JP2005526073A

JP2005526073A - 駆虫性アルテミシニン誘導体（エンドペルオキシド類）

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Publication number: JP2005526073A
Application number: JP2003574662A
Authority: JP
Inventors: リチャード・ケイ・へインズ
Original assignee: Bayer Business Services GmbH
Current assignee: Bayer Business Services GmbH
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Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-09-02
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Abstract

本発明は、ある新規のアルテミシニンのＣ−１０置換誘導体、それらの製造方法、寄生虫感染に起因する疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用、およびかかるＣ−１０置換誘導体を含有する医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明

マラリアは、今日の世界で最も重要なヒトの寄生虫病である。世界中で約２７０万人の人々がマラリアに感染しており、約２百万人が毎年死亡している。感染赤血球の表面に変異抗原を発現することにより複雑な生存機構を作り出す寄生虫の能力が、寄生虫がこれらの抗原に対する宿主の免疫反応の破壊的作用から逃れることを可能にしている。加えて、マラリア感染率の上昇は、プラスモジウム・ファルシパラム（Plasmodium falciparum）のクロロキン耐性株および他の多薬剤耐性株の拡大に起因する。

動物衛生の分野では、寄生虫病、特に機能的にマラリアに関連する疾患は、主要な問題である。例えば、ネオスポラ症は、ネオスポラ種の寄生虫、特にネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）に起因する動物の疾患を記述するのに使用される用語である。ネオスポラ感染は、イヌ、ウシ、ヒツジ、ヤギおよびウマで生じることが知られている。

ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）を含むネオスポラ種の最終宿主は未知である。加えて、寄生虫の完全な発達サイクルは分かっていない。しかしながら、多数分裂として知られる無性生殖期、および単細胞の急増虫体／緩増虫体段階の挙動は、明らかにされてきた。急増虫体は、内出芽二分裂と呼ばれる細胞内生殖の後に形成される、サイズ約３−７ｘ１−５ｍｍの感染性単細胞寄生虫段階である。急増虫体を介する生殖は、筋肉または神経細胞などの細胞小器官内で優先的に起こる。病的症状は、感染が主にこれらの組織と結びついた後に誘起される。イヌの自然感染の５、６週後では、疾患の症状は、神経細胞の炎症による過敏症と、後肢の過伸展傾向の増大である。組織病理学的病変は、神経系で、選択的に脳および脊髄で明らかである。広範な非膿性炎症、グリア増殖および単核細胞（マクロファージ、リンパ球、プラズマ細胞）の血管周囲性浸潤が目立ち、また好酸球および好中球においても部分的に明らかである。筋肉系では、肉眼で観察可能な壊死および変性的変化が現れる。多かれ少なかれ強く進行した萎縮の他に、長く青白い縦縞（long pale longitudinal stripes）がはっきりしている。

カリフォルニアおよびオーストラリアでは、ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）感染は、ウシの流産の主要因であると思われる。ウシの疾患の症状は、イヌのものと類似している。運動失調が明らかであり、関節反射が弱まり、後肢の、部分的には４本全部の脚の、不全麻痺が観察できる。組織像は、イヌのものと似ている；主に非膿性髄膜炎および骨髄炎である。

ネオスポラ症に対して適する化合物のインビボ活性についてのデータは、まれである。なぜなら、適切なインビボ試験系が未だ開発を要するからである。スルファジアジン（飲料水を介して投与される）は、処置が予防的である場合、即ち、処置が感染前に開始される場合のみ、実験的に感染させたマウスで有効である。イヌでは、スルファジアジンとクリンダマイシンによる処置は、早期に、即ち、神経炎症の結果として最初の臨床症状が現れた時に開始した場合のみ、成功する。

小腸の感染症であるコクシジウム症は、ヒトでは比較的まれに診断され、イソスポラ・ベリ（Isospora belli）により引き起こされる。しかしながら、ヒトはまた、少なくとも２つのシスト形成性コクシジウム種（ザルコシスティス・スイホミニス（Sarcocystis suihominis）およびＳ.ボビホミニス（bovihominis））の最終宿主でもある。かかるシストを含有する、生または不適切な調理の豚肉または牛肉の消費は、激しい下痢を導き得る。その原因は、恐らく、めったに正しく診断されない。コクシジウム（アピコンプレクサ門、アイメリア亜目）は、寄生性原生生物の中で最も成功した群の１つであり、事実上後生動物の全ての綱を征服した。人間にとって特に重要なものは、家畜に寄生し、時には、特に飼鳥類の、また、子羊、子牛、子豚、ウサギおよび他の動物の非常に重大な損失をもたらす６０−１００種である（表Ａ参照）。

表Ａ：家畜の腸のコクシジウム症の原因

*) Pellerdy (1974), Eckert et al, (1995b, Levine and Ivens (1970) and Mehlhorn 1988) を参照する

病原性の種の殆どは、厳密に宿主特異的である。それらは、２つの無性生殖期（多数分裂またはメロゾイト形成、および胞子形成生殖）と有性生殖期（生殖体形成）のある、複雑な生活環を有する。コクシジウム症の主な重要性を考慮して、多数の総説が入手可能である。例えば、Davies et al. (1963)、Hammond and Long (1973)、Long (1982, 1990) および Pellerdy (1974) によるものである。経済的に重要な種は、薬効のある有効成分に対するそれらの感受性において、非常に大きく異なっていることがある。薬効のある物質に対する様々な発達段階の感受性も、大きく変動する。

薬物の使用に関する限り、予防は、病状の増大期まで症状が現れない飼鳥類において、主要なアプローチである。そして、治療は、哺乳動物における主たる戦略である (McDougald 1982)。ポリエーテル系抗生物質およびスルホンアミド類は、他の薬剤の中でも、かかる処置および予防に現在使用されている。しかしながら、アイメリアの薬物耐性株が出現し、薬物耐性が今や深刻な問題である。従って、新しい薬物が緊急に必要である。病原体と宿主の多様性を考慮すると、抗コクシジウム剤の同定と試験のための「理想的モデル」はない。例えば、飼鳥類でコクシジウム症の予防に使用される多くの物質の殆どは、哺乳動物のコクシジウムに対して不十分にしか有効でないか、または完全に効果がない (Haberkorn and Mundt; 1989; Haberkorn 1996）。抗コクシジウム効力、免疫化などについての、動物における有効成分の試験に関して、多数の仕事および指示のセットが発行されてきた。ある特に重要かつ包括的な例は、Eckert et al. (1995a)により発行された現行方法の調査である。

チンハオスとしても知られる化合物アルテミシニン（１）は、アルテミシア・アヌア（Artemisia annua）で生じる四環式１,２,４−トリオキサンである。アルテミシニンおよびその誘導体ジヒドロアルテミシニン（２）、アルテメーター（artemether）（３）およびアルテスネイトナトリウム（sodium artesunate）（４）は、マラリアの処置に使用されてきた。

多様なグループにより、マラリア処置におけるアルテミシニンおよびその誘導体の作用を説明する様々な作用様式が提唱されてきた (Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 3537; Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5885; Posner et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273）。しかしながら、実際の作用様式に関わらず、現行の誘導体は全て、特に「第１世代」のエーテル類およびエステル類およびジヒドロアルテミシニンから得られるアルテスネイトナトリウムは、乏しい経口バイオアベイラビリティーと乏しい安定性という欠点を有する (Meshnick et al., Parasitology Today 1996, 12, 79）。アルテミシニンと誘導体に対して実行された詳細にわたる化学的研究により、不安定性の原因は、アルテミシニン自体、または現在使用されている全ての誘導体である、アルテメーター、アルテエーテル（arteether）およびアルテスネイトに共通する代謝物（即ち、ジヒドロアルテミシニン）の中の、トリオキサン部分の容易な開裂であることが示された。環の開裂は、還元を受けやすい遊離ヒドロペルオキシドをもたらす。この基の除去は、薬物活性の破壊を確実にし、還元産物がデスオキソ（desoxo）代謝物に変わる。環開裂しにくくするために、Ｃ−１０の酸素原子を除去して１０−デオキシジヒドロアルテミシニンをもたらすか、または他の基で置換することができる。これは、一般的に１０−デオキシアルテミシニン誘導体である、いわゆる「第２世代」化合物の基礎を提供した。加えて、Ｃ−９で様々な置換基を有するアルテミシニン誘導体も製造されてきた。

Ｃ−１０の酸素原子がアミン基で置換されたアルテミシニン誘導体も知られている。例えば、Yang et al (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 1791-1794) は、１０種の新しいアルテミシニン誘導体を合成した。それらでは、Ｃ−１０の酸素原子が基−ＮＨＡｒで置換されており、Ａｒは、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−カルボキシルフェニルまたは４−カルボキシルフェニル基を表す。これらの化合物は、プラスモジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）のＫ１７３株に対するインビボ活性について試験され、活性であると判明した。
ＷＯ００／０４０２４は、アルテミシニンのさらなるＣ−１０置換誘導体を開示している。

現在のアルテミシニン誘導体は成功しているが、安定性、バイオアベイラビリティーおよび起こり得る神経毒性に関連する問題がある。また、様々な寄生虫に対する広範なスペクトルを示すアルテミシニン誘導体への要望もある。

今回、ある種のＣ−１０置換アルテミシニン誘導体が、寄生虫感染に起因する疾患の処置に有効であることが明らかになった。これらの化合物は、プラスモジウム、ネオスポラまたはアイメリア属の寄生虫、特に各々マラリア、ネオスポラ症およびコクシジウム症の原因となるプラスモジウム・ファルシパラム（Plasmodium falciparum）、ネオスポラ・カニナム（Neospora caninum）およびアイメリア・テネラ（Eimeria tenella）の感染に起因する疾患の処置に特に有効である。

従って、本発明によると、一般式Ｉ

の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物が提供される。
式中、
Ｒ^１は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し；
Ｘは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基Ｓ＝Ｏまたは基ＰＲ^３、Ｐ−Ｏ−Ｒ^３もしくはＰ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子または基ＮＲ^５を表し、Ｒ^５は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；そして、
Ｒ^２は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または基Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＮＨ_２、ＮＲ^６ＮＨＲ^６もしくはＮＲ^６Ｎ（Ｒ^６）_２、または基ＯＲ^６もしくはＳＲ^６を表し、各Ｒ^６は、独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または１０α−ジヒドロアルテミシニル（dihydroartemisinyl）基を表すか、または、Ｒ^２は、基ＯＲ^７またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^６は、上記定義の基を表し、Ｒ^７は、Ｚが基ＮＲ^５を表す場合に、介在する基−Ｘ＝Ｚ−と共に置換基としてＲ^５に付着する結合を表し、置換されていることもあるヘテロ環基を形成するか、または、Ｒ^７は、介在する基−Ｎ−Ｘ（＝Ｚ）−と共に置換基としてＲ^１に付着する結合を表し、置換されていることもあるヘテロ環基を形成する。

適する塩には、酸付加塩が含まれ、これらは、適する式Ｉの化合物と、適する酸（有機酸または鉱酸など）との反応により形成され得る。鉱酸との反応により形成される酸付加塩、特に塩酸または臭化水素酸との反応により形成される塩が、特に好ましい。

本発明による溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成している、化合物のいかなる形態でもある。水和物は、水分子との配位により形成される溶媒和物の特別な形態である。

いかなるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基も、断りのない限り、線状または分枝状であり得、１２個まで、好ましくは６個まで、そして特に４個までの炭素原子を含有し得る。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。いかなるアルケニルまたはアルキニル基も、アルキ−１−エニルまたはアルキ−１−イニル基ではないことが好ましい。換言すれば、好ましくは、少なくとも１つのメチレン基−ＣＨ_２−または類似のｓｐ^３混成中心（hybridised center）が、二重または三重Ｃ−Ｃ結合の部分を形成している炭素原子と、その基が結合する窒素原子との間にあるべきである。好ましいアルケニルおよびアルキニル基には、プロペニル、ブテニル、プロピニルおよびブチニル基が含まれる。アルキル部分が他の基の部分（例えばアラルキル基のアルキル部分）を形成するとき、６個まで、ことさらに４個までの炭素原子を含有するのが好ましい。好ましいアルキル部分は、メチルおよびエチルである。

アリール基は、いかなる芳香族性炭化水素基でもあり得、６個ないし２４個、好ましくは６個ないし１８個、より好ましくは６個ないし１６個、そして特に６個ないし１４個の炭素原子を含有し得る。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびピリル基、ことさらにフェニルまたはナフチル、そして特にフェニル基が含まれる。アリール部分が他の基の部分（例えばアラルキル基のアリール部分）を形成するとき、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルまたはピリル、このさらにフェニルまたはナフチル、そして特にフェニル部分であるのが好ましい。

アラルキル基は、アリール基で置換されたいかなるアルキル基でもあり得る。好ましいアラルキル基は、７個ないし３０個、特に７個ないし２４個、そしてことさらに７個ないし１８個の炭素原子を含有し、特に好ましいアラルキル基は、ベンジル、ナフチルメチル、アントリルメチル、フェナントリルメチルおよびピリルメチル基である。特に好ましいアラルキル基は、ベンジル基である。

シクロアルキル基は、いかなる飽和環状炭化水素基でもあり得、３個ないし１２個、好ましくは３個ないし８個、そしてことさらに３個ないし６個の炭素原子を含有し得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基である。

ヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいかなる芳香族性単環式または多環式の環系でもあり得る。好ましくは、ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５員ないし１８員、特に５員ないし１４員、ことさらに５員ないし１０員の芳香環系である。好ましいヘテロアリール基には、ピリジル、ピリリウム、チオピリリウム、ピロリル、フリル、チエニル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イミダゾリル、ピリドニル、ピロニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリルおよびアクリジニル基が含まれる。Ｃ−連結ヘテロアリール基は、従って、ヘテロ芳香環系中の炭素原子を介して一般式Ｉの化合物の四環式１,２,４−トリオキサン部分に連結する、上記定義のヘテロアリール基である。

ヘテロ環基は、いかなる単環式または多環式の環系でもあり得、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、不飽和または部分もしくは完全飽和であり得る。用語「ヘテロ環」には、従って、上記定義のヘテロアリール基および非芳香族性ヘテロ環基が含まれる。好ましくは、ヘテロ環基は、酸素、硫黄および窒素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３員ないし１８員、特に３員ないし１４員、ことさらに５員ないし１０員の環系である。好ましいヘテロ環基には、上記で挙げた特定のヘテロアリール基、並びにピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、モルホリノスルホニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびテトラヒドロフラニル基が含まれる。

複素環アルキル基は、ヘテロ環基で置換されたいかなるアルキル基でもあり得る。好ましくは、ヘテロ環部分は、３員ないし１８員、特に３員ないし１４員、ことさらに５員ないし１０員の、上記定義のヘテロ環基であり、アルキル部分は、Ｃ_１−６アルキル、好ましくはＣ_１−４アルキル、ことさらにメチル基である。

アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはフェニルグリシンなどのいかなるα−アミノ酸でもあり得、ＤおよびＬ配置の両方を含む。アミノ酸エステルは、このようなアミノ酸のいかなるエステルでもあり得、アルキルエステル、特にＣ_１−４アルキルエステルがことさらに好ましい。

前述の置換基のいずれも、置換されていることもあると明示されているとき、存在することもある置換基は、医薬化合物の開発で通例用いられるもののいずれか１つまたはそれ以上であり得、かつ／または、化合物の構造／活性、安定性、バイオアベイラビリティーまたは他の特性に影響を与えるかかる化合物の修飾であり得る。かかる置換基の具体例には、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホナート、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルホナート、カルバモイル、アルキルアミド、アリール、ヘテロ環およびアルキル−またはアリール−置換ヘテロ環基が含まれる。前述の置換基のいずれも、アルキルまたはアルケニル置換基を表すか、または含有するとき、これは、線状または分枝状であり得、１２個まで、好ましくは６個まで、ことさらに４個までの炭素原子を含有し得る。シクロアルキル基は、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個の炭素原子を含有し得る。アリール基または部分は、６個ないし１０個の炭素原子を含有し得、フェニル基がことさらに好ましい。ヘテロ環基または部分は、上記で定義した５員ないし１０員の環系であり得る。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得、従って、ハロアルキル基などのハロ部分を含有するいかなる基も、これらのハロゲン原子の１つまたはそれ以上を含有し得る。

ある態様では、Ｒ^１は、水素原子、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基を表すのが好ましい。

他の好ましい態様では、Ｘは、炭素原子、硫黄原子または基ＰＲ^３、Ｐ−Ｏ−Ｒ^３もしくはＰ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、Ｃ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基を表す。

さらなる好ましい態様では、Ｚは、酸素原子または基ＮＲ^５を表し、Ｒ^５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、水素原子、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基、またはＣ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基を表す。

他の好ましい態様では、Ｒ^２は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または基ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６もしくはＮ（Ｒ^６）_２を表し、各Ｒ^６は、独立して、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、Ｃ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基である。好ましくは、Ｒ^２は、基ＮＨ_２または基ＮＨＲ^６（Ｒ^６は、アルキルまたはアリール基を表す）、または基Ｎ（Ｒ^６）_２（Ｒ^６は、同一かまたは異なるアルキル基を表す）を表す。

さらなる好ましい態様では、Ｒ^１は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、好ましくは水素原子またはアルキル基、より好ましくは水素原子またはメチル基またはエチル基を表し；Ｘは、炭素、リンまたは硫黄原子、好ましくは炭素または硫黄原子を表し；Ｚは、酸素原子または基ＮＲ^５を表し、式中、Ｒ^５は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、好ましくは酸素原子を表し；そして、Ｒ^２は、基ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６またはＮ（Ｒ^６）_２を表し、各Ｒ^６は、独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または１０α−ジヒドロアルテミシニル基、好ましくは水素原子または置換されていることもあるアルキルもしくはアリール基を表し、より好ましくは、Ｒ^２は、基ＮＨ_２または基ＮＨＲ^６（Ｒ^６は、アルキル基を表す）、または基Ｎ（Ｒ^６）_２（Ｒ^６は、同一かまたは異なるアルキル基を表す）を表す。

ことさらに好ましい態様では、Ｒ^１は水素原子を表し、Ｘはスルホキシド基Ｓ＝Ｏを表し、Ｚは酸素原子を表し、そしてＲ^２は基ＮＨ_２を表す；または、Ｒ^１は水素原子を表し、Ｘは炭素原子を表し、Ｚは基ＮＨを表し、そしてＲ^２は基ＮＨＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子または置換されていることもあるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表す；または、Ｒ^１は水素原子を表し、Ｘは炭素原子を表し、Ｚは酸素原子を表し、そしてＲ^２は、基ＮＨＲ^６を表し、Ｒ^６は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基である。

一般式Ｉの化合物が、様々な幾何および光学異性体として存在できることも理解すべきである。本発明は、従って、個々の異性体およびかかる異性体の混合物の両方を含む。

本発明は、疾患の処置および／または予防に使用するための上記定義の一般式Ｉの化合物を含む。好ましくは、疾患は、寄生虫感染に起因する疾患である。より好ましくは、疾患は、プラスモジウム属、プラスモジウム属またはアイメリア属の寄生虫感染に起因する疾患である。

本発明はまた、寄生虫感染に起因する疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、上記定義の一般式Ｉの化合物の使用も提供する。好ましくは、寄生虫は、プラスモジウム属、プラスモジウム属またはアイメリア属の生物である。

本発明はまた、一般式Ｉの化合物の製造方法も提供する。その方法は、一般式ＩＩ

式中、
Ｙは、アルテミシニン核の炭素原子に、および水素原子またはトリメチルシリル基にも結合した酸素原子を含有する基を表す、
の化合物を、適するハロゲン化剤と反応させ、Ｙがハロゲン原子を表す一般式ＩＩの化合物を形成し；そして、所望により、かくして形成された一般式ＩＩの化合物を、一般式Ｒ^１ＮＨＸ（＝Ｚ）Ｒ^２（Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＺは、上記定義の通りである）のアミンと反応させ、一般式Ｉの化合物を形成することを含む。

Ｙがハロゲン原子を表す一般式ＩＩの化合物を形成するのに適するハロゲン化剤には、三フッ化ジエチルアミノ硫黄、クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランおよびヨードトリメチルシランが含まれる。特に、Ｙが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す一般式ＩＩの化合物は、Ｙがトリメチルシリルオキシ基を表す一般式ＩＩの化合物を、各々適する塩素化、臭素化またはヨウ素化剤（各々クロロトリメチルシラン、ブロモトリメチルシランまたはヨードトリメチルシランなど）と反応させることにより製造し得る。この反応は、溶媒の存在下で好都合に実行し得る。適する溶媒には、トルエンなどの芳香族性溶媒、またはハロゲン化炭化水素、ことさらにジクロロメタンなどの塩素化炭化水素が含まれる。好ましくは、反応は、−３０ないし＋２０℃、特に−５ないし＋１０℃の温度で実行し、約０℃がことさらに好ましい。

Ｙがフッ素原子を表す一般式ＩＩの化合物は、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式ＩＩの化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄などの適するフッ素化剤と反応させることにより、好都合に製造し得る。この反応は、溶媒の存在下で好都合に実行し得、適する溶媒には、トルエンなどの芳香族性溶媒およびハロゲン化炭化水素、ことさらにジクロロメタンなどの塩素化炭化水素が含まれる。好ましくは、反応は、−５℃ないし室温、即ち、−５ないし＋３５℃、好ましくは０ないし３０℃で実行する。反応はまた、窒素などの不活性雰囲気下でも実行し得る。

Ｙが基Ｒ^１ＮＸ（＝Ｚ）Ｒ^２（Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＺは、上記定義の通りである）を表す一般式ＩＩの化合物を形成する、Ｒ^１ＮＨＸ（＝Ｚ）Ｒ^２（Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＺは、上記定義の通りである）のタイプのアミンと、Ｙがハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素原子、を表す一般式ＩＩの化合物との反応は、溶媒の存在下で好都合に実行し得る。適する溶媒には、ハロゲン化炭化水素、ことさらにジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類、およびテトラヒドロフランなどのエーテル類が含まれる。好ましくは、反応は、−５ないし＋５℃で実行し、０℃がことさらに好ましい。

Ｙが臭素原子を表す一般式ＩＩの化合物をさらにアミンと反応させて、Ｙが基Ｒ^１ＮＨＸ（＝Ｚ）Ｒ^２（Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＺは、上記定義の通りである）を表す一般式ＩＩの化合物を形成するとき、Ｙが臭素原子を表す一般式ＩＩの化合物は、Ｙがトリメチルシロキシ基を表す一般式ＩＩの化合物をブロモトリメチルシランと反応させることにより、その場で（in situ）生成させるのが好ましい。

Ｙがトリメチルシロキシ基を表す一般式ＩＩの化合物は、ジヒドロアルテミシニン、即ち、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式ＩＩの化合物を、クロロトリメチルシランと、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることにより製造し得る。好ましくは、反応は、室温、即ち、１５ないし３５℃、好ましくは２０ないし３０℃で実行する。
ジヒドロアルテミシニン、即ち、Ｙがヒドロキシル基を表す一般式ＩＩの化合物は、既知の化合物であり、既知方法で製造できる。

本発明はまた、担体、および上記定義の一般式Ｉの化合物を有効成分として含む、医薬組成物も提供する。
医薬的に許容し得る担体は、投与を容易にするために有効成分がそれと共に製剤される、いかなる物質でもあり得る。担体は、固体または液体であり得、通常は気体であるが液体形態に圧縮された物質を含み、そして、医薬組成物を製剤するのに通常使用されるいかなる担体も使用し得る。好ましくは、本発明による組成物は、０.５ないし９５重量％の有効成分を含有する。

一般式Ｉの化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤または液剤として製剤できる。これらの製剤は、例えばラクトース、スターチもしくはタルクなどの常套の固体担体、または、例えば水、脂肪油もしくは流動パラフィンなどの液体担体を使用して、既知方法により生産できる。使用し得る他の担体には、ゼラチンなどの動物性または植物性タンパク質、デキストリン、並びに大豆、小麦およびオオバコ種子タンパク質から誘導された物質；アカシア、グアール、寒天およびキサンタンなどのゴム；多糖類；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラゲナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー；ゼラチン−アカシア複合体などのポリペプチド／タンパク質または多糖類複合体；マンニトール、デキストロース、ガラクトースおよびトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウムなどの無機塩；および、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンおよびＬ−フェニルアラニンなどの、２個ないし１２個の炭素原子を有するアミノ酸が含まれる。

錠剤崩壊剤、可溶化剤、防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、増粘剤、着香剤、ｐＨ調整剤、甘味料または風味マスキング剤（masking agent）などの補助成分も、組成物に組み込み得る。適する着色剤には、赤色、黒色および黄色の酸化鉄、および Ellis & Everard から入手可能な、ＦＤ＆Ｃ青色２号およびＦＤ＆Ｃ赤色４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が含まれる。適する着香剤には、ミント、キイチゴ、カンゾウ、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、サクランボおよびブドウ香料およびこれらの組合せが含まれる。適するｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適する甘味料には、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびタウマチンが含まれる。適する風味マスキング剤には、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質または微小カプセル化活性物質（microencapsulated active）が含まれる。

例えば飼鳥類、ことさらニワトリ、アヒル、ガチョウおよびシチメンチョウのコクシジウム症および関連する寄生虫病の処置および予防には、０.１ないし１００ｐｐｍ、好ましくは０.５ないし１００ｐｐｍの活性化合物を、栄養食品などの適切な食用物質に混ぜ込み得る。所望により、ことさらに、活性化合物が受容者に十分許容される場合、適用量を増加させることができる。従って、活性化合物を飲料水と共に与えることができる。

単体の動物の処置には、例えば、哺乳動物のコクシジウム症、またはトキソプラズマ症の処置には、０.５ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を好ましくは毎日投与し、所望の結果を得る。それでもやはり、実験動物の体重、投与方法、動物種および薬物に対する個々の反応または製剤の種類、または薬剤投与の時間または間隔に応じて、時により上述の量から逸脱することが必要であり得る。特別な場合では、上記の最小量より少なく使用しても十分であり得る。一方、他の場合では、最大用量を超えなければならないこともあり得る。大きい用量では、その用量を数個の小さい単回用量に分割するのが望ましい。

本発明はまた、寄生虫感染に起因する疾患の処置および／または予防に使用するための、上述の医薬組成物も包含する。好ましくは、寄生虫は、プラスモジウム属、プラスモジウム属またはアイメリア属の生物である。

本発明はまた、寄生虫感染に起因する疾患の処置方法も提供し、その方法は、かかる処置を必要としている宿主に、治療的有効量の上記定義の一般式Ｉの化合物を投与することを含む。好ましくは、寄生虫は、プラスモジウム属、ネオスポラ属またはアイメリア属の生物である。
以下の実施例により、本発明をさらに例示説明する。

実施例
実施例１：１０α−（スルファミノ）ジヒドロアルテミシニン
（式Ｉ：Ｒ^１＝Ｈ；Ｘ＝Ｓ＝Ｏ；Ｚ＝Ｏ；Ｒ^２＝ＮＨ_２）

臭化トリメチルシリル（０.１６ｇ、０.１４ｍｌ、１.０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１０α−（トリメチルシロキシ）ジヒドロアルテミシニン（３５６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に滴下して添加した。１５分後、（ｔｌｃ）、スルファミド（０.１９ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍｌ）を添加した。１.５時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ）}（１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濾過および濾液の蒸発により、濃緑色の固体を得た。それを、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（４０：６０）を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を集め、蒸発させ、白色粉末（２１１.４８ｍｇ、５７％）を得た。Ｍ.ｐ.１６８−１６８.７℃（分解）； [α]_D ²² +16.76 (c 0.68 MeOH); IR (KBr) υ_max 3387, 3226, 2959, 2934, 2880, 1631, 1456, 1375, 1323, 1308, 1147, 1128, 1024; ¹H NMR: δ_H 7.79 (1H, d, NH, J = 8.63 Hz), 6.44 (2H, s, NH₂), 5.37 (1H, s, H 12), 4.58 (1H, 偽三重線, H 10, J = 9.23 Hz), 2.31-2.12 (2H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.64-1.61 (2H, m), 1.51-1.31 (4H, m), 1.28 (3H, s, 3 Me), 1.20-1.12 (1H, m), 1.10-0.94 (1H, m), 0.89 (3H, d, 9 Me, J = 6.23 Hz), 0.78 (3H, d, 6 Me, J = 7.11 Hz); ¹³C NMR: δ_C 103.31, 90.61, 80.47, 79.98, 51.36, 45.14, 36.34, 36.01, 33.66, 31.56, 25.66, 24.57, 21.24, 20.46, 13.60; MS (CI, CH₄) m/z 363 (MH⁺, 7%), 364 (MH⁺, ¹³C, 1%); C₁₅H₂₆N₂O₆S について算出した分析は、C, 49.71; H, 7.23; N, 7.73 である; 実測値 C, 49.59; H, 7.29; N, 7.58.

実施例２：ビス［（１０α−ジヒドロアルテミシニル）］スルファミド
（式Ｉ：Ｒ^１＝Ｈ；Ｘ＝Ｓ＝Ｏ；Ｚ＝Ｏ；Ｒ^２＝ＮＨ（１０α−ジヒドロアルテミシニル））

塩化トリメチルシリル（０.４２ｇ、０.４９ｍｌ、３.８７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍｌ）中のジヒドロアルテミシニン（０.５ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（１９９ｍｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌混合物に添加した。１時間後、（ｔｌｃ）、スルファミド（８５ｍｇ,０.８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を迅速に添加した。３.５時間後、水（５ｍｌ）、続いてジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加した。水層を分離し、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。濾過および濾液の蒸発により、濃緑色のガラス状固体を得た。それを、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（２５：７５）を使用するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を集め、蒸発させ、淡黄色粉末（１７８.９ｍｇ、３２％）を得た。Ｍ.ｐ.１８３−１８４℃（分解）；IR (KBr) υ_max 3035, 3216, 2927, 2875, 1458, 1381, 1348, 1167, 1149, 1130, 1113, 1024, 916, 876, 735; ¹H NMR: δ_H 5.42 (2H, 広い二重線, 2 x NH, J = 11.2 Hz), 5.35 (2H, s, 2 x H 12), 4.81 (2H, 偽三重線, 2 x H 10, J = 10.4 Hz), 2.36-2.29 (4H, m), 2.03-2.00 (2H, m), 1.89-1.86 (2H, m), 1.76-1.70 (4H, m), 1.57-1.54 (2H, m), 1.45 (6H, s, 2 x 3 Me), 1.44-1.42 (2H, m), 1.38-1.77 (6H, m), 1.02-0.97 (2H, m), 0.95(6H, d, 2 x 9 Me, J = 6.4 Hz), 0.91 (6H, d, 2 x 6 Me, J = 6.8 Hz); ¹³C NMR: δ_C 104.32, 91.06, 82.80, 79.59, 51.68, 45.67, 37.30, 36.31, 34.09, 32.46, 25.71, 24.80, 21.55, 20.28, 13.42.

Claims

一般式Ｉ

式中、
Ｒ^１は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し；
Ｘは、炭素原子、硫黄原子、スルホキシド基Ｓ＝Ｏまたは基ＰＲ^３、Ｐ−Ｏ−Ｒ^３もしくはＰ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表し；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子または基ＮＲ^５を表し、Ｒ^５は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基を表し；そして、
Ｒ^２は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または基Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨＮＨ_２、ＮＲ^６ＮＨＲ^６もしくはＮＲ^６Ｎ（Ｒ^６）_２、または基ＯＲ^６もしくはＳＲ^６を表し、各Ｒ^６は、独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または１０α−ジヒドロアルテミシニル基を表すか、または、Ｒ^２は、基ＯＲ^７またはＮＲ^６Ｒ^７を表し、Ｒ^６は、上記定義の基を表し、Ｒ^７は、Ｚが基ＮＲ^５を表す場合に、介在する基−Ｘ＝Ｚ−と共に置換基としてＲ^５に付着する結合を表し、置換されていることもあるヘテロ環基を形成するか、または、Ｒ^７は、介在する基−Ｎ−Ｘ（＝Ｚ）−と共に置換基としてＲ^１に付着する結合を表し、置換されていることもあるヘテロ環基を形成する、
の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
式中、Ｒ^１が、水素原子、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
式中、Ｘが、炭素原子、硫黄原子または基ＰＲ^３、Ｐ−Ｏ−Ｒ^３もしくはＰ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｒ^３を表し、Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、Ｃ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
式中、Ｚが、酸素原子または基ＮＲ^５を表し、Ｒ^５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、水素原子、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基、またはＣ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基を表す、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
式中、Ｒ^２が、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または基ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６もしくはＮ（Ｒ^６）_２を表し、各Ｒ^６が、独立して、メチル基、エチル基もしくはもっと長い鎖のアルキル基、または９個までの炭素原子を含有する分枝アルキル基を表すか、または、ハロゲン原子、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノおよびカルボキシル基からなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基により置換されていることもある、Ｃ_６−１８アリール基、または５員ないし１０員のＣ−連結ヘテロアリール基、または５員ないし１０員の複素環−Ｃ_１−６アルキル基である、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
式中、Ｒ^１が、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、好ましくは水素原子またはアルキル基、より好ましくは水素原子またはメチル基またはエチル基を表し；Ｘが、炭素、リンまたは硫黄原子、好ましくは炭素または硫黄原子を表し；Ｚが、酸素原子または基ＮＲ^５を表し、式中、Ｒ^５は、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、好ましくは酸素原子を表し；そして、Ｒ^２が、基ＯＲ^６、ＳＲ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６またはＮ（Ｒ^６）_２を表し、各Ｒ^６が、独立して、水素原子または置換されていることもあるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基、または１０α−ジヒドロアルテミシニル基、好ましくは水素原子または置換されていることもあるアルキルもしくはアリール基を表し、より好ましくは、Ｒ^２が、基ＮＨ_２または基ＮＨＲ^６（Ｒ^６は、アルキル基を表す）、または基Ｎ（Ｒ^６）_２（Ｒ^６は、同一かまたは異なるアルキル基を表す）を表す、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
式中、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｘがスルホキシド基Ｓ＝Ｏを表し、Ｚが酸素原子を表し、そしてＲ^２が基ＮＨ_２を表す；または、式中、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｘが炭素原子を表し、Ｚが基ＮＨを表し、そしてＲ^２が基ＮＨＲ^６を表し、Ｒ^６が水素原子または置換されていることもあるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基を表す；または、式中、Ｒ^１が水素原子を表し、Ｘが炭素原子を表し、Ｚが酸素原子を表し、そしてＲ^２が基ＮＨＲ^６を表し、Ｒ^６が、水素原子または置換されていることもあるアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキル基である、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、一般式ＩＩ

式中、
Ｙは、アルテミシニン核の炭素原子に、および水素原子またはトリメチルシリル基にも結合した酸素原子を含有する基を表す、
の化合物を、適するハロゲン化剤と反応させ、Ｙがハロゲン原子を表す一般式ＩＩの化合物を形成し；そして、所望により、かくして形成された一般式ＩＩの化合物を、一般式Ｒ^１ＮＨＸ（＝Ｚ）Ｒ^２（Ｒ^１、Ｒ^２、ＸおよびＺは、請求項１ないし請求項７のいずれかで定義の通りである）のアミンと反応させ、一般式Ｉの化合物を形成することを含む、方法。
疾患の処置および／または予防において使用するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物。
担体、および、有効成分として請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
寄生虫感染に起因する疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物の使用。
寄生虫感染に起因する疾患の処置および／または予防のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
寄生虫感染に起因する疾患の処置方法であって、そのような処置を必要としている宿主に、治療的有効量の請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。