KR20040104493A - 구충용 아르테미시닌 유도체 (엔도퍼옥시드) - Google Patents

구충용 아르테미시닌 유도체 (엔도퍼옥시드) Download PDF

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KR20040104493A KR10-2004-7013999A KR20047013999A KR20040104493A KR 20040104493 A KR20040104493 A KR 20040104493A KR 20047013999 A KR20047013999 A KR 20047013999A KR 20040104493 A KR20040104493 A KR 20040104493A
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Abstract

본 발명은 특정의 신규한 C-10 치환된 아르테미시닌 유도체, 그의 제조 방법, 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방에서의 그의 용도 및 상기 C-10 치환된 유도체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

구충용 아르테미시닌 유도체 (엔도퍼옥시드) {Antiparasitic Artemisinin Derivatives (Endoperoxides)}
본 발명은 특정의 신규한 C-10 치환된 아르테미시닌 유도체, 그의 제조 방법, 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방에 있어서의 그의 용도 및 상기 C-10 치환된 유도체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
말라리아는 오늘날 세계에서 가장 중요한 인간 기생충 질환이다. 전 세계에 걸쳐 대략 2억 7000만명이 말라리아에 감염되며, 매년 약 2백만명이 사망한다. 감염된 적혈구의 표면에서 다양한 항원을 발현시킴으로써 복잡한 생존 메카니즘을 생성하는 기생충의 능력은 기생충이 이러한 항원에 대한 숙주 면역 반응의 파괴 작용으로부터 벗어날 수 있게 한다. 또한, 말라리아 감염 비율의 증가는 플라스모디움 팔시파룸 (Plasmodium falciparum)의 클로로퀸-내성 균주 및 다른 다중 약물에 내성을 나타내는 균주의 확산으로 인한 것이다.
동물 보건 분야에서, 기생충 질환, 특히 말라리아에 기능적으로 관련된 질환은 주요 문제거리이다. 예를 들어, 네오스포라증 (neosporosis)은 동물에서 네오스포라 종의 기생충, 특히 네오스포라 카니눔 (Neospora caninum)에 의해 유발되는 질환을 설명하기 위해 사용되는 용어이다. 네오스포라 감염은 개, 소, 양, 염소 및 말에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
네오스포라 카니눔을 비롯한 네오스포라 종에 대한 최종 숙주는 알려져 있지 않을 뿐 아니라, 이러한 기생충에 대한 완전한 생육 싸이클도 파악되지 않고 있다. 그러나, 쉬조고니 (schizogony)로 알려진 무성 생식 단계, 및 단세포인 타키조이트 (tachyzoite)/브라디조이트 (bradyzoite) 단계의 거동은 분명하게 밝혀져 있다. 타키조이트는 엔도디오게니 (endodyogeny)라 불리는 세포내 생식 후에 형성된 약 3-7 ×1-5 mm 크기의 감염성 단세포 기생충 단계이다. 타키조이트를 통한 생식은 근육 또는 신경 세포와 같은 세포 기관에서 우선적으로 발생한다. 감염 후에 나타나는 병리학적 징후는 주로 이러한 조직과 관계가 있다. 개에서 자연 감염 후 약 5 내지 6주 후의 상기 질환의 징후로는 신경 세포의 염증에 의해 유발되는 과민증, 및 후각부의 과신전 경향의 증가가 있다. 조직병리학적 병변은 신경계, 특히 뇌 및 척수에서 나타난다. 단핵 세포 (마크로파지, 림프구 및 형질 세포)의 광범위한 비-화농성 염증, 신경교 돌출 및 혈관주위 침윤이 우세하며, 또한 호산구 및 호중구에서도 일부 나타난다. 근육계에서는, 육안으로 관찰할 수 있는 괴사 및 퇴행성 변화가 나타난다. 증상이 다소 강하게 나타나는 위축증과는 달리, 길고 옅은 세로 줄무늬가 나타난다.
캘리포니아와 오스트레일리아에서, 네오스포라 카니눔 감염은 가축의 유산에 대한 주요 원인인 것으로 보인다. 소에서의 질환에 대한 징후는 개에서의 질환에 대한 징후와 유사하다. 운동실조증이 나타나며, 관절 반사가 약해지고, 후각부 마비 (일부는, 네다리 모두에서 일어남)가 관찰될 수 있다. 조직학적 형상은 개의 조직학적 형상, 주로 비-화농성 수막염 및 척수염과 유사하다.
네오스포라증에 대해 적합한 화합물의 생체내 활성에 대한 데이타가 부족한 것은 적합한 생체내 시험 시스템이 아직 개발되지 않았기 때문이다. 단지 치료가 예방적인 경우, 즉 감염 전에 치료를 시작하는 경우에, (음용수를 통해 투여되는) 술파디아진은 실험적으로 감염된 마우스에게 효과적이다. 개의 경우에는, 술파디아진 및 클린다마이신을 사용한 치료는, 치료를 일찍, 즉 신경세포의 염증으로 인해 임상 징후가 처음 나타났을 때 시작하는 경우에만 성공적이다.
콕시디아증 (coccidiosis), 즉 소장의 감염은 상대적으로 인간에서는 거의 진단되지 않는 것으로, 이소스포라 벨리 (Isospora belli)에 의해 유발된다. 그러나, 인간은 적어도 2종의 낭포-형성 콕시디아목의 종 (사르코시스티스 수이호미니스 (Sarcocystis suihominis) 및 에스. 보비호미니스 (S. bovihominis))의 최종 숙주이기도 하다. 이러한 포낭을 함유하는, 날것이거나 또는 불충분하게 요리된 돼지고기 또는 쇠고기의 섭취는 심한 설사를 일으킬 수 있는데, 그 원인이 정확하게 진단될 가능성은 거의 없다. 콕시디아 (Coccidia) (아피콤플렉사(Apicomplexa) 문, 에이메리이나 (Eimeriina) 아목)는 후생동물의 거의 모든 강을 정복하는 가장 성공적인 기생충 원충류 군의 하나이다. 인간에게 특히 중요한 것은 가축에 기생하는 60 내지 100 종이며, 어떤 경우에 이들은 특히 가금류, 및 양, 송아지, 새끼 돼지, 토끼 등의 동물 (표 A 참조)에서도 매우 심각한 손실을 일으킬 수 있다.
대부분 병원성 종은 엄격하게 숙주-특이적이다. 이들은 2가지 무성 생식 단계 (쉬조고니 또는 메로고니 (merogony), 및 스포로고니 (sporogony)) 및 유성 발생 단계 (가메토고니 (gametogony))를 갖는 하나의 복잡한 생활환을 갖는다. 콕시디아증의 주요 중요성 면에서는, 예를 들어 문헌 [Davies et al., (1963), Hammond and Long (1973), Long (1982, 1990) and Pellerdy (1974)] 등의 많은 문헌을 이용할 수 있다. 경제적으로 중요한 종은 때때로 의학적 활성 성분에 대한 그의 감응성에서 큰 차이가 있다. 마찬가지로, 의학적 물질에 대한 상이한 발생 단계의 감응성도 크게 다르다.
약물의 용도에 관한 한, 예방법은 가금류에서 주요한 연구 대상으로, 질환 상태 단계까지는 증상은 나타나지 않으며, 치료법이 포유류에서 주요 전략이다 [McDougald 1982]. 다른 약물 중에서 폴리에테르 항생제 및 술폰아미드가 이러한 치료 및 예방용으로 통상적으로 사용된다. 그러나, 에이메리아의 약물-내성 균주가 나타났으며, 약물 내성은 이제 심각한 문제가 되었다. 따라서, 새로운 약물이 시급히 필요하다. 병원체 및 숙주가 다양하다면, 항콕시디아증 물질을 확인 및 시험하기 위한 "이상적인 모델"은 없다. 예를 들어, 가금류에서 콕시디아증을 예방하는데 사용되는 많은 물질의 대부분은 그 효과가 불충분하거나 또는 포유류의 콕시디아증에 대해 효과가 전혀 없기도 하다 [Haberkorn and Mundt; 1989; Haberkorn 1996]. 동물에서 항콕시디아증 효능, 면역화 등에 대해 활성 성분을 시험한 많은 연구물과 지침서들이 간행되었다. 특히 중요하고 포괄적인 일례는 엑커트 (Eckert) 등에 의해 공개된 통상의 방법의 개관이다.
킹하오수 (qinghaosu)로 알려지기도 한 화합물인 아르테미시닌 (1)은 아르테미시아 아누아 (Artemisia annua)에서 생산되는 테트라시클릭 1,2,4-트리옥산이다.아르테미시닌 및 그의 유도체인 디히드로아르테미시닌 (2), 아르템에테르 (3) 및 소듐 아르테수네이트 (4)는 말라리아의 치료에 사용하여 왔다.
말라리아의 치료에 있어서 아르테미시닌 및 그의 유도체의 작용을 설명하기 위한 상이한 작용 방식들이 여러 그룹에 의해 제안되었다 [Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; 및 Posner et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273]. 그러나, 실제 작용 방식과는 관계없이, 모든 통용 유도체, 특히 디히드로아르테미시닌으로부터 얻어진 '제1 세대' 에테르 및 에스테르인 아르템에테르 및 소듐 아르테수네이트의 경구 생체이용성 및 안정성은 모두 불량하다 [Meshnick et al., Parasitology Today 1996, 12, 79]. 아르테미시닌 및 유도체에 수행된 폭넓은 화학적 연구로, 불안정성은 아르테미시닌 자체, 또는 모든 통상적으로 사용되는 유도체인 아르템에테르, 아르테에테르 및 아르테수네이트, 즉 디히드로아르테미시닌 모두에 대해 공통적인 대사 산물의 트리옥산 잔기의 용이한 개환 때문인 것으로 밝혀졌다. 개환 반응은 환원되기 쉬운 유리 히드로퍼옥시드를 제공할 것이다. 이러한 기를 제거하면 약물의 활성은 나빠지고, 환원 산물은 데스옥소 대사산물로 변형된다. 개환 반응이 보다 덜 용이하도록 하기 위해, C-10에서의 산소 원자를 제거하여 10-데옥시디히드로아르테미시닌을 제공하거나, 또는 이를 다른 기로 치환할 수 있으며, 이는 일반적으로는 10-데옥시 아르테미시닌 유도체인 이른바 '제2 세대' 화합물에 대한 토대를 제공한다. 또한, C-9에서 여러가지 치환체를 사용하여 아르테미시닌 유도체를 제조하기도 한다.
또한, C-10에서의 산소 원자가 아민기에 의해 치환된 아르테미시닌 유도체도 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Yang et al., Biorg, Med. Chem Lett., 1995, 5, 1791-1794]에는 신규한 10가지 아르테미시닌 유도체의 합성법이 기재되어 있는데, 이 방법에서 C-10에서의 산소 원자는 기 -NHAr (여기서, Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-요오도페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-카르복실페닐 또는 4-카르복실페닐기임)에 의해 치환된다. 이들 화합물을 플라스모디움 베르그헤이 (Plasmodium berghei)의 K173 균주에 대한 생체내 활성에 대해 시험하여, 활성인 것을 밝혀내었다.
WO 00/04024에는 C-10 치환된 아르테미시닌 유도체가 추가로 개시되어 있다.
상기의 아르테미시닌 유도체는 성공적이기는 하지만, 안정성, 생체이용성 및 잠재적 신경독성에 관련된 문제가 있다. 또한, 아르테미시닌 유도체는 다양한 기생충에 대해 넓은 활성 스펙트럼을 나타내야 한다.
본 발명에 이르러, 특정의 C-10 치환된 아르테미시닌 유도체가 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 플라스모디움, 네오스포라 또는 에이메리아 속의 기생충, 특히 플라스모디움 팔시파룸 (말라리아를 유발함), 네오스포라 카니눔 (네오스포라증을 유발함) 및 에이메리아테넬라 (Eimeriina tenella) (콕시디아증을 유발함) 감염에 의해 유발되는 질환의 치료에 특히 효과적이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아르알킬기이고;
X는 탄소 원자, 황 원자, 술폭시드기 S=O 또는 기 PR3, P-O-R3또는 P-N(R4)-R3(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이고;
Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이고;
R2는 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 기 N(R6)2, NHNH2, NR6NHR6또는 NR6N(R6)2, 또는 기 OR6또는 SR6(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임, 또는 10α-디히드로아르테미시닐기임)이거나, 또는 R2는 기 OR7또는 NR6R7{여기서, R6은 상기 정의한 바와 같은 기이고, R7은 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 형성하는 인접한 기 -X=Z- (여기서, Z는 기 NR5임)와 함께 R5에 치환체로서 부착되는 결합을 나타내거나, 또는 R7은 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 형성하는 인접한 기 -N-X(=Z)-와 함께 R1에 치환체로서 부착되는 결합을 나타냄}이다.
적합한 염은 산 부가 염을 포함하며, 이들은 적합한 화학식 I의 화합물과 유기산 또는 무기산과 같은 적합한 산의 반응에 의해 형성할 수 있다. 무기산과의 반응에 의해 형성된 산 부가 염, 특히 염산 또는 브롬화수소산과의 반응에 의해 형성된 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의한 고체 또는 액체 상태로 착체를 형성하는 화합물의 임의의 상기 형태이다. 수화물은 물 분자와의 배위에 의해 형성된 용매의 특정 형태이다.
달리 지시하지 않으면, 임의의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 탄소 원자를 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 4개 이하함유할 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이다. 임의의 알케닐 또는 알키닐기는 알크-1-에닐 또는 알크-1-이닐기가 아닌 것이 바람직하다. 즉, 바람직하게는 이중 또는 삼중 C-C 결합의 탄소 원자 형성 부위와 상기 기가 결합되는 질소 원자 사이에 메틸렌기 -CH2- 또는 유사한 sp3-혼성화 중심이 존재하여야 한다. 바람직한 알케닐 및 알키닐기에는 프로페닐, 부테닐, 프로피닐 및 부티닐기가 포함된다. 알킬 잔기가 또 다른 기의 일부, 예를 들어 아르알킬기의 알킬 잔기를 형성하는 경우, 이는 탄소 원자를 6개 이하, 특히 4개 이하 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 알킬 잔기는 메틸 및 에틸이다.
아릴기는 임의의 방향족 탄화수소기일 수 있으며, 탄소 원자를 6개 내지 24개, 바람직하게는 6개 내지 18개, 보다 바람직하게는 6개 내지 16개, 특히 6개 내지 14개 함유할 수 있다. 바람직한 아릴기에는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 피릴기, 특히 페닐 또는 나프틸, 보다 특히 페닐기가 포함된다. 아릴 잔기가 또 다른 기의 일부, 예를 들어 아르알킬기의 아릴 잔기를 형성하는 경우, 이는 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 피릴, 특히 페닐 또는 나프틸, 보다 특히 페닐 잔기인 것이 바람직하다.
아르알킬기는 아릴기에 의해 치환된 임의의 알킬기일 수 있다. 바람직한 아르알킬기는 탄소 원자를 7개 내지 30개, 특히 7개 내지 24개, 보다 특히 7개 내지 18개 함유하며, 특히 바람직한 아르알킬기는 벤질, 나프틸메틸, 안트릴메틸, 페난트릴메틸 및 피릴메틸기이다. 특히 바람직한 아르알킬기는 벤질기이다.
시클로알킬기는 임의의 포화 시클릭 탄화수소기이며, 탄소 원자를 3개 내지 12개, 바람직하게는 3개 내지 8개, 특히 3개 내지 6개 함유할 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다.
헤테로아릴기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 바람직하게, 헤테로아릴기는 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 18원, 특히 5원 내지 14원, 보다 특히 5원 내지 10원 방향족 고리계이다. 바람직한 헤테로아릴기에는 피리딜, 피릴리움, 티오피릴리움, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이미다졸릴, 피리도닐, 피로닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹사리닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴 및 아크리디닐기가 포함된다. 따라서, C-연결 헤테로아릴기는 헤테로방향족 고리계에서 탄소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 테트라시클릭 1,2,4-트리옥산 잔기에 연결된 상기한 바와 같은 헤테로아릴기이다.
헤테로시클릭기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 불포화되거나 부분 또는 완전 포화될 수 있는 임의의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계일 수 있다. 이와 같이, "헤테로시클릭"이라는 용어에는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기뿐만 아니라 비-방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 바람직하게는, 헤테로시클릭기는 산소, 황 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 18원, 특히 3원 내지 14원, 보다 특히 5원 내지 10원 고리계이다. 바람직한 헤테로시클릭기에는 상기 명명된 특정 헤테로아릴기뿐만 아니라,피라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리노술포닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 테트라히드로푸라닐기가 포함된다.
헤테로시클릴알킬기는 헤테로시클릭기에 의해 치환된 임의의 알킬기일 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 잔기는 상기 정의된 바와 같은 3원 내지 18원, 특히 3원 내지 14원, 보다 특히 5원 내지 10원 헤테로시클릭기이며, 알킬 잔기는 C1-6알킬, 바람직하게는 C1-4알킬, 특히 메틸기이다.
아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 히드록실리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 히드록시프롤린 또는 페닐글리신과 같은 임의의 α-아미노산일 수 있으며, D-배위 및 L-배위를 모두 포함한다. 아미노산 에스테르는 상기 아미노산의 임의의 에스테르, 알킬 에스테르, 특히 C1-4알킬 에스테르가 보다 특히 바람직할 수 있다.
임의의 상기 치환체가 임의로 치환된 것으로 표시되는 경우, 임의로 존재하는 치환체는 통상적으로 제약 화합물의 개발 및(또는) 이러한 화합물의 변형에서 통상적으로 사용되어 그들의 구조/활성, 안정성, 생체이용성 또는 기타 특성에 영향을 주는 1종 이상의 임의의 치환체일 수 있다. 이러한 치환체의 구체적인 예에는 예를 들어 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 히드록실, 시클로알킬, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카르보닐, 카르복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술포네이토, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴술포네이토, 카르바모일, 알킬아미도, 아릴, 헤테로시클릭, 및 알킬- 또는 아릴-치환된 헤테로시클릭기가 포함된다. 임의의 상기 치환체가 알킬 또는 알케닐 치환기이거나 또는 이러한 치환기를 함유하는 경우, 이는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 탄소 원자를 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 4개 이하 함유할 수 있다. 시클로알킬기는 탄소 원자를 3개 내지 8개, 바람직하게는 3개 내지 6개 함유할 수 있다. 아릴기 또는 잔기는 탄소 원자를 6개 내지 10개 함유할 수 있으며, 페닐기가 특히 바람직하다. 헤테로시클릭기 또는 잔기는 상기 정의된 5원 내지 10원 고리계일 수 있다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있으며, 따라서 할로알킬기와 같이 할로 잔기를 함유하는 임의의 기는 임의의 하나 이상의 상기 할로겐 원자를 함유할 수 있다.
한 국면에서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
또 다른 바람직한 국면에서, X는 탄소 원자, 황 원자, 또는 기 PR3, P-O-R3또는 P-N(R4)-R3(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 또는 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)이다. 바람직하게는, X는 탄소 원자 또는 황 원자이다.
또 다른 바람직한 국면에 있어서, Z는 산소 원자, 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)이다.
또 다른 바람직한 국면에서, R2는 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 기 OR6, SR6, NH2, NHR6, 또는 N(R6)2(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)이다. 바람직하게는, R2는 기 NH2, 또는 기 NHR6{여기서, R6은 알킬 또는 아릴기, 또는 기 N(R6)2(여기서, R6은 동일하거나 상이한 알킬기임)임}이다.
추가의 바람직한 국면에서, R1은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 바람직하게는 수소 원자 또는 알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고; X는 탄소, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 탄소 또는 황 원자이고; Z는 산소 원자 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임), 바람직하게는 산소 원자이고; R2는 기 OR6, SR6, NH2, NHR6, 또는 N(R6)2(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임, 또는 10α-디히드로아르테미시닐기, 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기임)이고, 보다 바람직하게는 R2는 기 NH2, 또는 기 NHR6{여기서, R6은 알킬기, 또는 기 N(R6)2(여기서, R6은 동일하거나 상이한 알킬기임)임}이다.
특히 바람직한 국면에서, R1은 수소 원자이고, X는 술폭시드기 S=O이고, Z는 산소 원자이고, R2는 기 NH2이거나; 또는 R1은 수소 원자이고, X는 탄소 원자이고, Z는 기 NH이고, R2는 NHR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이거나; 또는 R1은 수소 원자이고, X는 탄소 원자이고, Z는 산소 원자이고, R2는 기 NHR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이다.
화학식 I의 화합물이 상이한 기하 및 광학 이성질체로서 존재할 수 있음을 또한 인지하여야 한다. 따라서, 본 발명은 개별 이성체 및 이들 이성체의 혼합물을 둘 다 포함한다.
본 발명은 질환의 치료 및(또는) 예방에서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 질환은 기생충 감염에 의해 유발되는 질환이다. 보다 바람직하게는, 상기 질환은 플라스모디움 속, 네오스포라 속 또는 에이메리아 속 기생충 감염에 의해 유발되는 질환이다.
또한, 본 발명은 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 바람직하게는, 기생충은 플라스모디움 속, 네오스포라 속 또는 에이메리아 속의 유기체이다.
또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 아르테미시닌 핵의 탄소 원자 및 또한 수소 원자 또는 트리메틸실릴기에 결합된 산소 원자를 함유하는 기임)을 적합한 할로겐화제를 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 할로겐 원자임)을 형성하고, 경우에 따라, 이와 같이 형성된 화학식 II의 화합물을 화학식 R1NHX(=Z)R2(여기서, R1, R2, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Y가 할로겐 원자인 화학식 II의 화합물을 형성하는데 적합한 할로겐화제에는 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드, 클로로트리메틸실란, 브로모트리메틸실란 및 요오도트리메틸실란이 포함된다. 특히, Y가 염소, 브롬 또는 요오드 원자인 화학식 II의 화합물은 Y가 트리메틸실릴옥시기인 화학식 II의 화합물을 적합한 염소화제, 예를 들어, 클로로트리메틸실란, 브롬화제, 예를 들어, 브로모트리메틸실란, 또는 요오드화제, 예를 들어, 요오도트리메틸실란과 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 편리하게는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소가 포함된다. 바람직하게는, 당해 반응은 -30 내지 +20 ℃, 특히 -5 내지 +10 ℃에서 수행되고, 약 0 ℃인 것이 특히 바람직하다.
Y가 불소 원자인 화학식 II의 화합물은 편리하게는 Y가 히드록실기인 화학식 II의 화합물을 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드와 같은 적합한 불소화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 편리하게는 용매의 존재하에 수행되며, 적합한 용매에는 톨루엔과 같은 방향족 용매 및 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소가 포함된다. 바람직하게는, 당해 반응은 -5 ℃ 내지 실온, 즉 -5 내지 +35 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃에서 수행된다. 당해 반응은 질소와 같은 불활성 분위기하에 수행할 수도 있다.
Y가 기 R1NHX(=Z)R2(여기서, R1, R2, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)인 화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 유형 R1NHX(=Z)R2(여기서, R1, R2, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)의 아민과 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬임)과의 반응은 편리하게는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 용매에는 할로겐화 탄화수소, 특히 디클로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 및 디에틸 에테르와 같은 에테르가 포함된다. 바람직하게는, 당해 반응은 -5 내지 +5 ℃의 온도에서 수행되며, 특히 0 ℃의 온도가 바람직하다.
Y가 브롬 원자인 화학식 II의 화합물을 아민과 추가로 반응시켜 Y가 기 R1NHX(=Z)R2(여기서, R1, R2, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같음)인 화학식 II의 화합물을 추가로 형성시킬 경우에, Y가 트리메틸실록시기인 화학식 II의 화합물을 브로모트리메틸실란과 반응시켜 동일계내에서 Y가 브롬 원자인 화학식 II의 화합물을 생성시키는 것이 바람직하다.
Y가 트리메틸실릴기인 화학식 II의 화합물은 디히드로아르테미시닌, 즉 Y가 히드록실기인 화학식 II의 화합물을 클로로트리메틸실란과 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 당해 반응은 실온, 즉 15 내지 35 ℃, 바람직하게는 20 내지 30 ℃에서 수행된다.
디히드로아르테미시닌, 즉 Y가 히드록실기인 화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 담체, 및 활성 성분으로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제약상 허용되는 담체는 투여 촉진을 위해 활성 성분이 배합된 임의의 물질일 수 있다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있는데, 통상적으로는 기상이지만 압축되어 액체를 형성하는 물질을 함유하며, 제약 조성물을 제제화하는데 통상적으로 사용되는 임의의 담체를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분을 0.5 내지 95 중량％ 함유한다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 좌제 또는 액제로 제제화할 수 있다. 이들 제제는 예를 들어 락토스, 전분 또는 활석과 같은 통상의 고체 담체 또는 예를 들어 물, 지방산 오일 또는 액체 파라핀과 같은 통상의 액체 담체를 사용하여 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 기타 담체에는 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀 및 실리엄 종자 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질; 아카시아 검, 구아 검, 아가 검 및 크산탄 검과 같은 검; 다당류; 알기네이트; 카르복시메틸셀룰로스; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩티드/단백질 또는 다당류 복합체; 만니톨, 덱스트로스, 갈락토스 및 트레할로스와 같은 당; 시클로덱스트린과 같은 시클릭 당; 인산나트륨, 염화나트륨 및 규산알루미늄과 같은 무기 염; 및 글리신, L-알라닌, L-아스파라긴산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌과 같은 탄소수 2 내지 12의 아미노산이 포함된다.
보조 성분, 예를 들어 정제 붕해제, 가용화제, 방부제, 항산화제, 계면활성제, 증점제, 착색제, 향미제, pH 조정제, 감미제 또는 맛-차폐제를 본 발명의 조성물내에 혼합할 수도 있다. 적합한 착색제에는 적색, 흑색 및 황색 철 산화물, 및 엘리스 앤드 에버라드 (Ellis & Everard)사로부터 입수가능한 FD & C 블루 제2호 및 FD & C 레드 제40호와 같은 FD & C 염료가 포함된다. 적합한 향미제에는 박하, 라즈베리, 감초, 오렌지, 레몬, 그레이프후르트, 카라멜, 바닐라, 체리 및 그레이프 향미제 및 이들의 조합이 포함된다. 적합한 pH 조정제에는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산 및 말레산이 포함된다. 적합한 감미제에는 아스파르탐, 아세술팜 K 및 타우마틴이 포함된다. 적합한 맛-차폐제에는 중탄산나트륨, 이온-교환 수지, 시클로덱스트린 내포 화합물, 흡착질 또는 미세캡슐화 활성질이 포함된다.
예를 들어, 가금류, 특히 닭, 오리, 거위 및 칠면조에서 콕시디아증 및 이와 관련된 기생충에 대한 치료 및 예방을 위해서는, 상기 활성 화합물 0.1 내지 100ppm, 바람직하게는 0.5 내지 100 ppm을 적당한 식용 재료, 예를 들어 영양 식품 내에 혼합할 수 있다. 경우에 따라, 특히 활성 화합물이 수용체에 대해 충분히 내성인 경우에, 적용량을 증가시킬 수 있다. 따라서, 활성 화합물은 음용수와 함께 적용할 수 있다.
동물 한마리를 치료하기 위해, 예를 들어 포유류에서 콕시디아증, 또는 톡소플라스마증의 치료를 위해, 활성 화합물 0.5 내지 100 mg/체중 kg의 양을 바람직하게는 매일 투여하여 목적하는 결과를 획득한다. 그렇지만, 실험용 동물의 체중, 적용 방법, 동물 종 및 약물에 대한 그의 각각의 반응, 또는 제제의 유형, 약물이 적용되는 시간 또는 간격에 따라, 때때로는 상기 언급한 양을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 특수한 경우, 상기 제공된 최소 투여량보다 적게 사용하는 것으로 충분할 수 있지만, 최대 투여량을 초과해야만 하는 경우도 있을 수 있다. 보다 많은 투여량의 경우에는, 투여량을 수회의 보다 적은 단일 투여량으로 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명은 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방에서 사용하기 위한 상기 정의된 제약 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 기생충은 플라스모디움 속, 네오스포라 속 또는 에이메리아 속의 유기체이다.
또한, 본 발명은 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 기생충은 플라스모디움 속, 네오스포라 속 또는 에이메리아 속의 유기체이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: 10α-(술파미노)디히드로아르테미시닌
(화학식 I: R1= H; X = S=O; Z = O; R2= NH2)
트리메틸실릴 브로마이드 (0.16 g, 0.14 ml, 1.05 mmol)를 디클로로메탄 (5 ml) 중의 10α-(트리메틸실록시)디히드로아르테미시닌 (356 mg, 1.0 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 용액에 적가하였다. 15분 (tlc) 후에, THF (6 ml) 중의 술파미드 (0.19 g, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후에, 반응을 포화 NaHCO3(수성) (10 ml)로 급냉시키고, 디에틸 에테르 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 건조시켰다 (MgS04). 여액을 여과 및 증발시켜 암록색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산 (40:60)을 용출액으로 하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 풀링 및 증발에 의해 백색 분말 (211.48 mg, 57％)을 수득하였다. M.p. 168-168.7 ℃ (분해); [α]D 22+16.76° (c 0.68 MeOH); IR (KBr) νmax3387, 3226, 2959, 2934, 2880, 1631, 1456,1375, 1323, 1308, 1147, 1128, 1024;1H-NMR: δH7.79 (1H, d, NH, J = 8.63 Hz), 6.44 (2H, s, NH2), 5.37 (1H, s, H-12), 4.58 (1H, 슈도-삼중항, H-10, J = 9.23 Hz), 2.31-2.12 (2H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.64-1.61 (2H, m), 1.51-1.31 (4H, m), 1.28 (3H, s, 3-Me), 1.20-1.12 (1H, m), 1.10-0.94 (1H, m), 0.89 (3H, d, 9-Me, J = 6.23 Hz), 0.78 (3H, d, 6-Me, J = 7.11 Hz);13C-NMR: δc103.31, 90.61, 80.47, 79.98, 51.36, 45.14, 36.34, 36.01, 33.66, 31.56, 25.66, 24.57, 21.24, 20.46, 13.60; MS (CI, CH4) m/z 363 (MH+, 7％), 364 (MH+,13C, 1％); C15H26N2O6S에 대한 분석: 이론치 C, 49.71; H, 7.23; N, 7.73; 실측치 C, 49.59; H, 7.29; N, 7.58.
실시예 2: 비스[(10α-디히드로아르테미시닐)]술파미드
(화학식 I: R1= H; X = S=O; Z = O; R2= NH(10α-디히드로아르테미시닐))
트리메틸실릴 클로라이드 (0.42 g, 0.49 ml, 3.87 mmol)를 톨루엔 (2 ml) 중의 디히드로아르테미시닌 (0.5 g, 1.76 mmol) 및 브롬화나트륨 (199 mg, 1.94 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 교반 혼합물에 첨가하였다. 1시간 (tlc) 후에, THF (2 ml) 중의 술파미드 (85 mg, 0.88 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 3.5시간 후에, 물 (5 ml) 및 이어서 디에틸 에테르 (10 ml)를 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 디에틸 에테르 (3 x 5 ml)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 여액을 여과 및 증발시켜 암록색의 광택성 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산 (25:75)을 용출액으로 하는 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 풀링 및 증발에 의해 담황색 분말 (178.9 mg, 32％)을 수득하였다. M.p. 183-184 ℃ (분해); IR (KBr) νmax3035, 3216, 2927, 2875, 1458, 1381, 1348, 1167, 1149, 1130, 1113, 1024, 916, 876, 735;1H-NMR: δH5.42 (2H, 브로드-이중항, 2 x NH, J = 11.2 Hz), 5.35 (2H, s, 2 x H-12), 4.81 (2H, 슈도-삼중항, 2 x H-10, J = 10.4 Hz), 2.36-2.29 (4H, m), 2.03-2.00 (2H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 1.76-1.70 (4H, m), 1.57-1.54 (2H, m), 1.45 (6H, s, 2 x 3-Me), 1.44-1.42 (2H, m), 1.38-1.77 (6H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.95 (6H, d, 2 x 9-Me, J = 6.4 Hz), 0.91 (6H, d, 2 x 6-Me, J = 6.8 Hz);13C-NMR: δc104.32, 91.06, 82.80, 79.59, 51.68, 45.67, 37.30, 36.31, 34.09, 32.46, 25.71, 24.80, 21.55, 20.28, 13.42.

Claims (13)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 용매화물.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 아르알킬기이고;
    X는 탄소 원자, 황 원자, 술폭시드기 S=O 또는 기 PR3, P-O-R3또는 P-N(R4)-R3(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이고;
    Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이고;
    R2는 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 기 N(R6)2, NHNH2, NR6NHR6또는 NR6N(R6)2, 또는 기 OR6또는 SR6(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임, 또는 10α-디히드로아르테미시닐기임)이거나, 또는 R2는 기 OR7또는 NR6R7{여기서, R6은 상기 정의한 바와 같은 기이고, R7은 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 형성하는 인접한 기 -X=Z- (여기서, Z는 기 NR5임)와 함께 R5에 치환체로서 부착되는 결합을 나타내거나, 또는 R7은 임의로 치환된 헤테로시클릭기를 형성하는 인접한 기 -N-X(=Z)-와 함께 R1에 치환체로서 부착되는 결합을 나타냄}이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 탄소 원자, 황 원자, 또는 기 PR3, P-O-R3또는 P-N(R4)-R3(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 또는 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 산소 원자, 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 원자, 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 기 OR6, SR6, NH2, NHR6, 또는 N(R6)2(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 메틸기, 에틸기, 또는 탄소수 9 이하의 보다 장쇄의 알킬기 또는 분지쇄 알킬기이거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C6-18아릴기 또는 5원 내지 10원 C-연결된 헤테로아릴기 또는 5원 내지 10원 헤테로시클릴-C1-6알킬기임)인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 바람직하게는 수소 원자 또는 알킬기, 보다 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고; X가 탄소, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 탄소 또는 황 원자이고; Z가 산소 원자 또는 기 NR5(여기서, R5는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임), 바람직하게는 산소 원자이고; R2가 기 OR6, SR6, NH2, NHR6, 또는 N(R6)2(여기서, 각각의 R6은 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기, 또는 10α-디히드로아르테미시닐기, 바람직하게는 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기임)이고, 보다 바람직하게는 R2가 기 NH2, 또는 기 NHR6{여기서, R6은 알킬기, 또는 기 N(R6)2(여기서, R6은 동일하거나 상이한 알킬기임)임}인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자이고, X가 술폭시드기 S=O이고, Z가 산소 원자이고, R2가 기 NH2이거나; 또는 R1이 수소 원자이고, X가 탄소 원자이고, Z가 기 NH이고, R2가 NHR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)이거나; 또는 R1이 수소 원자이고, X가 탄소 원자이고, Z가 산소 원자이고, R2가 기 NHR6(여기서, R6은 수소 원자 또는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)인 화합물.
  8. 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 아르테미시닌 핵의 탄소 원자 및 또한 수소 원자 또는 트리메틸실릴기에 결합된 산소 원자를 함유하는 기임)을 적합한 할로겐화제를 반응시켜 화학식 II의 화합물 (여기서, Y는 할로겐 원자임)을 형성하고, 경우에 따라, 이와 같이 형성된 화학식 II의 화합물을 화학식 R1NHX(=Z)R2(여기서, R1, R2, X 및 Z는 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및(또는) 예방에서 사용하기 위한 화합물.
  10. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제10항에 있어서, 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 및(또는) 예방을 위한 제약 조성물.
  13. 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기생충 감염에 의해 유발되는 질환의 치료 방법.
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