MXPA04008638A - Derivados de artemisinina (endoperoxidos) antiparasitarios. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a ciertos nuevos derivados de artemisinina substituidos en C-10, a un proceso para su preparacion, a su uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades provocadas por infeccion con un parasito y a composiciones farmaceuticas que contienen dichos derivados substituidos en C-10.

Description

DERIVADOS DE ARTEMISININA (ENDOPEROXIDOS) ANTIPARASITARIOS Descripción de la invención Esta invención se refiere a ciertos nuevos derivados de artemisinina substituidos en C-10, a un proceso para su preparación, a su uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades provocadas por infección con un parásito y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados substituidos en C-10. Actualmente, la malaria es la enfermedad parasitaria humana más importante en todo el mundo. Aproximadamente 270 millones de personas en todo el mundo están infectadas con malaria, y aproximadamente 2 millones mueren cada año. La capacidad de los parásitos para producir un complejo mecanismo de supervivencia por medio de la expresión de antígenos variantes sobre la superficie de los eritrocitos infectados hace posible que los parásitos escapen de la acción destructora de la respuesta inmune del hospedador contra estos antígenos. Además, la proporción en aumento de la infección por malaria se debe a la proliferación de cepas resistentes a cloroquina de Plasmodium falciparum y las otras cepas resistentes a múltiples fármacos. En el campo de la salud animal, las enfermedades parasitarias son un gran problema, especialmente las enfermedades que están relacionadas funcionalmente con la malaria. Por ejemplo, la Ref.: 158407 neosporosis es un término usado para describir enfermedades provocadas por parásitos de la especie Neospora, especialmente Neospora caninum, en animales. Se sabe que las infecciones por Neospora se producen en perros, vacas, ovejas, cabras y caballos. No se conoce el hospedador final para Neospora spp . , incluyendo Neospora caninum y, además, no se entiende el ciclo completo de desarrollo del parásito. Sin embargo, se han esclarecido las fases asexuales de reproducción, conocidas como esquizogonia, y el comportamiento de la etapa unicelular de taquizoíto/bradizoíto . Los taquizoítos son. etapas infecciosas unicelulares parasitarias de un tamaño de aproximadamente 3-7 x 1-5 mm formadas después de la reproducción intracelular denominada endodiogenia. La reproducción mediante taquizoítos tiene lugar preferentemente en orgánulos tales como células. musculares o nerviosas. Los síntomas patológicos que aparecen después de una infección se asocian fundamentalmente con estos tejidos. Después de unas cinco a seis semanas desde la infección natural en un perro, los síntomas de la enfermedad son hipersensibilidad provocada por inflamación de células neuronales y aumento de la tendencia a hiperextensión de las patas traseras. Las lesiones histopatológicas son evidentes en el sistema nervioso, preferentemente en el cerebro y en la médula espinal. Dominan las inflamaciones extensivas no supurantes, excrecencias gliales e infiltraciones perivasculares de células mononucleares (macrófagos, linfocitos, células plasmáticas) y también son parcialmsnte evidentes en eosinófilos y neutrófilos . En el sistema muscular, aparecen necrosis y cambios degenerativos macroscópicamente observables. Aparte de la atrofia más o menos fuerte desarrollada, son evidentes largas bandas longitudinales pálidas. En California y Australia, las infecciones por Neospora caninum parecen ser la causa principal de aborto en vacas . Los síntomas de la enfermedad en vacas son similares a los de los perros. Es evidente ataxia, los reflejos de las articulaciones se debilitan y pueden observarse parálisis en las patas traseras, parcialmente en las cuatro patas. El cuadro histológico es similar al de los perros; fundamentalmente meningitis no supurante y mielitis. Son raros los datos sobre la actividad in vivo de los compuestos adecuados contra la neosporosis porque aún no se han desarrollado sistemas de ensayo in vivo adecuados. La sulfadiazina (administrada en el agua potable) es eficaz en ratones infectados experimentalmente, sólo si el tratamiento era profiláctico, es decir, el si tratamiento se empezó antes de la infección. En perros, el tratamiento con sulfadiazina y clindamicina sólo tiene éxito si se inició pronto, es decir, con la aparición de los primeros síntomas clínicos como resultado de inflamación neuronal . La coccidiosis, una infección del intestino delgado, casi nunca se diagnostica en seres humanos, en los que está causada por Isospora belli. Sin embargo, los seres humanos también son el hospedador final de al menos dos especies de coccidios formadoras de quistes (Sarcocystis suihominis y S . bovihominis ) . El consumo de cerdo o ternera cruda o cocinada de manera inadecuada que contiene estos quistes puede conducir a una diarrea grave, cuya causa probablemente casi nunca se diagnostica correctamente. Los coccidios (philum Apicomplexa, suborden Eimeriina) constituyen uno de los grupos con más éxito de protozoos parasitarios que han conquistado prácticamente todas las clases de metazoos. Los que son de particular importancia para el hombre son 60-100 especies que parasitan animales domésticos y que en algunos casos pueden provocar pérdidas muy graves, especialmente en aves de corral, aunque también en corderos, terneros, lechones, conejos y otros animales (véase la tabla A) Tabla A: causantes de coccidiosis intestinal en animales dmésticos *) con respecto a Pellerdy (1974), Eckert et al, (1995b, Levine y Ivens (1970) y Mehlhorn 1988) . La mayoría de las especies patógenas presentan una especificidad estricta de hospedador. Tienen un ciclo de vida complejo con dos fases de reproducción asexual (esquízogonia o merogonia, y esporogonia) y una fase de desarrollo sexual (gametogonia) . A la vista de la gran importancia de la coccidiosis, están disponibles numerosas revisiones, por ejemplo, de Davies et al. (1963) , Hammond y Long (1973) , Long (1982, 1990) y Pellerdy (1974). Las especies económicamente importantes a veces difieren muy considerablemente en su sensibilidad a ingredientes activos medicinales. La sensibilidad de las diferentes etapas del desarrollo a los agentes medicinales también varía en gran medida. En lo que respecta al uso de fármacos, la profilaxis es la estrategia principal en aves de corral, donde los síntomas no aparecen hasta la fase de mayor morbididad y la terapia es la estrategia principal en mamíferos (McDougald 1982) . Habitualmente se usan antibióticos de poliéter y sulfonamidas , entre otros fármacos, para dicho tratamiento y profilaxis. Sin embargo, han surgido cepas de Eimeria resistentes a fármacos y ahora la resistencia a los fármacos es un problema grave. Por lo tanto, se necesitan urgentemente fármacos nuevos. Dada la multiplicidad de patógenos y hospedadores , no hay un "modelo ideal" para identificar y ensayar agentes anticoccidianos . Por ejemplo, la mayoría de- substancias usadas para prevenir la coccidiosis en aves de corral son insuficientemente eficaces o incluso completamente ineficaces contra coccidios de mamíferos (Haberkorn y Mundt; 1989; Haberkorn 1996) . Se han publicado numerosos trabajos y series de instrucciones para ensayar los ingredientes activos en animales con la intención de determinar la eficacia anticoccidiana, la inmunización, etc. Un ejemplo particularmente importante y exhaustivo es el estudio de los métodos actuales publicado por Eckert et al. (1995a). El ' compuesto artemisinina, conocido también como qinghaosu ( 1 ) , es un 1, 2, 4-trioxano tetracíclico que se produce en Artemisia annua. La artemisinina y sus derivados dihidroartemisinina ( 2 ) , arteméter ( 3 ) y artesunato sódico ( 4 ) se han usado para el tratamiento de la malaria.

Artemisinina 1 Dihidroartemisinina 2 Arteméter 3 Artesunato sódico 4 Diversos grupos han propuesto diferentes modos de acción para explicar la acción de la artemisinina y sus derivados en el tratamiento de la malaria (Posner et al . , J Ara. Chem. Soc. 1996, 118, 3531; Posner et al., J. Am. Chem. Soc. 1995,~ 117, 5885; Posner et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2273). Sin embargo, independientemente del modo de acción real, todos los derivados actuales sufren mala biodisponibilidad oral y mala estabilidad (Meshnick et al., Parasitology Today 1996, 12, 79) , especialmente los éteres y ásteres de arteméter y artesunato sódico de "primera generación" obtenidos a partir de dihidroartemisinina . Los estudios químicos extensivos realizados sobre artemisinina y sus derivados indican que una causa de inestabilidad es la fácil apertura del resto trioxano en la propia artemisinina, o en el metabolito común a todos los derivados usados actualmente arteméter, arteéter y artesunato, es decir, dihidroartemisinina. La apertura del anillo proporcionará el hidroperóxido libre, que puede reducirse. La retirada de este grupo asegura la destrucción de la actividad, del fármaco reduciendo los productos que se transforman en metabolitos desoxo. Para hacer que la apertura del anillo sea menos fácil, puede retirarse el átomo de oxígeno en C-10 para proporcionar 10-desoxidihidroartemisinina, o puede substituirse con otros grupos, y esto ha proporcionado la base para los compuestos denominados de "segunda generación" que generalmente son derivados de 10-desoxiartemisinina. Además, también se han preparado derivados de artemisinina con diversos substituyentes en C-9. También se conocen derivados de artemisinina. en los que el átomo de oxígeno en C-10 se ha reemplazado por un grupo amina. Por ejemplo, Yang et al (Biorg. Med. Chem. Lett . , 1995, 5, 1791-1794) sintetizaron diez nuevos derivados de artemisinina en los que el átomo de oxígeno en C-10 se reemplazó por un grupo -NHAr donde Ar representa un grupo fenilo, 3-clorofenilo, 4 -clorofenilo, 3 -bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-yodoferíilo, 4-metilfenilo, 4 -metoxifenilo, 3-carboxilfenilo o 4 -carboxilfenilo . Se ensayó la actividad de estos compuestos in vivo contra la cepa K173 de Plasmodium berghei y se descubrió que eran activos. El documento WO 00/04024 describe otros derivados de artemisinina substituidos en C-10 adicionales. Aunque los derivados de artemisinina actuales son satisfactorios, hay problemas asociados con la estabilidad, biodisponibilidad y neurotoxicidad potencial. También existe la necesidad de derivados de artemisinina que presenten un amplio espectro de actividad contra diversos parásitos. Ahora se ha descubierto que ciertos derivados de artemisinina substituidos en C-10 son eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por infección con un parásito. Estos compuestos son particularmente eficaces en el tratamiento de enfermedades provocadas por infección con un parásito de los géneros Plasmodium, Neospora o Eimeria, especialmente Plasmodium falciparum, Neospora caninum y Eimeria tenella que provocan malaria, neosporosis y coccidiosis respectivamente. Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula general I o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; X representa un átomo de carbono, un átomo de azufre, un grupo sulfóxido S=0 o un grupo PR3, P-O-R3 o P-N(R4)-R3 donde cada uno de R3 y R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o .aralquilo opcionalmente substituido; Z representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo N(R6)2, NHNH2, NR6NHR6 o NR6N(R6)2, o un grupo OR6 o SR6 donde cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo 10a- dihidroartemisinilo, o R2 representa un grupo OR7 o NR6R7, donde R6 representa un grupo como se ha definido anteriormente y R7 representa un enlace unido como un substituyente a R5 junto con el grupo intermedio -X=Z- formando un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, donde Z representa un grupo NR5, o R7 representa un enlace unido como un substituyente a R1 junto con el grupo intermedio - N-X(=Z)- formando un grupo heterocíclico opcionalmente substituido . Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos y estas pueden formarse por reacción de un compuesto de fórmula I adecuado con un ácido adecuado, tal como un ácido orgánico o un ácido mineral. Las sales de adición de ácidos formadas por reacción con un ácido mineral son particularmente preferidas, especialmente las sales formadas por reacción con ácido clorhídrico o ácido bromhídrico. Un solvato de acuerdo con la presente invención es cualquier forma de los compuestos que forma un complejo en estado sólido o líquido por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de solvatos formada por coordinación con moléculas de agua.

Cualquier grupo alquilo , alquenilo o alquinilo , a menos que se especifique otra cosa , puede ser l ineal o rami f icado y puede contener hasta 12 , preferiblemente hasta 6 y especialmente hasta 4 átomos de carbono . Los grupos alquilo preferidos son metilo , etilo , propilo y butilo . Es preferible que cualquier grupo alquenilo o alquinilo no sea un grupo alqu- l - enilo o alqu- l - inilo . En otras palabras , pref eriblemente hay al menos un grupo metileno -CH2 - o un centro similar con hibridación sp3 entre un átomo de carbono que forma parte del doble o triple enlace C-C y el átomo de nitrógeno al que está unido el grupo . Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos incluyen grupos propenilo, butenilo, propinilo y butinilo . Cuando un resto alquilo forma parte de otro grupo, por ejemplo del resto alquilo de un grupo aralquilo, es preferible que contenga hasta 6, especialmente hasta 4 átomos de carbono . Eos restos alquilo preferidos son met ilo y etilo . Un grupo arilo puede ser cualquier grupo hidrocarburo aromático y puede contener de 6 a 24 , preferiblemente de 6 a 18, más preferiblemente de 6 a 16 y especialmente de 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y pirilo, especialmente un grupo fenilo o naftilo, y particularmente un grupo fenilo. Cuando un resto arilo forma parte de otro grupo, por ejemplo, el resto arilo de un grupo aralquilo, preferiblemente es un resto fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo o pirilo, especialmente fenilo o naftilo y particularmente fenilo .

Un grupo aralquilo puede ser cualquier grupo alqui lo substituido con un grupo arilo . Un grupo aralquilo preferido cont iene de 7 a 30 , particularmente de 7 a 24 y especialmente de 7 a 18 átomos de carbono , siendo grupos aralquilo particularmente preferidos los grupos bencilo , naf t ilmetilo , antrilmetilo , f enantrilmetilo y pirilmetilo . Un grupo aralquilo particularmente preferido es un grupo bencilo . Un grupo cicloalquilo puede ser cualquier grupo hidrocarburo cícl ico saturado y puede contener de 3 a 12 , pref eriblemente de 3 a 8 y especialmente de 3 a 6 átomos de carbono . Son grupos cicloalquilo preferidos los grupos ciclopropilo , ciclopentilo y ciclohexilo . Un grupo heteroarilo puede ser un sistema de anillos aromát icos monocíclico o policícl ico que contiene al menos un heteroátomo . Preferiblemente , un grupo heteroarilo es un si stema de anil los aromáticos de 5 - 18 miembros , particularmente de 5 - 14 miembros y especialmente de 5-10 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen grupos piridilo, pirilio, tiopirilio, pirrolilo, furilo, tienilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, imidazolilo, piridonilo, pironilo, piririúdinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzoxazólilo y acridinilo. Un grupo heteroarilo. unido a C es, por lo tanto, un grupo heteroarilo como se ha def inido anteriormente que está unido al resto 1 , 2 , 4 -trioxano tetracíclico de un compuesto de fórmula general I mediante un átomo de carbono en el sistema de anillos heteroaromáticos . Un grupo heterocíclico puede ser un sistema de anillos monocíclico o policíclico que contiene al . menos un heteroátomo y puede estar insaturado o parcial o totalmente saturado. Por lo tanto, el término "heterocíclico" incluye grupos heteroarilo como se han definido anteriormente así como grupo heterocíclicos no aromáticos. Preferiblemente, un grupo heterocíclico es un sistema de anillos de 3 a 18 miembros, particularmente de 3 a 14 miembros, especialmente de 5 a 10 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterocíclicos preferidos incluyen los grupos heteroarilo específicos citados anteriormente así como grupos piranilo, piperidinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, morfolinosulfonilo, tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidrofuranilo . Un grupo heterocicloalquilo puede ser cualquier grupo alquilo substituido con un grupo heterocíclico. Preferiblemente, el resto heterocíclico es un grupo heterocíclico de 3 a 18 miembros, particularmente de 3 a 14 miembros y especialmente de 5 a 10 miembros como se ha definido anteriormente y el resto alquilo es un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y especialmente metilo.

Un aminoácido puede ser cualquier a-aminoácido tal como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, ásparagina, glutamina, lisina, hidroxilisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, hidroxiprolina o fenilglicina, e incluye tanto la configuración D como L. Un éster de un aminoácido puede ser cualquier éster de dicho aminoácido, siendo especialmente preferidos los ésteres de alquilo, particularmente los ésteres de alquilo con 1 a 4 átomos de carbono . Cuando cualquiera de los substituyentes anteriores se dice que está opcionalmente substituido, los grupos substituyentes que están presentes opcionalmente pueden ser uno o más de los utilizados habitualmente en el desarrollo de compuestos farmacéuticos y/o en la modificación de dichos compuestos para influir en su estructura/actividad, estabilidad, biodisponibilidad u otra propiedad. Los ejemplos específicos de dichos substituyentes incluyen, por ejemplo, átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, hidroxilo, cicloalquilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo , carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonato, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfonato, carbamoílo, alquilamido, arilo, grupos heterocíclico y grupos heterocíclicos substituidos con alquilo o arilo. Cuando cualquiera de los substituyentes anteriores representa o contiene un grupo substituyente alquilo o álquenilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6 y especialmente hasta 4 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede contener de 3 a 8, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Un grupo o resto arilo puede contener de 6 a 10 átomos de carbono, siendo especialmente preferidos los grupos fenilo. Un grupo o resto heterocíclico puede ser un sistema de anillos de 5 a 10 miembros como se ha definido anteriormente. Un átomo de halógeno puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo y cualquier grupo que contenga un resto halo, tal como un grupo haloalquilo, puede contener, por lo tanto, uno cualquiera- o más de estos átomos de halógeno. En un aspecto, se prefiere que R1 represente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo. En otro aspecto preferido, X representa un átomo de carbono, un átomo de azufre o un grupo PR3, P-O-R3 o P-N(R4) -R3 , donde cada uno de R3 y R4 independientemente representan un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o un grupo heteroarilo unido a C de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo conpuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haoalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcpxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono) amino y carboxilo. Preferiblemente, X representa un átomo de carbono o un átomo de azufre. En otro aspecto preferido, Z representa un átomo de oxígeno, o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena más larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, o un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o un grupo heteroarilo unido a C de 5 a 10 miembros o un grupo heterociclilo de 5 a 10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionado entre él grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de . carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono) amino y carboxilo.

En otro aspecto preferido, R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo OR6, SR6, NH2, NHR6, o N(R6)2 donde cada R6 representa independientemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena más larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, o es un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o un grupo heteroarilo unido a C de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono)amino y carboxilo. Preferiblemente, R2 representa un grupo N¾/ o un grupo NHR6 donde R6 representa un grupo alquilo o arilo, o un grupo N(R6)2 donde R6 representa grupos alquilo iguales o diferentes. En otro aspecto preferido, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, .más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo etilo; X representa un átomo de carbono, un átomo de fósforo o de azufre, preferiblemente un átomo de carbono o de azufre; Z representa un átomo de oxígeno o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, preferiblemente un átomo de oxígeno; y R2 representa un grupo OR6, SR6, NH2, NHR6, o N(R6)2 donde cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo lOa-dihidroartemisinilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente substituido, más preferiblemente R2 representa un grupo N¾, o un grupo NHR6 donde R6 representa un grupo alquilo, o un grupo N(R6)2 donde R6 representa grupos alquilo iguales o diferentes. En un aspecto especialmente preferido, R1 representa un átomo de hidrógeno, X representa un grupo " sulf óxido S=0, Z representa un átomo de oxígeno y R2 representa un grupo NH2; o R1 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de carbono, Z representa un grupo H y R2 representa un grupo NHR6 donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; o R1 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de carbono, Z representa un átomo de oxígeno y R2 representa un grupo NHR6 donde R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido.

Debe entenderse también que los compuestos de fórmula general I pueden existir como diferentes isómeros geométricos y ópticos. La presente invención incluye, por lo tanto, los isómeros individuales y mezclas de dichos isómeros. La presente invención incluye un compuesto de fórmula general I como se ha definido anteriormente para usar en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad. Preferiblemente, la enfermedad es una enfermedad provocada por infección con un parásito. Más preferiblemente, la enfermedad es una enfermedad provocada por infección con un parásito del género, Plasmodium, del género Neospora, o del género Eimeria . La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por infección con un parásito. Preferiblemente, el parásito es un organismo del género Plasmodium, del género Neospora, o del género Eimeria .

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula general I que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general II (?) en la que Y representa un grupo que contiene un átomo de oxígeno unido al átomo de carbono del núcleo de artemisinina y también a un átomo de hidrógeno o grupo trimetilsililo, con un agente de halogenación adecuado para formar un compuesto de fórmula general II en la que Y representa un átomo de halógeno; y si se desea, hacer reaccionar el compuesto de fórmula general II formado de esta manera con una amina de fórmula general R1NHX(=Z)R2 en la que R1, R2, X y Z son como se han definido anteriormente, para formar un compuesto de fórmula general I . Los agentes de halogenación adecuados para formar compuestos de fórmula general II en la que Y representa un átomo de halógeno incluyen trifluoruro de dietilaminoazufre, clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano y yodotrimetilsilano. En particular, pueden prepararse compuestos de la fórmula gene-ral II donde Y representa un átomo de cloro, bromo o yodo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un grupo trimetilsililoxi con un agente de cloración, bromación o yodación respectivamente, tal como clorotrimetilsilano, bromotrimetilsilano o yodotrimetilsilano respectivamente. Esta reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen disolventes aromáticos tales como tolueno, o hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano .

Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura de -30 a +20°C, particularmente de -5 a +10°C, siendo especialmente preferida una temperatura de aproximadamente 0°C. Los compuestos de fórmula general II en la que Y representa un átomo de flúor pueden prepararse convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un grupo hidroxilo con un agente de fluoracion adecuado, tal como trifluoruro de dietilaminoazufre . Esta reacción puede realizarse convenientemente en presencia de un disolvente, incluyendo los disolventes adecuados disolventes tales como tolueno e hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano . Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre -5°C y la temperatura ambiente, es decir, de -5 a +35:°C, preferiblemente de 0 a 30 °C. La reacción puede realizarse también en una atmósfera inerte, por ejemplo de nitrógeno. La reacción de una amina de tipo R1NHX(=Z)R2 donde R1, R2 , X y Z son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula general II en la que Y representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo, para formar un compuesto de fórmula general II en la que Y representa el grupo R1NX(=Z)R2 donde R1, R2, X y Z son como se han definido anteriormente, puede realizarse convenientemente en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como diclorometano, y éteres, tales como tetrahidrofurano . Preferiblemente, la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre -5 y +5°C, siendo especialmente preferida una temperatura de 0°C. Cuando un compuesto de fórmula general II en la que Y representa un átomo de bromo se hace reaccionar adicionalmente con una amina para formar un compuesto de fórmula general II en la que Y representa un grupo ^??(=?)?2 donde R1, R2, X y Z son como se han definido anteriormente, es preferible que el compuesto de fórmula II en la que Y representa un átomo de bromo se genere en situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II en la que Y representa un grupo trimetilsililoxi con bromotrimetilsilano . Un compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un grupo trimetilsiloxi puede prepararse haciendo reaccionar dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un grupo hidroxilo, con clorotrimetilsilano en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina . Preferiblemente, la reacción se realiza a temperatura ambiente, es decir, de 15 a 35°C, preferiblemente de 20 a 30°C. La dihidroartemisinina, es decir, el compuesto de fórmula general II donde Y representa un grupo hidroxilo, es. un compuesto conocido y puede prepararse mediante procesos conocidos.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general I como se ha definido anteriormente. Un vehículo f rmacéuticamente aceptable puede ser cualquier material con el que se formula el ingrediente activo para facilitar la administración. Un vehículo puede ser un sólido o un líquido, incluyendo un material que normalmente es gaseoso pero que se ha comprimido para formar un líquido, y puede usarse cualquiera de los vehículos usados normalmente, en la formulación de composiciones farmacéuticas. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención contienen del 0,5 al 95% en peso de ingrediente activo. Los compuestos de fórmula general I pueden formularse, por ejemplo, como comprimidos, cápsulas, supositorios; o soluciones. Estas formulaciones pueden producirse por métodos conocidos usando vehículos sólidos convencionales tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco, o vehículos líquidos tales como, por ejemplo, agua, aceites grasos o parafinas líquidas. Otros vehículos que pueden usarse incluyen materiales derivados de proteínas animales o vegetales, tales como gelatinas, dextrinas y soja, proteínas de semilla de trigo y plantago; gomas tales como goma arábiga, guar, agar y xantana; polisacáridos ; alginatos; carboximetilcelulosas ; carragenanos ; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona complejos de polipépt ido/proteína o polisacárido tales como complejos de gelatina-goma arábiga; azúcares tales como manitol, dextrosa, galactosa y trehalosa; azúcares cíclicos tales como ciclodextrina; sales inorgánicas tales como fosfato sódico, cloruro sódico y silicatos de aluminio; y aminoácidos que tienen de 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, . L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina y L-fenilalanina. También pueden incorporarse en la composición componentes auxiliares tales como disgregantes, solubilizantes , conservantes, antioxidantes, tensioactivos , potenciadores de la viscosidad, agentes colorantes, agentes aromatizantes, modificadores del pH, edulcorantes o agentes para enmascarar el sabor. Los agentes colorantes adecuados incluyen óxidos de hierro rojos, negros y amarillos y colorantes FD & C tales como azul FD & C N° 2 y rojo FD SL C N° 40 disponibles en Ellis & Everard. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen aroma de menta, frambuesa, regaliz, naranja, limón, pomelo, caramelo, vainilla, cereza y uva y combinaciones de los mismos. Los modificadores del pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico: Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K y taumatina. Los agentes para enmascarar el sabor adecuados incluyen bicarbonato sódico, resinas de intercambio iónico, compuestos de inclusión de ciclodextrina, adsorbatos o activos microencapsulados .

Para el tratamiento y profilaxis contra coccidiosis y parásitos relacionados, por ejemplo, en aves de corral, especialmente en pollos, patos, ocas y pavos, pueden mezclarse de 0,1 a 100 ppm, preferiblemente de 0,5 a 100 ppm del compuesto activo en un material comestible apropiado, tal como un alimento nutritivo. Si se desea, pueden aumentarse las cantidades aplicadas, especialmente si el receptor tolera bien el compuesto activo. Por consiguiente, el compuesto activo puede aplicarse con el agua potable. Para el tratamiento de un solo animal, por ejemplo, para el tratamiento de la coccidiosis en mamíferos o toxoplasmosis , se administran preferiblemente cantidades de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo diariamente para obtener los resultados deseados. No obstante, puede ser necesario de vez . en cuando alejarse;: de las cantidades mencionadas anteriormente, . dependiendo del peso corporal del animal experimental, del método de aplicación, de la especie animal y de su reacción individual al fármaco o la clase de formulación o el tiempo o intervalo en el que se aplica él fármaco. En casos especiales, puede ser suficiente usar una cantidad menor que la cantidad mínima proporcionada anteriormente, mientras que en otros casos puede tener que excederse la dosis máxima. Para una dosis mayor, puede ser aconsejable dividir la dosis en varias dosis individuales más pequeñas.

La presente invención incluye también una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por infección con un parásito. Preferiblemente, el parásito es un organismo del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria . La presente invención proporciona también un método para el tratamiento de una enfermedad provocada por infección con un parásito que comprende administrar a un hospedador en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula general I como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el parásito es un organismo del género Plasmodium, del género Neospora o del género Eimeria . La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Ejemplos Ejemplo 1: 10a- (Sulfamino) dihidroartemisinina (Fórmula I: R1 = H; X = S=0; Z = 0; R2 = NH2) Se añadió gota a gota "bromuro de trimetilsililo (0,16 g, 0,14 mi, 1,05 mmol) a una solución agitada fría (0°C) de 10a- (trimetilsiloxi) dihidroartemisinína (356 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) . Después de 15 min. (tic) , se añadió una solución de sulfamida (0,19 g, 2,0 mmol) en THF (6 ml) . Después de 1,5 h, la reacción se inactivo con NaHC03 (ac) saturado (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 10 ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación del filtrado dio un sólido verde oscuro que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice con acetato de etilo-hexanos (40:60) como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio un polvo blanco (211,48 mg, 57%) . P.f . 168-168, 7 °C (descomposición); [a]D22 +16 , 76° (c 0,68 MeOH) ; IR (KBr) vmax 3387, 3226, 2959, 2934, 2880, 1631, 1456, 1375, 1323, 1308, 1147, 1128, 1024; Hi-RMN: d? 7,79 (1H, d, H, J = 8, 63 Hz) , 6,44 (2H, s, NH2) , 5,37 (1H, s, H-12), 4,58 (1?, pseudo-triplete, H-10, J = 9,23 Hz) , 2,31-2,12 (2H, m) , 2,00-1,96 (1H, m) , 1,82-1,77 (1H, m) , 1,64-1,61 (2H, m) , 1,51-1,31 (4H, m) , 1,28 (3H, s, 3-Me), 1,20-1,12 (1H, m) , 1,10-0,94 (1H, m) , 0,89 (3H, d, 9-Me, J = 6,23 Hz) , 0,78 (3H, d, 6-Me, J" = 7,11 Hz) ; 13C-RM : 6C 103,31, 90,61, 80,47, 79,98, 51,36, 45,14, 36,34, 36,01, 33,66, 31,56, 25,66, 24,57, 21,24, 20,46, 13,60; EM (CI, CH4) m/z 363 (MH+, 7%) , 364 (MH+, 13C, 1%) ; Análisis calculado para Ci5H2e 206S requiere C, 49,71; H, 7,23; N, 7,73; encontrado C,.49,59; H, 7,29; N, 7,58. Ejemplo 2 : Bis [ (??a-dihidroartemisininil) ] sulfamida ( Fórmula I: R1 = H; dihidroartemisininilo) ) Se añadió cloruro de trimetilsililo (0,42 g, 0,49 mi, 3,87 mmol) a una mezcla agitada fría (0°C) de dihidroartemisinina (0,5 g, 1,76 mmol) y bromuro sódico (199 mg, 1,94 mmol) en tolueno (2 mi) . Después de 1 h (tic), se añadió rápidamente un solución de sulfamida (85 mg, 0,88 mmol) en THF (2 mi) . Después de 3,5 h, se añadió agua (5 mi.) seguido de éter dietilico (10 mi) . La capa acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con éter dietilico (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) . La filtración y evaporación del filtrado dio un sólido vitreo verde oscuro que se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato de etilo-hexanos (25: 75) como eluyente. La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio un polvo amarillo pálido (178,9 mg, 32%) . P.f. 183-184°C (descomposición); IR (KBr) vmax_ 3035, 3216, 2927, 2875, 1458, 1381, 1348, 1167, 1149, 1130, 1113, 1024, 916, 876, 735; ^-RMN: d? 5,42 (2H, doblete-ancho, 2 x H , J = 11,2 Hz) , 5,35 (2H, s, 2 x H-12), 4,81 (2H, pseudo-triplete, 2 x H-10, J = 10,4 Hz) , 2,36-2,29 (4H, m) , 2,03-2,00 (2H, m) , 1,89-1,86 (2H, m) , 1,76-1,70 (4H, m) , 1,57-1,54 (2H, m) , 1,45 (6H, s, 2 X 3-Me) , 1,44-1,42 (2H, m) , ' 1,38-1, 77 (6H, m) , 1,02-0,97 (2H, m) , 0,95 (6H, d, 2 x 9-Me, J = 6.4 Hz) , 0,91 (6H, d, 2 x 6-Me, J = 6,8 Hz) ; 13C-RMN: 5C 104,32, 91,06, 82,80, 79,59, 51,68, 45,67, 37,30, 36,31, 34,09, 32,46, 25,71, 24,80, 21,55, 20,28, 13,42. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las iguientes reivindicaciones :

1.- Un compuesto de fórmula general I o una sal del mismo, o un solvato del mismo, o un solvato de una sal del mismo, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo," arilo o aralquilo opcionalmente substituido; X representa un átomo de carbono, un átomo de azufre, un grupo sulfóxido S=0 o un grupo PR3, P-O-R3 o P- N(R )-R3 donde cada uno de R3 y R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; Z representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo N(R6)2, NH H2, NR6NHR6 o NR6N(R6)2, o un grupo OR6 o SR6 donde cada R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo 10a- dihidroartemisinilo, o R2 representa un grupo OR7 o NReR7, donde R6 representa un grupo como se ha definido anteriormente y R7 representa un enlace unido como un substituyente a R5 junto con el grupo intermedio -X=Z- formando un grupo heterociclico opcionalmente substituido, donde Z representa un grupo NR5, o R7 representa un enlace unido como un substituyente a R1 junto con el grupo intermedio - N-X(=Z)- formando un grupo heterociclico opcionalmente substituido.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena más larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.

3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque X representa un átomo de carbono, un átomo de azufre o un grupo PR3, P-O-R3 o P-N(R4)-R3 donde cada uno de R3 y R4 representa, independientemente, un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o Un grupo heteroarilo unido a C de 5-10 miembros o un grupo heterociclilo de 5-10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono) amino y carboxilo .

4. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z representa un átomo de oxígeno, o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena más larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, o un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o un grupo heteroarilo unido a C de 5-10 miembros o un grupo heterociclilo de 5-10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno 0 más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de. carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono) amino y carboxilo.

5. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo OR6, SR6, NH2, NHR6, o N(R6)2, donde cada Rs representa independientemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo alquilo de cadena más larga o un grupo alquilo ramificado que contiene hasta 9 átomos de carbono, o es un grupo arilo con 6 a 18 átomos de carbono o un grupo heteroarilo unido a C de 5-10 miembros o un grupo heterociclilo de 5-10 miembros-alquilo con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por átomos de halógeno, grupos hidroxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 4 átomos de carbono, di (alquil con 1 a 4 átomos de carbono) amino y carboxilo.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o un grupo etilo; X representa un átomo de carbono, fósforo o azufre, preferiblemente un átomo de carbono o azufre; Z representa un átomo de oxigeno o un grupo NR5 donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, preferiblemente un átomo de oxígeno; y R2 representa un grupo OR6, SR6, NH2, HR6, o N(RS)2 donde cada Rs representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido, o un grupo 10cc-dihidroartemisinilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o arilo opcionalmente substituido, más preferiblemente R2 representa un grupo NH2, o un grupo NHR6 donde R6 representa un grupo alquilo, o un grupo N(R6)2 donde R6 representa grupos alquilo iguales o diferentes .

7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R representa un átomo de hidrógeno, X representa un grupo sulfóxido S=0, Z representa un átomo de oxigeno, y R2 representa un grupo NH2; o en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de carbono, Z representa un grupo NH, y R2 representa un grupo NHR6 donde R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido; o en el que R1 representa un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de carbono, Z representa un átomo de oxigeno, y R2 representa un grupo NHR6 donde R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo opcionalmente substituido.

8.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula general I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un grupo que contiene un átomo de oxigeno unido al átomo de carbono del núcleo de artemisinina y también a un átomo de hidrógeno o un grupo trimetilsililo, con un agente de halogenación adecuado para formar un compuesto de la fórmula general II en la que Y representa un átomo de halógeno; y, si se desea, hacer reaccionar el compuesto de general formula II formado de esta manera con una amina de la formula general R1HX(=Z)R2 donde R1, R2, X y Z son como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes para formar un compuesto de fórmula general I .

9. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para uso en el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad.

10. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un vehículo y, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. - Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por infección con un parásito.

12. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque es para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad provocada por infección con un parásito.

13. - Un método para tratar una enfermedad provocada por infección con un parásito caracterizado porque comprende administrar a un hospedador en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.