z predstavlja kisikov atom ili skupinu NR , gdje R predstavlja vodikov atom, metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma, ili C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu heterociklil-C1-6-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-haloalkil, C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di-(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
5. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu naznačen time, da
R2 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ili skupinu OR6, SR6, NH2, NHR6 ili N(R6)2, gdje svaki R6 neovisno predstavlja metilnu skupinu, etilnu skupinu ili alkilnu skupinu duljeg lanca ili razgranatu alkilnu skupinu koji sadrži do 9 ugljikovih atoma ili C6-18-arilnu skupinu ili 5- do 10-članu i preko C povezanu heteroarilnu skupinu ili 5- do 10-članu hetero-ciklil-C1-6-alkilnu skupinu prema potrebi supstituiranu s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogeni atomi, hidroksil, C1-4-alkil, C2-4-alkenil, C1-4-haloalkil, C1-4-alkoksi, C1-4-haloalkoksi, amino, C1-4-alkilamino, di(C1-4-alkil)amino i karboksilna skupina.
6. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu naznačen time, da
R1 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ponajprije vodikov atom ili alkilnu skupinu, još bolje vodikov atom ili metiInu skupinu ili etilnu skupinu;
X predstavlja ugljik, fosfor ili sumporni atom, ponajprij e ugljik ili sumporni atom;
Z predstavlja kisikov atom ili skupinu NR5 u kojoj
R5 predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu, ponajprije kisikov atom; i
R2 predstavlja skupinu OR6, SR6, NH2, NHR6 ili N(R6)2, gdje svaki R6 neovisno predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril ili aralkilnu skupinu ili 10α-dihidro-artemisinilnu skupinu, ponajprije vodikov atom ili prema potrebi supstituiranu alkilnu ili arilnu skupinu, još bolje R2 predstavlja skupinu NH2 ili skupinu NHR6, gdje
R6 predstavlja alkilnu skupinu ili skupinu N(R6)2, gdje R6 predstavlja jednake ili različite alkilne skupine.
7. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da
R1 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja sulfoksidnu skupina S=O,
Z predstavlja kisikov atom, i
R2 predstavlja skupinu NH2; ili u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja ugljikov atom,
Z predstavlja skupinu NH, i
R2 predstavlja skupinu NHR6, gdje
6R predstavlja vodikov atom ili prema potrebi supstituiranu alkilnu, cikloalkilnu, arilnu ili aralkilnu skupinu; ili u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom,
X predstavlja ugljikov atom,
Z predstavlja kisikov atom, i
R2 predstavlja skupinu NHR6, gdje
R6 je vodikov atom ili prema potrebi supstituirani alkil, cikloalkil, aril ili aralkilna skupina.
8. Postupak za pripravu spoja opće formule I prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da on obuhvaća reakciju spoja opće formule II
[image]
u kojoj
Y predstavlja skupinu koja sadrži kisikov atom povezan s ugljikovim atomom artemisininske jezgre i također s vodikovim atomom ili trimetilsililnom skupinom, s prikladnim sredstvom za halogeniranje, čime se dobije spoj opće formule II u kojoj Y predstavlja halogeni atom; i, po želji, reakciju tako dobivenog spoja opće formule II s aminom opće formule R1NHX(=Z)R2, gdje su R1, R2, X i Z definirani kao u bilo kojem prethodnom zahtjevu, čime se dobije spoj opće formule I.
9. Spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da se on upotrebljava za liječenje i/ili profilaksu bolesti.
10. Farmaceutski sastav, naznačen time, da on sadrži nosač i, kao aktivan sastojak, spoj prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7.
11. Upotreba spoj a prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7, naznačen time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili profilaksu bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima.
12. Farmaceutski sastav prema zahtjevu 10, naznačen time, da se on koristi za liječenje i/ili profilaksu bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima.
13. Postupak za liječenje bolesti uzrokovanih infekcijom s parazitima, naznačen time, da se subjektu kojem je potrebno takovo liječenje daje terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu 1 do 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02005233 | 2002-03-08 | ||
| PCT/EP2003/001839 WO2003076446A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-02-24 | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040927A2 true HRP20040927A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=27798779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040927A HRP20040927A2 (en) | 2002-03-08 | 2004-10-06 | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050119232A1 (hr) |
| EP (1) | EP1485389B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005526073A (hr) |
| KR (1) | KR20040104493A (hr) |
| CN (1) | CN1649874A (hr) |
| AR (1) | AR038842A1 (hr) |
| AT (1) | ATE334987T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003215584A1 (hr) |
| BR (1) | BR0308291A (hr) |
| CA (1) | CA2478600A1 (hr) |
| DE (1) | DE60307239D1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040927A2 (hr) |
| IL (1) | IL163870A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04008638A (hr) |
| NZ (1) | NZ535084A (hr) |
| PL (1) | PL372341A1 (hr) |
| RU (1) | RU2004130284A (hr) |
| TW (1) | TW200400964A (hr) |
| WO (1) | WO2003076446A1 (hr) |
| YU (1) | YU79304A (hr) |
| ZA (1) | ZA200407102B (hr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102004027871B3 (de) * | 2004-06-08 | 2006-03-16 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 10α-[4'-(S,S-Dioxothiomorpholin-1'-yl)]-10-desoxo-10-dihydroartemisinin |
| EP1714967A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-10-25 | Bayer HealthCare AG | Antiparasitic artemisinin derivatives |
| US8013011B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-09-06 | Epipharm Gmbh | Treatment and prevention of benign pigmented moles (naevi) using artemisinine and the derivatives thereof |
| US8431611B2 (en) | 2006-10-20 | 2013-04-30 | Johns Hopkins University | Artemisinin derivatives |
| EP2219643B1 (en) * | 2007-11-15 | 2012-05-16 | Novartis AG | Anthelmintic paste comprising praziquantel, a macrolide lactone, cyclodextrin and a thickener |
| US8815942B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-08-26 | The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University | Combination therapy and uses thereof for treatment and prevention of parasitic infection and disease |
| CN102010422B (zh) * | 2010-11-23 | 2014-11-26 | 沈阳药科大学 | 含有胍基的青蒿素类衍生物及其应用 |
| US8232417B1 (en) | 2010-12-01 | 2012-07-31 | Bioderm Research | Artemisinin derivatives with natural amino acids, peptides, and amino sugars for skin imperfections and infection in mammals |
| CN103183682B (zh) * | 2011-12-31 | 2015-10-14 | 沈阳药科大学 | C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2013157005A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Methods and compositions for treating viral infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995003311A1 (fr) * | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Xuande Luo | Derives de qinghaosu utilises pour lutter contre le sida |
| CA2337119A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Richard K. Haynes | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) |
| EP0974594A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-26 | The Hong Kong University of Science & Technology | Artemisinin derivatives as anti-infective agent |
-
2003
- 2003-02-24 DE DE60307239T patent/DE60307239D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 MX MXPA04008638A patent/MXPA04008638A/es unknown
- 2003-02-24 WO PCT/EP2003/001839 patent/WO2003076446A1/en active IP Right Grant
- 2003-02-24 KR KR10-2004-7013999A patent/KR20040104493A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 EP EP03743815A patent/EP1485389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-24 PL PL03372341A patent/PL372341A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 NZ NZ535084A patent/NZ535084A/en unknown
- 2003-02-24 AU AU2003215584A patent/AU2003215584A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 US US10/506,926 patent/US20050119232A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-24 JP JP2003574662A patent/JP2005526073A/ja active Pending
- 2003-02-24 YU YU79304A patent/YU79304A/sh unknown
- 2003-02-24 BR BR0308291-1A patent/BR0308291A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 CN CNA038095998A patent/CN1649874A/zh active Pending
- 2003-02-24 IL IL16387003A patent/IL163870A0/xx unknown
- 2003-02-24 RU RU2004130284/04A patent/RU2004130284A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 AT AT03743815T patent/ATE334987T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 CA CA002478600A patent/CA2478600A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-26 AR ARP030100629A patent/AR038842A1/es unknown
- 2003-03-07 TW TW092104875A patent/TW200400964A/zh unknown
-
2004
- 2004-09-06 ZA ZA200407102A patent/ZA200407102B/en unknown
- 2004-10-06 HR HR20040927A patent/HRP20040927A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200407102B (en) | 2005-09-06 |
| WO2003076446A8 (en) | 2004-10-07 |
| US20050119232A1 (en) | 2005-06-02 |
| JP2005526073A (ja) | 2005-09-02 |
| BR0308291A (pt) | 2005-01-11 |
| YU79304A (sh) | 2006-08-17 |
| CN1649874A (zh) | 2005-08-03 |
| RU2004130284A (ru) | 2005-05-10 |
| MXPA04008638A (es) | 2005-04-19 |
| AR038842A1 (es) | 2005-01-26 |
| AU2003215584A1 (en) | 2003-09-22 |
| WO2003076446A1 (en) | 2003-09-18 |
| IL163870A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1485389A1 (en) | 2004-12-15 |
| ATE334987T1 (de) | 2006-08-15 |
| PL372341A1 (en) | 2005-07-11 |
| CA2478600A1 (en) | 2003-09-18 |
| NZ535084A (en) | 2006-05-26 |
| DE60307239D1 (de) | 2006-09-14 |
| EP1485389B1 (en) | 2006-08-02 |
| KR20040104493A (ko) | 2004-12-10 |
| TW200400964A (en) | 2004-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2257062T3 (es) | Derivados de artemisinina antiparasitarios (endoperoxidos). | |
| US11866441B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of parasitic diseases | |
| DE602004015429D1 (de) | Pyrazinverbindungen als inhibitoren des transforming growth factor (tgf) | |
| HRP20040927A2 (en) | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) | |
| CN107074805A (zh) | 用于治疗疾病的gls1抑制剂 | |
| JP2021513519A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト | |
| AU2022422215A1 (en) | Compounds | |
| EP0974594A1 (en) | Artemisinin derivatives as anti-infective agent | |
| WO2000004025A1 (en) | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) | |
| WO2024125551A1 (zh) | 细胞周期蛋白k降解剂及其应用 | |
| EP0974354A1 (en) | Artemisinin derivatives | |
| EP0974593A1 (en) | Artemisinin derivatives as antiparasitic agents | |
| EP4452979A1 (en) | Compounds | |
| MXPA01000396A (en) | Antiparasitic artemisinin derivatives (endoperoxides) | |
| CZ2001165A3 (cs) | Deriváty (endoperoxidy) artemisininu s antiparazitickými účinky |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060120 Year of fee payment: 4 |
|
| ODBC | Application rejected |