HRP20040507A2 - Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods - Google Patents
Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methodsInfo
- Publication number
- HRP20040507A2 HRP20040507A2 HR20040507A HRP20040507A HRP20040507A2 HR P20040507 A2 HRP20040507 A2 HR P20040507A2 HR 20040507 A HR20040507 A HR 20040507A HR P20040507 A HRP20040507 A HR P20040507A HR P20040507 A2 HRP20040507 A2 HR P20040507A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- dichloro
- phenyl
- tetrahydroisoquinolin
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- OSZMNJRKIPAVOS-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical class C1NCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 OSZMNJRKIPAVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 76
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 282
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 274
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- -1 N,N-dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 claims description 126
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 98
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 41
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ITSVCLWKVUKMHH-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(N)=C1 ITSVCLWKVUKMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YPEQXVPZMTVGCT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 YPEQXVPZMTVGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ATZPMMXKZFAFOP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(N)C=C1 ATZPMMXKZFAFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- ZPXGMXNPRXENML-UHFFFAOYSA-N 5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 ZPXGMXNPRXENML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- VRKKCPDOYHNJPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-bromo-8-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 VRKKCPDOYHNJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- OGVXGNOUQNLCAU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 OGVXGNOUQNLCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- KNIROMQEWJVMTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 KNIROMQEWJVMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- OOPDWMLXBWNOLH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 OOPDWMLXBWNOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- SHYIEDSDUINFSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 SHYIEDSDUINFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVLLBNWMNYZNPX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]formamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC=O)=C1 QVLLBNWMNYZNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 10
- AQZRISWBYMCHSD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-(2-hydroxyethyl)urea Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(=O)NCCO)=C1 AQZRISWBYMCHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVZKSFQFKWZPOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 JVZKSFQFKWZPOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JYHUZKWGHVORTI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylthiourea Chemical compound C1=CC(NC(=S)NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 JYHUZKWGHVORTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QETVYTNAHZLDNS-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 QETVYTNAHZLDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- DPQHWDSAFGLDQW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 DPQHWDSAFGLDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IHUHNFCQYFDEQN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 IHUHNFCQYFDEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LZPGFPGKBJQZCX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3,3-trimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 LZPGFPGKBJQZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FCRMNRJYJUXJQD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3-dimethylurea Chemical compound CNC(=O)N(C)C1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 FCRMNRJYJUXJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUMVJHLZDVSQPC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-(2-methoxyethyl)urea Chemical compound COCCNC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 JUMVJHLZDVSQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AOMJDJSYZHIKEX-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-(oxan-4-yl)urea Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1CCOCC1 AOMJDJSYZHIKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VMKGDZFHKYKODW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-(oxolan-3-yl)urea Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1CCOC1 VMKGDZFHKYKODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NTCGIGAQCJVDSF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-methylurea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)N(C)C1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 NTCGIGAQCJVDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CABPEGUVUDDIPO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[3-(dimethylamino)propyl]urea Chemical compound CN(C)CCCNC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 CABPEGUVUDDIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FPRVCASHSFEVJD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 FPRVCASHSFEVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MWYUQZBQIATMOS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 MWYUQZBQIATMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BQKRJALYXOHITF-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CCN(C(C)=O)CC1 BQKRJALYXOHITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- APTIOEQOZBJPFQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCN(C(C)=O)CC1 APTIOEQOZBJPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGHLDWUCDWSFFO-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]hexanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(=O)C(N)CCCCN)=C1 DGHLDWUCDWSFFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XMYPFIYRTAOIFI-UHFFFAOYSA-N 2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)aniline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1N XMYPFIYRTAOIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DKVFCRLDRJIGRT-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 DKVFCRLDRJIGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DONBHZPKXHTHOG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 DONBHZPKXHTHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IEDADLUPTJVCQY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCCN(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 IEDADLUPTJVCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FXDGSBKQIDBHPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCC(N)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 FXDGSBKQIDBHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZNIDKPZEMMUEAU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]propanamide Chemical compound CC(N)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 ZNIDKPZEMMUEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VKMIFAXQPZVCKG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 VKMIFAXQPZVCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KERASNBQJINFCX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 KERASNBQJINFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GEIJIORDDUTTNH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 GEIJIORDDUTTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JWYJULAOMWNOJL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[bis(methylamino)sulfamoylamino]phenyl]-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound CNN(NC)S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 JWYJULAOMWNOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- GTMHPRFXOPJRAN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 GTMHPRFXOPJRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NGXLFMIEWOPOCG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 NGXLFMIEWOPOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KSLUOYSGQYULGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC1 KSLUOYSGQYULGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRYLUJZAQSAIMW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)=C1 LRYLUJZAQSAIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OXXMOPMKTUUZKA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,2-dimethylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NS(=O)(=O)C1=CN(C)C(C)=N1 OXXMOPMKTUUZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OUPVIWYVYDCUHE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 OUPVIWYVYDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DWZLGLACSQQZIM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CNC=N1 DWZLGLACSQQZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YCKZHOANTKUZJC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C=1C=NNC=1 YCKZHOANTKUZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QUQLGXZSZHEERG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 QUQLGXZSZHEERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VTACXQBZRPNVPL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 VTACXQBZRPNVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UMCNOZBTMSEEFG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 UMCNOZBTMSEEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TXPWACDQMYDSSV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C=1C(C)=NNC=1C TXPWACDQMYDSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFHHWUSTHZTJJO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 KFHHWUSTHZTJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGKHBYSIXGGYBM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n,4-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCN(C)CC1 JGKHBYSIXGGYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LPBOLOCEFCGXSW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCOCC1 LPBOLOCEFCGXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DVRWATLEBPGVKE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 DVRWATLEBPGVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WWMLHLXNNOJHCI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)N1CCOCC1 WWMLHLXNNOJHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZTVNCRHIUNTHFV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)N1CCCCC1 ZTVNCRHIUNTHFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HXYSUBQOVFAWTM-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 HXYSUBQOVFAWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FXKXMRNGDQZZGG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1 FXKXMRNGDQZZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FAGXKVFWEQSXPT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)N1CCCC1 FAGXKVFWEQSXPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MFOCFIBNNDJEAI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1C(=O)NC1=CC=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=C1 MFOCFIBNNDJEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UNYCACXKYQUMSY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=1C=NNC=1 UNYCACXKYQUMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CUMPRBLVHDOHMH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 CUMPRBLVHDOHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RXJOGSUJFYNTKI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 RXJOGSUJFYNTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MYHYDYGXHXLBPC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 MYHYDYGXHXLBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- RTEVZCUIXXCDNH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RTEVZCUIXXCDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VJULFQSBRRZIFL-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 VJULFQSBRRZIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ROCHTQWNNZUYOK-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ROCHTQWNNZUYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UJQNTOIYAZPWLI-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-methylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 UJQNTOIYAZPWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- YHMADQVUGPYHDA-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CC1 YHMADQVUGPYHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CNFBIEVFBXQXMZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]formamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC=O)C=C1 CNFBIEVFBXQXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IBDGEWUCPZGMJX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]urea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 IBDGEWUCPZGMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XSTRCKXRNHVVTA-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]urea Chemical compound CN(C)CCNC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 XSTRCKXRNHVVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KSYWPYGDMGUBBP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 KSYWPYGDMGUBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AJSBYWKHOANAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 AJSBYWKHOANAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BURDAEWYGHBUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-pyridin-3-ylurea Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 BURDAEWYGHBUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PVBFEYGNAZZZGL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 PVBFEYGNAZZZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PLIDHZDTMLRUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 PLIDHZDTMLRUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PAEROSAVFNDZFE-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CCN(C(C)=O)CC1 PAEROSAVFNDZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LNBXSRHKTFMPBN-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]hexanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(=O)C(N)CCCCN)C=C1 LNBXSRHKTFMPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UNNPAFDYRLETBW-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 UNNPAFDYRLETBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AUAJGSVTHSQDDD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-methylurea Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 AUAJGSVTHSQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SRGVHVFTRQXGGN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-methylurea Chemical compound CN(C)CCCN(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 SRGVHVFTRQXGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CVIIYLIHROZSPS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)N(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 CVIIYLIHROZSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UAQVNFADDKMTMC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 UAQVNFADDKMTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OPKTYGMCIDQTHP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-propylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 OPKTYGMCIDQTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JTXNWYHSDXNOAG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]morpholine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 JTXNWYHSDXNOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XUPRYVJPMQCECW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[bis(methylamino)sulfamoylamino]phenyl]-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)N(NC)NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 XUPRYVJPMQCECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WOSRCHOJUSCXJV-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C2CC2)CC1C1=CC=CC=C1 WOSRCHOJUSCXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- XHAYFWQFNQJNPB-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 XHAYFWQFNQJNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DYDSZGXXNHKNSY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 DYDSZGXXNHKNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ILFOJCUIQBNKHS-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 ILFOJCUIQBNKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WSBDGRSGRDDLAL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-methylsulfonylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 WSBDGRSGRDDLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MGZJRLQDQAFUML-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=1C=CNC=1 MGZJRLQDQAFUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVYZDFMOBGEOGU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 TVYZDFMOBGEOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLUWFLLBNYDPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(8-chloro-2-methyl-6-pyrrolidin-1-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(N3CCCC3)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PCLUWFLLBNYDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 6
- RXADDZGUSDTJLQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RXADDZGUSDTJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHJXZSFGEZQCQW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-propylurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NCCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 NHJXZSFGEZQCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PNQMLDNLGOMHTQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,6,8-trimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(C)=CC(C)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PNQMLDNLGOMHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PGWIHCXZCUNLPM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-6-methylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PGWIHCXZCUNLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SDPZIVSAFCAYMC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 SDPZIVSAFCAYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTEVZCUIXXCDNH-HNNXBMFYSA-N 1-[2-[(4r)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1[C@H]1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RTEVZCUIXXCDNH-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- RTEVZCUIXXCDNH-OAHLLOKOSA-N 1-[2-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1[C@@H]1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RTEVZCUIXXCDNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- NDDYLAZGGXUHOD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3,3-diethyl-1-methylurea Chemical compound CCN(CC)C(=O)N(C)C1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 NDDYLAZGGXUHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITHVMVOSCQULAU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea Chemical compound CCNC(=S)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 ITHVMVOSCQULAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KKEQSXPFIZZLLN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3,3-trimethylurea Chemical compound C1=CC(N(C)C(=O)N(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 KKEQSXPFIZZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOWPETBXFWQVOV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3-dimethylurea Chemical compound C1=CC(N(C)C(=O)NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 UOWPETBXFWQVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGLKUVJBBNYBMU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3,3-diethyl-1-methylurea Chemical compound C1=CC(N(C)C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 CGLKUVJBBNYBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXKOUHDSAITCGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-methylurea Chemical compound C1=CC(N(C)C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 AXKOUHDSAITCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYPIAJKDKNPXNO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea Chemical compound C1=CC(NC(=S)NCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 IYPIAJKDKNPXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- BSVFEOVPMWUTHR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(=O)OCC(C)(C)C)=C1 BSVFEOVPMWUTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUCMMJZKXNYAJI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C=C1 GUCMMJZKXNYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJOHLNSDKJUZFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 ZJOHLNSDKJUZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYIFNGJHJNBKTM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(N)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RYIFNGJHJNBKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHOJKIYSJCEMLE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(N)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 SHOJKIYSJCEMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HWHOOFAFSRSPOT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 HWHOOFAFSRSPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KMZLUIVXQDYDEM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-6,8-bis(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 KMZLUIVXQDYDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHCPVRCXJZCKNO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-methyl-1-(1-methylpiperidin-4-yl)urea Chemical compound C=1C=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=CC=1NC(=O)N(C)C1CCN(C)CC1 DHCPVRCXJZCKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Br)=C1 LJCWTVCXFOSCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZVQSJVOVBRY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 MUBZVQSJVOVBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNEUDGMDXOIVMK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[bis(methylamino)sulfamoylamino]phenyl]-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline Chemical compound CNN(NC)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 LNEUDGMDXOIVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PSOOVXSNQHEDMM-UHFFFAOYSA-N 5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-2-hydroxy-n-methylbenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NC)=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 PSOOVXSNQHEDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CLZQZTZRISZXAP-UHFFFAOYSA-N 5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCCN(C)C)=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 CLZQZTZRISZXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMVYEVIRFWDRSX-UHFFFAOYSA-N 5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-ethyl-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)NCC)=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 AMVYEVIRFWDRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCHHDVUJLGIJPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 YCHHDVUJLGIJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLBFSDJSRJVGTP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3-dimethylpyrazole-4-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NS(=O)(=O)C=1C(C)=NN(C)C=1Cl LLBFSDJSRJVGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHUUTHJRVZFEKD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3-dimethylpyrazole-4-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C=1C(C)=NN(C)C=1Cl MHUUTHJRVZFEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BYEHLECXGQISFM-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 BYEHLECXGQISFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCWLCWOJRHFLRB-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=C1 UCWLCWOJRHFLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHBPZIGBKLSQFG-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 SHBPZIGBKLSQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 claims description 4
- DBANRTGNUMHLRG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 DBANRTGNUMHLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- PQJBBZQLGILTCY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F PQJBBZQLGILTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GODVYEGZXKHRSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C(C)(C)C GODVYEGZXKHRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DJPFXNUZCUMRGR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 DJPFXNUZCUMRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PLZMVWQZERWXKS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CCCC1 PLZMVWQZERWXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMXDMJXSPHBYFN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 XMXDMJXSPHBYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHSIQYEMSWARG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NS(C)(=O)=O LEHSIQYEMSWARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYCIEWHIEXOVHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 QYCIEWHIEXOVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FCUHTHRZFJNSIJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 FCUHTHRZFJNSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZXPOUZGOCVQBQG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 ZXPOUZGOCVQBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKMFOKLSWWWHIM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 GKMFOKLSWWWHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUUTUJCJNHLPBE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCCC1 QUUTUJCJNHLPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BXNFDJJZNJIRJF-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CN1 BXNFDJJZNJIRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOWFCRXLHWYKTE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C1 UOWFCRXLHWYKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUOZJQVVJVSIIK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,5-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C=1C=C(C)NC=1C TUOZJQVVJVSIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBTGHYLYYMVAEV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN1 ZBTGHYLYYMVAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQTMMQOPRHKGPO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CNN=C1C(F)(F)F UQTMMQOPRHKGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTTRVHXQTCGIJT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCCC1 WTTRVHXQTCGIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GSYJEACXZYNBJV-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CCC1 GSYJEACXZYNBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FTLIDAYDHCTRSY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 FTLIDAYDHCTRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NCKFDAVBILKBOL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=NC=C1 NCKFDAVBILKBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPQHWDSAFGLDQW-OAHLLOKOSA-N n-[3-[(4r)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 DPQHWDSAFGLDQW-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 4
- DPQHWDSAFGLDQW-HNNXBMFYSA-N n-[3-[(4s)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H]2CN(CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C32)C)=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 DPQHWDSAFGLDQW-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 4
- MTFHARGXDVSDNK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,2-dimethylimidazole-4-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CN(C)C(C)=N1 MTFHARGXDVSDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJJYOXKGZDPJNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,4-dimethylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC(C)=CN1C YJJYOXKGZDPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDEREPIFEAQWAJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CNC=N1 GDEREPIFEAQWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XOLKVTDSPGGFNP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN1 XOLKVTDSPGGFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFYSJMWYNWPKSL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=C1 AFYSJMWYNWPKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVKHCCXAFAEQAA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(=O)C(C)(C)C)C=C1 KVKHCCXAFAEQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OICDJAHTNXTNBG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2,5-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=1C=C(C)NC=1C OICDJAHTNXTNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZALUHMPZFDKMJO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-(methylamino)acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CNC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 ZALUHMPZFDKMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIBGLOZYQRRBPY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 GIBGLOZYQRRBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEXPIKIHXPMOGZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3,5-dimethyl-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C=1C(C)=NNC=1C PEXPIKIHXPMOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LIDLKEQMWPVUCP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=C1 LIDLKEQMWPVUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CJKOAUWXSZLXLP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-4-nitro-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CN1 CJKOAUWXSZLXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IUECDQZCOVVBQU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CNN=C1C(F)(F)F IUECDQZCOVVBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HPZKGRZFCYCEMM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n,4-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCN(C)CC1 HPZKGRZFCYCEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FNWZHSKTVFDEMC-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCOCC1 FNWZHSKTVFDEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJHISTPDMYKFFQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCCCC1 BJHISTPDMYKFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYLPRMLHEQAFPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=CC=1N(C)C(=O)N1CCCC1 CYLPRMLHEQAFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLYLXWYZBZFCE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 WSLYLXWYZBZFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNFURQSXBLBVIX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CC1 NNFURQSXBLBVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTYREFWMNGDGFM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCOCC1 QTYREFWMNGDGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NFSUQUVCYAHAMO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pentanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 NFSUQUVCYAHAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZFKXSUWWNLRTN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCCCC1 KZFKXSUWWNLRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDAIUKMBWGTSFZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)N1CCCC1 CDAIUKMBWGTSFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GHXYNEAEGIOJED-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCCN1 GHXYNEAEGIOJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQAASMPOUCKYBN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(8-chloro-2-methyl-6-morpholin-4-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(N3CCOCC3)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 VQAASMPOUCKYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSBUINWGQXMTBW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[8-chloro-2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(Cl)=C(CN(C)CC2C=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)C2=C1 OSBUINWGQXMTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCFFALPYWKANKE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[8-chloro-6-(cyclopropylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl]phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(NCC3CC3)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 OCFFALPYWKANKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WBWCTXNRXFMBNU-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]sulfamoyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NS(=O)(=O)C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C WBWCTXNRXFMBNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YOAVGGWPQOACQB-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 YOAVGGWPQOACQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- LAWJEGWAJSUTSI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(C(=O)NC(N)=N)=C1 LAWJEGWAJSUTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 claims description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 3
- UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound CC(F)(F)F UJPMYEOUBPIPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUGDSKDKCOFIQN-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 SUGDSKDKCOFIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTWFDFFSPSWCEP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-4-phenyl-1,3-dihydroisoquinoline Chemical compound C1N(C)CC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 ZTWFDFFSPSWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBINDVNASLJSJF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 ZBINDVNASLJSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUYOCKAQLJWIGF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 SUYOCKAQLJWIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONKKGPVTALFJQS-UHFFFAOYSA-N 2-(8-amino-2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenol Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(CC)CC1C1=CC=CC=C1O ONKKGPVTALFJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMYVLMJTJXGABS-UHFFFAOYSA-N 2-(8-amino-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenol Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1O OMYVLMJTJXGABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCROJUWBHGENKF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(CCCC)CC1C1=CC=CC=C1 SCROJUWBHGENKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKUVNSGJPHVOHY-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(CC)CC1C1=CC=CC=C1 QKUVNSGJPHVOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNVATDBGKYTMIL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 NNVATDBGKYTMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZYPDSKOTDXNJI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-nitro-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 ZZYPDSKOTDXNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQQCHDXBJHQNJL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 RQQCHDXBJHQNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNFJHNLZFYNSEW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-dimethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 QNFJHNLZFYNSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WALQZRTZISWWJK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl WALQZRTZISWWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRZHQDDIUQJKJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IRZHQDDIUQJKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPCPHQRYILZBJY-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YPCPHQRYILZBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWCPITVSHIVSOX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Cl)=C1 IWCPITVSHIVSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPDKOPDUXNWWFO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n,n-diethylaniline Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 HPDKOPDUXNWWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTKAYSOAVWUWKF-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-ethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 CTKAYSOAVWUWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODIYTWXTFQEXKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(8-amino-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 ODIYTWXTFQEXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDYRXWOMWZHWEO-UHFFFAOYSA-N 4-(8-amino-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenol Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 IDYRXWOMWZHWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMZGHKOXTNBVJV-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=C(Cl)C2=C1CN(C)CC2C1=CC=CC=C1 LMZGHKOXTNBVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFEGITGLTYCZKZ-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=C(Cl)C=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 OFEGITGLTYCZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOGUAYAXSQVEBS-UHFFFAOYSA-N 5-(8-amino-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C2=CC=CC(N)=C2CN(C)C1 DOGUAYAXSQVEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYPNUXKTTFMKFH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 RYPNUXKTTFMKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCAPDRPOFJFNBM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=C(Cl)C=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 KCAPDRPOFJFNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJPBWJPDZBZIBF-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-ethyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(CC)CC1C1=CC=CC=C1 HJPBWJPDZBZIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQKVNEREAGDEFV-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-(4-methylphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(C)C=C1 MQKVNEREAGDEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LAXMGXGWGIBHHT-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-(4-piperidin-1-ylphenyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1N1CCCCC1 LAXMGXGWGIBHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LOVQZNURWACHBM-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 LOVQZNURWACHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQKVSIAEMCZTBA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(F)C=C1 LQKVSIAEMCZTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMNDOAOGUPEWHX-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-phenyl-2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C(C)C)CC1C1=CC=CC=C1 SMNDOAOGUPEWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUKVGSRQTWFZKG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 MUKVGSRQTWFZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNWBLRHWGDFQHE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 QNWBLRHWGDFQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXSGMQJMMGOBJR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 FXSGMQJMMGOBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWTBQDAWZVFFLJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC(Br)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 IWTBQDAWZVFFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJIBWJPNKNAWGQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 PJIBWJPNKNAWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBCHZURPAABPDI-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CC=2C(OC)=CC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 OBCHZURPAABPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 2
- WZFGYXOOIXKUTM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 WZFGYXOOIXKUTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STCWGDDBTDIQQN-UHFFFAOYSA-N methyl n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 STCWGDDBTDIQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJROOBBEEKKHHV-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-yl)acetamide Chemical compound C12=CC=CC(NC(C)=O)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 UJROOBBEEKKHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJLVVYJYMZFJET-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 WJLVVYJYMZFJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFNLRZXVBDQSJB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CCC1 OFNLRZXVBDQSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHPNMMFTCKVPQW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,4-dimethylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC(C)=CN1C VHPNMMFTCKVPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWDVARDJXPUYRE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1-methylsulfonylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 AWDVARDJXPUYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCAWHLGPCPIRKD-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C=1C=CNC=1 OCAWHLGPCPIRKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXEDKOPLGFLOJC-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCCCC1 VXEDKOPLGFLOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWSOHKAQPCCPQG-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CCCC1 TWSOHKAQPCCPQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSFJSAZZSWAKTE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1CCCN1 ZSFJSAZZSWAKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWGMPRPCVVNFKI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-difluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C12=CC(F)=CC(F)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 HWGMPRPCVVNFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLXQFBRCVJQJIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCC1 VLXQFBRCVJQJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPLOLGHBNKSCIU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCCC1 JPLOLGHBNKSCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPAXEEVXNPILRD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 VPAXEEVXNPILRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISLGZVHVMGDHPE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=NC=C1 ISLGZVHVMGDHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQLSXMWPISYYKX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]sulfamoyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NS(=O)(=O)C=1SC(NC(C)=O)=NC=1C MQLSXMWPISYYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 2
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEAAMTVXPSVAPU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 MEAAMTVXPSVAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000006870 function Effects 0.000 claims 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- GUJXWKXDISDARD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GUJXWKXDISDARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDDRCLQZCBSWQN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BDDRCLQZCBSWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- BDOHURFEYYDIQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 BDOHURFEYYDIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 5-Acetylsalicylic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NZRDKNBIPVLNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 3
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 3
- NUQQCCGRQJCSEV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(O)=O.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 NUQQCCGRQJCSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical class BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAUCVBHTQLKMFZ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YAUCVBHTQLKMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRNJBUWQFRAFGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(F)C=C1F QRNJBUWQFRAFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMDLQAFIWACH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 SUNMDLQAFIWACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUNOBWNJGDRES-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 ZPUNOBWNJGDRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXSJOHJDZJFCP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCN)C=C1 XFXSJOHJDZJFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNBIKEPMODYPNO-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 LNBIKEPMODYPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNGAIRBQCADNCC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,1-dimethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 CNGAIRBQCADNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOFJQVFBXUBXGM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 JOFJQVFBXUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGORHADRGPRNIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(N)C=C1 SGORHADRGPRNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O AWCZHDQYNKDRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDBYWWIOZYWOLG-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-cyclopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C2CC2)CC1C1=CC=CC=C1 LDBYWWIOZYWOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQDTUOXQKYMEX-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 ZNQDTUOXQKYMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNCPJISSWDXORL-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=C1 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)C=C1 PNCPJISSWDXORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUUGCDJLSVVTKF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 BUUGCDJLSVVTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- RZJPDRCTFFYSCO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC(O)=O.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 RZJPDRCTFFYSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZWSHPFNEYQJSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-bromoacetyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 OZWSHPFNEYQJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHTGDCLCPJJWEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 KHTGDCLCPJJWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUSDJAPRWUZLKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)OCC)=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 PUSDJAPRWUZLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- CNROCBGNDXMETL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NS(C)(=O)=O)=C1 CNROCBGNDXMETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFUZUFQCEXVQTE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6,8-difluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(F)=CC(F)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 JFUZUFQCEXVQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BAXAGLPVOCLBGT-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BAXAGLPVOCLBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBLODPYAJZYFS-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSBLODPYAJZYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVLKSDDTMMLQB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BOVLKSDDTMMLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004509 1,3,4-oxadiazol-2-yl group Chemical group O1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- 125000004510 1,3,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1C=NN=C1* 0.000 description 1
- VSBDOKRWYVKYIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethylphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(C)C=C1C VSBDOKRWYVKYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRUOANIWREPSY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1N PQRUOANIWREPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKPEERULMOOKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-chlorophenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(Br)C=C1Cl ADKPEERULMOOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZIIVLUVSKLSK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]ethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CAZIIVLUVSKLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDCAUSAEZLPSV-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-ethylsulfonylbenzene Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 PCDCAUSAEZLPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDLIVLQTVKKWSX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(=S)NC1=CC=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 YDLIVLQTVKKWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJUTVNBLCVQUHD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCNC(=S)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 FJUTVNBLCVQUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMIBNUJABTWTNH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-1,3-dimethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C)C(=O)NC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 SMIBNUJABTWTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTUARNAJKGPMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylthiourea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=S)NCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 WJTUARNAJKGPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNDNFOLMRKUJPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]-3-ethylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)NCC)=CC=C1C1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)C1 YNDNFOLMRKUJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 YSFBEAASFUWWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDZPCWCSGPFJN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCOC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 NIDZPCWCSGPFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYXYVVOVYERBM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1 ZLYXYVVOVYERBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVBFYPGFNXKXGR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 LVBFYPGFNXKXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKCTTANNBDNEP-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]amino]-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CN(C1CC1)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KTKCTTANNBDNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPGYTBAUHOPBHF-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopropyl-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]amino]-1-phenylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CN(C1CC1)CC(=O)C1=CC=CC=C1 YPGYTBAUHOPBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MZBXSQBQPJWECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 FKJSFKCZZIXQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YVPWMMDMTGLLGD-UHFFFAOYSA-N 3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)-n-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 YVPWMMDMTGLLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCFGFDAZCTSRH-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 SBCFGFDAZCTSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POPXXLXYDOGHOU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenyl)-6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC(Br)=C1 POPXXLXYDOGHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIEVPMJEVHSEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 NIEVPMJEVHSEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1CBr DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BFCNXLQRJUZWSV-UHFFFAOYSA-N C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].[Cl] Chemical compound C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].[Cl] BFCNXLQRJUZWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- GFOXOTKLFJBOGY-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1CN(CC2=C(C=C(C=C12)N1CCCC1)Cl)C Chemical compound Cl.C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1CN(CC2=C(C=C(C=C12)N1CCCC1)Cl)C GFOXOTKLFJBOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXYOJRPAQVQMQ-UHFFFAOYSA-N Cl.CN1CC(c2ccc(NC=O)cc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 Chemical compound Cl.CN1CC(c2ccc(NC=O)cc2)c2cc(Cl)cc(Cl)c2C1 TUXYOJRPAQVQMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTYJUXBZYKFZ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC=C(C(=O)NCCC)C=C1 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC=C(C(=O)NCCC)C=C1 AAQTYJUXBZYKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOAACYPDFYOTBR-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C MOAACYPDFYOTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCOXVKFRFZMLD-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=CC(=C(C(=O)NC)C1)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=CC(=C(C(=O)NC)C1)O ZBCOXVKFRFZMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OABWRCUNPSGGTQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=CC(=C(C(=O)NCC)C1)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.ClC=1C=C2C(CN(CC2=C(C1)Cl)C)C=1C=CC(=C(C(=O)NCC)C1)O OABWRCUNPSGGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010057500 Left atrial hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- CKSTVGQDVDMQKH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[8-chloro-6-(cyclopropylmethylamino)-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-4-yl]phenyl]acetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CC(c2ccc(NC(C)=O)cc2)c2cc(NCC3CC3)cc(Cl)c2C1 CKSTVGQDVDMQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006650 SLC9A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030382 Sodium/hydrogen exchanger 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019255 calcium formate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCGOKDBCGBNXOK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)NC1=CC=CC(C2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3CN(C)C2)=C1 KCGOKDBCGBNXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCCIUQVRLRWFAU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GCCIUQVRLRWFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSZGCNKBKQQPAH-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(C)=O YSZGCNKBKQQPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 AFZTYHRVDOKRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 WECHHDJTILFYQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNLISSGALOLGC-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]cyclopropanamine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CNC1CC1 ISNLISSGALOLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLLGHVLWVDLIR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)CBr YLLLGHVLWVDLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIWFIGFTSCSDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O JBIWFIGFTSCSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYJHSNYKZZZHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl-methylamino]acetyl]phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1CN(C)CC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O HDYJHSNYKZZZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXJUOOGWIWDMG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,8-dichloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-4-yl)phenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2CN(C)CC1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ZXXJUOOGWIWDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COEAACLUVHWJRK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)CNCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl COEAACLUVHWJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJWIBDHDBWHOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methylamino]acetyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)CNCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MOJWIBDHDBWHOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Izum se odnosi na spojeve formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CqqH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijene s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1,
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili 1 S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1, CrrHrr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
F je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno –Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno -Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, C,ckH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 i COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2gg+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i R44 zajedno s jednom (CH2) skupinom iz R40 ili R41 i N atomom na koji su one zajedno povezane mogu tvoriti 5 ili 6-člani prsten; ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihove farmacetski podnošljive soli i trifluor-acetate.
Prednost se daje spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CpH2p+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+1, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil/ piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
Posebnu prednost se daje spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je ChH2k, CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5, 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metll, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1, jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
Posve posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u. kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH3CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR4OR41, CONR40R41, COOR42 ili COR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama C2eeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluoracetatima.
Posve naročitu i posebnu prednost imaju spojevi:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-bromfenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-1l}-fenil]-acetamid;
23) N-[4-{8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6, δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksibenzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutankarbonska kiselina-[4-(6,diklor-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
44) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
58) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etansulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinotin-4-il)-feni ]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
82) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-{4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
95) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
96) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
97) N-[6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetitamino-acetamid;
98) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
99) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
100) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
101) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
102) N-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
103) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin4-il)-fenil]-amid;
104) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
105) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
106) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
107) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
108) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
109) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
110) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-amid;
111) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
112) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
113) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
114) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
115) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
116) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
117) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
118) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
119) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]-amid;
120) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
121) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
122) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
123) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
124) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
125) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
126) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
127) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
128) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-amid;
129) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
130) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
131) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
132) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
133) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
134) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
135) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
136) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
137) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
138) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-amid;
139) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
141) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
142) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
143) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
144) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-tetrahidroizokinolin-4-il)-urea;
146) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
148) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
149) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
150) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
151) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
152) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
153) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
156) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
159) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
160) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1-[4-(6,-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
163) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil[-1,1-dimetil-urea;
164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
165) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
166) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
168) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
169) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
170) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
172) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
173) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
174) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
175) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
176) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
177) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
178) N-{3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil}-formamid;
179) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
180) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
181) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-metil-amid;
182) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
184) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
185) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
186) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
187) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
188) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
189) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
190) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
191) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
192) [3-(6,8-diklor-2-meti)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
193) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
194) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
195) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-karbaminska kiselina metil ester;
196) [4-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
197) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
198) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
201) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
202) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
203) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
204) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
205) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
206) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
207) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina,
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Izvanrednu i sasvim posebnu prednost imaju spojevi iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
5) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
6) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
7) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
8) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
9) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
10) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
11) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
12) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
13) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
14) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
16) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
17) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
18) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
19) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoain-4-1l}-fenil]-amid;
20) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4-il)-fenil]-nikotinamid;
21) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
22) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
23) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
24) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
25) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
26) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
27) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
28) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
29) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
30) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
31) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
32) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
33) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
34) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
36) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
37) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
39) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
40) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
41) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
42) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
43) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
44) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
45) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
46) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
47) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
49) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
52) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi.zokinolin-4-il)-fenil] amid;
53) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
54) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
57) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
58) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
59) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
60) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea;
62) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilaraino-propil)-1-metil-urea;
63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
64) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
65) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
66) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
68) 4-metil-piperazin-1-il-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
70) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilarαino-etil)-urea;
71) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]amid;
72) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
74) 3-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
75) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahiroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
76) morfolin-4-karbonska-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
77) N-[4-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
78) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
79) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
80) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
81) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
82) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
83) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
84) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
85) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
86) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
87) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
88) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
89) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
90) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
Izum, nadalje, obuhvaća upotrebu spojeva formule I za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati inhibicijom podtipa III izmjenjivača natrij-protona (NHE3), pri čemu u formuli I simboli imaju slijedeća značenja:
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CggH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1;
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili l S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1 i CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
f je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno -Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno –Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkCH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 COR72;
R72 je H, CvvH2vv-1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 i jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+l, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, kao i njihovih farmaceutski podnošljivih soli.
Prednost se daje upotrebi spojeva formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2C+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OC1H21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je l, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1; C33H2ss-1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1 CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil,
koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+l, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CvvH2vv+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posebnu prednost ima upotreba spojeva formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1 cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;'
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno CORI4, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+l ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1,
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1,
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CH3;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-l, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, kao i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli.
Posve posebnu prednost daje se upotrebi spojeva koji su odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrosiokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-l,2/3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
23) N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino)-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentan-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
44) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
45) N-(4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-y))-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
58) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselna-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zoehinoiin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-di-klor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etan-sulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
82) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
95) 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
96) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
97) 8-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
98) 2-(8-amino-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
99) 2-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
100) 5-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-metoksi-fenol;
101) 2-metil-8-nitro-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
102) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-1,2-diol;
103) 2,8-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
104) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
105) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 8-ilamin;
106) 4-(2,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-ilamin;
107) 4-(3-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
108) 2,4-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
109) 2-butil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
110 N-(2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-il)-acetamid;
111) 7-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
112) 8-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
113) 2,6-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
114) 6-klor-2-metil-4-fenil-l,2f3,4-tetrahidro-izokinolin;
115) 6-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
116) 2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
117) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
118) 6,8-diklor-2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
119) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
120) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
121) 6,8-diklor-2-1zopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
122) 5,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
123) 6,8-diklor-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
124) 6,8-diklor-2-metil-4-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
125) 5,6-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
126) 6,7-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
127) 8-brom-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
128) 6,8-diklor-4-(4-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
129) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
130) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
131) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
132) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
133) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
134) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
135) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
136) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
137) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
138) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
139) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
141) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
142) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
143) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
144) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
145) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
146) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
147) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
148) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
149) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
150) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
151) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
152) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
153) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
154) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
155) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
156) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
159) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
160) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
163) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
164) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
165) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
166) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
168) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
169) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
170) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
172) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
173) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
174) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
175) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
176) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
177) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
178) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
179) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
180) 3-t3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
184) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
185) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-urea;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
187) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
188) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-il-dimetil-urea;
190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1l}-fenil]-1,1-dietil-urea;
191) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
192) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
193) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
194) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
195) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
196) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
197) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
200) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
201) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
202) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
203) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
204) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
205) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
206) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
207) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
208) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
209) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
210) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
211) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
212) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
213) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
214) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
215) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
216) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
217) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
218) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
219) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
220) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
221) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
222) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
223) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
224) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
225) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
226) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
227) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
228) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
229) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
230) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
231) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
232) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
233) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
236) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-eti1-urea;
237) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
238) N-[3-(6,8-difluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
239) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
240) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
241) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
242) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihovim farmacetski podnošljivim solima.
Izvanrednu i sasvim posebnu prednost daje se upotrebi spojeva koji su odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokirtolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
5) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
8) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
10) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
11) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
12) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
13) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
14) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
16) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
18) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
19) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
20) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
21) etansuifonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
22) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
23) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
24) N-[3-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
25) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
26) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
27) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
28) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-2,2,2-trifluor-acetamid;
29) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
30) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
31) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
32) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
33) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
34) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
35) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
36) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
37) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
38) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
39) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
40) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
41) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
43) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
44) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
46) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
47) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
49) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
53) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
54) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
55) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
57) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
58) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) 3,5-dimetil-1H-pirazoi-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
60) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
62) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoln-4-il)-fenil]-amid;
63) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
64) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
65) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-3-metil-urea;
68) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
69) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
70) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
71) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetiiamino-propil)-1-metil-urea;
73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
74) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
75) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
78) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea:
80) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
81) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]amid;
82) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
85) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
86) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]-amid;
87) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
88) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
90) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
91) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
92) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
93) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
94) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
95) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
96) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
97) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
98) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
99) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
100) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
101) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
102) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
103) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
104 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihovim farmacetski podnošljivim solima.
Ako spojevi formule I imaju jedno ili više središta asimetrije, tada oni mogu imati kako S, tako također i R konfiguraciju. Spojevi mogu postojati kao optički izomeri, kao diastereomeri, kao racemati ili kao njihove smjese.
Označeni alkilni ostaci, odnosno djelomično ili potpuno fluorirani alkil ostaci mogu imati ravan lanac ili oni mogu također biti razgranati. Skupine CaH2a-1, odnosno njihovi analozi do CyyH2yy-1 znače odgovarajuće alkenile, cikloalkile, cikloalkil-alkile ili alkil-cikloalkile.
Kao heteroarili u obzir posebno dolaze 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, l-, 2-, 4-ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 1,2,3-tri-azol-1-, -4- ili 5-il, l,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, 1-ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-1zoksazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksa-di-azol-3- ili 5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il ili 5-il, 2-, 4-ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l, 3, 4-tiadiazol-2- ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili 5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-1ndolil, l-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-kinolil, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-kinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su, nadalje, odgovarajući N oksidi ovih spojeva, dakle npr. l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.
Pri tome, prednost se daje petero- ili šesteročlanim heterociklima.
Posebnu prednost imaju heterocikli imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil.
Kao CH2 skupine smatraju se također i terminalne skupine i one se tada gledaju kao CH2-H skupine.
Opisat će se također i postupci za proizvodnju upotrijebljenih spojeva.
Tako se ovdje opisane tvari mogu proizvesti počevši od benzilamiskih predkurzora IV. Oni se, sa svoje strane, ako nisu komercijalno raspoloživi, mogu sintetizirati standardnim postupcima iz odgovarajućih benzil klorida ili bromida.
[image]
Tako dobivene benzilamine IV alkilira se s odgovarajuće supstituiranim alfa-bromacetofenonskim spojem V na način koji je stručnjaku poznat.
[image]
alfa-bromacetofenonski spojevi V mogu se dobiti iz odgovarajućih acetofenonskih predkurzora postupcima bromiranja koji su poznati iz literature. Redukcijom karbonilne skupine u VI i zatim ciklizacijom odgovarajućeg alkohola VII s kiselim katalizatorom (usp. Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513) poznatim se postupkom može dobiti željeni tetrahidro-izokinolin I.
[image]
U slučaju kad je R6 različit od H, željeni spojevi formule I mogu se proizvesti npr. iz jodida VIII zamjenom halogenog s metalom i zatim nukleofilnim povezivanjem intermedijarnog litijevog organskog spoja na karbonilnu skupinu (usp. Chem. Pharm. Buli.; 1995, 43, 1543).
[image]
Tercijarni alkoholi, koji pri tome nastaju, mogu se poznatim metodama prevesti u daljnje derivate.
Za proizvodnju alkilno razgranatih analoga (I) odgovarajući ester difeniloctene kiseline X se alkilira u alfa položaju poznatim metodama. Željeni proizvodi XI mogu se standardnim postupcima prevesti u odgovarajuće amide XII, koji se analogno Pictet-Spenglerovoj reakciji prevedu u željene tetrahidroizokinoline I (usp. Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Buli.; 1985, 33, 340).
[image]
U objavljenim dokumentima WO 01 32 624 i W0 01 32 625 opisani su spojevi tipa I kao inhibitori ponovnog vezanja (e. reuptake) norepinefrina, dopamina i serotonina. U svakom slučaju, u tim patentnim prijavama su zaštićeni spojevi u kojima R1 i R2 smiju biti isključivo H. Kod spojeva prema izumu se je prije sve pokazalo da barem za R2 mora vrijediti uvjet da je on različit od H. Nadalje, pomoću jednog primjera spoja prema izumu moglo se je pokazati da se za ove spojeve ne mogu dokazati nikakva inhibitorska svojstva na spomenutim receptorima, tako da se opisani spojevi kako strukturno, tako također i po njihovim farmakološkim svojstvima razlikuju od spojeva opisanih u spomenutim patentnim prijavama.
Spojevi tipa I opisani su, nadalje, u objavljenom spisu EP 11 13 007 kao agonisti i antagonisti estrogena. Moglo se je pokazati da spojevi prema izumu nemaju nikakvo djelovanje na navedenim receptorima, tako da i ovdje također strukturne razlike spojeva prema izumu imaju za posljedicu jasno drugačija farmakološka svojstvima.
Moglo se je pokazati da spojevi formule I predstavljaju istaknute inhibitore izmjenjivača natrij -vodika (NHE), posebno podtipa 3 izmjenjivača natri-vodika (NHE3).
Zbog tih svojstava ovi su spojevi prikladni za liječenje bolesti koje su uzrokovane s manjkom kisika. Zbog svojih farmakoloških svojstava ovi spojevi su izvanredno prikladni kao antiaritmijski lijekovi s kardioprotektivnom komponentom za profilaksu infarkta i za liječenje infarkta, kao i za liječenje angine pektoris, pri čemu oni također preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese kod nastanka ishemijski uzrokovanih ozljeda, posebno kod ishemijski uzrokovanih srčanih arhitmija. Zbog njihovih zaštitnih učinaka protiv patoloških hipoksičnih i ishemijskih stanja, zbog inhibicije mehanizma stanične izmjene Na+/H+, spojevi formule I prema izumu mogu se upotrijebiti za liječenje svih akutnih ili kroničnih ozljeda uzrokovanih s ishemijom ili time primarno ili sekundarno uzrokovanih bolesti. To se odnosi na njihovu upotreba kao lijekova za operativne zahvate, npr. kod transplantacija organa, pri čemu se ovi spojevi mogu upotrijebiti kako za zaštitu organa u darovatelju prije i tijekom uzimanja organa, za zaštitu organa, na primjer, pri obradi s fiziološkim tekućinama ili tijekom njihovog odlaganja u fiziološke otopine, kao također i kod prenošenja u organizam primatelja. Ovi spojevi su također dragocjeni lijekovi protektivnog djelovanja kod provedbe angioplastičnih operativnih zahvata, na primjer, na srcu, kao također i na perifernim krvnim žilama. U skladu s njihovim protektivnim djelovanjem protiv ischemijski uzrokovanih ozljeda, ovi su spojevi također prikladni kao lijekovi za liječenje ishemija živčanog sistema, posebno CNS-a, pri čemu su oni prikladni, npr. za liječenje udara kapi ili moždanog edema. Nadalje, spojevi formule I prema izumu mogu se također upotrijebiti za liječenje nekih oblika šoka, kao što su na primjer alergijski, kardiogeni, hipovolemijski i bakterijski šokovi.
Nadalje, ovi spojevi uzrokuju poboljšanje funkcije disanja i zbog toga se oni mogu upotrijebiti za liječenje stanja disanja u slijedećim kliničkim stanjima i bolestima: poremećena središnja funkcija disanja (npr. središnje apnoje spavanja, iznenadna smrt djeteta, postoperativna hipoksija), muskularno uvjetovani poremećaji disana, poremećaji disanja nakon dugotrajnog umjetnog disanja, poremećaji disanja kod prilagodbe u visinskim područjima, opstrukcijski i miješani oblik apnoje spavanja, akutne i kronične bolesti pluća s hipoksijom i hiperkapnijom.
Dodatno, ovi spojevi povisuju tonus mišića gornjih dišnih puteva, tako da se može potisnuti hrkanje.
Kombinacija NHE inhibitora s inhibitorom ugljiko-anhidraze (npr. acetazolamid), pri čemu potonji doprinosi metaboličkoj acidozi i time već povisuje sposobnost disanja, pokazala se je korisnom zbog pojačanog učinka i smanjene upotrebe aktivne tvari.
Pokazalo se je da upotrijebljeni spojevi prema izumu imaju blagi učinak čišćenja i stoga se mogu korisno upotrijebiti kao sredstva za čišćenje ili kod opasnog začepljenja crijeva, pri čemu je posebno povoljno sprečavanje ishemijskih ozljeda koje se pojavljuju sa začepljenjima u području crijeva.
Nadalje, postoji mogućnost sprečavanja stvaranja žučnog kamenca.
Spojevi formule I upotrijebljeni prema izumu odlikuju se, nadalje, s jakim inhibicijskim učinkom na proliferaciju stanica, na primjer na proliferaciju fibroblasta i na proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Zbog toga spojevi formule I dolaze u obzir kao dragocjena terapeutska sredstva za bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica, i oni se stoga mogu upotrijebiti kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetičkih kasnih komplikacija, bolesti raka, fibroznih oboljenja kao što je plućna fibroza, jetrena fibroza ili bubrežna fibroza, hipertrofije i hiperplazije organa, posebno kod hiperplazije, odnosno hipertrofije prostate.
Spojevi upotrijebljeni prema izumu su učinkoviti inhibitori staničnih antiportera natrij-protona {Na/H-1zmjenjivači) koji su kod brojnih oboljenja (esencijalna hipertonije, ateroskleroze, dijabetesa itd.) također povišeni i u takovim stanicama koje su lako dostupne za mjerenja, kao na primjer u eritrocitima, trombocitima ili u leukocitima. Spojevi upotrijebljeni prema izumu prikladni su stoga kao istaknuto i jednostavno znanstveno sredstvo, na primjer, za upotrebu kao dijagnostici za utvrđivanje i razlikovanje određenih oblika hipertonije, ali također i ateroskleroze, dijabetesa, proliferativnih oboljenja, itd. Nadalje, spojevi formule I prikladni su za preventivnu terapiju za sprečavanje geneze visokog krvnog tlaka, na primjer esencijalne hipertonije.
Osim toga, pronađeno je da NHE inhibitori pokazuju povoljan utjecaj na serumske lipoproteine. Općenito je priznato da za nastajanje arteriosklerotičnih promjena krvnih žila, posebno koronarnih srčanih bolesti, bitan faktor rizika predstavlja previsoka vrijednost masnoće u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. Zbog toga za profilaksu i regresiju aterosklerotičnih promjena smanjenje povišenih lipoproteina u serumu ima izvanredan značaj. Spojevi upotrijebljeni prema izumu mogu se stoga upotrijebiti za profilaksu i za regresiju aterosklerotičnih promjena, pri čemu oni isključuju kauzalni faktor rizika. S tom zaštitom krvnih žila od sindroma endotelne disfunkcije, spojevi formule I su dragocjeni lijek za prevenciju i za liječenje koronarnih spasmi krvnih žila, aterogeneze i ateroskleroze, hipertrofije lijeve pretklijetke i dilatirajuće kardiomiopatije, i tromboznih oboljenja.
Zbog toga se navedeni spojevi korisno upotrebljavaju za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje apnoja spavanja i poremećaja disanja uzrokovanih s mišićima; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje hrkanja; za proizvodnju lijeka za smanjenje krvnog tlaka; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje oboljenja uzrokovanih s ishemijom i reperfuzijom središenjih i perifernih organa kao što je akutno otkazivanje bubrega, udar kapi, endogena stanja šoka, crijevne bolesti, itd.; za proizvodnju lijeka za liječenje diabetičkih kasnih ozljeda i kroničnih bolesti bubrega, posebno svih upala bubrega (nefritide), koje su povezane s povećanim izlučivanje proteina/albumina; za proizvodnju lijeka za liječenje napada ektoparazita u humanoj medicini i veterini; za proizvodnju lijeka za liječenje navedenih tegoba u kombinaciji s tvarima koje snizuju krvni tlak, ponajprije s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin (e. Angiotensin Converting Enzime (AGE) inhibitori) s diureticima i salureticima kao što su furosemid, hidroklortiazid, pseudoaldosteron antagonisti i aldosteron-antagonisti; s modulatorima adenozin receptora, posebno s aktivatorima adenozin receptora (A2 agonisti); i s angiotenzin receptor antagonistima.
Zahtjeva se davanje inhibitora izmjene natrij-protona formule I kao novih lijekova za smanjenje povišene masnoće u krvi, kao također i kombinacije inhibitora izmjene natrij-protona s lijekovima koji imaju djelovanje u smislu sniženja krvnog tlaka i/ili lijekova koji djeluju hipolipidemijski.
Pri tome, lijekovi koji sadrže spoj I mogu se aplicirati oralno, parenteralno, intravenski, rektalno, transdermalno ili inhalacijom, pri čemu aplikacija kojoj se daje prednost ovisi o pojavnoj slici bolesti. Pri tome, spojevi I se mogu u primjeni dati sami ili zajedno s galenskim pomoćnim tvarima, i to kako u veterini, tako također i u humanoj medicini.
Stručnjaku su na osnovi njegovog stručnog znanja poznate pomoćne tvari prikladne za željenu formulaciju lijeka. Osim otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivnih tvari, mogu se upotrijebiti, na primjer, i antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjene, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje otapanja ili bojila.
Za oralne oblike primjene aktivni spojevi se pomiješaju s dodatnim tvarima koje su prikladne za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrjeđivanje i uobičajenim postupcima se dovedu u oblik koji je prikladan za aplikaciju, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može izraditi suhim ili također mokrim postupkom granuliranja. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze, na primjer, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje jetreno ulje.
Aktivni spojevi koji se upotrebljavaju za supkutanu ili intravensku aplikaciju mogu se dovesti u otopine, suspenzije ili emulzije, po želji, s uobičajenim tvarima kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili druge pomoćne tvari. Kao otapala u obzir dolaze npr. : voda, fiziološka otopine kuhinjske soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, a osim toga također i otopine šećera kao otopine glukoze ili manita, ili također mješavine različitih navedenih otapala
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I u farmaceutski nedvojbenom otapalu, kao što je to posebno etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala.
Formulacija prema potrebi može također sadržavati i druge farmaceutske pomoćne tvari, kao što su to tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži aktivnu tvar obično koncentracijom od približno 0,1 do 10, naročito od pribl. 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje i učestalost davanje aktivne tvari formule I, koju se želi aplicirati, ovisi o jačini i trajanju djelovanja upotrijebljenog spoja; osim toga, to također ovisi i o vrsti i jačini bolesti koju se želi liječiti, kao i o spolu, starosti, težini i pojedinačnoj reakciji liječenog sisavca.
U prosjeku, dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog pribl. 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg, ponajprije 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, ponajprije 1 mg/kg tjelesne težine. Kod akutnog izbijanja bolesti, eventualno neposredno nakon preživjelog srčanog infarkta, mogu biti također potrebne još viša, a prije svega učestalija doziranja, npr. do 4 pojedinačne doze dnevno. Posebno kod i. v. aplikacije, eventualno kod pacijenta s infarktom na intenzivnoj njezi, može biti potrebno i do 200 mg dnevno.
Opis pokusa i primjeri
Popis upotrijebljenih kratica
Rt vrijeme retencije,
TFA trifluoroctena kiselina,
HPLC (e. High Performance Liguid Chromatography) visokoučinska tekućinska kromatografija,
eq ekvivalent,
LCMS (e. Liguid Chromatografy Mass Spectroscopy), masena spektroskopija tekućinske kromatografije,
MS (e. Mass Spectroscopy), masena spektroskopija,
CI kemijska ionizacija,
RT sobna temperatura,
THF tetrahidrofuran,
TOTU O-[(etoksikarbonil}-cijanometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijev tetrafluorborat,
DMSO dimetilsulfoksid, abs. apsolutno, Zers. raspadanje,
DMF dimetilformamid.
Općenito
Vremena retencije (Rt) koja se navode u nastavku odnose se na LCMS mjerenja sa slijedećim parametrima:
Metoda A:
stacionarna faza: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm,
mobilna faza: 95% H2O (0,05% TFA) → 95% acetonitril;
4 min; 95% acetonitril; 1,5 min → 5% acetonitril; l min; 0,5 ml/min, 30°C.
Metoda B:
stacionarna faza: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm,
mobilna faza: O min 90% H2O (0,05% TFA) 2,5 min 95% acetonitril; 95% acetonitril do 3,3 min; 10% acetonitril 3,4 min; l ml/min.
Metode B1:
stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS H80 4μ 2 x 20 mm,
mobilna faza: 0 min 90% H2O (0,05% TFA) 1,9 min 95% acetonitril; 95% acetonitril do 2,4 min; 10% acetonitril 2,45 min; l ml/min.
Metode C:
štationarna faza: Merck LiChroCart 55-2 Purospher STAR RP 18e
otapalo:
otapalo A: acetonitril/voda 90:10 + 0,5% HCOOH
otapalo B: acetonitril/voda 10:90 + 0,5% HCOOH
protok: 0,75 ml/min
[image] vrijeme zaustavljanja: 6,20 min
temperatura: 40CC
Metode D:
stacionarna faza: Merck RP18 Purospher Star, 55 x 2 mm, veličina zrna 3μ
otapalo:
otapalo A: acetonitril + 0,08% HCOOH
otapalo B: voda + 0,1% HCOOH
protok: 0,45 ml/min
[image] temperatura: sobna temperatura.
Primjer 1
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]acetamid
[image]
Intermedijat 1
2,4-diklorbenzil-metil-amin je proizveden postupkom koji je poznat iz literature (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).
Intermedijat 2
N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamid se sintetizira bromiranjem N-(4-acetil-fenil)acetamida na način koji je stručnjaku poznat.
Polazni spoj (0,256 mol) se stavi u 300 ml octene kiseline i pri 60°C se dokaplje otopinu od 39,9 g broma (1,0 ekv.) u 60 ml octene kiseline. Nakon 1,5 h se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i reakcijsku smjesu se doda na l l ledene vode. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši, pri čemu se izolira 60 g naslovnog spoja (tal.: 192°C).
Intermedijat 3
N-{4-[2-(2,4-diklor-benzilamino)-acetil]-fenil}-acetamid
37,1 g (0,195 mol) intermedijata l stavi se u 400 ml dioksana i pomiješa se s otopinom od 60 g (0,234 mola) intermedijata 2 u 600 ml dioksana. Doda se 134 ml trietil-amina i miješa se 4 h pri sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći, talog se odfiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u octeni ester, ispere se s NaHCO3 i H20, osuši s MgSO4 i koncentrira. Pri tome se dobije uljasti ostatak koji se protrlja s mješavinom octenog estera i etera, pri čemu se izluči 36 g intermedijata 3 u obliku kristalinične krute tvari (tal.: 115-117°C).
Intermedijat 4
N-{4-[2-(2,4-diklor-benzilamino)-1-hidroksi-etil]-fenil}-acetamid
36 g (0,099 mola) intermedijata 3 otopi se u 500 ral metanola i pri 0°C se pomiješa sa 7,8 g (2 ekv. ) natrijevog borhidrida. Miješa se još 30 min pri 0°C i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Za obradu, reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se podijeli između l N HCl i octenog estera. Vodenu fazu se odvoji, namjesti se na pH 9 i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Tako dobiven sirov proizvod se može dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
20 g (0/054 mola) intermedijarnog spoja 4 se otopi u 250 ml diklormetana i pri 0°C pomiješa se, kap po kap, s 250 ml konc. H2SO4. Miješa se 2 h pri 0°C i l h pri sobnoj temperaturi. Za obradu, reakcijsku smjesu se doda k ledenoj vodi i talog se odsisa. Talog se preuzme u 300 ml l N NaOH i tri puta se ekstrahira s octenim esterom. Sušenjem organskih faza i koncentriranjem dobije se sirov proizvod, koji se protrlja s diizopropil eterom, pri čemu se izolira 11,7 g spoja iz ovog primjera kao kristaliničnu krutu tvar (tal.: 205-206°C).
1a: N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
Analitički uzorak (100 mg) naslovnog spoja iz primjera l suspendira se u 10 ml 2 N HCl i pomiješa se s toliko THF-a da se dobije bistru otopinu. Koncentrira se u vakuumu, ostatak se protrlja s eterom i odsisa, nakon čega se dobije naslovni spoj kao kristalinična kruta tvar (Rt = 3,807 min; metoda A), tal.: 125:C uu raspadanje.
Primjer 2
2a: (+)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2b: (+)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2c: (-)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat;
2d: (-)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat.
[image]
Intermedijat 1
2,4-diklorbenzil-metil-amin je proizveden postupkom koji je poznat iz literature (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).
Intermedijat 2
2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-fenil-etanon
Intermedijat 1 reagira s 2-brom-1-fenil-etanonom na način opisan u primjeru l za intermedijat 3. Analognom obradom i čišćenjem na silika gelu dobije se željeni proizvod alkiliranja s dobrim iskorištenjem kao žućkasto ulje (Rt = 4,188 min, metoda A); MS (CI + )- 308,2/310,2).
Intermedijat 3
2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-fenil-etanol
Intermedijat 2 se reducira s natrijevim borhidridom, postupkom koji je opisan u primjeru l za intermedijat 4. Kad se kontrolom reakcije utvrdi potpunu pretvorbu, koncentrira se i ostatak se preuzme u octeni ester. Ispere se dva puta s vodom, osuši s MgSO4 i oslobodi od otapala. Sirov proizvod dobiven u kvantitativnom iskorištenju može se dalje pretvarati bez daljenjeg čišćenja (Rt = 4,149 min (metoda A); MS (CI+)- 310,2/312,2).
Intermedijat 4
6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
20 g (64,5 mmola) intermedijata 3 otopi se u 55 ml diklormetana i ohladi se na 0"C. Tu otopinu se dokaplje u 55 ml prethodno ohlađene konc. H2SO4 i zatim se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se doda na led i sa 6 N NaOH se namjesti na jako lužnato. Ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Uljasti sirov proizvod se očisti na silika gelu, pri čemu se dobije intermedijat 4 s 53%-tnim iskorištenjem (Rt = 4,444 min (metoda A); MS (CI+) 292,2/294,2).
4a: (-)-6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-trifluoracetat;
4b: (+)-6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-trifluoracetat
Intermedijat 4 se rastavi na dva enantiomera na kiralnoj fazi pomoću HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 4,6 cm;
Otapalo: n-heptan/izo-propanol 7:3 + 0,1% TFA;
Brzina protoka: l ml/min;
Rt ((-)-enantiomer/4a) = 9,340 min;
Rt ((+)-enantiomer/4b) = 20,327 min.
2a: (+)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2b: (+)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
Suspenziju od 500 mg (1,7 mmola) intermedijata 4a u 10 ml diklormetana stavi se pri 0°C u 1,2 ml klorsulfonske kiseline. Miješa se jedan sat pri 0CC i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Doda se još 5 ml klorsulfonske kiseline i miješa se još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Za obradu, sve se doda na led i namjesti se s NaHCO3 na pH vrijednost 8. Ekstrahira se tri puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s Na2SO4 i oslobode od otapala. Tako dobiven sirov proizvod u 20 ml konc. otopine NH3 grije se tri sata pri 90:C. Nakon potpune pretvorbe, reakcijsku otopinu se koncentrira i ostatak se podijeli između vode i octenog estera. Organsku fazu se odvoji, a vodenu fazu se još jednom ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Zatim se kromatografira na silika gelu, čime se dobije 335 mg smjese iz primjera 2a i 2b u obliku žute amorfne krute tvari. Daljnjim čišćenjem na preparativnoj HPLC dobije se 212 mg para supstituiranog naslovnog spoja 2a, kao i 58 mg meta izomera 2b.
Uvjeti preparativne HPLC
kiralni stupac: Chiralpak AS 250 x 4,6 mm;
otapalo: n-heptan/etanol/metanol/acetonitril 20:1,5:0,5:0,5
brzina protoka: l ml/min;
Rt (glavna frakcija) = 14,145 min (→ 2a) ;
Rt (sporedna frakcija) = 11,623 min (→ 2b).
Obje frakcije se otope u mješavini metanola i 2 N HCl i osuše smrzavanjem, pri čemu se naslovni spojevi 2a i 2b mogu dobiti u obliku kristalinične krute tvari.
Rt (2a) = 3,630 min (metoda A);
MS (2a), (ES+)-371,3/373,3 (M++H)/412,3/414,3 (M++CH3CN);
Rt (2b) = 3,668 min (metoda A);
MS (2b), (ES+) = 371,3/373,3 (M++H)/412,3/414,3 (M++CH3CN).
2c: (-)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat;
2d: (-)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat
Sinteza naslovnog spoja vrši se postupkom opisanim pod 2a/2b, pri čemu se kao polazni spoj upotrebljava intermedijat 4b. Čišćenje i rastavljanje od očekivanog meta izomera vrši se pod slijedećim uvjetima: kiralni stupac: Chiralpak AS 250 x 4,6/12 mm,
otapalo: acetonitril,
brzina protoka: l ml/min,
Rt (glavna frakcija) = 4,394 min (→ 2c) ;
Rt (sporedna frakcija) = 4,130 min (→ 2d).
Očišćeni proizvodi se preuzmu u svakom slučaju u 10%-tnu otopinu octene kiseline i osuše se smrzavanjem, pri čemu se željeni acetat dobije kao blago žućkasta kruta tvar.
Rt (2c) = 3,656 min (metoda A);
MS (ES+)- 371,1/373,1 (M++H)/412,1/414,l (M++CH3CN));
Rt (2d) = 1,562 min (metoda B);
MS (ES+) = 371,1/373,1 (M++H)/412, 1/414,l (M++CH3CN)).
Primjer 3
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-
N,N-dimetil-benzolsulfonamid hidroklorid
[image]
Stavi se klorsulfonsku kiselinu (6,6 ml) i u obrocima se doda 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin (intermedijat 4, primjer 2). Zatim se miješa jedan sat pri 40°C. Zatim se reakcijsku smjesu ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa s mješavinom leda i vode. Talog, koji se pri tome izluči, se odsisa i preuzme se u octeni ester, i nakon ispiranja sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata. Zatim se koncentrira, čime se dobije A-( 6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-benzolsulfonil-klorid kao kruti sirov proizvod, od čega se dio (150 mg) izravno doda u obrocima u otopinu dimetilamina (5 ml, pribl. 40% u vodi) ohlađenu na 10°C. Nastalu suspenziju se zatim miješa pri toj temperaturi 1,5 h. Zatim se pomiješa s ledenom vodom, ekstrahira se tri puta s octenim esterom, sjedinjene faze u octenom esteru se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše se preko magnezijevog sulfata. Ostatak se preuzme u vodu, pomiješa se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem. Tako dobiven sirov proizvod se zatim očisti pomoću preparativne HPLC.
Uvjeti:
stacionarna faza: Merck Purosfer RP18 (10 μM) 250 x 25 mm mobilna faza: 90% H; O (0,05% TFA) → 90% acetonitril; 40 min; protok: 25 ml/min.
Dobivene frakcije proizvoda se sjedine, acetonitril se izvuče na rotacijskom aparatu za isparavanje, vodenu fazu se ispere sa zasićenom otopinom kalijevog karbonata i zatim se ekstrahira tri puta s octenim esterom. Sjedinjene faze u octenom esteru se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se preuzme u vodu, pomiješa se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem. Dobije se 80 mg svjetle krute tvari. Ona se sastoji iz pribl. 80% željenog spoja i pribl. 20% regio izomera (Rt = 4,000 min (metoda A); MS (CI+) = 399,1).
Primjer 4
4a: 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonil klorid
Pri 0°C stavi se 1 mmol 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina (intermedijat 4, primjer 2) u l ml klorsulfonske kiseline i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu doda na led, s l N NaOH se namjesti na pH 7 do 8 i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene faze u octenom esteru se osuše s Na2SO4 i izrotiraju. Tako dobiven sirov proizvod se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 2
4-(6,8-diklor-2-1netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid
319 mg intermedijata l suspendira se u 6 ml 25%-tnog amonijaka i grije se pri 90°C. Nakon 3 h razrjedi se s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Organsku fazu se odvoji i osuši s Na2SO4, pri čemu se dobije 165 mg naslovnog spoja.
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
145 mg intermedijata 2 suspendira se u 15 ml dietil etera i pomiješa se s l ml eterske HCl. Nakon 30 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi, talog se odsisa i osuši, pri čemu se dobije 136 mg hidroklorida u obliku žućkaste krute tvari.
4b: 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat
[image]
255 mg intermedijata 2 iz primjera 8 pomiješa se s 5 ml ledene octene kiseline i doda se 50 ml vode. Ostatak nakon filtracije teško topivih sastojaka se osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 250 mg naslovnog spoja.
Primjer 5
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
1-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanon
(2,4-diklor-benzil)-metil-amin (vidi primjer 1, intermedijat 1) i 2-brom-1-(4-brom-fenil)-etanon se dovedu u reakciju analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 3. Nakon analogne obrade i kromatografije na silika gelu može se izolirati proizvod alkiliranja sa 69%-tnim iskorištenjem.
Intermedijat 2
l-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanol
Intermedijat 1 se reducira u odgovarajući alkohol s 2 ekvivalenta NaBH4, analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 4, koji se može izolirati s iskorištenjem od 86%.
Intermedijat 3
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
5,45 g (14,0 mmolova) l-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-etanola stavi se u 15 ml diklormetana 1 pri CTC se pomiješa s 15 ml konc. H2SO4. Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se doda na led i sa 6 N NaOH se namjesti na alkalno. Ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Za daljnje čišćenje ostatak se kromatografira na silika gelu, pri čemu se dobije 2,6 g naslovnog spoja kao žućkasto ulje.
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
300 mg 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina se miješa u 2 N HCl pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se odsisa i osuši.
Primjer 6
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
5,57 g (15 mmolova) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3) otopi se u 150 ml aps. DMF/benzola (1:1). Nakon otplinjavanja otopine, pod argonom se doda 1,18 g (4,5 mmola) trifenilfosfina i 1,17 g (9 mmolova) Ca(HCO2)2. Nakon ponovnog prupuhivanja s argonom u otopinu se doda 867 mg (0,75 mmola) Pd(PF3)4 i ugljikov monoksid. Miješa se pri 120°C. Nakon šest sati pri 120°C i stajanja preko noći pod argonom, još jednom se doda 867 mg (0,75 mmola) Pd(PF3)4 i miješa se daljnjih osam sati pri 120°C, pri čemu se u otopinu uvodi ugljikov monoksid. Nakon ponovnog stajanja preko noći, doda se 135 mg PdCl2 i pusti se reagirati pod istim uvjetima. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u octeni ester. Ekstrahira se tri puta s 2 N NaOH. Sjedinjene vodene faze se namjeste na pH vrijednost 6 sa 6 N HCl i ekstrahiraju se tri puta s octenim esterom. Organske faze se osuše s MgSO4 i oslobode se od otapala. Ostatak se očisti na silika gelu s mješavinom diklormetan/metanola, pri čemu se dobije 420 mg naslovnog spoja (Rt = 4,025 min (metoda A); MS (CI+) = 336,1/338,1).
Primjer 7
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid trifluoracetat
[image]
146 mg (0,43 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeve kiseline (vidi primjer 6) otopi se u 5 ml DMF-a i pomiješa se s 1,0 ekvivalenta trietilamina. Pri 0°C se doda otopinu od 141 mg (0,43 mmol) TOTU-a u 3 ml DMF-a. Miješa se 30 min pri 0°C, kao i 30 min pri sobnoj temperaturi. Zatim se tu otopinu pri 0°C doda k otopini od 0,28 ml 2 M otopini etilamina i 0,06 ml (0,043 mmola) trietilamina u 5 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa tri sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se otapalo izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere se dva puta s l N KOH, kao i jednom s vodom. Organsku fazu se osuši s Na2SO4 i koncentrira. Za daljnje čišćenje kromatografira se na silika gelu (diklormetan/metanol 95:5). Daljnjim čišćenjem na prep. HPLC (acetonitrii/voda/trifluoroctena kiselina) dobije se željeni amid karbonske kiseline kao trifluoracetat. (Rt = 4,169 min (metoda A); MS (CI + )- 363,3/365,3).
Primjer 8
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od n-propilamina i 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeve kiseline (vidi primjer 6) naslovni spoj se može proizvesti postupkom opisanim u primjeru 7. (Rt = 1,881 min (metoda B) ; MS (CI+) = 377,3/379,3).
Primjer 9
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid trifluoracetat
[image]
proizveden je analogno primjeru 7 počevši od spoja iz primjera 6 i N1,N1-dimetiletan-1,2-diamina reakcijom povezivanja posredstvom TOTU-a (Rt - 1,449 min (metoda B); MS (CI+) = 406,3/408, 3).
Primjer 10
6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin trifluoracetat
[image]
456 mg (1,4 mmola) Cs2CO3, 6,75 mg (0,03 mmola) paladijevog acetata, te 28 mg (0,045 mmola) 2,2-bis-(di-fenilfosfino)-1,1-binaftila stavi se u 5 ml aps. toluola. Pod argonom se doda otopinu 0,104 ml (1,2 mmola) morfolina u 2,5 ml aps. DMF-a, kao i otopinu iz 371 mg (1,0 mmola) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolina u 2,5 ml aps. toluola i miješa se ukupno 9 sati pri 100°C. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u diklormetan i odfiltrira se od netopivih sastojaka. Ostatak nakon koncentriranja filtrata se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2/metanol 95:5), pri čemu se dobije 350 mg željenog morfolinskog derivata. Nakon daljnjeg čišćenja na prep. HPLC može se izolirati 160 mg odgovarajućeg trifluoracetata u obliku bezbojne krute tvari.
Primjer 11
[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin trifluoracetat
[image]
Počevši od dietilamina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3), analogno postupku opisanom u primjeru 10. Trajanje reakcije: 2 dana pri 100°C; trostruka količina Pd katalizatora i fosfinskog liganda. Nakon prep. HPLC može se izolirati željeni trifluoracetat kao bezbojna kruta tvar.
Primjer 12
6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin trifluoracetat
[image]
Analogno postupku koji je opisan u primjeru 10 može se dobiti željeni piperidinski derivat počevši od piperidina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin (primjer 5, intermedijat 3).
Primjer 13
6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
[image]
Reakcija se odvija analogno postupku opisanim u primjeru 10, počevši od pirolidina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3). Nakon kromatografskog čišćenja, dobiveni proizvod se preuzme u mješavinu DMSO/acetonitrila, pri čemu se izluči talog. On se odfiltrirta i otopi se u 2 N HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije naslovni spoj kao bezbojna kruta tvar.
Primjer 14
6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
[image]
Pretvorbom N-metil-piperazina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3) postupkom opisanim u primjeru 10 dobije se naslovni spoj u obliku bezbojne krute tvari.
Primjer 15
6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
[image]
Intermedijat 1
Ciklopropil-(2,4-diklor-benzil)-amin
5,25 g (30 mmolova) 2,4-diklorbenzaldehida se stavi u 140 ml metanola i pri sobnoj temperaturi se doda otopinu od 1,71 g (30 mmolova) ciklopropilamina. Miješa se 40 min pri sobnoj temperaturi i zatim se u obrocima pomiješa s 1,42 g (37,5 mmolova) NaBH4. Nakon stajanja preko noći otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u 2 N HCl. Ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Vodenu fazu se namjesti lužnatom s NaOH i ponovno se ekstrahira dva puta s octenim esterom. Organsku fazu se osuši s MgSO4 i koncentrira. Tako dobiven sirov proizvod u obliku blago žućkastog ulja može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 2
2-[ciklopropil-(2,4-diklor-benzil}-amino]-1-fenil-etanon Intermedijat 1 se dovede u reakciju s alfa-brom-acetofenonom u prisutnosti trietilamina u dioksanu, postupkom koji je opisan u primjeru l za intermedijat 3. Za obradu se otapalo izdestilira i ostatak se preuzme u octeni ester. Ispere se dva puta s vodom i s 2 N HCl, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Tako dobiven sirov proizvod može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 3
2-[ciklopropil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-1-fenil-etanol
Intermedijat 2 se reducira analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 4 s NaBH4. Za obradu se koncentrira i ostatak se podijeli između l N HCl i octenog estera. Vodenu fazu se odvoji i još jednom se ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
Intermedijat 3 (1,9 g) se bez daljnjeg čišćenja otopi u 10 ml diklormetana i ciklizira se postupkom koji je opisan u primjeru l s konc. H2SO4. Za obradu se reakcijsku smjesu doda na led. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se još jednom ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i oslobode od otapala. Kromatografijom na silika gelu (n-heptan/octeni ester 5:1 → 3:1) dobije se 200 mg žućkastog ulja koje se podvrgava daljnjem čišćenju na prep. HPLC. Pri tome se dobije 184 mg naslovnog spoja kao trifluoracetata.
Primjer 16
16a: (-)-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
16b: (+)-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
500 mg naslovnog spoja iz primjera l se rastavi na kiralnoj fazi, pri čemu se dobije pribl. 250 mg obaju enantiomera acetamida, 16a i 16b.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 4,6 mm;
otapalo: acetonitril;
brzina protoka: l ml/min;
Rt ((-)-enantiomer/16a) = 5,856 min;
Rt ((+)-enantiomer/16b) = 8,613 min.
Primjer 17
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
3,0 g (8,6 mmolova) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 1) otopi se u 100 ml 20%-tne otopine natrijevog metanolata i grije se 4 sata pod refluksom. Doda se još 2,0 g (29,4 mmolova} krutog natrijevog metanolata i grije se još tri sata pod refluksom. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u 200 ml vode i ekstrahira se dva puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Za daljnje čišćenje vrši se kromatografiju na silika gelu (octeni ester/heptan 1:1), pri čemu se dobije anilin u kvantitativnom iskorištenjem kao žućkasto ulje.
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin hidroklorid
200 mg (0,65 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina otopi se u 30 ml etanolne HCl. Bistru otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se protrlja s eterom, odsisa i osuši, pri čemu se može izolirati 208 mg željenog hidroklorida.
Primjer 18
N-etil-N'-4-(6,B-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea hidroklorid
[image]
1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamida (primjer 4, intermedijat 2) u 15 ml suhog acetona pomiješa se s 350 mg (2,5 ekv.) K2CO3 i miješa se 1,5 sati pri sobnoj temperaturi. Pri sobnoj temperaturi se dokaplje otopinu od 2,5 ekv. etilizocijanata u acetonu i otopinu se grije pod refluksom. Za obradu se koncentrira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Vodenu fazu se zakiseli sa 6 N HCl i nastali talog se odsisa. Ispere se s octenim esterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj u dobrom iskorištenju.
Primjer 19
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea
[image]
U otopinu od 500 mg (1,63 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (vidi primjer 17) u 15 ml toluola uz miješanje se dokaplje otopinu od 0,17 g (2,0 mmola) n-propilizocijanata u toluolu. Nakon jednog sata pri 40°C doda se još 0,17 g n-propilizocijanata i miješa se jedan sat pri 80°C. Za obradu se otapalo odstrani i ostatak se protrlja s vodom i eterom. Nakon sušenja se dobije 503 mg željene n-propil-uree.
19a: 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea hidroklorid
[image]
450 mg 1-[4-( 6,8-diklor-2-metil-l,2,374-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-uree se otopi u mješavini od 2 N HCl i THF-a. Bistru otopinu se koncentrira u vakuumu i ostatak se protrlja s eterom i odsisa. Sušenjem se dobije 473 mg željenog hidroklorida.
Primjer 20
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea
[image]
Počevši od 500 mg (1,63 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamina (vidi primjer 17) i 220 mg (3,0 mmola) metilizotiocijanata analogno postupku opisanom u primjeru 19, može se izolirati 245 mg željene tiouree.
Primjer 21
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea
[image]
Priprava se odvija analogno postupku opisanom u primjeru počevši od 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (500 mg; 1,63 nunola) i etilizocijanata (284 mg/4 mmola).
21a: 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etilurea hidroklorid
[image]
Prevođenje u odgovarajući hidroklorid vrši se analogno postupku koji je opisan u primjeru 19a.
Primjer 22
N-[4-(6-metanesulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Intermedijat 1
(4-metansulfonil-benzil)-metil-amin se sintetizira počevši od l-brom-metil-4-raetansulfonil-benzola i metil-amina na način koji je stručnjaku poznat.
Priprava naslovnog spoja odvija se analogno postupku sinteze koji je opisan u primjeru počevši od (4-metan-sulfonil-benzil)-metil-amina (intermedijat 1) i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2).
Primjer 23
N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Počevši od (2,4-dimetil-benzil)-metil-amina, koji je proizveden iz l-brom-metil-2,4-dimetil-benzola i metilamina na način koji je stručnjaku poznat, i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2) dobije se postupkom opisanim u primjeru 1.
Primjer 24
N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Počevši od (4-brom-2-klor-benzil)-metil-amina/ koji se može proizvesti iz 4-brom-1-brommetil-2-klor-benzola i metilamina, na način koji je stručnjaku poznat, i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2} dobije se postupkom opisanim u primjeru 1.
Primjer 25
N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
1,02 g (3,12 mmola) Cs2CO3, 8,8 mg (0,04 mmola) paladijevog acetata, kao i 36,1 mg (0,06 mmola) 2,2-bis-difenilfosfino-1,1-binaftila stavi se pod argonom u 6,5 ml aps. toluola. Pri sobnoj temperaturi se doda otopinu od 512 mg (1,3 mmola) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) u 4 ml aps. DMF-a, kao i otopinu iz 111 mg (1,56 mmola) pirolidina u 4 ml DMF-a i grije se 7 sati pri 100°C. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u diklor-metan. Netopivi sastojci se odfiltriraju i filtrat se koncentrira. Ostatak se kromatografira na silika gelu s mješavinom diklormetana i metanola, pri čemu se može izolirati 360 mg spoja iz ovog primjera.
25a: N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
320 mg N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)- fenil]-acetamida se otopi u 20 ml etanolne HCl, miješa se 30 min pri sobnoj temperaturi i koncentrira se. Ostatak se preuzme u vodu i osuši se smrzavanjem.
Primjer 26
N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid trifluoracetat
[image]
Priprava se odvija analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i morfolina. Nakon kromatografskog rastavijanja na silika gelu nastavlja se daljnje čišćenje na prep. HPLC.
Primjer 27
N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid
[image]
Proizvodnja se vrši analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i N-metil-piperazina.
27a: N-4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenilj-acetamid hidroklorid
[image]
220 mg N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamida otopi se u malo metanola, razrijedi se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem, pri čemu se dobije 226 mg željenog hidro-klorida.
Primjer 28
N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid hidroklorid
[image]
Proizvodnja se vrši analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i C-ciklopropil-metilamina. Na kromatografsko rastavljanje na silika gelu nastavlja se daljnje čišćenje na prep. HPLC. Očišćen spoj se otopi u l N HCl, razrijedi se s vodom i osuši smrzavanjem.
Primjer 29
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina
[image]
Intermedijat 1
Etil ester 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline dobije se na način koji je stručnjaku poznat iz 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline esterifikacijom s kiselim katalizatotom.
Intermedijat 2
Etil ester 5-(2-brom-acetil)-2-hidroksi-benzojeve kiseline dobije se poznatim postupkom iz etil estera 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline analogno postupkuopisanom u primjeru l za intermedijat 2.
Intermedijat 3
Etil ester 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline
Počevši od etil estera 5-(2-brom-acetil)-2-hidroksi-benzojeve kiseline i 2,4-diklorbenzil-metil-amina (vidi primjer l, intermedijat 1), naslovni spoj se sintetizira postupkom opisanim u primjeru 1.
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina
6,8 g (18 mmolova) etil estera 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2hidroksi-benzojeve kiseline saponificira se na način koji je stručnjaku poznat u mješavini etanola i 2N KOH, pri čemu se dobije 5,4 g slobodne kiseline.
29a: 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina, natrijeva sol |
[image]
352 mg (1 mmol) slobodne kiseline 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline otopi se u 10 ml 0,1 M NaOH, razrijedi se s vodom i osuši se smrzavanjem, pri čemu se dobije 375 mg naslovnog spoja.
Primjer 30
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj se može proizvesti reakcijom s metilaminoiα posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 31
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj se može proizvesti reakcijom s etilaminom posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 32
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj može proizvesti reakcijom s NI,Nl-dimetil-etan-1,2-diaminom posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 33
N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin
[image]
K otopini od 2,39 g (25 mmolova) gvanidin hidroklorida u 15 ml aps, DMF-a doda se 2,52 g kalijevog terc-butilata i miješa se 45 min pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu od 950 mg (2,5 mmola) etil estera 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline (primjer 29, intermedijat 3) u 10 ml aps. DMF-a i miješa se četiri sata pri sobnoj temperaturi. Kad se više ne može utvrditi nikakvu daljnju reakciju, talog se odsisa i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 2 N HCl i ekstrahira se dva puta s diklormetanom. Vodenu fazu se namjesti na pH pribl. 10 s KOH, pri čemu se željeni acil-gvanidin izluči kao bezbojni talog. Odsisavanjem i sušenjem se dobije 793 mg naslovnog spoja.
Primjer 34
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
Priprava željenog meta acetanilida vrši se analogno postupku sinteze koji je opisan za primjer l, počevši od N-(3-acetil-fenil)-acetamida i 2, 4-diklorbenzil-metil-amina (primjer l, intermedijat 1) u četiri analogna stupnja.
Primjer 35
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
[image]
Odcjepljivanje acetila iz N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4il)-fenil]-acetamida (primjer 34) vrši se postupkom opisanim u primjeru 17 za intermedijat 1 u prisutnosti natrijevog metanolata.
Primjer 36
2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
[image]
Intermedijat 1
N-[2-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamid
31 g (0,175 mol} N-(2-acetilfenil)-acetamida (proizveden aciliranjem 2-aminoacetofenona s acetil kloridom prema Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N. : Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010, (1992)) se otopi u 200 ml ledene octene kiseline. U ledenu octenu kiselinu se doda 127 ml 33%-tne HBr i zatim se pusti da pri sobnoj temperaturi doteče 8,75 ml (0,175 mola) broma. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu umiješa u 1,5 l ledene vode, iztaloženi proizvod se odsisa, dobro se ispere s ledenom vodom i osuši u vakuumu. Prema HPLC i NMR sirov proizvod sadrži nešto edukta i dvostruko bromiranog proizvoda, ali je on dovoljno čist za daljnju pretvorbu (pribl. 85%-tni). Iskorištenje: 43 g
Intermedijat 2
N-(2-{2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-acetil}-fenil}-acetamid
12,4 g (65,24 mmola) 2,4-diklor-N-metilbenzilamina (primjer l, intermedijat 1) se otopi u 200 ml dioksana. K tome se doda 19,96 g sirovog proizvoda iz prethodnog bromiranja, također otopljenog u 200 ml dioksana i 45 ml trietilamina. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere se sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko natrijevog sulfata i izrotira. Sirov proizvod (20,4 g) je prema NMR dovoljno čist za daljnju pretvorbu.
Intermedijat 3
N-(2-{2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-hidroksi-etil}-fenil)-acetamid
20 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja (pribl. 50 mmolova) otopi u 200 ml metanola i u ledenoj kupelji se ohladi na <5°C. K tome se, uz dobro miješanje, doda u obrocima 4,3 g (109 mmolova) natrijevog borhidrida, tako da unutarnja temperatura ne prijeđe 10CC. Zatim se miješa još 30 min na ledenoj kupelji i l h pri sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći, reakcijsku smjesu se ispari, ostatak se preuzme u octeni ester, ispere se 3 puta s vodom i jednom s otopinom NaCl, osuši se preko natrijevog sulfata i izrotira. Sirov proizvod (19,4 g) se pretvara dalje bez čišćenja.
Intermedijat 4
l-(2-amino-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanol 10 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja se otopi u 300 ml metanola. Doda se 200 ml konc. solne kiseline i miješa se 10 h pri 50 C. Pusti se ohladiti, reakcijsku smjesu se prelije u vodu i pH vrijednost se namjesti na 10-12 s 20%-tnom NaOH. Proizvod se ekstrahira s octenim esterom, sjedinjeni ekstrakti se isperu s otopinom NaCl, osuše se preko natrijevog sulfata i ispare. Sirov proizvod (9,9 g) sadrži nešto NaCl, koji međutim ne smeta daljnjoj pretvorbi.
2-(6,8-diklor-2-metil-l/ 2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
9, 9 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja se otopi u 350 ml klorforma. Uz hlađenje na ledenoj kupelji dokaplje se 123 ml konc. sumporne kiseline. Miješa se 2 h na ledenoj kupelji, zatim se pusti da polako dođe na sobnu temperaturu i zatim se grije preko noći pri 50°C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se prelije na led i s natrijevom lužinom se namjesti alkalno (pH > 10). Organsku fazu se odvoji, a vodenu fazu se ekstrahira dva puta s metilen kloridom, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i s NaCl, osuše se preko natrijevog sulfata i ispare.
Opći propis za proizvodnju spojeva iz primjera 37 do 77:
154 mg (0,5 mmola) naslovnog spoja iz primjera 35, primjera 36 ili primjera 17 i intermedijat 1 se stavi u 5 ml diklormetana i pomiješa se s 0,076 ml (0,55 mmola) trietilamina. Pri 0°C se doda otopinu od 1,1 ekvivalenta (0,55 mmola) kiselinskog klorida u 5 ml diklormetana i potopljeno se miješa preko noći. Za obradu se profiltrira i oslobodi od otapala. Ostatak se otopi u 20 ml octenog estera i jednom se ispere s 5%-tnom otopinom NaHCO3 i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl i osuši se. Nakon koncentriranja otapala slijedi krajnje čišćenje na prep. HPLC.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*) Proizvod se izluči iz reakcijske otopine i nije mu potrebno nikakvo daljnje čišćenje. ;Primjer 78 ;1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea trifluoracetat ;[image] ;0,355 nunola spoja iz primjera 35 otopi se u 5 ml suhog acetonitrila i pomiješa se s 0,39 mmola etil izocijanata. Nakon stajanja preko noći uz isključenje vlage, otapalo se odstrani i sirov proizvod se očisti na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobije naslovni spoj kao bezbojna kruta tvar. ;Primjer 79 ;1-[3-(6,8-diklor-2-metil-l/2/3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea trifluoracetat ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 35 i metil izotiocijanata naslovni spoj se sintetizira postupkom opisanim u primjeru 78. ;Primjer 80 ;1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 36 i etil izocianata analogno postupku iz primjera 78. Za obradu se nastali talog odsisa i ispere s acetonitrilom, pri čemu se dobije željenu etilureu kao bezbojnu krutu tvar. ;Primjer 81 ;1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea trifluoracetat ;[image] ;Spoj iz primjera 36 i metil izotiocianat reagiraju analogno postupku opisanom u primjeru 78. ;Primjer 82 ;Etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid ;[image] ;307,1 mg (1 mmol) spoja iz primjera 35 otopi se u 10 ml piridina i pri 0°C se pomiješa s 0,19 g (1,5 mmola) etansulfonil klorida, kao i s katalitičkom količinom DMAP-a. Miješa se pri sobnoj temperaturi. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere s vodom. Organsku fazu se osuši s MgSO4 i koncentrira. Sirov proizvod se kromatografira na silika gelu. Tako dobiven sulfonamid se otopi u mješavini THF/2N HCl i ponovno se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobije 208 mg željenog hidroklorida. ;Primjer 83 ;N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 35 i metansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 84 ;Etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 17, intermedijata l i etansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 85 ;N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]metansulfonamid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 17, intermedijata l i metansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 86 ;86a: (-)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; ;86b: (+)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid ;[image] ;2,0 g naslovnog spoja iz primjera 34 rastavi se na kiralnoj fazi, pri čemu se dobije pribl. 1,0 g dvaju enantiomernih acetamida 86a i 86b. Kiralni stupac: Chiralpak ADH/31 250 x 4,6 mm; otapalo: acetonitril; brzina protoka: l ml/min; Rt ((-)-enantiomer/86a)= 5,541 min; Rt ((+)-Enantioraer/86b) = 7,033 min. ;Opći propis za pripravu spojeva iz primjera 87 do 98 ;1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (primjer 17, intermedijat 1), odnosno 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenilamina (primjer 35) se stavi u 10 ml piridina i pri O'C se dokaplje otopinu od 1,2 ekvivalenta odgovarajućeg klorida sulfonske kiseline (vidi tablicu 2) u 5 ml diklormetana. Miješa se pri sobnoj temperaturi. Ovisno o napredovanju reakcije, doda se katalitičku količinu DMAP-a i prema potrebi reakcijsku temperaturu se povisi na 50°C sve dok se više ne može utvrditi nikakvu daljnju pretvorbu. Za obradu se koncentrira i ostatak se podijeli između octenog estera i zas. otopinom NaHCO3. Organsku fazu se odvoji i još jednom se ispere sa zas. otopinom NaHCO3 i H2O, osuši se s Na2SO4 i koncentrira. Za daljnje čišćenje se tako dobiven sirov proizvod kromatografira na silika gelu. Za prevođenje tako dobivenog proizvoda u odgovarajući hidroklorid, tvari se otope u 2 N HCl ili etanolnoj HCl i oslobode se otapala, pri čemu se dobiju željene HCl soli. ;Čišćenjem na uređaju za preparativnu HPLC dobiju se odgovarajući proizvodi kao trifluoracetati. ;Tablica 2: ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;Opći radni propis za sintezu spojeva iz primjera 99 do 110 ;Priprava aminske komponente ;4,0 mmola aromatskog aldehida (vidi tablicu 3) miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi s 8,0 mmolova alifatskog amina (vidi tablicu 3) u metanolu i zatim se, ovisno o napredovanju reakcije, pomiješa u obrocima s 0,67 do 2,0 ekv. NaBH4. Nakon stajanja preko noći pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u l N HCl. Ekstrahira se s diklormetanom. Vodenu fazu se namjesti na pH vrijednost 11 do 12 s NaOH i ponovno se ekstrahira se s diklormetanom. Organske faze se osuše s MgSO4 i izrotiraju. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na silika gelu ili na prep. HPLC. ;Priprava bromketonske komponente ;Komponentu bromketona sintetizira se postupcima koji su poznati iz literature počevši od komercijalno dostupnih acetofenona, obradom s bromom u ledenoj octenoj kiselini analogno primjeru I, intermedijat 2. ;Počevši od aminskih i bromketonskih komponenata navedenih u tablici 3 mogu se proizvesti spojevi iz primjera 100 do 111 analogno putu sinteze koji je prikazan u primjeru l (alkiliranje aminske komponente s brom-ketonskom komponentom, zatim redukcija s NaBH4 i na kraju ciklizacija posredstvom H2SO4). ;Dobiveni tetrahidroizokinolini mogu se prevesti u odgovarajuće soli na način koji je stručnjaku poznat. ;Tablica 3 ;[image] ;[image] ;*) Sinteza je opisana u Lang et al., DOS 24 36 263.
Opći radni propis za pripravu spojeva iz primjera 111 do 124
0,358 mmola kiseline navedene u tablici 4 otopi se u l ml DMF-a i doda se 0,221 ml (1,30 mmola) diizopropiletil-amina. Pri 0°C dokaplje se otopinu od 128 mg (0,390 mmola) TOTU-a u l ml DMF-a. Kad se otopinu od 100 mg (0,325 mmola) aminske komponente, navedene u tablici 4, pomiješa u 2 ml DMF-a, miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se neotopljeni sastojci odfiltriraju i isperu s 20 ml octenog estera. Filtrat se ispere dva puta sa zas. otopinom NaHCO3, kao i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl, osuši se i koncentrira.
Bilo koji sirov proizvod koji još sadrži Boe zaštitne skupine deprotektira se bez daljnjeg čišćenja (vidi dolje opći radni propis za odcjepljenje Boe zaštitnih skupina). Komponente koje nisu zaštićene sa Boe zaštitnim skupinama će nakon obrade, zbog čišćenja na preparativnoj HPLC, dati željene spojeve u obliku trifluoracetata.
Opći radni propis za pripravu spojeva iz primjera 124 do 147
0,358 mmola kiseline navedene u tablici 4 otopi se u l ml DMF-a i doda se 0,221 ml (1,30 mmola) diizopropiletil-amina. Pri 0°C se pomiješa sa 151 mg (0,975 mmola) dietil-karbodiimida, s otopinom od 132 mg (0,975 mmola) HOBt-a u l ml DMF-a, kao i s 20 mg (0,162 mmola) DMAP-a. Kad se dokaplje otopinu aminske komponente u 2 ml DMF-a, navedene u tablici 4, miješa se preko noći pri sobnoj temtperaturi. Za obradu se neotopljeni sastojci odfiltriraju i isperu s 20 ml octenog estera. Filtrat se ispere dva puta sa zas. otopinom NaHCO3, kao i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl, osuši se i koncentrira.
Bilo koji sirov proizvod koji još sadrži Boe zaštitne skupine deprotektira se bez daljnjeg čišćenja (vidi dolje opći radni propis za odcjepljenje Boe zaštitnih skupina). Komponente koje nisu zaštićene sa Boc zaštitnim skupinama će nakon obrade, zbog čišćenja na preparativnoj HPLC, dati željene spojeve u obliku trifluoracetata.
Opći radni propis za odcjepljenje Boc zaštinih skupina
Dobiven sirov proizvod se miješa jedan sat u 5 ml 10%-tne otopine trifluoroctene kiseline u diklormetanu pri sobnoj temperaturi. Zatim se koncentrira u vakuumu i ostatak se očisti na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobije željeni spoj kao trifluoracetat.
Tablica 4
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 148
1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea hidroklorid
[image]
2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (95 mg, spoj iz primjera 36) se stavi u 4 ml acetonitrila i uz miješanje se doda 27 mg etil izotio-cijanata. Nakon stajanja 15 sati pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti na prep. HPLC.
Tako dobiven trifluoracetat se preuzme u vodu i s K2CO3 se namjesti alkalno. Vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom. Organsku fazu se odvoji, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 36 mg naslovnog spoja.
Primjer 149
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3etil-tiourea hidroklorid
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (50 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) se stavi u 4 ml THF-a i pomiješa se s etilizotiocijanatom (14 mg). Nakon grijanja 2 sata pod refluksom, reakcijsku otopinu se koncentrira i grije se 2 sata pri 85°C. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC. Daljnjom obradom tako dobivenog trifluoracetata, kako je opisano u primjeru 148, i nakon sušenja smrzavanjem dobije se 33 mg željenog hidroklorida.
Primjer 150
1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tioure trifluoracetat
[image]
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (50 mg, spoj iz primjera 35) se otopi u 3 ml THF-a i uz miješanje se pomiješa sa 14 mg etilizotio-cijanata. Nakon grijanja 2 sata pod refluksom, reakcijsku otopinu se koncentrira i grije se 2 sata pri 85°C. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC, pri čemu se dobije 66 mg naslovnog spoja.
Primjer 151
3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilj-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorid 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (350 mg, spoj iz primjera 35) se otopi u 17,5 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa s 230 mg 4-nitrofenil estera klor-mravlje kiseline. Nakon 4,5 sata doda se još 0,1 ekvivalenta (23 mg) 4-nitrofenil estera klor-mravlje kiseline i otopinu se miješa preko noći. Za obradu se nastali talog odfiltrira i ispere se s diklor-metanom. Tako dobiven naslovni spoj može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea hidroklorid
35 mg [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida (intermedijat 1) suspendira se u 3,5 ml diklormetana i uz miješanje se dokaplje otopinu od 3,7 mg dimetilamina u l ml diklormetana. Nakon l sata razrijedi se s diklormetanom i ispere se s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere se dva puta sa zas. otopinom K2CO3, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razlijedenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 29 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 151 počevši od intermedijata l i odgovarajućih aminskih komponenata.
Tablica 5
[image]
[image]
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 151. Kao otapalo je poslužio THF, a reakcija je provedena u zatvorenoj reakcijskoj posudi. Kod primjera 159 do 166 bile su potrebne reakcijske temperature od 85°C. Primjer 167 je očišćen pomoću prep. HPLC.
Tablica 6:
[image]
[image]
Primjer 168
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorid 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 36) se otopi u 10 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa sa 131 mg klor-mravlja kiselina-4-nitrofenil estera. Nakon 3,5 sata nastali talog se odsisa i ispere s diklormetanom. Tako dobiven sirov proizvod se prekristalizira iz diklormetana, pri čemu se dobije 159 mg naslovnog spoja.
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
15 mg [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida se suspendira u 2 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 3,2 mg 1-metil-piperazina u l ml diklormetana. Nakon l sata se razrijedi s diklormetanom i ispere se s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere dva puta sa zas. otopinom K2CO3, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 13 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 168.
Tablica 7
[image]
Primjer 176
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[4-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorid
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) se otopi u 10 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa sa 131 mg klormravlja kiselina-4-nitrofenil estera. Nakon 4,5 sata nastali talog se odsisa i ispere s diklormetanom. Tako dobiven sirov proizvod se dva puta kristalizira iz diklormetana, pri čemu se dobije 254 mg naslovnog spoja.
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid 15 mg [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida se suspendira u 2 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 3,2 mg 1-metil-piperazina u l ml diklormetana. Nakon 5 sati miješanja i stajanja preko noći, razrijedi se s diklormetanom i ispere s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere se dva puta sa zas. K2CO3, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 13 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri proizvedeni su analogno postupku opisanom u primjeru 176.
Tablica 8
[image]
[image]
Primjer 184
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]formamid hidroklorid
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) otopi se u l ml mravlje kiseline i grije se 15 min pod refluksom. Nakon stajanja preko noći reakcijsku smjesu se doda u mješavinu leda i vode i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4 i koncentriraju. Ostatak se preuzme u diklormetan i ispere sa zas. otopinom NaHCO3. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira još tri puta s diklormetanom. Sušenjem organske faze (MgSO4) i odstranjivanjem otapala destilacijom dobije se 167 mg sirovog proizvoda. 10 mg se otopi u razrijeđenoj HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 11 mg naslovnog spoja.
Primjer 185
[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]metil-amin hidroklorid
[image]
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil] formamid (150 mg, spoj iz primjera 184) otopi se u 2,5 ml THF-a i pri 50°C pod argonom se dokaplje u otopinu od 0,45 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrid, THF-a u 2,5 ml THF-a. Grije se l sat pod refluksom. Nakon stajanja preko noći pri 50°C doda se još 0,22 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida i grije se još jedan sat pod refluksom. Za obradu se otapalo odstrani i ostatak se podijeli između diklormetana i vodene HCl. Faze se rastave i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše na MgSO4 i koncentriraju. Daljnje čišćenje se vrši na prep. HPLC. Tako dobiven proizvod se preuzme u otopinu NaHCO3 i ekstrahira se s diklormetanom. Sušenjem organske faze s MgSO4 dobije se 80 mg slobodne baze. 10 mg se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 10 mg naslovnog spoja.
Primjer 186
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea hidroklorid
[image]
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 151 počevši od [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 185), 4-nitrofenilklorformata i metilaraina (20 ul, 2 M u THF-u), pri čemu se dobije 9 mg željenog hidroklorida.
Analogno primjeru 186 dobiveni su slijedeći spojevi počevši od [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 185), 4-nitrofenilklorformata i odgovarajućih aminskih komponenata:
[image]
[image]
Primjer 194
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-formamid
[image]
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (600 mg, spoj iz primjera 35) otopi se u 2,4 ml mravlje kiseline i grije se 15 min pod refluksom. Nakon stajanja preko noći, reakcijsku smjesu se doda na mješavinu leda i vode i zas. otopine NaHCO3 i ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju, pri čemu se dobije 588 mg naslovnog spoja.
Primjer 195
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin hidroklorid
[image]
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil] formamid (588 mg, spoj iz primjera 194) se otopi u 10 ml THF-a i pri 50°C i pod argonom doda se k otopini od 1,8 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida u THF-u. Grije se l sat pod refluksom. Nakon stajanja preko noći pri 50°C doda se još 2 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida i grije se još 30 min pod refluksom. Za obradu se pomiješa s ledom i vodenu fazu se četiri puta ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Daljnje čišćenje se vrši na prep. HPLC. Tako dobiven proizvod se preuzme u otopinu NaHCO3 i ekstrahira se s octenim esterom. Sušenjem organske faze s MgSO4 dobije se 270 mg slobodne baze. 45 mg se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 45 mg naslovnog spoja.
Postupkom opisanim u primjeru 151 mogu se proizvesti spojevi slijedećih primjera, počevši od [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 195), 4-nitroklorformata i odgovarajućih aminskih komponenata.
Tablica 10:
[image]
[image]
[image]
Primjer 204
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil-ester hidroklorid
[image]
Uz miješanje i u atmosferi argona 15 mg [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorida (vidi primjer 151, intermedijat 1) suspendira se u 1,5 ml diklor-metana i pomiješa se s otopinom od 3 mg 2-dimetil-amino-etanola u 0,5 ml diklormetana i miješa se 6 sati. Nakon stajanja preko noći doda se vodu, diklormetan i zas. otopinu NaHCO3 i organsku fazu se odvoji. Fazu u diklor-metanu se ispere tri puta sa zas. otopinom NaHCO3, osuši se s MgSO4 osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC. Frakcije s proizvodom se koncentriraju i podijele između octenog estera i zas. otopine NaHCO3. Organsku fazu se odovji, osuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razr. HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 5 mg naslovnog spoja.
Analognim postupkom proizvedeni su odgovarajući izomere [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetil-amino-etil ester hidroklorida i [2-(6, S-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester hidroklorida počevši od [4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidro-klorida i [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida.
Tablica 11
[image]
Primjer 207
[3-(6,8-diklor-2metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-metil ester hidroklorid
[image]
Pod atmosferom argona i uz miješanje 15 mg 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amina (primjer 35) se stavi u 1,5 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 4,6 mg metilklorformata u 0,5 ml diklormetana. Nakon 6 sati miješanja i stajanja preko noći doda se daljnjih 2,3 mg metilklorformata i miješa se još 5 sati. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 20 mg naslovnog spoja.
Analognim postupkom mogu se proizvesti slijedeći karbamati počevši od odgovarajućih anilina 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina, odnosno 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenilamina.
Tablica 11
[image]
[image]
Primjer 215
215a: (+)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid;
215b: (-)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
96 mg racemične smjese N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamida (vidi primjer 83) rastavi se na enantiomere na kiralnoj prep. HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak AD 250 x 50 mm, 20 μ;
otapalo: heptan:etanol:metanol = 10:1:1;
brzina protoka: 50 ml/min.
Dobiveni enantiomeri se otope u razrijeđenoj HCl i osuše smrzavanjem, pri čemu se u svakom slučaju dobije 37 mg naslovnog spoja 215a, odnosno 215b. Enantiomerna čistoća utvrđena je na kiralnoj HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak AD-H/31 250 x 4,6 mm;
otapalo: heptan:etanol:metanol = 10:1:1;
brzina protoka: l ml/min.
Rt (prvi isprani enantiomer) = 6,84 min, 100% ee;
Rt (drugi isprani enantiomer) = 8,02 min, 100% ee.
Primjer 216
216a: (+)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea hidroklorid;
216b: (-)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea hidroklorid
[image]
316 mg racemične smjese l-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-uree (spoj iz primjera 80) se rastavi na enantiomere na kiralnoj prep. HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 50 mm, 20μ;
otapalo: heptanretanol:izo-propanol = 50:2:1:0,3% dietil-
ammin; brzina protoka: 50 ml/min.
Enantiomeri se odvojeno podvrgavaju daljnjem čišćenju na prep. HPLC. Dobiveni proizvod se podijeli između zas. otopine NaHCO3 i octenog estera, organsku fazu se odvoji, osuši s MgSO4 i oslobodi od otapala. Ostatak se otopi u razrijeđenoj HCl i osuši smrzavanjem, čime se dobije 37 mg prvog ispranog enantiomera i 58 mg drugog ispranog enantiomera. Enantiomrna čistoća utvrđena je pomoću analitičke HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD-20, 250 x 4, 6 mm;
otapalo: heptan:etanol:izopropanol = 50:2:1 (0,3% dietil-amina);
brzina protoka: l ml/min;
Rt (prvi isprani enantiomer) = 9,22 min, 100% ee;
Rt (drugi isprani enantiomer) = 9,96 min, 98% ee.
Primjer 217
N-[3-(6,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
2,4-difluorbenzil-metil-arain
Počevši od 2,4-difluorbenzaldehida može se proizvesti 2,4-difluorbenzil-metil-amin na način koji je stručnjaku poznat (usporedi primjer l, intermedijat 1).
N-[3-(6,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
Naslovni spoj se može proizvesti počevši od N-(3-acetil-fenil)-acetaraida i 2,4-difluor-benzil-metil-amina (intermedijat 1) postupkom sinteze koji je opisan u primjeru 1.
Primjer 218
4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
Naslovni spoj se može proizvesti počevši od 2,4-diklorbenzil-metil-arnina (vidi primjer 1} i 2-brom-1-(3-brom-fenil)-etanona kao sredstva za alkiliranje postupkom sinteze koji je opisan u primjeru 1.
Primjer 219
l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il}-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea
[image]
509 mg (1 mmol) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorida (spoj iz primjera 151, intermedijat 1) otopi se u 15 ml aps. DMF-a i pri 0°C se pomiješa s otopinom od 67,2 mg (1,1 mmola) 2-aminoetanola u 10 ml DMF-a. Miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se podijeli između octenog estera i zas. otopine NaHCO3. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira još dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se s MgSO4 i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (diklormetan/metanol) dobije se 265 mg naslovnog spoja.
Primjer 220
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester
[image]
Intermedijat 1
3-acetil-benzojeva kiselina je dobivena na način koji je stručnjaku poznat iz 3-acetilbenzonitrila saponifikacijom nitrilne skupine.
Intermedijat 2
3-acetil-benzojeva kiselina-etil ester dobije se iz intermedijata l na način koji je stručnjaku poznat. Intermedijat 3
3-(2-brom-acetil)-benzojeva kiselina-etil ester sintetizira se analogno postupku opisanom u primjeru l, intermedijat 2 iz 3-acetil-benzojeva kiselina-etil estera (intermedijat 2).
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil ester
Analogno postupku sinteze koji je opisan u primjeru l, počevši od 3-(2-brom-acetil)-benzojeva kiselina-etil estera (intermedijat 3) i 2,4-diklorbenzilmetil-amina (primjer l, interraedijat 1) i daljnjim postupkom, nakon reakcije alkiliranja, redukcije i reakcije zatvaranja prstena dobije se 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil ester.
Primjer 221
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
[image]
500 mg 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil estera (spoj iz primjera 220) otopi se u 15 ml metanola i pomiješa se s 10 ml 2 N KOH. Nakon jednog sata pri 50°C, koncentrira se u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i etera. Vodenu fazu se s 2 N HCl namjesti na pH vrijednost od pribl. 6 i nastali talog se odsisa. Sušenjem se dobije 304 mg naslovnog spoja kao bezbojna kruta tvar.
Analitički podaci za spojeve iz primjera 1 do 221:
Tablica 13:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Farmakološki podaci
Opis ispitivanja
U ovom ispitivanju utvrđeno je popravljanje intracelularnog pHs (pHi) nakon zakiseljavanja, koji se kod funkcionalno sposobnog NHE upotrebljava također i pod uvjetima bez bikarbonata. U tu svrhu utvrđeni su pHi s fluorescentnim bojilom BCECF (Calbiochem, upotrebljava se predkurzor BCECF-AM) koje je osjetljivo na pH. Stanice su najprije obojene s BCECF. BCECF fluorescencija je utvrđena u "Ratio Fluorescence Spectrometer-u" (Foton Technologγ International, South Brunswick, N. J., USA) pri pobudnim valnim duljinama od 505 i 440 nm i emisijskoj valnoj duljini od 535 nm i pomoću baždarnih kruvilja je preračunata u pHi. Stanice obojene s BCECF su inkubirane u puferu NH4Cl (pH 7,4) (NH4C1 pufer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KCl, l mM CaCl2, l mM MgSO4, 20 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, Img/ml BSA; s l M NaOH je namješten pH od 7,4). Intracelarno zakiseljavanje uzrokovano je dodatkom 975 μl pufera bez NH4C1 (vidi dolje) k stanicama inkubiranim u alikvotima od 25 μl pufera NH4Cl. Zatim je brzina povišenja pH registrirana pri NHE1 nakon dvije minute, pri NHE2 nakon pet minuta i pri NHE3 nakon tri minute. Za izračunavanje jačine inhibicije ispitnih tvari stanice su najprije ispitane u puferima, u kojima nije dolazilo do potpunog, odnosno do nikakvog oporavka pH. Za potpuni oporavak pH (100%) stanice su inkubirane u puferu koji je sadržavao Na+ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, s l M NaOH je namješten pH od 7,0). Za određivanje 0%-tne vrijednosti stanice su inkubirane u puferu bez Na+ (133,8 mM holin klorid, 4,7 mM KĆI, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, s l M NaOH je namješten pH od 7,0). Ispitne tvari su stavljene u pufer koji je sadržavao Na+. Povišenje intracelularnih pH vrijednosti kod svake ispitane koncentracije tvari izraženo je kao postotak od maksimalnog povišenje. Iz postotnih vrijednosti povišenje pH pomoću programa Sigma-Plot je izračunata vrijednost IC50 dotične tvari za pojedinačne podtipove NHE.
Rezultati
Tablica 14
[image]
Claims (26)
1. 4-feniltetrahidroizokinolin formule I
[image]
naznačen time, da
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CqqH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijene s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1,
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili 1 S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1, CrrHrr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
F je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno –Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno -Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, C,ckH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 i COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2gg+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i R44 zajedno s jednom (CH2) skupinom iz R40 ili R41 i N atomom na koji su one zajedno povezane mogu tvoriti 5 ili 6-člani prsten; ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihove farmacetski podnošljive soli i trifluor-acetate.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CpH2p+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+1, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je ChH2k, CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5, 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metll, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1, jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
4. Spojevi formule I prema zahtjevima 1-3, naznačeni time, da
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u. kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH3CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR4OR41, CONR40R41, COOR42 ili COR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama C2eeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihove farmaceutski podnošljive soli i trifluoracetati.
5. Spoj formule I, naznačen time, da je on odabran iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-bromfenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-1l}-fenil]-acetamid;
23) N-[4-{8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6, δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksibenzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutankarbonska kiselina-[4-(6,diklor-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
44) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
58) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etansulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinotin-4-il)-feni ]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
82) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-{4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
95) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
96) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
97) N-[6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetitamino-acetamid;
98) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
99) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
100) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
101) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
102) N-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
103) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin4-il)-fenil]-amid;
104) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
105) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
106) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
107) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
108) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
109) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
110) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-amid;
111) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
112) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
113) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
114) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
115) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
116) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
117) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
118) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
119) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]-amid;
120) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
121) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
122) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
123) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
124) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
125) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
126) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
127) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
128) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-amid;
129) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
130) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
131) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
132) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
133) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
134) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
135) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
136) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
137) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
138) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-amid;
139) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
141) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
142) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
143) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
144) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-tetrahidroizokinolin-4-il)-urea;
146) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
148) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
149) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
150) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
151) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
152) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
153) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
156) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
159) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
160) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1-[4-(6,-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
163) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil[-1,1-dimetil-urea;
164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
165) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
166) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
168) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
169) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
170) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
172) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
173) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
174) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
175) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
176) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
177) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
178) N-{3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil}-formamid;
179) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
180) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
181) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-metil-amid;
182) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
184) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
185) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
186) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
187) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
188) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
189) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
190) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
191) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
192) [3-(6,8-diklor-2-meti)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
193) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
194) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
195) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-karbaminska kiselina metil ester;
196) [4-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
197) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
198) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
201) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
202) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
203) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
204) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
205) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
206) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
207) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina,
kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
6. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je on odabran iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
5) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
6) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
7) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
8) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
9) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
10) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
11) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
12) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
13) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
14) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
16) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
17) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
18) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
19) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoain-4-1l}-fenil]-amid;
20) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4-il)-fenil]-nikotinamid;
21) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
22) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
23) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
24) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
25) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
26) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
27) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
28) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
29) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
30) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
31) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
32) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
33) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
34) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
36) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
37) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
39) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
40) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
41) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
42) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
43) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
44) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
45) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
46) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
47) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
49) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
52) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi.zokinolin-4-il)-fenil] amid;
53) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
54) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
57) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
58) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
59) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
60) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea;
62) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilaraino-propil)-1-metil-urea;
63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
64) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
65) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
66) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
68) 4-metil-piperazin-1-il-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
70) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilarαino-etil)-urea;
71) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]amid;
72) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
74) 3-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
75) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahiroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
76) morfolin-4-karbonska-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
77) N-[4-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
78) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
79) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
80) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
81) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
82) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
83) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
84) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
85) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
86) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
87) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
88) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
89) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
90) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
7. Upotreba spoja formule I kao i njegovih farmacetski podnošljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati s inhibicijom podtipa III izmjenjivača natrij-protona (NHE3), pri čemu u formuli I simboli imaju slijedeća značenja:
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CggH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1;
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili l S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1 i CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
f je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno -Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
d.d. je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno –Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkCH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 COR72;
R72 je H, CvvH2vv-1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 i jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+l, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
8. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da se koriste spojevi formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2c+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OC1H21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je l, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1; C33H2ss-1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1 CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil,
koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+l, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CvvH2vv+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
9. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da u formuli I:
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1 cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;'
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno CORI4, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+l ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1,
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1,
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CH3;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-l, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
10. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da su spojevi formule I odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrosiokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-l,2/3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
23) N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino)-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentan-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
44) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
45) N-(4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-y))-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
58) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselna-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zoehinoiin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-di-klor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etan-sulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
82) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
95) 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
96) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
97) 8-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
98) 2-(8-amino-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
99) 2-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
100) 5-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-metoksi-fenol;
101) 2-metil-8-nitro-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
102) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-1,2-diol;
103) 2,8-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
104) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
105) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 8-ilamin;
106) 4-(2,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-ilamin;
107) 4-(3-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
108) 2,4-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
109) 2-butil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
110) N-(2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-il)-acetamid;
111) 7-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
112) 8-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
113) 2,6-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
114) 6-klor-2-metil-4-fenil-l,2f3,4-tetrahidro-izokinolin;
115) 6-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
116) 2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
117) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
118) 6,8-diklor-2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
119) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
120) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
121) 6,8-diklor-2-1zopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
122) 5,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
123) 6,8-diklor-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
124) 6,8-diklor-2-metil-4-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
125) 5,6-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
126) 6,7-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
127) 8-brom-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
128) 6,8-diklor-4-(4-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
129) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
130) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
131) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
132) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
133) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
134) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
135) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
136) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
137) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
138) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
139) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
141) l,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
142) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
143) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
144) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
145) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
146) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
147) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
148) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
149) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
150) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
151) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
152) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
153) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
154) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
155) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
156) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
159) l,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
160) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
163) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
164) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
165) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
166) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
168) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
169) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
170) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
172) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
173) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
174) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
175) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
176) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
177) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
178) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
179) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
180) 3-t3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
184) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
185) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-urea;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
187) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
188) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-il-dimetil-urea;
190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1l}-fenil]-1,1-dietil-urea;
191) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
192) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
193) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
194) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
195) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
196) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
197) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
200) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
201) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
202) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
203) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
204) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
205) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
206) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
207) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
208) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
209) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
210) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
211) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
212) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
213) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
214) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
215) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
216) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
217) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
218) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
219) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
220) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
221) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
222) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
223) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
224) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
225) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
226) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
227) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
228) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
229) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
230) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
231) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
232) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
233) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
236) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-eti1-urea;
237) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
238) N-[3-(6,8-difluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
239) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
240) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
241) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
242) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina,
kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
11. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da su spojevi formule I odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokirtolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
5) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
8) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
10) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
11) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
12) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
13) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
14) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
16) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
18) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
19) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
20) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
21) etansuifonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
22) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
23) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
24) N-[3-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
25) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
26) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
28) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-2,2,2-trifluor-acetamid;
29) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
30) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
31) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
32) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
33) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
34) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
35) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
36) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
37) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
38) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
39) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
40) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
41) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
43) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
44) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
46) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
47) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
49) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
53) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
54) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
55) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
57) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
58) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) 3,5-dimetil-1H-pirazoi-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
60) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
62) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoln-4-il)-fenil]-amid;
63) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
64) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
65) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-3-metil-urea;
68) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
69) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
70) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
71) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetiiamino-propil)-1-metil-urea;
73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
74) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
75) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
78) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea:
80) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
81) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]amid;
82) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
85) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
86) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]-amid;
87) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
88) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
90) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
91) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
92) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
93) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
94) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
95) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
96) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
97) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
98) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
99) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
100) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
101) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
102) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
103) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
104) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina,
kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
12. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja respiratorne funkcije.
13. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja disanja, posebno poremećaja disanja uzrokovanih spavanjem kao što su apnoje spavanja.
14. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu hrkanja.
15. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu akutnih i kroničnih bolesti bubrega, posebno akutnog otkazivanja bubrega i kroničnog otkazivanja bubrega.
16. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije crijeva.
17. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije žuči.
18. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i središnjeg nervnog sistema i udara kapi.
19. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i udova.
20. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje stanja šoka.
21. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava kod kirurških operacija i transplantacija organa.
22. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za konzerviranje i odlaganje transplantata za kirurške zahvate.
23. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka liječenje bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica.
24. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja metabolizma masti.
25. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu napada ektoparazita.
26. Lijek, naznačen time, da on sadrži učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10159714 | 2001-12-05 | ||
PCT/EP2002/012990 WO2003048129A1 (de) | 2001-12-05 | 2002-11-20 | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040507A2 true HRP20040507A2 (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=7708117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040507A HRP20040507A2 (en) | 2001-12-05 | 2004-06-04 | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1453810B1 (hr) |
JP (1) | JP4510457B2 (hr) |
KR (1) | KR20050044724A (hr) |
CN (1) | CN100497314C (hr) |
AR (1) | AR037620A1 (hr) |
AT (1) | ATE425968T1 (hr) |
AU (1) | AU2002356689B2 (hr) |
BR (1) | BR0214753A (hr) |
CA (1) | CA2469385A1 (hr) |
CO (1) | CO5580748A2 (hr) |
DE (1) | DE50213372D1 (hr) |
DK (1) | DK1453810T3 (hr) |
EC (1) | ECSP045138A (hr) |
ES (1) | ES2324528T3 (hr) |
HK (1) | HK1072597A1 (hr) |
HR (1) | HRP20040507A2 (hr) |
HU (1) | HUP0600854A2 (hr) |
IL (1) | IL162316A0 (hr) |
MA (1) | MA27147A1 (hr) |
MX (1) | MXPA04005343A (hr) |
MY (1) | MY157371A (hr) |
NO (1) | NO326650B1 (hr) |
NZ (1) | NZ533322A (hr) |
OA (1) | OA12740A (hr) |
PE (1) | PE20030726A1 (hr) |
PL (1) | PL369313A1 (hr) |
PT (1) | PT1453810E (hr) |
RS (1) | RS48004A (hr) |
RU (1) | RU2298003C2 (hr) |
TN (1) | TNSN04100A1 (hr) |
TW (1) | TWI281860B (hr) |
UA (1) | UA77042C2 (hr) |
WO (1) | WO2003048129A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200403711B (hr) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10312963A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
TW200526626A (en) | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE102004046492A1 (de) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
US20060111393A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
DE102005001411A1 (de) | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
CN101163693B (zh) | 2005-02-18 | 2013-03-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 抗菌哌啶衍生物 |
EP1861393A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-12-05 | AstraZeneca AB | Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors |
DE102005044817A1 (de) * | 2005-09-20 | 2007-03-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102006012545A1 (de) | 2006-03-18 | 2007-09-27 | Sanofi-Aventis | Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
KR101683318B1 (ko) * | 2008-12-31 | 2016-12-07 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 nhe-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법 |
US10543207B2 (en) | 2008-12-31 | 2020-01-28 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2018129556A1 (en) * | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
KR102138391B1 (ko) * | 2012-08-21 | 2020-07-27 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 nhe-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법 |
CA2909169A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Ardelyx, Inc. | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
CN103788084A (zh) * | 2014-03-02 | 2014-05-14 | 湖南华腾制药有限公司 | 四氢异喹啉衍生物及其合成方法 |
RU2703456C2 (ru) * | 2014-07-25 | 2019-10-17 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фенилтетрагидроизохинолиновое соединение, замещенное гетероарилом |
JP6903923B2 (ja) * | 2016-01-22 | 2021-07-14 | 大正製薬株式会社 | ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬 |
KR20240090875A (ko) | 2017-01-09 | 2024-06-21 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 위장관 장애를 치료하는 데 유용한 화합물 |
EP3565811A1 (en) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of nhe-mediated antiport |
TWI805137B (zh) * | 2020-12-18 | 2023-06-11 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 苯并雜環取代四氫異喹啉類化合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19951702A1 (de) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten |
CN1414953A (zh) * | 1999-11-03 | 2003-04-30 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺重摄取的用途 |
JP4907817B2 (ja) * | 1999-11-03 | 2012-04-04 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、4−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用 |
EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
DE10019062A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren |
-
2002
- 2002-11-20 RS YU48004A patent/RS48004A/sr unknown
- 2002-11-20 CA CA002469385A patent/CA2469385A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-20 OA OA1200400166A patent/OA12740A/en unknown
- 2002-11-20 AU AU2002356689A patent/AU2002356689B2/en not_active Ceased
- 2002-11-20 JP JP2003549321A patent/JP4510457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 NZ NZ533322A patent/NZ533322A/en unknown
- 2002-11-20 CN CNB028278879A patent/CN100497314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-20 BR BR0214753-0A patent/BR0214753A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 EP EP02804183A patent/EP1453810B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-20 RU RU2004120295/04A patent/RU2298003C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 PT PT02804183T patent/PT1453810E/pt unknown
- 2002-11-20 DE DE50213372T patent/DE50213372D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-20 IL IL16231602A patent/IL162316A0/xx unknown
- 2002-11-20 ES ES02804183T patent/ES2324528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-20 MX MXPA04005343A patent/MXPA04005343A/es active IP Right Grant
- 2002-11-20 PL PL02369313A patent/PL369313A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 DK DK02804183T patent/DK1453810T3/da active
- 2002-11-20 AT AT02804183T patent/ATE425968T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 HU HU0600854A patent/HUP0600854A2/hu unknown
- 2002-11-20 KR KR1020047008697A patent/KR20050044724A/ko active IP Right Grant
- 2002-11-20 WO PCT/EP2002/012990 patent/WO2003048129A1/de active Application Filing
- 2002-11-20 UA UA20040705310A patent/UA77042C2/uk unknown
- 2002-11-26 PE PE2002001138A patent/PE20030726A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-03 AR ARP020104667A patent/AR037620A1/es unknown
- 2002-12-03 TW TW091134977A patent/TWI281860B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 MY MYPI20024565A patent/MY157371A/en unknown
-
2004
- 2004-05-14 ZA ZA200403711A patent/ZA200403711B/en unknown
- 2004-05-21 MA MA27693A patent/MA27147A1/fr unknown
- 2004-05-25 NO NO20042158A patent/NO326650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-03 CO CO04052088A patent/CO5580748A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-04 TN TNP2004000100A patent/TNSN04100A1/en unknown
- 2004-06-04 EC EC2004005138A patent/ECSP045138A/es unknown
- 2004-06-04 HR HR20040507A patent/HRP20040507A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-06-22 HK HK05105174.2A patent/HK1072597A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040507A2 (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods | |
US6911453B2 (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them | |
EP1794128B1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
EP1838315B1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
US6703405B2 (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them | |
WO2004085404A1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
EP1465870B1 (de) | Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinolinium-salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihrer verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament | |
RU2315766C2 (ru) | Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство | |
HRP980527A2 (en) | Sulfonamid-substituted chromans, process for their preparation, their use as medicine, and pharmaceutical preparation containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20081117 Year of fee payment: 7 |
|
OBST | Application withdrawn |