HRP20040507A2 - Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods - Google Patents

Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods

Info

Publication number
HRP20040507A2
HRP20040507A2 HR20040507A HRP20040507A HRP20040507A2 HR P20040507 A2 HRP20040507 A2 HR P20040507A2 HR 20040507 A HR20040507 A HR 20040507A HR P20040507 A HRP20040507 A HR P20040507A HR P20040507 A2 HRP20040507 A2 HR P20040507A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
dichloro
phenyl
tetrahydroisoquinolin
tetrahydro
Prior art date
Application number
HR20040507A
Other languages
English (en)
Inventor
Hofmeister Armin
Heinelt Uwe
Jochen Lang Hans
Bleich Markus
Wirth Klaus
Gekle Michael
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HRP20040507A2 publication Critical patent/HRP20040507A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Izum se odnosi na spojeve formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CqqH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijene s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1,
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili 1 S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1, CrrHrr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
F je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno –Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno -Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, C,ckH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 i COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2gg+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i R44 zajedno s jednom (CH2) skupinom iz R40 ili R41 i N atomom na koji su one zajedno povezane mogu tvoriti 5 ili 6-člani prsten; ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihove farmacetski podnošljive soli i trifluor-acetate.
Prednost se daje spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OClH2l+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H,
R5 je H, CpH2p+1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CpH2p+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+1, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CwH2w+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil/ piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
Posebnu prednost se daje spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je ChH2k, CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy 3, 4, 5, 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metll, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1, jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
Posve posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H;
R5 je metil ili trifluoremetil;
R6 je H;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u. kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH3CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR4OR41, CONR40R41, COOR42 ili COR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama C2eeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i
pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30;
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluoracetatima.
Posve naročitu i posebnu prednost imaju spojevi:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-bromfenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-1l}-fenil]-acetamid;
23) N-[4-{8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6, δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksibenzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutankarbonska kiselina-[4-(6,diklor-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
44) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
58) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etansulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinotin-4-il)-feni ]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
82) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-{4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
95) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
96) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
97) N-[6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetitamino-acetamid;
98) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
99) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
100) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
101) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
102) N-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
103) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin4-il)-fenil]-amid;
104) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
105) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
106) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
107) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
108) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
109) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
110) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-amid;
111) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
112) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
113) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
114) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
115) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
116) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
117) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
118) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
119) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]-amid;
120) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
121) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
122) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
123) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
124) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
125) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
126) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
127) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
128) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-amid;
129) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
130) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
131) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
132) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
133) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
134) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
135) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
136) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
137) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
138) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-amid;
139) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
141) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
142) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
143) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
144) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-tetrahidroizokinolin-4-il)-urea;
146) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
148) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
149) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
150) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
151) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
152) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
153) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
156) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
159) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
160) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1-[4-(6,-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
163) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil[-1,1-dimetil-urea;
164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
165) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
166) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
168) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
169) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
170) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
172) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
173) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
174) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
175) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
176) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
177) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
178) N-{3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil}-formamid;
179) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
180) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
181) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-metil-amid;
182) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
184) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
185) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
186) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
187) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
188) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
189) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
190) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester;
191) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
192) [3-(6,8-diklor-2-meti)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
193) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
194) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
195) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-karbaminska kiselina metil ester;
196) [4-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
197) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
198) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
201) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
202) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
203) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
204) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
205) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
206) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
207) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina,
kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Izvanrednu i sasvim posebnu prednost imaju spojevi iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
5) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
6) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
7) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
8) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
9) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
10) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
11) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
12) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
13) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
14) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
16) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
17) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
18) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
19) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoain-4-1l}-fenil]-amid;
20) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4-il)-fenil]-nikotinamid;
21) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
22) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
23) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
24) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
25) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
26) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
27) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
28) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
29) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
30) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid;
31) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
32) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
33) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
34) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
36) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
37) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
39) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
40) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
41) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
42) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
43) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
44) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
45) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
46) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
47) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
49) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
52) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi.zokinolin-4-il)-fenil] amid;
53) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
54) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
57) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
58) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
59) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
60) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea;
62) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilaraino-propil)-1-metil-urea;
63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
64) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
65) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
66) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
68) 4-metil-piperazin-1-il-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
70) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilarαino-etil)-urea;
71) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]amid;
72) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
74) 3-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
75) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahiroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
76) morfolin-4-karbonska-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
77) N-[4-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
78) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
79) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
80) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
81) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
82) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
83) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
84) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
85) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
86) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
87) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
88) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
89) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
90) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
kao i njihove farmaceutski podnošljive soli.
Izum, nadalje, obuhvaća upotrebu spojeva formule I za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati inhibicijom podtipa III izmjenjivača natrij-protona (NHE3), pri čemu u formuli I simboli imaju slijedeća značenja:
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CggH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CcH2c+1;
c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima;
x je nula ili 1;
y je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1;
d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili l S atom; ili
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12;
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1 i CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13;
R13 je H ili CfH2f+1;
f je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno -Oh-SOjR15, pri čemu
h je nula ili 1,
j je nula, 1 ili 2;
R15 je CkH2k+1, OH, OClH21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1;
m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19;
R19 je H ili CnH2n+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili
R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20;
p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
ss je 4, 5, 6, 7 ili 8,
R20 je CqH2q+1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21;
R21 je H ili CrH2r+1;
r je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima:
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno –Ov-SOw-R23;
v je nula ili 1;
w je nula, 1 ili 2;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1;
z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i
u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30;
R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
bb je 2 ili 3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8,
pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkCH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71;
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 COR72;
R72 je H, CvvH2vv-1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 i jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+l, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44;
R44 je H ili CggH2+1;
gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, ili
R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, kao i njihovih farmaceutski podnošljivih soli.
Prednost se daje upotrebi spojeva formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10;
a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R10 je H ili CCH2C+1;
c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu
R15 je CkH2k+1, OC1H21+1 ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19;
m je l, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R19 je H ili CnHn+1;
n je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1; C33H2ss-1;
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22;
s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R22 je CuH2u+1;
u je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26;
nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5,
mm je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1 CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1;
cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
yy je 3, 4, 5, 6;
h je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65;
kk je 1, 2, 3, ili 4;
pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R65 je H, CxxH2xx+1;
xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil,
koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+l, NR70R71,
R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72;
R72 je H, CvvH2vv+1;
oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42;
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.
Posebnu prednost ima upotreba spojeva formule I, u kojoj
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1 cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1;
a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12;
R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;'
e je 1, 2, 3 ili 4,
rr je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili
R11 i R12 su međusobno neovisno CORI4, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14;
R14 je CgH2g+1;
g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15;
R15 je CkH2k+l ili NR17R18;
k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1,
m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten;
R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1,
p je 1, 2, 3 ili 4;
ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R6 je H, CH3;
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23;
R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26;
nn je 1, 2, 3, 4 ili 5,
pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27;
z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R27 je H ili CaaH2aa+1;
aa je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili
R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili
R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30;
R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33;
R32 i R33 su H, metil ili CF3;
cc je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
yy je 3, 4, 5 ili 6;
pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O;
R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili
R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili
R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili
R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-l, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42,
ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4;
ww je 3, 4, 5 ili 6,
pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima;
R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2;
tt je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili
R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili
R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten;
R42 je H ili ChhH2hh+1;
hh je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, kao i njihovih farmaceutski upotrebljivih soli.
Posve posebnu prednost daje se upotrebi spojeva koji su odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid;
5) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrosiokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
11) [4-(6,8-diklor-2-metil-l,2/3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin;
12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea;
18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
23) N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid;
27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid;
29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid;
30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino)-etil)-2-hidroksi-benzamid;
31) N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin;
32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
40) ciklopropan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
41) ciklobutan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) ciklopentan-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
44) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
45) N-(4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-y))-fenil]-amid;
56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
58) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselna-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid;
68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zoehinoiin-4-il)-fenil]-amid;
70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid;
72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-di-klor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
74) etan-sulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
78) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
82) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
88) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
94) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
95) 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
96) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
97) 8-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
98) 2-(8-amino-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
99) 2-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol;
100) 5-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-metoksi-fenol;
101) 2-metil-8-nitro-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
102) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-1,2-diol;
103) 2,8-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
104) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
105) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 8-ilamin;
106) 4-(2,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-ilamin;
107) 4-(3-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
108) 2,4-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
109) 2-butil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin;
110 N-(2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-il)-acetamid;
111) 7-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
112) 8-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
113) 2,6-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
114) 6-klor-2-metil-4-fenil-l,2f3,4-tetrahidro-izokinolin;
115) 6-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
116) 2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
117) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
118) 6,8-diklor-2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
119) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
120) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
121) 6,8-diklor-2-1zopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
122) 5,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
123) 6,8-diklor-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
124) 6,8-diklor-2-metil-4-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
125) 5,6-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
126) 6,7-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
127) 8-brom-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
128) 6,8-diklor-4-(4-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
129) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
130) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
131) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
132) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
133) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
134) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
135) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
136) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
137) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
138) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
139) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
140) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
141) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
142) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
143) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
144) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
145) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
146) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
147) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
148) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
149) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
150) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
151) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
152) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
153) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
154) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
155) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid;
156) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
157) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
158) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
159) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
160) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
161) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
162) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
163) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
164) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
165) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
166) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
167) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
168) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
169) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea;
170) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
172) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
173) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
174) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
175) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
176) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
177) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
178) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
179) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
180) 3-t3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea;
182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
184) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
185) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-urea;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
187) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
188) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-il-dimetil-urea;
190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1l}-fenil]-1,1-dietil-urea;
191) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
192) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
193) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
194) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
195) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
196) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
197) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
200) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
201) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
202) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
203) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
204) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
205) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
206) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
207) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea;
208) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
209) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
210) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
211) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
212) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
213) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
214) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
215) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
216) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
217) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
218) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
219) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
220) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
221) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
222) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea;
223) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
224) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
225) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
226) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
227) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
228) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
229) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
230) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
231) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester;
232) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester;
233) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester;
234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
236) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-eti1-urea;
237) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
238) N-[3-(6,8-difluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
239) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin;
240) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
241) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
242) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihovim farmacetski podnošljivim solima.
Izvanrednu i sasvim posebnu prednost daje se upotrebi spojeva koji su odabrani iz skupine koju čine:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid;
3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokirtolin-4-il)-benzolsulfonamid;
4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina;
5) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid;
6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid;
7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid;
8) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
10) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
11) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
12) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
13) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina;
14) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid;
15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
16) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
17) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin;
18) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
19) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
20) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
21) etansuifonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
22) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
23) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
24) N-[3-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
25) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid;
26) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
27) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
28) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-2,2,2-trifluor-acetamid;
29) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
30) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid;
31) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid;
32) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
33) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid;
34) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
35) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
36) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
37) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
38) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
39) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea;
40) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid;
41) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
42) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
43) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid;
44) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
46) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
47) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
48) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
49) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
51) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid;
52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid;
53) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid;
54) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid;
55) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
56) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid;
57) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
58) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
59) 3,5-dimetil-1H-pirazoi-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
60) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
62) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoln-4-il)-fenil]-amid;
63) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
64) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
65) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-3-metil-urea;
68) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
69) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea;
70) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea;
71) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea;
72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetiiamino-propil)-1-metil-urea;
73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
74) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea;
75) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea;
76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea;
77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea;
78) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid;
79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea:
80) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
81) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]amid;
82) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea;
83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea;
84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea;
85) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea;
86) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]-amid;
87) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
88) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid;
90) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin;
91) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea;
92) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea;
93) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
94) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid;
95) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea;
96) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
97) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
98) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester;
99) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester;
100) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid;
101) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea;
102) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea;
103) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester;
104 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihovim farmacetski podnošljivim solima.
Ako spojevi formule I imaju jedno ili više središta asimetrije, tada oni mogu imati kako S, tako također i R konfiguraciju. Spojevi mogu postojati kao optički izomeri, kao diastereomeri, kao racemati ili kao njihove smjese.
Označeni alkilni ostaci, odnosno djelomično ili potpuno fluorirani alkil ostaci mogu imati ravan lanac ili oni mogu također biti razgranati. Skupine CaH2a-1, odnosno njihovi analozi do CyyH2yy-1 znače odgovarajuće alkenile, cikloalkile, cikloalkil-alkile ili alkil-cikloalkile.
Kao heteroarili u obzir posebno dolaze 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 1-, 2- ili 3-pirolil, l-, 2-, 4-ili 5-imidazolil, 1-, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 1,2,3-tri-azol-1-, -4- ili 5-il, l,2,4-triazol-1-, -3- ili -5-il, 1-ili 5-tetrazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-1zoksazolil, 1,2,3-oksadiazol-4- ili 5-il, l,2,4-oksa-di-azol-3- ili 5-il, 1,3,4-oksadiazol-2-il ili 5-il, 2-, 4-ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotiazolil, l, 3, 4-tiadiazol-2- ili -5-il, l,2,4-tiadiazol-3- ili 5-il, 1,2,3-tiadiazol-4- ili 5-il, 2-, 3- ili 4-piridil, 2-, 4-, 5- ili 6-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, pirazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-1ndolil, l-, 2-, 4- ili 5-benzimidazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indazolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-kinolil, l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-ili 8-kinolinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinoksalinil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-ftalazinil. Obuhvaćeni su, nadalje, odgovarajući N oksidi ovih spojeva, dakle npr. l-oksi-2-, 3- ili 4-piridil.
Pri tome, prednost se daje petero- ili šesteročlanim heterociklima.
Posebnu prednost imaju heterocikli imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil.
Kao CH2 skupine smatraju se također i terminalne skupine i one se tada gledaju kao CH2-H skupine.
Opisat će se također i postupci za proizvodnju upotrijebljenih spojeva.
Tako se ovdje opisane tvari mogu proizvesti počevši od benzilamiskih predkurzora IV. Oni se, sa svoje strane, ako nisu komercijalno raspoloživi, mogu sintetizirati standardnim postupcima iz odgovarajućih benzil klorida ili bromida.
[image]
Tako dobivene benzilamine IV alkilira se s odgovarajuće supstituiranim alfa-bromacetofenonskim spojem V na način koji je stručnjaku poznat.
[image]
alfa-bromacetofenonski spojevi V mogu se dobiti iz odgovarajućih acetofenonskih predkurzora postupcima bromiranja koji su poznati iz literature. Redukcijom karbonilne skupine u VI i zatim ciklizacijom odgovarajućeg alkohola VII s kiselim katalizatorom (usp. Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513) poznatim se postupkom može dobiti željeni tetrahidro-izokinolin I.
[image]
U slučaju kad je R6 različit od H, željeni spojevi formule I mogu se proizvesti npr. iz jodida VIII zamjenom halogenog s metalom i zatim nukleofilnim povezivanjem intermedijarnog litijevog organskog spoja na karbonilnu skupinu (usp. Chem. Pharm. Buli.; 1995, 43, 1543).
[image]
Tercijarni alkoholi, koji pri tome nastaju, mogu se poznatim metodama prevesti u daljnje derivate.
Za proizvodnju alkilno razgranatih analoga (I) odgovarajući ester difeniloctene kiseline X se alkilira u alfa položaju poznatim metodama. Željeni proizvodi XI mogu se standardnim postupcima prevesti u odgovarajuće amide XII, koji se analogno Pictet-Spenglerovoj reakciji prevedu u željene tetrahidroizokinoline I (usp. Tetrahedron; 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Buli.; 1985, 33, 340).
[image]
U objavljenim dokumentima WO 01 32 624 i W0 01 32 625 opisani su spojevi tipa I kao inhibitori ponovnog vezanja (e. reuptake) norepinefrina, dopamina i serotonina. U svakom slučaju, u tim patentnim prijavama su zaštićeni spojevi u kojima R1 i R2 smiju biti isključivo H. Kod spojeva prema izumu se je prije sve pokazalo da barem za R2 mora vrijediti uvjet da je on različit od H. Nadalje, pomoću jednog primjera spoja prema izumu moglo se je pokazati da se za ove spojeve ne mogu dokazati nikakva inhibitorska svojstva na spomenutim receptorima, tako da se opisani spojevi kako strukturno, tako također i po njihovim farmakološkim svojstvima razlikuju od spojeva opisanih u spomenutim patentnim prijavama.
Spojevi tipa I opisani su, nadalje, u objavljenom spisu EP 11 13 007 kao agonisti i antagonisti estrogena. Moglo se je pokazati da spojevi prema izumu nemaju nikakvo djelovanje na navedenim receptorima, tako da i ovdje također strukturne razlike spojeva prema izumu imaju za posljedicu jasno drugačija farmakološka svojstvima.
Moglo se je pokazati da spojevi formule I predstavljaju istaknute inhibitore izmjenjivača natrij -vodika (NHE), posebno podtipa 3 izmjenjivača natri-vodika (NHE3).
Zbog tih svojstava ovi su spojevi prikladni za liječenje bolesti koje su uzrokovane s manjkom kisika. Zbog svojih farmakoloških svojstava ovi spojevi su izvanredno prikladni kao antiaritmijski lijekovi s kardioprotektivnom komponentom za profilaksu infarkta i za liječenje infarkta, kao i za liječenje angine pektoris, pri čemu oni također preventivno inhibiraju ili jako umanjuju patofiziološke procese kod nastanka ishemijski uzrokovanih ozljeda, posebno kod ishemijski uzrokovanih srčanih arhitmija. Zbog njihovih zaštitnih učinaka protiv patoloških hipoksičnih i ishemijskih stanja, zbog inhibicije mehanizma stanične izmjene Na+/H+, spojevi formule I prema izumu mogu se upotrijebiti za liječenje svih akutnih ili kroničnih ozljeda uzrokovanih s ishemijom ili time primarno ili sekundarno uzrokovanih bolesti. To se odnosi na njihovu upotreba kao lijekova za operativne zahvate, npr. kod transplantacija organa, pri čemu se ovi spojevi mogu upotrijebiti kako za zaštitu organa u darovatelju prije i tijekom uzimanja organa, za zaštitu organa, na primjer, pri obradi s fiziološkim tekućinama ili tijekom njihovog odlaganja u fiziološke otopine, kao također i kod prenošenja u organizam primatelja. Ovi spojevi su također dragocjeni lijekovi protektivnog djelovanja kod provedbe angioplastičnih operativnih zahvata, na primjer, na srcu, kao također i na perifernim krvnim žilama. U skladu s njihovim protektivnim djelovanjem protiv ischemijski uzrokovanih ozljeda, ovi su spojevi također prikladni kao lijekovi za liječenje ishemija živčanog sistema, posebno CNS-a, pri čemu su oni prikladni, npr. za liječenje udara kapi ili moždanog edema. Nadalje, spojevi formule I prema izumu mogu se također upotrijebiti za liječenje nekih oblika šoka, kao što su na primjer alergijski, kardiogeni, hipovolemijski i bakterijski šokovi.
Nadalje, ovi spojevi uzrokuju poboljšanje funkcije disanja i zbog toga se oni mogu upotrijebiti za liječenje stanja disanja u slijedećim kliničkim stanjima i bolestima: poremećena središnja funkcija disanja (npr. središnje apnoje spavanja, iznenadna smrt djeteta, postoperativna hipoksija), muskularno uvjetovani poremećaji disana, poremećaji disanja nakon dugotrajnog umjetnog disanja, poremećaji disanja kod prilagodbe u visinskim područjima, opstrukcijski i miješani oblik apnoje spavanja, akutne i kronične bolesti pluća s hipoksijom i hiperkapnijom.
Dodatno, ovi spojevi povisuju tonus mišića gornjih dišnih puteva, tako da se može potisnuti hrkanje.
Kombinacija NHE inhibitora s inhibitorom ugljiko-anhidraze (npr. acetazolamid), pri čemu potonji doprinosi metaboličkoj acidozi i time već povisuje sposobnost disanja, pokazala se je korisnom zbog pojačanog učinka i smanjene upotrebe aktivne tvari.
Pokazalo se je da upotrijebljeni spojevi prema izumu imaju blagi učinak čišćenja i stoga se mogu korisno upotrijebiti kao sredstva za čišćenje ili kod opasnog začepljenja crijeva, pri čemu je posebno povoljno sprečavanje ishemijskih ozljeda koje se pojavljuju sa začepljenjima u području crijeva.
Nadalje, postoji mogućnost sprečavanja stvaranja žučnog kamenca.
Spojevi formule I upotrijebljeni prema izumu odlikuju se, nadalje, s jakim inhibicijskim učinkom na proliferaciju stanica, na primjer na proliferaciju fibroblasta i na proliferaciju glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Zbog toga spojevi formule I dolaze u obzir kao dragocjena terapeutska sredstva za bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica, i oni se stoga mogu upotrijebiti kao antiaterosklerotici, sredstva protiv dijabetičkih kasnih komplikacija, bolesti raka, fibroznih oboljenja kao što je plućna fibroza, jetrena fibroza ili bubrežna fibroza, hipertrofije i hiperplazije organa, posebno kod hiperplazije, odnosno hipertrofije prostate.
Spojevi upotrijebljeni prema izumu su učinkoviti inhibitori staničnih antiportera natrij-protona {Na/H-1zmjenjivači) koji su kod brojnih oboljenja (esencijalna hipertonije, ateroskleroze, dijabetesa itd.) također povišeni i u takovim stanicama koje su lako dostupne za mjerenja, kao na primjer u eritrocitima, trombocitima ili u leukocitima. Spojevi upotrijebljeni prema izumu prikladni su stoga kao istaknuto i jednostavno znanstveno sredstvo, na primjer, za upotrebu kao dijagnostici za utvrđivanje i razlikovanje određenih oblika hipertonije, ali također i ateroskleroze, dijabetesa, proliferativnih oboljenja, itd. Nadalje, spojevi formule I prikladni su za preventivnu terapiju za sprečavanje geneze visokog krvnog tlaka, na primjer esencijalne hipertonije.
Osim toga, pronađeno je da NHE inhibitori pokazuju povoljan utjecaj na serumske lipoproteine. Općenito je priznato da za nastajanje arteriosklerotičnih promjena krvnih žila, posebno koronarnih srčanih bolesti, bitan faktor rizika predstavlja previsoka vrijednost masnoće u krvi, takozvana hiperlipoproteinemija. Zbog toga za profilaksu i regresiju aterosklerotičnih promjena smanjenje povišenih lipoproteina u serumu ima izvanredan značaj. Spojevi upotrijebljeni prema izumu mogu se stoga upotrijebiti za profilaksu i za regresiju aterosklerotičnih promjena, pri čemu oni isključuju kauzalni faktor rizika. S tom zaštitom krvnih žila od sindroma endotelne disfunkcije, spojevi formule I su dragocjeni lijek za prevenciju i za liječenje koronarnih spasmi krvnih žila, aterogeneze i ateroskleroze, hipertrofije lijeve pretklijetke i dilatirajuće kardiomiopatije, i tromboznih oboljenja.
Zbog toga se navedeni spojevi korisno upotrebljavaju za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje apnoja spavanja i poremećaja disanja uzrokovanih s mišićima; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje hrkanja; za proizvodnju lijeka za smanjenje krvnog tlaka; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje oboljenja uzrokovanih s ishemijom i reperfuzijom središenjih i perifernih organa kao što je akutno otkazivanje bubrega, udar kapi, endogena stanja šoka, crijevne bolesti, itd.; za proizvodnju lijeka za liječenje diabetičkih kasnih ozljeda i kroničnih bolesti bubrega, posebno svih upala bubrega (nefritide), koje su povezane s povećanim izlučivanje proteina/albumina; za proizvodnju lijeka za liječenje napada ektoparazita u humanoj medicini i veterini; za proizvodnju lijeka za liječenje navedenih tegoba u kombinaciji s tvarima koje snizuju krvni tlak, ponajprije s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin (e. Angiotensin Converting Enzime (AGE) inhibitori) s diureticima i salureticima kao što su furosemid, hidroklortiazid, pseudoaldosteron antagonisti i aldosteron-antagonisti; s modulatorima adenozin receptora, posebno s aktivatorima adenozin receptora (A2 agonisti); i s angiotenzin receptor antagonistima.
Zahtjeva se davanje inhibitora izmjene natrij-protona formule I kao novih lijekova za smanjenje povišene masnoće u krvi, kao također i kombinacije inhibitora izmjene natrij-protona s lijekovima koji imaju djelovanje u smislu sniženja krvnog tlaka i/ili lijekova koji djeluju hipolipidemijski.
Pri tome, lijekovi koji sadrže spoj I mogu se aplicirati oralno, parenteralno, intravenski, rektalno, transdermalno ili inhalacijom, pri čemu aplikacija kojoj se daje prednost ovisi o pojavnoj slici bolesti. Pri tome, spojevi I se mogu u primjeni dati sami ili zajedno s galenskim pomoćnim tvarima, i to kako u veterini, tako također i u humanoj medicini.
Stručnjaku su na osnovi njegovog stručnog znanja poznate pomoćne tvari prikladne za željenu formulaciju lijeka. Osim otapala, sredstava za tvorbu gela, podloga za čepiće, pomoćnih tvari za tablete i drugih nosača aktivnih tvari, mogu se upotrijebiti, na primjer, i antioksidanti, sredstva za dispergiranje, emulgatori, sredstva protiv pjene, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje otapanja ili bojila.
Za oralne oblike primjene aktivni spojevi se pomiješaju s dodatnim tvarima koje su prikladne za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrjeđivanje i uobičajenim postupcima se dovedu u oblik koji je prikladan za aplikaciju, kao što su tablete, dražeje, kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti npr. guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, mliječni šećer, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. Pri tome, pripravak se može izraditi suhim ili također mokrim postupkom granuliranja. Kao uljni nosači ili kao otapala u obzir dolaze, na primjer, biljna ili životinjska ulja, kao što je suncokretovo ulje ili riblje jetreno ulje.
Aktivni spojevi koji se upotrebljavaju za supkutanu ili intravensku aplikaciju mogu se dovesti u otopine, suspenzije ili emulzije, po želji, s uobičajenim tvarima kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili druge pomoćne tvari. Kao otapala u obzir dolaze npr. : voda, fiziološka otopine kuhinjske soli ili alkoholi, npr. etanol, propanol, glicerin, a osim toga također i otopine šećera kao otopine glukoze ili manita, ili također mješavine različitih navedenih otapala
Kao farmaceutske formulacije za davanje u obliku aerosola ili spreja prikladne su otopine, suspenzije ili emulzije aktivne tvari formule I u farmaceutski nedvojbenom otapalu, kao što je to posebno etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala.
Formulacija prema potrebi može također sadržavati i druge farmaceutske pomoćne tvari, kao što su to tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži aktivnu tvar obično koncentracijom od približno 0,1 do 10, naročito od pribl. 0,3 do 3 mas. %.
Doziranje i učestalost davanje aktivne tvari formule I, koju se želi aplicirati, ovisi o jačini i trajanju djelovanja upotrijebljenog spoja; osim toga, to također ovisi i o vrsti i jačini bolesti koju se želi liječiti, kao i o spolu, starosti, težini i pojedinačnoj reakciji liječenog sisavca.
U prosjeku, dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog pribl. 75 kg iznosi najmanje 0,001 mg/kg, ponajprije 0,01 mg/kg, do najviše 10 mg/kg, ponajprije 1 mg/kg tjelesne težine. Kod akutnog izbijanja bolesti, eventualno neposredno nakon preživjelog srčanog infarkta, mogu biti također potrebne još viša, a prije svega učestalija doziranja, npr. do 4 pojedinačne doze dnevno. Posebno kod i. v. aplikacije, eventualno kod pacijenta s infarktom na intenzivnoj njezi, može biti potrebno i do 200 mg dnevno.
Opis pokusa i primjeri
Popis upotrijebljenih kratica
Rt vrijeme retencije,
TFA trifluoroctena kiselina,
HPLC (e. High Performance Liguid Chromatography) visokoučinska tekućinska kromatografija,
eq ekvivalent,
LCMS (e. Liguid Chromatografy Mass Spectroscopy), masena spektroskopija tekućinske kromatografije,
MS (e. Mass Spectroscopy), masena spektroskopija,
CI kemijska ionizacija,
RT sobna temperatura,
THF tetrahidrofuran,
TOTU O-[(etoksikarbonil}-cijanometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronijev tetrafluorborat,
DMSO dimetilsulfoksid, abs. apsolutno, Zers. raspadanje,
DMF dimetilformamid.
Općenito
Vremena retencije (Rt) koja se navode u nastavku odnose se na LCMS mjerenja sa slijedećim parametrima:
Metoda A:
stacionarna faza: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm,
mobilna faza: 95% H2O (0,05% TFA) → 95% acetonitril;
4 min; 95% acetonitril; 1,5 min → 5% acetonitril; l min; 0,5 ml/min, 30°C.
Metoda B:
stacionarna faza: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm,
mobilna faza: O min 90% H2O (0,05% TFA) 2,5 min 95% acetonitril; 95% acetonitril do 3,3 min; 10% acetonitril 3,4 min; l ml/min.
Metode B1:
stacionarna faza: YMC, J'sphere ODS H80 4μ 2 x 20 mm,
mobilna faza: 0 min 90% H2O (0,05% TFA) 1,9 min 95% acetonitril; 95% acetonitril do 2,4 min; 10% acetonitril 2,45 min; l ml/min.
Metode C:
štationarna faza: Merck LiChroCart 55-2 Purospher STAR RP 18e
otapalo:
otapalo A: acetonitril/voda 90:10 + 0,5% HCOOH
otapalo B: acetonitril/voda 10:90 + 0,5% HCOOH
protok: 0,75 ml/min
[image] vrijeme zaustavljanja: 6,20 min
temperatura: 40CC
Metode D:
stacionarna faza: Merck RP18 Purospher Star, 55 x 2 mm, veličina zrna 3μ
otapalo:
otapalo A: acetonitril + 0,08% HCOOH
otapalo B: voda + 0,1% HCOOH
protok: 0,45 ml/min
[image] temperatura: sobna temperatura.
Primjer 1
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]acetamid
[image]
Intermedijat 1
2,4-diklorbenzil-metil-amin je proizveden postupkom koji je poznat iz literature (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).
Intermedijat 2
N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamid se sintetizira bromiranjem N-(4-acetil-fenil)acetamida na način koji je stručnjaku poznat.
Polazni spoj (0,256 mol) se stavi u 300 ml octene kiseline i pri 60°C se dokaplje otopinu od 39,9 g broma (1,0 ekv.) u 60 ml octene kiseline. Nakon 1,5 h se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i reakcijsku smjesu se doda na l l ledene vode. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši, pri čemu se izolira 60 g naslovnog spoja (tal.: 192°C).
Intermedijat 3
N-{4-[2-(2,4-diklor-benzilamino)-acetil]-fenil}-acetamid
37,1 g (0,195 mol) intermedijata l stavi se u 400 ml dioksana i pomiješa se s otopinom od 60 g (0,234 mola) intermedijata 2 u 600 ml dioksana. Doda se 134 ml trietil-amina i miješa se 4 h pri sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći, talog se odfiltrira i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se preuzme u octeni ester, ispere se s NaHCO3 i H20, osuši s MgSO4 i koncentrira. Pri tome se dobije uljasti ostatak koji se protrlja s mješavinom octenog estera i etera, pri čemu se izluči 36 g intermedijata 3 u obliku kristalinične krute tvari (tal.: 115-117°C).
Intermedijat 4
N-{4-[2-(2,4-diklor-benzilamino)-1-hidroksi-etil]-fenil}-acetamid
36 g (0,099 mola) intermedijata 3 otopi se u 500 ral metanola i pri 0°C se pomiješa sa 7,8 g (2 ekv. ) natrijevog borhidrida. Miješa se još 30 min pri 0°C i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Za obradu, reakcijsku smjesu se koncentrira i ostatak se podijeli između l N HCl i octenog estera. Vodenu fazu se odvoji, namjesti se na pH 9 i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Tako dobiven sirov proizvod se može dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
20 g (0/054 mola) intermedijarnog spoja 4 se otopi u 250 ml diklormetana i pri 0°C pomiješa se, kap po kap, s 250 ml konc. H2SO4. Miješa se 2 h pri 0°C i l h pri sobnoj temperaturi. Za obradu, reakcijsku smjesu se doda k ledenoj vodi i talog se odsisa. Talog se preuzme u 300 ml l N NaOH i tri puta se ekstrahira s octenim esterom. Sušenjem organskih faza i koncentriranjem dobije se sirov proizvod, koji se protrlja s diizopropil eterom, pri čemu se izolira 11,7 g spoja iz ovog primjera kao kristaliničnu krutu tvar (tal.: 205-206°C).
1a: N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
Analitički uzorak (100 mg) naslovnog spoja iz primjera l suspendira se u 10 ml 2 N HCl i pomiješa se s toliko THF-a da se dobije bistru otopinu. Koncentrira se u vakuumu, ostatak se protrlja s eterom i odsisa, nakon čega se dobije naslovni spoj kao kristalinična kruta tvar (Rt = 3,807 min; metoda A), tal.: 125:C uu raspadanje.
Primjer 2
2a: (+)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2b: (+)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2c: (-)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat;
2d: (-)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat.
[image]
Intermedijat 1
2,4-diklorbenzil-metil-amin je proizveden postupkom koji je poznat iz literature (J. Med. Chem.; 1984, 27, 1111).
Intermedijat 2
2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-fenil-etanon
Intermedijat 1 reagira s 2-brom-1-fenil-etanonom na način opisan u primjeru l za intermedijat 3. Analognom obradom i čišćenjem na silika gelu dobije se željeni proizvod alkiliranja s dobrim iskorištenjem kao žućkasto ulje (Rt = 4,188 min, metoda A); MS (CI + )- 308,2/310,2).
Intermedijat 3
2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-fenil-etanol
Intermedijat 2 se reducira s natrijevim borhidridom, postupkom koji je opisan u primjeru l za intermedijat 4. Kad se kontrolom reakcije utvrdi potpunu pretvorbu, koncentrira se i ostatak se preuzme u octeni ester. Ispere se dva puta s vodom, osuši s MgSO4 i oslobodi od otapala. Sirov proizvod dobiven u kvantitativnom iskorištenju može se dalje pretvarati bez daljenjeg čišćenja (Rt = 4,149 min (metoda A); MS (CI+)- 310,2/312,2).
Intermedijat 4
6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
20 g (64,5 mmola) intermedijata 3 otopi se u 55 ml diklormetana i ohladi se na 0"C. Tu otopinu se dokaplje u 55 ml prethodno ohlađene konc. H2SO4 i zatim se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se doda na led i sa 6 N NaOH se namjesti na jako lužnato. Ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Uljasti sirov proizvod se očisti na silika gelu, pri čemu se dobije intermedijat 4 s 53%-tnim iskorištenjem (Rt = 4,444 min (metoda A); MS (CI+) 292,2/294,2).
4a: (-)-6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-trifluoracetat;
4b: (+)-6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-trifluoracetat
Intermedijat 4 se rastavi na dva enantiomera na kiralnoj fazi pomoću HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 4,6 cm;
Otapalo: n-heptan/izo-propanol 7:3 + 0,1% TFA;
Brzina protoka: l ml/min;
Rt ((-)-enantiomer/4a) = 9,340 min;
Rt ((+)-enantiomer/4b) = 20,327 min.
2a: (+)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid;
2b: (+)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
Suspenziju od 500 mg (1,7 mmola) intermedijata 4a u 10 ml diklormetana stavi se pri 0°C u 1,2 ml klorsulfonske kiseline. Miješa se jedan sat pri 0CC i još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Doda se još 5 ml klorsulfonske kiseline i miješa se još jedan sat pri sobnoj temperaturi. Za obradu, sve se doda na led i namjesti se s NaHCO3 na pH vrijednost 8. Ekstrahira se tri puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s Na2SO4 i oslobode od otapala. Tako dobiven sirov proizvod u 20 ml konc. otopine NH3 grije se tri sata pri 90:C. Nakon potpune pretvorbe, reakcijsku otopinu se koncentrira i ostatak se podijeli između vode i octenog estera. Organsku fazu se odvoji, a vodenu fazu se još jednom ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s Na2SO4 i otapalo se odstrani u vakuumu. Zatim se kromatografira na silika gelu, čime se dobije 335 mg smjese iz primjera 2a i 2b u obliku žute amorfne krute tvari. Daljnjim čišćenjem na preparativnoj HPLC dobije se 212 mg para supstituiranog naslovnog spoja 2a, kao i 58 mg meta izomera 2b.
Uvjeti preparativne HPLC
kiralni stupac: Chiralpak AS 250 x 4,6 mm;
otapalo: n-heptan/etanol/metanol/acetonitril 20:1,5:0,5:0,5
brzina protoka: l ml/min;
Rt (glavna frakcija) = 14,145 min (→ 2a) ;
Rt (sporedna frakcija) = 11,623 min (→ 2b).
Obje frakcije se otope u mješavini metanola i 2 N HCl i osuše smrzavanjem, pri čemu se naslovni spojevi 2a i 2b mogu dobiti u obliku kristalinične krute tvari.
Rt (2a) = 3,630 min (metoda A);
MS (2a), (ES+)-371,3/373,3 (M++H)/412,3/414,3 (M++CH3CN);
Rt (2b) = 3,668 min (metoda A);
MS (2b), (ES+) = 371,3/373,3 (M++H)/412,3/414,3 (M++CH3CN).
2c: (-)-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat;
2d: (-)-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat
Sinteza naslovnog spoja vrši se postupkom opisanim pod 2a/2b, pri čemu se kao polazni spoj upotrebljava intermedijat 4b. Čišćenje i rastavljanje od očekivanog meta izomera vrši se pod slijedećim uvjetima: kiralni stupac: Chiralpak AS 250 x 4,6/12 mm,
otapalo: acetonitril,
brzina protoka: l ml/min,
Rt (glavna frakcija) = 4,394 min (→ 2c) ;
Rt (sporedna frakcija) = 4,130 min (→ 2d).
Očišćeni proizvodi se preuzmu u svakom slučaju u 10%-tnu otopinu octene kiseline i osuše se smrzavanjem, pri čemu se željeni acetat dobije kao blago žućkasta kruta tvar.
Rt (2c) = 3,656 min (metoda A);
MS (ES+)- 371,1/373,1 (M++H)/412,1/414,l (M++CH3CN));
Rt (2d) = 1,562 min (metoda B);
MS (ES+) = 371,1/373,1 (M++H)/412, 1/414,l (M++CH3CN)).
Primjer 3
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-
N,N-dimetil-benzolsulfonamid hidroklorid
[image]
Stavi se klorsulfonsku kiselinu (6,6 ml) i u obrocima se doda 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin (intermedijat 4, primjer 2). Zatim se miješa jedan sat pri 40°C. Zatim se reakcijsku smjesu ohladi na sobnu temperaturu i pomiješa s mješavinom leda i vode. Talog, koji se pri tome izluči, se odsisa i preuzme se u octeni ester, i nakon ispiranja sa zasićenom otopinom NaCl, osuši se preko magnezijevog sulfata. Zatim se koncentrira, čime se dobije A-( 6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-benzolsulfonil-klorid kao kruti sirov proizvod, od čega se dio (150 mg) izravno doda u obrocima u otopinu dimetilamina (5 ml, pribl. 40% u vodi) ohlađenu na 10°C. Nastalu suspenziju se zatim miješa pri toj temperaturi 1,5 h. Zatim se pomiješa s ledenom vodom, ekstrahira se tri puta s octenim esterom, sjedinjene faze u octenom esteru se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše se preko magnezijevog sulfata. Ostatak se preuzme u vodu, pomiješa se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem. Tako dobiven sirov proizvod se zatim očisti pomoću preparativne HPLC.
Uvjeti:
stacionarna faza: Merck Purosfer RP18 (10 μM) 250 x 25 mm mobilna faza: 90% H; O (0,05% TFA) → 90% acetonitril; 40 min; protok: 25 ml/min.
Dobivene frakcije proizvoda se sjedine, acetonitril se izvuče na rotacijskom aparatu za isparavanje, vodenu fazu se ispere sa zasićenom otopinom kalijevog karbonata i zatim se ekstrahira tri puta s octenim esterom. Sjedinjene faze u octenom esteru se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju. Ostatak se preuzme u vodu, pomiješa se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem. Dobije se 80 mg svjetle krute tvari. Ona se sastoji iz pribl. 80% željenog spoja i pribl. 20% regio izomera (Rt = 4,000 min (metoda A); MS (CI+) = 399,1).
Primjer 4
4a: 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonil klorid
Pri 0°C stavi se 1 mmol 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolina (intermedijat 4, primjer 2) u l ml klorsulfonske kiseline i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se reakcijsku smjesu doda na led, s l N NaOH se namjesti na pH 7 do 8 i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene faze u octenom esteru se osuše s Na2SO4 i izrotiraju. Tako dobiven sirov proizvod se dalje pretvara bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 2
4-(6,8-diklor-2-1netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid
319 mg intermedijata l suspendira se u 6 ml 25%-tnog amonijaka i grije se pri 90°C. Nakon 3 h razrjedi se s vodom i ekstrahira s octenim esterom. Organsku fazu se odvoji i osuši s Na2SO4, pri čemu se dobije 165 mg naslovnog spoja.
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid hidroklorid
145 mg intermedijata 2 suspendira se u 15 ml dietil etera i pomiješa se s l ml eterske HCl. Nakon 30 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi, talog se odsisa i osuši, pri čemu se dobije 136 mg hidroklorida u obliku žućkaste krute tvari.
4b: 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamid acetat
[image]
255 mg intermedijata 2 iz primjera 8 pomiješa se s 5 ml ledene octene kiseline i doda se 50 ml vode. Ostatak nakon filtracije teško topivih sastojaka se osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 250 mg naslovnog spoja.
Primjer 5
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
1-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanon
(2,4-diklor-benzil)-metil-amin (vidi primjer 1, intermedijat 1) i 2-brom-1-(4-brom-fenil)-etanon se dovedu u reakciju analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 3. Nakon analogne obrade i kromatografije na silika gelu može se izolirati proizvod alkiliranja sa 69%-tnim iskorištenjem.
Intermedijat 2
l-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanol
Intermedijat 1 se reducira u odgovarajući alkohol s 2 ekvivalenta NaBH4, analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 4, koji se može izolirati s iskorištenjem od 86%.
Intermedijat 3
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
5,45 g (14,0 mmolova) l-(4-brom-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-etanola stavi se u 15 ml diklormetana 1 pri CTC se pomiješa s 15 ml konc. H2SO4. Nakon miješanja 2 sata pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se doda na led i sa 6 N NaOH se namjesti na alkalno. Ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Za daljnje čišćenje ostatak se kromatografira na silika gelu, pri čemu se dobije 2,6 g naslovnog spoja kao žućkasto ulje.
4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
300 mg 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina se miješa u 2 N HCl pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se odsisa i osuši.
Primjer 6
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
5,57 g (15 mmolova) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3) otopi se u 150 ml aps. DMF/benzola (1:1). Nakon otplinjavanja otopine, pod argonom se doda 1,18 g (4,5 mmola) trifenilfosfina i 1,17 g (9 mmolova) Ca(HCO2)2. Nakon ponovnog prupuhivanja s argonom u otopinu se doda 867 mg (0,75 mmola) Pd(PF3)4 i ugljikov monoksid. Miješa se pri 120°C. Nakon šest sati pri 120°C i stajanja preko noći pod argonom, još jednom se doda 867 mg (0,75 mmola) Pd(PF3)4 i miješa se daljnjih osam sati pri 120°C, pri čemu se u otopinu uvodi ugljikov monoksid. Nakon ponovnog stajanja preko noći, doda se 135 mg PdCl2 i pusti se reagirati pod istim uvjetima. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u octeni ester. Ekstrahira se tri puta s 2 N NaOH. Sjedinjene vodene faze se namjeste na pH vrijednost 6 sa 6 N HCl i ekstrahiraju se tri puta s octenim esterom. Organske faze se osuše s MgSO4 i oslobode se od otapala. Ostatak se očisti na silika gelu s mješavinom diklormetan/metanola, pri čemu se dobije 420 mg naslovnog spoja (Rt = 4,025 min (metoda A); MS (CI+) = 336,1/338,1).
Primjer 7
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid trifluoracetat
[image]
146 mg (0,43 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeve kiseline (vidi primjer 6) otopi se u 5 ml DMF-a i pomiješa se s 1,0 ekvivalenta trietilamina. Pri 0°C se doda otopinu od 141 mg (0,43 mmol) TOTU-a u 3 ml DMF-a. Miješa se 30 min pri 0°C, kao i 30 min pri sobnoj temperaturi. Zatim se tu otopinu pri 0°C doda k otopini od 0,28 ml 2 M otopini etilamina i 0,06 ml (0,043 mmola) trietilamina u 5 ml DMF-a i reakcijsku smjesu se miješa tri sata pri sobnoj temperaturi. Za obradu se otapalo izdestilira u vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere se dva puta s l N KOH, kao i jednom s vodom. Organsku fazu se osuši s Na2SO4 i koncentrira. Za daljnje čišćenje kromatografira se na silika gelu (diklormetan/metanol 95:5). Daljnjim čišćenjem na prep. HPLC (acetonitrii/voda/trifluoroctena kiselina) dobije se željeni amid karbonske kiseline kao trifluoracetat. (Rt = 4,169 min (metoda A); MS (CI + )- 363,3/365,3).
Primjer 8
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od n-propilamina i 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeve kiseline (vidi primjer 6) naslovni spoj se može proizvesti postupkom opisanim u primjeru 7. (Rt = 1,881 min (metoda B) ; MS (CI+) = 377,3/379,3).
Primjer 9
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid trifluoracetat
[image]
proizveden je analogno primjeru 7 počevši od spoja iz primjera 6 i N1,N1-dimetiletan-1,2-diamina reakcijom povezivanja posredstvom TOTU-a (Rt - 1,449 min (metoda B); MS (CI+) = 406,3/408, 3).
Primjer 10
6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin trifluoracetat
[image]
456 mg (1,4 mmola) Cs2CO3, 6,75 mg (0,03 mmola) paladijevog acetata, te 28 mg (0,045 mmola) 2,2-bis-(di-fenilfosfino)-1,1-binaftila stavi se u 5 ml aps. toluola. Pod argonom se doda otopinu 0,104 ml (1,2 mmola) morfolina u 2,5 ml aps. DMF-a, kao i otopinu iz 371 mg (1,0 mmola) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolina u 2,5 ml aps. toluola i miješa se ukupno 9 sati pri 100°C. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u diklormetan i odfiltrira se od netopivih sastojaka. Ostatak nakon koncentriranja filtrata se kromatografira na silika gelu (CH2Cl2/metanol 95:5), pri čemu se dobije 350 mg željenog morfolinskog derivata. Nakon daljnjeg čišćenja na prep. HPLC može se izolirati 160 mg odgovarajućeg trifluoracetata u obliku bezbojne krute tvari.
Primjer 11
[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin trifluoracetat
[image]
Počevši od dietilamina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3), analogno postupku opisanom u primjeru 10. Trajanje reakcije: 2 dana pri 100°C; trostruka količina Pd katalizatora i fosfinskog liganda. Nakon prep. HPLC može se izolirati željeni trifluoracetat kao bezbojna kruta tvar.
Primjer 12
6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin trifluoracetat
[image]
Analogno postupku koji je opisan u primjeru 10 može se dobiti željeni piperidinski derivat počevši od piperidina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin (primjer 5, intermedijat 3).
Primjer 13
6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid
[image]
Reakcija se odvija analogno postupku opisanim u primjeru 10, počevši od pirolidina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3). Nakon kromatografskog čišćenja, dobiveni proizvod se preuzme u mješavinu DMSO/acetonitrila, pri čemu se izluči talog. On se odfiltrirta i otopi se u 2 N HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije naslovni spoj kao bezbojna kruta tvar.
Primjer 14
6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
[image]
Pretvorbom N-metil-piperazina i 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolina (primjer 5, intermedijat 3) postupkom opisanim u primjeru 10 dobije se naslovni spoj u obliku bezbojne krute tvari.
Primjer 15
6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
[image]
Intermedijat 1
Ciklopropil-(2,4-diklor-benzil)-amin
5,25 g (30 mmolova) 2,4-diklorbenzaldehida se stavi u 140 ml metanola i pri sobnoj temperaturi se doda otopinu od 1,71 g (30 mmolova) ciklopropilamina. Miješa se 40 min pri sobnoj temperaturi i zatim se u obrocima pomiješa s 1,42 g (37,5 mmolova) NaBH4. Nakon stajanja preko noći otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u 2 N HCl. Ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Vodenu fazu se namjesti lužnatom s NaOH i ponovno se ekstrahira dva puta s octenim esterom. Organsku fazu se osuši s MgSO4 i koncentrira. Tako dobiven sirov proizvod u obliku blago žućkastog ulja može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 2
2-[ciklopropil-(2,4-diklor-benzil}-amino]-1-fenil-etanon Intermedijat 1 se dovede u reakciju s alfa-brom-acetofenonom u prisutnosti trietilamina u dioksanu, postupkom koji je opisan u primjeru l za intermedijat 3. Za obradu se otapalo izdestilira i ostatak se preuzme u octeni ester. Ispere se dva puta s vodom i s 2 N HCl, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Tako dobiven sirov proizvod može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
Intermedijat 3
2-[ciklopropil-(2,4-diklor-benzil)-amino]-1-fenil-etanol
Intermedijat 2 se reducira analogno postupku opisanom u primjeru l za intermedijat 4 s NaBH4. Za obradu se koncentrira i ostatak se podijeli između l N HCl i octenog estera. Vodenu fazu se odvoji i još jednom se ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i otapalo se odstrani u vakuumu.
6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin trifluoracetat
Intermedijat 3 (1,9 g) se bez daljnjeg čišćenja otopi u 10 ml diklormetana i ciklizira se postupkom koji je opisan u primjeru l s konc. H2SO4. Za obradu se reakcijsku smjesu doda na led. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se još jednom ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i oslobode od otapala. Kromatografijom na silika gelu (n-heptan/octeni ester 5:1 → 3:1) dobije se 200 mg žućkastog ulja koje se podvrgava daljnjem čišćenju na prep. HPLC. Pri tome se dobije 184 mg naslovnog spoja kao trifluoracetata.
Primjer 16
16a: (-)-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid;
16b: (+)-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
500 mg naslovnog spoja iz primjera l se rastavi na kiralnoj fazi, pri čemu se dobije pribl. 250 mg obaju enantiomera acetamida, 16a i 16b.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 4,6 mm;
otapalo: acetonitril;
brzina protoka: l ml/min;
Rt ((-)-enantiomer/16a) = 5,856 min;
Rt ((+)-enantiomer/16b) = 8,613 min.
Primjer 17
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
3,0 g (8,6 mmolova) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 1) otopi se u 100 ml 20%-tne otopine natrijevog metanolata i grije se 4 sata pod refluksom. Doda se još 2,0 g (29,4 mmolova} krutog natrijevog metanolata i grije se još tri sata pod refluksom. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u 200 ml vode i ekstrahira se dva puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Za daljnje čišćenje vrši se kromatografiju na silika gelu (octeni ester/heptan 1:1), pri čemu se dobije anilin u kvantitativnom iskorištenjem kao žućkasto ulje.
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin hidroklorid
200 mg (0,65 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina otopi se u 30 ml etanolne HCl. Bistru otopinu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se protrlja s eterom, odsisa i osuši, pri čemu se može izolirati 208 mg željenog hidroklorida.
Primjer 18
N-etil-N'-4-(6,B-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea hidroklorid
[image]
1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-sulfonamida (primjer 4, intermedijat 2) u 15 ml suhog acetona pomiješa se s 350 mg (2,5 ekv.) K2CO3 i miješa se 1,5 sati pri sobnoj temperaturi. Pri sobnoj temperaturi se dokaplje otopinu od 2,5 ekv. etilizocijanata u acetonu i otopinu se grije pod refluksom. Za obradu se koncentrira u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Vodenu fazu se zakiseli sa 6 N HCl i nastali talog se odsisa. Ispere se s octenim esterom i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj u dobrom iskorištenju.
Primjer 19
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea
[image]
U otopinu od 500 mg (1,63 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (vidi primjer 17) u 15 ml toluola uz miješanje se dokaplje otopinu od 0,17 g (2,0 mmola) n-propilizocijanata u toluolu. Nakon jednog sata pri 40°C doda se još 0,17 g n-propilizocijanata i miješa se jedan sat pri 80°C. Za obradu se otapalo odstrani i ostatak se protrlja s vodom i eterom. Nakon sušenja se dobije 503 mg željene n-propil-uree.
19a: 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea hidroklorid
[image]
450 mg 1-[4-( 6,8-diklor-2-metil-l,2,374-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-uree se otopi u mješavini od 2 N HCl i THF-a. Bistru otopinu se koncentrira u vakuumu i ostatak se protrlja s eterom i odsisa. Sušenjem se dobije 473 mg željenog hidroklorida.
Primjer 20
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea
[image]
Počevši od 500 mg (1,63 mmola) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamina (vidi primjer 17) i 220 mg (3,0 mmola) metilizotiocijanata analogno postupku opisanom u primjeru 19, može se izolirati 245 mg željene tiouree.
Primjer 21
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea
[image]
Priprava se odvija analogno postupku opisanom u primjeru počevši od 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (500 mg; 1,63 nunola) i etilizocijanata (284 mg/4 mmola).
21a: 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etilurea hidroklorid
[image]
Prevođenje u odgovarajući hidroklorid vrši se analogno postupku koji je opisan u primjeru 19a.
Primjer 22
N-[4-(6-metanesulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Intermedijat 1
(4-metansulfonil-benzil)-metil-amin se sintetizira počevši od l-brom-metil-4-raetansulfonil-benzola i metil-amina na način koji je stručnjaku poznat.
Priprava naslovnog spoja odvija se analogno postupku sinteze koji je opisan u primjeru počevši od (4-metan-sulfonil-benzil)-metil-amina (intermedijat 1) i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2).
Primjer 23
N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Počevši od (2,4-dimetil-benzil)-metil-amina, koji je proizveden iz l-brom-metil-2,4-dimetil-benzola i metilamina na način koji je stručnjaku poznat, i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2) dobije se postupkom opisanim u primjeru 1.
Primjer 24
N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
Počevši od (4-brom-2-klor-benzil)-metil-amina/ koji se može proizvesti iz 4-brom-1-brommetil-2-klor-benzola i metilamina, na način koji je stručnjaku poznat, i N-[4-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamida (primjer l, intermedijat 2} dobije se postupkom opisanim u primjeru 1.
Primjer 25
N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
1,02 g (3,12 mmola) Cs2CO3, 8,8 mg (0,04 mmola) paladijevog acetata, kao i 36,1 mg (0,06 mmola) 2,2-bis-difenilfosfino-1,1-binaftila stavi se pod argonom u 6,5 ml aps. toluola. Pri sobnoj temperaturi se doda otopinu od 512 mg (1,3 mmola) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) u 4 ml aps. DMF-a, kao i otopinu iz 111 mg (1,56 mmola) pirolidina u 4 ml DMF-a i grije se 7 sati pri 100°C. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme u diklor-metan. Netopivi sastojci se odfiltriraju i filtrat se koncentrira. Ostatak se kromatografira na silika gelu s mješavinom diklormetana i metanola, pri čemu se može izolirati 360 mg spoja iz ovog primjera.
25a: N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
320 mg N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)- fenil]-acetamida se otopi u 20 ml etanolne HCl, miješa se 30 min pri sobnoj temperaturi i koncentrira se. Ostatak se preuzme u vodu i osuši se smrzavanjem.
Primjer 26
N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid trifluoracetat
[image]
Priprava se odvija analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i morfolina. Nakon kromatografskog rastavijanja na silika gelu nastavlja se daljnje čišćenje na prep. HPLC.
Primjer 27
N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid
[image]
Proizvodnja se vrši analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i N-metil-piperazina.
27a: N-4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenilj-acetamid hidroklorid
[image]
220 mg N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamida otopi se u malo metanola, razrijedi se s 2 N HCl i osuši se smrzavanjem, pri čemu se dobije 226 mg željenog hidro-klorida.
Primjer 28
N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid hidroklorid
[image]
Proizvodnja se vrši analogno postupku opisanom u primjeru 25 počevši od N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamida (primjer 24) i C-ciklopropil-metilamina. Na kromatografsko rastavljanje na silika gelu nastavlja se daljnje čišćenje na prep. HPLC. Očišćen spoj se otopi u l N HCl, razrijedi se s vodom i osuši smrzavanjem.
Primjer 29
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina
[image]
Intermedijat 1
Etil ester 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline dobije se na način koji je stručnjaku poznat iz 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline esterifikacijom s kiselim katalizatotom.
Intermedijat 2
Etil ester 5-(2-brom-acetil)-2-hidroksi-benzojeve kiseline dobije se poznatim postupkom iz etil estera 5-acetil-2-hidroksi-benzojeve kiseline analogno postupkuopisanom u primjeru l za intermedijat 2.
Intermedijat 3
Etil ester 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline
Počevši od etil estera 5-(2-brom-acetil)-2-hidroksi-benzojeve kiseline i 2,4-diklorbenzil-metil-amina (vidi primjer l, intermedijat 1), naslovni spoj se sintetizira postupkom opisanim u primjeru 1.
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina
6,8 g (18 mmolova) etil estera 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2hidroksi-benzojeve kiseline saponificira se na način koji je stručnjaku poznat u mješavini etanola i 2N KOH, pri čemu se dobije 5,4 g slobodne kiseline.
29a: 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina, natrijeva sol |
[image]
352 mg (1 mmol) slobodne kiseline 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline otopi se u 10 ml 0,1 M NaOH, razrijedi se s vodom i osuši se smrzavanjem, pri čemu se dobije 375 mg naslovnog spoja.
Primjer 30
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj se može proizvesti reakcijom s metilaminoiα posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 31
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj se može proizvesti reakcijom s etilaminom posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 32
5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid trifluoracetat
[image]
Počevši od 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline naslovni spoj može proizvesti reakcijom s NI,Nl-dimetil-etan-1,2-diaminom posredstvom TOTU-a analogno postupku opisanom u primjeru 7.
Primjer 33
N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin
[image]
K otopini od 2,39 g (25 mmolova) gvanidin hidroklorida u 15 ml aps, DMF-a doda se 2,52 g kalijevog terc-butilata i miješa se 45 min pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu od 950 mg (2,5 mmola) etil estera 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeve kiseline (primjer 29, intermedijat 3) u 10 ml aps. DMF-a i miješa se četiri sata pri sobnoj temperaturi. Kad se više ne može utvrditi nikakvu daljnju reakciju, talog se odsisa i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se preuzme u 2 N HCl i ekstrahira se dva puta s diklormetanom. Vodenu fazu se namjesti na pH pribl. 10 s KOH, pri čemu se željeni acil-gvanidin izluči kao bezbojni talog. Odsisavanjem i sušenjem se dobije 793 mg naslovnog spoja.
Primjer 34
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
[image]
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid
Priprava željenog meta acetanilida vrši se analogno postupku sinteze koji je opisan za primjer l, počevši od N-(3-acetil-fenil)-acetamida i 2, 4-diklorbenzil-metil-amina (primjer l, intermedijat 1) u četiri analogna stupnja.
Primjer 35
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
[image]
Odcjepljivanje acetila iz N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4il)-fenil]-acetamida (primjer 34) vrši se postupkom opisanim u primjeru 17 za intermedijat 1 u prisutnosti natrijevog metanolata.
Primjer 36
2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
[image]
Intermedijat 1
N-[2-(2-brom-acetil)-fenil]-acetamid
31 g (0,175 mol} N-(2-acetilfenil)-acetamida (proizveden aciliranjem 2-aminoacetofenona s acetil kloridom prema Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N. : Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010, (1992)) se otopi u 200 ml ledene octene kiseline. U ledenu octenu kiselinu se doda 127 ml 33%-tne HBr i zatim se pusti da pri sobnoj temperaturi doteče 8,75 ml (0,175 mola) broma. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu umiješa u 1,5 l ledene vode, iztaloženi proizvod se odsisa, dobro se ispere s ledenom vodom i osuši u vakuumu. Prema HPLC i NMR sirov proizvod sadrži nešto edukta i dvostruko bromiranog proizvoda, ali je on dovoljno čist za daljnju pretvorbu (pribl. 85%-tni). Iskorištenje: 43 g
Intermedijat 2
N-(2-{2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-acetil}-fenil}-acetamid
12,4 g (65,24 mmola) 2,4-diklor-N-metilbenzilamina (primjer l, intermedijat 1) se otopi u 200 ml dioksana. K tome se doda 19,96 g sirovog proizvoda iz prethodnog bromiranja, također otopljenog u 200 ml dioksana i 45 ml trietilamina. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se profiltrira. Filtrat se ispari, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere se sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata i sa zas. otopinom NaCl, osuši se preko natrijevog sulfata i izrotira. Sirov proizvod (20,4 g) je prema NMR dovoljno čist za daljnju pretvorbu.
Intermedijat 3
N-(2-{2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]-1-hidroksi-etil}-fenil)-acetamid
20 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja (pribl. 50 mmolova) otopi u 200 ml metanola i u ledenoj kupelji se ohladi na <5°C. K tome se, uz dobro miješanje, doda u obrocima 4,3 g (109 mmolova) natrijevog borhidrida, tako da unutarnja temperatura ne prijeđe 10CC. Zatim se miješa još 30 min na ledenoj kupelji i l h pri sobnoj temperaturi. Nakon stajanja preko noći, reakcijsku smjesu se ispari, ostatak se preuzme u octeni ester, ispere se 3 puta s vodom i jednom s otopinom NaCl, osuši se preko natrijevog sulfata i izrotira. Sirov proizvod (19,4 g) se pretvara dalje bez čišćenja.
Intermedijat 4
l-(2-amino-fenil)-2-[(2,4-diklor-benzil)-metil-amino]etanol 10 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja se otopi u 300 ml metanola. Doda se 200 ml konc. solne kiseline i miješa se 10 h pri 50 C. Pusti se ohladiti, reakcijsku smjesu se prelije u vodu i pH vrijednost se namjesti na 10-12 s 20%-tnom NaOH. Proizvod se ekstrahira s octenim esterom, sjedinjeni ekstrakti se isperu s otopinom NaCl, osuše se preko natrijevog sulfata i ispare. Sirov proizvod (9,9 g) sadrži nešto NaCl, koji međutim ne smeta daljnjoj pretvorbi.
2-(6,8-diklor-2-metil-l/ 2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin
9, 9 g sirovog proizvoda iz prethodnog stupnja se otopi u 350 ml klorforma. Uz hlađenje na ledenoj kupelji dokaplje se 123 ml konc. sumporne kiseline. Miješa se 2 h na ledenoj kupelji, zatim se pusti da polako dođe na sobnu temperaturu i zatim se grije preko noći pri 50°C. Ohlađenu reakcijsku smjesu se prelije na led i s natrijevom lužinom se namjesti alkalno (pH > 10). Organsku fazu se odvoji, a vodenu fazu se ekstrahira dva puta s metilen kloridom, sjedinjene organske faze se isperu s vodom i s NaCl, osuše se preko natrijevog sulfata i ispare.
Opći propis za proizvodnju spojeva iz primjera 37 do 77:
154 mg (0,5 mmola) naslovnog spoja iz primjera 35, primjera 36 ili primjera 17 i intermedijat 1 se stavi u 5 ml diklormetana i pomiješa se s 0,076 ml (0,55 mmola) trietilamina. Pri 0°C se doda otopinu od 1,1 ekvivalenta (0,55 mmola) kiselinskog klorida u 5 ml diklormetana i potopljeno se miješa preko noći. Za obradu se profiltrira i oslobodi od otapala. Ostatak se otopi u 20 ml octenog estera i jednom se ispere s 5%-tnom otopinom NaHCO3 i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl i osuši se. Nakon koncentriranja otapala slijedi krajnje čišćenje na prep. HPLC.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
*) Proizvod se izluči iz reakcijske otopine i nije mu potrebno nikakvo daljnje čišćenje. ;Primjer 78 ;1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea trifluoracetat ;[image] ;0,355 nunola spoja iz primjera 35 otopi se u 5 ml suhog acetonitrila i pomiješa se s 0,39 mmola etil izocijanata. Nakon stajanja preko noći uz isključenje vlage, otapalo se odstrani i sirov proizvod se očisti na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobije naslovni spoj kao bezbojna kruta tvar. ;Primjer 79 ;1-[3-(6,8-diklor-2-metil-l/2/3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea trifluoracetat ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 35 i metil izotiocijanata naslovni spoj se sintetizira postupkom opisanim u primjeru 78. ;Primjer 80 ;1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 36 i etil izocianata analogno postupku iz primjera 78. Za obradu se nastali talog odsisa i ispere s acetonitrilom, pri čemu se dobije željenu etilureu kao bezbojnu krutu tvar. ;Primjer 81 ;1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea trifluoracetat ;[image] ;Spoj iz primjera 36 i metil izotiocianat reagiraju analogno postupku opisanom u primjeru 78. ;Primjer 82 ;Etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid ;[image] ;307,1 mg (1 mmol) spoja iz primjera 35 otopi se u 10 ml piridina i pri 0°C se pomiješa s 0,19 g (1,5 mmola) etansulfonil klorida, kao i s katalitičkom količinom DMAP-a. Miješa se pri sobnoj temperaturi. Za obradu se otapalo odstrani u vakuumu, ostatak se preuzme u octeni ester i ispere s vodom. Organsku fazu se osuši s MgSO4 i koncentrira. Sirov proizvod se kromatografira na silika gelu. Tako dobiven sulfonamid se otopi u mješavini THF/2N HCl i ponovno se koncentrira u vakuumu, pri čemu se dobije 208 mg željenog hidroklorida. ;Primjer 83 ;N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 35 i metansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 84 ;Etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 17, intermedijata l i etansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 85 ;N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]metansulfonamid hidroklorid ;[image] ;Počevši od spoja iz primjera 17, intermedijata l i metansulfonil klorida analogno postupku opisanom u primjeru 82. ;Primjer 86 ;86a: (-)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; ;86b: (+)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid ;[image] ;2,0 g naslovnog spoja iz primjera 34 rastavi se na kiralnoj fazi, pri čemu se dobije pribl. 1,0 g dvaju enantiomernih acetamida 86a i 86b. Kiralni stupac: Chiralpak ADH/31 250 x 4,6 mm; otapalo: acetonitril; brzina protoka: l ml/min; Rt ((-)-enantiomer/86a)= 5,541 min; Rt ((+)-Enantioraer/86b) = 7,033 min. ;Opći propis za pripravu spojeva iz primjera 87 do 98 ;1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina (primjer 17, intermedijat 1), odnosno 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenilamina (primjer 35) se stavi u 10 ml piridina i pri O'C se dokaplje otopinu od 1,2 ekvivalenta odgovarajućeg klorida sulfonske kiseline (vidi tablicu 2) u 5 ml diklormetana. Miješa se pri sobnoj temperaturi. Ovisno o napredovanju reakcije, doda se katalitičku količinu DMAP-a i prema potrebi reakcijsku temperaturu se povisi na 50°C sve dok se više ne može utvrditi nikakvu daljnju pretvorbu. Za obradu se koncentrira i ostatak se podijeli između octenog estera i zas. otopinom NaHCO3. Organsku fazu se odvoji i još jednom se ispere sa zas. otopinom NaHCO3 i H2O, osuši se s Na2SO4 i koncentrira. Za daljnje čišćenje se tako dobiven sirov proizvod kromatografira na silika gelu. Za prevođenje tako dobivenog proizvoda u odgovarajući hidroklorid, tvari se otope u 2 N HCl ili etanolnoj HCl i oslobode se otapala, pri čemu se dobiju željene HCl soli. ;Čišćenjem na uređaju za preparativnu HPLC dobiju se odgovarajući proizvodi kao trifluoracetati. ;Tablica 2: ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;[image] ;Opći radni propis za sintezu spojeva iz primjera 99 do 110 ;Priprava aminske komponente ;4,0 mmola aromatskog aldehida (vidi tablicu 3) miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi s 8,0 mmolova alifatskog amina (vidi tablicu 3) u metanolu i zatim se, ovisno o napredovanju reakcije, pomiješa u obrocima s 0,67 do 2,0 ekv. NaBH4. Nakon stajanja preko noći pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani i ostatak se preuzme u l N HCl. Ekstrahira se s diklormetanom. Vodenu fazu se namjesti na pH vrijednost 11 do 12 s NaOH i ponovno se ekstrahira se s diklormetanom. Organske faze se osuše s MgSO4 i izrotiraju. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na silika gelu ili na prep. HPLC. ;Priprava bromketonske komponente ;Komponentu bromketona sintetizira se postupcima koji su poznati iz literature počevši od komercijalno dostupnih acetofenona, obradom s bromom u ledenoj octenoj kiselini analogno primjeru I, intermedijat 2. ;Počevši od aminskih i bromketonskih komponenata navedenih u tablici 3 mogu se proizvesti spojevi iz primjera 100 do 111 analogno putu sinteze koji je prikazan u primjeru l (alkiliranje aminske komponente s brom-ketonskom komponentom, zatim redukcija s NaBH4 i na kraju ciklizacija posredstvom H2SO4). ;Dobiveni tetrahidroizokinolini mogu se prevesti u odgovarajuće soli na način koji je stručnjaku poznat. ;Tablica 3 ;[image] ;[image] ;*) Sinteza je opisana u Lang et al., DOS 24 36 263.
Opći radni propis za pripravu spojeva iz primjera 111 do 124
0,358 mmola kiseline navedene u tablici 4 otopi se u l ml DMF-a i doda se 0,221 ml (1,30 mmola) diizopropiletil-amina. Pri 0°C dokaplje se otopinu od 128 mg (0,390 mmola) TOTU-a u l ml DMF-a. Kad se otopinu od 100 mg (0,325 mmola) aminske komponente, navedene u tablici 4, pomiješa u 2 ml DMF-a, miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Za obradu se neotopljeni sastojci odfiltriraju i isperu s 20 ml octenog estera. Filtrat se ispere dva puta sa zas. otopinom NaHCO3, kao i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl, osuši se i koncentrira.
Bilo koji sirov proizvod koji još sadrži Boe zaštitne skupine deprotektira se bez daljnjeg čišćenja (vidi dolje opći radni propis za odcjepljenje Boe zaštitnih skupina). Komponente koje nisu zaštićene sa Boe zaštitnim skupinama će nakon obrade, zbog čišćenja na preparativnoj HPLC, dati željene spojeve u obliku trifluoracetata.
Opći radni propis za pripravu spojeva iz primjera 124 do 147
0,358 mmola kiseline navedene u tablici 4 otopi se u l ml DMF-a i doda se 0,221 ml (1,30 mmola) diizopropiletil-amina. Pri 0°C se pomiješa sa 151 mg (0,975 mmola) dietil-karbodiimida, s otopinom od 132 mg (0,975 mmola) HOBt-a u l ml DMF-a, kao i s 20 mg (0,162 mmola) DMAP-a. Kad se dokaplje otopinu aminske komponente u 2 ml DMF-a, navedene u tablici 4, miješa se preko noći pri sobnoj temtperaturi. Za obradu se neotopljeni sastojci odfiltriraju i isperu s 20 ml octenog estera. Filtrat se ispere dva puta sa zas. otopinom NaHCO3, kao i jednom s 5%-tnom otopinom NaCl, osuši se i koncentrira.
Bilo koji sirov proizvod koji još sadrži Boe zaštitne skupine deprotektira se bez daljnjeg čišćenja (vidi dolje opći radni propis za odcjepljenje Boe zaštitnih skupina). Komponente koje nisu zaštićene sa Boc zaštitnim skupinama će nakon obrade, zbog čišćenja na preparativnoj HPLC, dati željene spojeve u obliku trifluoracetata.
Opći radni propis za odcjepljenje Boc zaštinih skupina
Dobiven sirov proizvod se miješa jedan sat u 5 ml 10%-tne otopine trifluoroctene kiseline u diklormetanu pri sobnoj temperaturi. Zatim se koncentrira u vakuumu i ostatak se očisti na preparativnoj HPLC, pri čemu se dobije željeni spoj kao trifluoracetat.
Tablica 4
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 148
1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea hidroklorid
[image]
2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (95 mg, spoj iz primjera 36) se stavi u 4 ml acetonitrila i uz miješanje se doda 27 mg etil izotio-cijanata. Nakon stajanja 15 sati pri sobnoj temperaturi, otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti na prep. HPLC.
Tako dobiven trifluoracetat se preuzme u vodu i s K2CO3 se namjesti alkalno. Vodenu fazu se ekstrahira s octenim esterom. Organsku fazu se odvoji, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 36 mg naslovnog spoja.
Primjer 149
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3etil-tiourea hidroklorid
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (50 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) se stavi u 4 ml THF-a i pomiješa se s etilizotiocijanatom (14 mg). Nakon grijanja 2 sata pod refluksom, reakcijsku otopinu se koncentrira i grije se 2 sata pri 85°C. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC. Daljnjom obradom tako dobivenog trifluoracetata, kako je opisano u primjeru 148, i nakon sušenja smrzavanjem dobije se 33 mg željenog hidroklorida.
Primjer 150
1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tioure trifluoracetat
[image]
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (50 mg, spoj iz primjera 35) se otopi u 3 ml THF-a i uz miješanje se pomiješa sa 14 mg etilizotio-cijanata. Nakon grijanja 2 sata pod refluksom, reakcijsku otopinu se koncentrira i grije se 2 sata pri 85°C. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC, pri čemu se dobije 66 mg naslovnog spoja.
Primjer 151
3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilj-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorid 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (350 mg, spoj iz primjera 35) se otopi u 17,5 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa s 230 mg 4-nitrofenil estera klor-mravlje kiseline. Nakon 4,5 sata doda se još 0,1 ekvivalenta (23 mg) 4-nitrofenil estera klor-mravlje kiseline i otopinu se miješa preko noći. Za obradu se nastali talog odfiltrira i ispere se s diklor-metanom. Tako dobiven naslovni spoj može se dalje pretvarati bez daljnjeg čišćenja.
3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea hidroklorid
35 mg [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida (intermedijat 1) suspendira se u 3,5 ml diklormetana i uz miješanje se dokaplje otopinu od 3,7 mg dimetilamina u l ml diklormetana. Nakon l sata razrijedi se s diklormetanom i ispere se s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere se dva puta sa zas. otopinom K2CO3, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razlijedenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 29 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 151 počevši od intermedijata l i odgovarajućih aminskih komponenata.
Tablica 5
[image]
[image]
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 151. Kao otapalo je poslužio THF, a reakcija je provedena u zatvorenoj reakcijskoj posudi. Kod primjera 159 do 166 bile su potrebne reakcijske temperature od 85°C. Primjer 167 je očišćen pomoću prep. HPLC.
Tablica 6:
[image]
[image]
Primjer 168
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorid 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 36) se otopi u 10 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa sa 131 mg klor-mravlja kiselina-4-nitrofenil estera. Nakon 3,5 sata nastali talog se odsisa i ispere s diklormetanom. Tako dobiven sirov proizvod se prekristalizira iz diklormetana, pri čemu se dobije 159 mg naslovnog spoja.
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
15 mg [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida se suspendira u 2 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 3,2 mg 1-metil-piperazina u l ml diklormetana. Nakon l sata se razrijedi s diklormetanom i ispere se s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere dva puta sa zas. otopinom K2CO3, osuši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 13 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri su proizvedeni analogno postupku opisanom u primjeru 168.
Tablica 7
[image]
Primjer 176
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
[4-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorid
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) se otopi u 10 ml diklormetana i uz miješanje se pomiješa sa 131 mg klormravlja kiselina-4-nitrofenil estera. Nakon 4,5 sata nastali talog se odsisa i ispere s diklormetanom. Tako dobiven sirov proizvod se dva puta kristalizira iz diklormetana, pri čemu se dobije 254 mg naslovnog spoja.
4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid hidroklorid 15 mg [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida se suspendira u 2 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 3,2 mg 1-metil-piperazina u l ml diklormetana. Nakon 5 sati miješanja i stajanja preko noći, razrijedi se s diklormetanom i ispere s vodenom otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji i ispere se dva puta sa zas. K2CO3, osuši se s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 13 mg naslovnog spoja.
Slijedeći primjeri proizvedeni su analogno postupku opisanom u primjeru 176.
Tablica 8
[image]
[image]
Primjer 184
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]formamid hidroklorid
[image]
4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (200 mg, spoj iz primjera 17, intermedijat 1) otopi se u l ml mravlje kiseline i grije se 15 min pod refluksom. Nakon stajanja preko noći reakcijsku smjesu se doda u mješavinu leda i vode i ekstrahira se dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4 i koncentriraju. Ostatak se preuzme u diklormetan i ispere sa zas. otopinom NaHCO3. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira još tri puta s diklormetanom. Sušenjem organske faze (MgSO4) i odstranjivanjem otapala destilacijom dobije se 167 mg sirovog proizvoda. 10 mg se otopi u razrijeđenoj HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 11 mg naslovnog spoja.
Primjer 185
[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]metil-amin hidroklorid
[image]
N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil] formamid (150 mg, spoj iz primjera 184) otopi se u 2,5 ml THF-a i pri 50°C pod argonom se dokaplje u otopinu od 0,45 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrid, THF-a u 2,5 ml THF-a. Grije se l sat pod refluksom. Nakon stajanja preko noći pri 50°C doda se još 0,22 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida i grije se još jedan sat pod refluksom. Za obradu se otapalo odstrani i ostatak se podijeli između diklormetana i vodene HCl. Faze se rastave i vodenu fazu se ekstrahira tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše na MgSO4 i koncentriraju. Daljnje čišćenje se vrši na prep. HPLC. Tako dobiven proizvod se preuzme u otopinu NaHCO3 i ekstrahira se s diklormetanom. Sušenjem organske faze s MgSO4 dobije se 80 mg slobodne baze. 10 mg se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 10 mg naslovnog spoja.
Primjer 186
1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea hidroklorid
[image]
Naslovni spoj je proizveden postupkom opisanim u primjeru 151 počevši od [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 185), 4-nitrofenilklorformata i metilaraina (20 ul, 2 M u THF-u), pri čemu se dobije 9 mg željenog hidroklorida.
Analogno primjeru 186 dobiveni su slijedeći spojevi počevši od [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 185), 4-nitrofenilklorformata i odgovarajućih aminskih komponenata:
[image]
[image]
Primjer 194
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-formamid
[image]
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin (600 mg, spoj iz primjera 35) otopi se u 2,4 ml mravlje kiseline i grije se 15 min pod refluksom. Nakon stajanja preko noći, reakcijsku smjesu se doda na mješavinu leda i vode i zas. otopine NaHCO3 i ekstrahira se tri puta s diklormetanom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju, pri čemu se dobije 588 mg naslovnog spoja.
Primjer 195
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin hidroklorid
[image]
N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil] formamid (588 mg, spoj iz primjera 194) se otopi u 10 ml THF-a i pri 50°C i pod argonom doda se k otopini od 1,8 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida u THF-u. Grije se l sat pod refluksom. Nakon stajanja preko noći pri 50°C doda se još 2 ml l M otopine litij-aluminijevog hidrida i grije se još 30 min pod refluksom. Za obradu se pomiješa s ledom i vodenu fazu se četiri puta ekstrahira s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se osuše s MgSO4 i koncentriraju. Daljnje čišćenje se vrši na prep. HPLC. Tako dobiven proizvod se preuzme u otopinu NaHCO3 i ekstrahira se s octenim esterom. Sušenjem organske faze s MgSO4 dobije se 270 mg slobodne baze. 45 mg se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 45 mg naslovnog spoja.
Postupkom opisanim u primjeru 151 mogu se proizvesti spojevi slijedećih primjera, počevši od [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amina (primjer 195), 4-nitroklorformata i odgovarajućih aminskih komponenata.
Tablica 10:
[image]
[image]
[image]
Primjer 204
[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil-ester hidroklorid
[image]
Uz miješanje i u atmosferi argona 15 mg [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorida (vidi primjer 151, intermedijat 1) suspendira se u 1,5 ml diklor-metana i pomiješa se s otopinom od 3 mg 2-dimetil-amino-etanola u 0,5 ml diklormetana i miješa se 6 sati. Nakon stajanja preko noći doda se vodu, diklormetan i zas. otopinu NaHCO3 i organsku fazu se odvoji. Fazu u diklor-metanu se ispere tri puta sa zas. otopinom NaHCO3, osuši se s MgSO4 osuši i otapalo se odstrani u vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti na prep. HPLC. Frakcije s proizvodom se koncentriraju i podijele između octenog estera i zas. otopine NaHCO3. Organsku fazu se odovji, osuši s MgSO4 i koncentrira. Ostatak se preuzme u razr. HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 5 mg naslovnog spoja.
Analognim postupkom proizvedeni su odgovarajući izomere [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetil-amino-etil ester hidroklorida i [2-(6, S-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester hidroklorida počevši od [4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidro-klorida i [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil-ester hidroklorida.
Tablica 11
[image]
Primjer 207
[3-(6,8-diklor-2metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-metil ester hidroklorid
[image]
Pod atmosferom argona i uz miješanje 15 mg 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amina (primjer 35) se stavi u 1,5 ml diklormetana i pomiješa se s otopinom od 4,6 mg metilklorformata u 0,5 ml diklormetana. Nakon 6 sati miješanja i stajanja preko noći doda se daljnjih 2,3 mg metilklorformata i miješa se još 5 sati. Za obradu se otapalo odstrani, ostatak se preuzme u razrijeđenu HCl i osuši smrzavanjem, pri čemu se dobije 20 mg naslovnog spoja.
Analognim postupkom mogu se proizvesti slijedeći karbamati počevši od odgovarajućih anilina 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamina, odnosno 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zo-kinolin-4-il)-fenilamina.
Tablica 11
[image]
[image]
Primjer 215
215a: (+)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid;
215b: (-)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid hidroklorid
[image]
96 mg racemične smjese N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamida (vidi primjer 83) rastavi se na enantiomere na kiralnoj prep. HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak AD 250 x 50 mm, 20 μ;
otapalo: heptan:etanol:metanol = 10:1:1;
brzina protoka: 50 ml/min.
Dobiveni enantiomeri se otope u razrijeđenoj HCl i osuše smrzavanjem, pri čemu se u svakom slučaju dobije 37 mg naslovnog spoja 215a, odnosno 215b. Enantiomerna čistoća utvrđena je na kiralnoj HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak AD-H/31 250 x 4,6 mm;
otapalo: heptan:etanol:metanol = 10:1:1;
brzina protoka: l ml/min.
Rt (prvi isprani enantiomer) = 6,84 min, 100% ee;
Rt (drugi isprani enantiomer) = 8,02 min, 100% ee.
Primjer 216
216a: (+)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea hidroklorid;
216b: (-)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea hidroklorid
[image]
316 mg racemične smjese l-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-uree (spoj iz primjera 80) se rastavi na enantiomere na kiralnoj prep. HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD 250 x 50 mm, 20μ;
otapalo: heptanretanol:izo-propanol = 50:2:1:0,3% dietil-
ammin; brzina protoka: 50 ml/min.
Enantiomeri se odvojeno podvrgavaju daljnjem čišćenju na prep. HPLC. Dobiveni proizvod se podijeli između zas. otopine NaHCO3 i octenog estera, organsku fazu se odvoji, osuši s MgSO4 i oslobodi od otapala. Ostatak se otopi u razrijeđenoj HCl i osuši smrzavanjem, čime se dobije 37 mg prvog ispranog enantiomera i 58 mg drugog ispranog enantiomera. Enantiomrna čistoća utvrđena je pomoću analitičke HPLC.
Kiralni stupac: Chiralpak OD-20, 250 x 4, 6 mm;
otapalo: heptan:etanol:izopropanol = 50:2:1 (0,3% dietil-amina);
brzina protoka: l ml/min;
Rt (prvi isprani enantiomer) = 9,22 min, 100% ee;
Rt (drugi isprani enantiomer) = 9,96 min, 98% ee.
Primjer 217
N-[3-(6,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
[image]
Intermedijat 1
2,4-difluorbenzil-metil-arain
Počevši od 2,4-difluorbenzaldehida može se proizvesti 2,4-difluorbenzil-metil-amin na način koji je stručnjaku poznat (usporedi primjer l, intermedijat 1).
N-[3-(6,8-difluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid hidroklorid
Naslovni spoj se može proizvesti počevši od N-(3-acetil-fenil)-acetaraida i 2,4-difluor-benzil-metil-amina (intermedijat 1) postupkom sinteze koji je opisan u primjeru 1.
Primjer 218
4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidroklorid
[image]
Naslovni spoj se može proizvesti počevši od 2,4-diklorbenzil-metil-arnina (vidi primjer 1} i 2-brom-1-(3-brom-fenil)-etanona kao sredstva za alkiliranje postupkom sinteze koji je opisan u primjeru 1.
Primjer 219
l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il}-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea
[image]
509 mg (1 mmol) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-4-nitro-fenil ester hidroklorida (spoj iz primjera 151, intermedijat 1) otopi se u 15 ml aps. DMF-a i pri 0°C se pomiješa s otopinom od 67,2 mg (1,1 mmola) 2-aminoetanola u 10 ml DMF-a. Miješa se tri sata pri sobnoj temperaturi i zatim se otapalo odstrani u vakuumu. Ostatak se podijeli između octenog estera i zas. otopine NaHCO3. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira još dva puta s octenim esterom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zas. otopinom NaCl, osuše se s MgSO4 i koncentriraju. Kromatografijom na silika gelu (diklormetan/metanol) dobije se 265 mg naslovnog spoja.
Primjer 220
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester
[image]
Intermedijat 1
3-acetil-benzojeva kiselina je dobivena na način koji je stručnjaku poznat iz 3-acetilbenzonitrila saponifikacijom nitrilne skupine.
Intermedijat 2
3-acetil-benzojeva kiselina-etil ester dobije se iz intermedijata l na način koji je stručnjaku poznat. Intermedijat 3
3-(2-brom-acetil)-benzojeva kiselina-etil ester sintetizira se analogno postupku opisanom u primjeru l, intermedijat 2 iz 3-acetil-benzojeva kiselina-etil estera (intermedijat 2).
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil ester
Analogno postupku sinteze koji je opisan u primjeru l, počevši od 3-(2-brom-acetil)-benzojeva kiselina-etil estera (intermedijat 3) i 2,4-diklorbenzilmetil-amina (primjer l, interraedijat 1) i daljnjim postupkom, nakon reakcije alkiliranja, redukcije i reakcije zatvaranja prstena dobije se 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil ester.
Primjer 221
3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina
[image]
500 mg 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina-etil estera (spoj iz primjera 220) otopi se u 15 ml metanola i pomiješa se s 10 ml 2 N KOH. Nakon jednog sata pri 50°C, koncentrira se u vakuumu i ostatak se podijeli između vode i etera. Vodenu fazu se s 2 N HCl namjesti na pH vrijednost od pribl. 6 i nastali talog se odsisa. Sušenjem se dobije 304 mg naslovnog spoja kao bezbojna kruta tvar.
Analitički podaci za spojeve iz primjera 1 do 221:
Tablica 13:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Farmakološki podaci
Opis ispitivanja
U ovom ispitivanju utvrđeno je popravljanje intracelularnog pHs (pHi) nakon zakiseljavanja, koji se kod funkcionalno sposobnog NHE upotrebljava također i pod uvjetima bez bikarbonata. U tu svrhu utvrđeni su pHi s fluorescentnim bojilom BCECF (Calbiochem, upotrebljava se predkurzor BCECF-AM) koje je osjetljivo na pH. Stanice su najprije obojene s BCECF. BCECF fluorescencija je utvrđena u "Ratio Fluorescence Spectrometer-u" (Foton Technologγ International, South Brunswick, N. J., USA) pri pobudnim valnim duljinama od 505 i 440 nm i emisijskoj valnoj duljini od 535 nm i pomoću baždarnih kruvilja je preračunata u pHi. Stanice obojene s BCECF su inkubirane u puferu NH4Cl (pH 7,4) (NH4C1 pufer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KCl, l mM CaCl2, l mM MgSO4, 20 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, Img/ml BSA; s l M NaOH je namješten pH od 7,4). Intracelarno zakiseljavanje uzrokovano je dodatkom 975 μl pufera bez NH4C1 (vidi dolje) k stanicama inkubiranim u alikvotima od 25 μl pufera NH4Cl. Zatim je brzina povišenja pH registrirana pri NHE1 nakon dvije minute, pri NHE2 nakon pet minuta i pri NHE3 nakon tri minute. Za izračunavanje jačine inhibicije ispitnih tvari stanice su najprije ispitane u puferima, u kojima nije dolazilo do potpunog, odnosno do nikakvog oporavka pH. Za potpuni oporavak pH (100%) stanice su inkubirane u puferu koji je sadržavao Na+ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, s l M NaOH je namješten pH od 7,0). Za određivanje 0%-tne vrijednosti stanice su inkubirane u puferu bez Na+ (133,8 mM holin klorid, 4,7 mM KĆI, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes-a, 5 mM glukoze, s l M NaOH je namješten pH od 7,0). Ispitne tvari su stavljene u pufer koji je sadržavao Na+. Povišenje intracelularnih pH vrijednosti kod svake ispitane koncentracije tvari izraženo je kao postotak od maksimalnog povišenje. Iz postotnih vrijednosti povišenje pH pomoću programa Sigma-Plot je izračunata vrijednost IC50 dotične tvari za pojedinačne podtipove NHE.
Rezultati
Tablica 14
[image]

Claims (26)

1. 4-feniltetrahidroizokinolin formule I [image] naznačen time, da R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CqqH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil; a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; qq je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R10 je H ili CCH2c+1; c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijene s F atomima; x je nula ili 1; y je nula, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1, d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili 1 S atom; ili R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12; R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1, CrrHrr-1; e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; R13 je H ili CfH2f+1; F je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno –Oh-SOjR15, pri čemu h je nula ili 1, j je nula, 1 ili 2; R15 je CkH2k+1, OH, OClH2l+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1; m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19; R19 je H ili CnH2n+1; n je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H, R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20; p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, ss je 4, 5, 6, 7 ili 8, R20 je CqH2q+1; q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21; R21 je H ili CrH2r+1; r je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22; s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; dd je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R22 je CuH2u+1; u je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima: R7, R8 i R9 su međusobno neovisno -Ov-SOw-R23; v je nula ili 1; w je nula, 1 ili 2; R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26; nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1; z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30; R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33; R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1; bb je 2 ili 3; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, C,ckH2kk+1, COR65 ili SO2R65; kk je 1, 2, 3, ili 4; pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R65 je H, CxxH2xx+1; xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71; R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 i COR72; R72 je H, CwH2w+1; oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42, ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44; R44 je H ili CggH2gg+1; gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i R44 zajedno s jednom (CH2) skupinom iz R40 ili R41 i N atomom na koji su one zajedno povezane mogu tvoriti 5 ili 6-člani prsten; ili R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; kao i njihove farmacetski podnošljive soli i trifluor-acetate.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10; a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R10 je H ili CcH2c+1; c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12; R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1; e je 1, 2, 3 ili 4, rr je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu R15 je CkH2k+1, OClH2l+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19; m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R19 je H ili CnHn+1; n je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H, R5 je H, CpH2p+1; p je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CpH2p+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22; s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R22 je CuH2u+1; u je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23; R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26; nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5, mm je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27; z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33; R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy je 3, 4, 5, 6; h je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65; kk je 1, 2, 3, ili 4; pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R65 je H, CxxH2xx+1; xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+1, NR70R71, R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72; R72 je H, CwH2w+1; oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CwH2w+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42; ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; ww je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1; a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12; R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1; e je 1, 2, 3 ili 4, rr je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15; R15 je ChH2k, CkH2k+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1; m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H; R5 je metil ili trifluoremetil; R6 je H; R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23; R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26; nn je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27; z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33; R32 i R33 su H, metil ili CF3; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy 3, 4, 5, 6; pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metll, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42, ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; ww je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini ChhH2hh+1, jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima i trifluor-acetatima.
4. Spojevi formule I prema zahtjevima 1-3, naznačeni time, da R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1; a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12; R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1; e je 1, 2, 3 ili 4, rr je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15; R15 je CkH2k+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1; m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; pri čemu, međutim, R2 mora uvijek biti različit od H; R5 je metil ili trifluoremetil; R6 je H; R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23; R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26; nn je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u. kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena NR27; z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena O ili NR33; R32 i R33 su H, metil ili CF3; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy je 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, metil, etil, CF3, CH3CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; ili R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR4OR41, CONR40R41, COOR42 ili COR42, ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; ww je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama C2eeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prten; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; pri čemu, međutim, dva supstituenta iz skupina R7, R8 i R9 ne smiju biti istovremeno OH ili OCH3, i pri čemu najmanje jedan od ostataka R7, R8 ili R9 mora biti odabran iz skupine koju čine -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 i NR32SObbR30; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli i trifluoracetati.
5. Spoj formule I, naznačen time, da je on odabran iz skupine koju čine: 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4-(4-bromfenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzojeva kiselina; 7) 4-(6,8-diklor-2-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid; 8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilaminoetil)-benzamid; 10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 11) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin; 12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetahidroizokinolin; 13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea; 18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-1l}-fenil]-acetamid; 23) N-[4-{8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 25) N-{4-[8-klor-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid; 26) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il]-fenil}-acetamid; 27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina; 28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid; 29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid; 30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid; 31) N-[5-(6, δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksibenzoil]-gvanidin; 32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin; 34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilamin; 35) N-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 40) ciklopropankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 41) ciklobutankarbonska kiselina-[4-(6,diklor-2-metil-1,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 42) ciklopentankarbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid; 44) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid; 46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-amid; 57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid; 58) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid; 60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-butiramid; 65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluoracetamid; 72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 74) etansulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 77) 1-[3-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 78) 1-[2-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinotin-4-il)-feni ]-3-metil-tiourea; 80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid; 81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid; 82) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 88) N-{4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea; 93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 95) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 96) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 97) N-[6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetitamino-acetamid; 98) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 99) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 100) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 101) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 102) N-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid; 103) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin4-il)-fenil]-amid; 104) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 105) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 106) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 107) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 108) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 109) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 110) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-amid; 111) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 112) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 113) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 114) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 115) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 116) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 117) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 118) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 119) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]-amid; 120) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid; 121) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 122) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 123) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 124) 1,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 125) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 126) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 127) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 128) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-amid; 129) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 130) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 131) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 132) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 133) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 134) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 135) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 136) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 137) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 138) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-amid; 139) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 141) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 142) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 143) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea; 144) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea; 145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-tetrahidroizokinolin-4-il)-urea; 146) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenilj-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea; 147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 148) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea; 149) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea; 150) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea; 151) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea; 152) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 153) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 156) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 157) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 158) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 159) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 160) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 161) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 162) 1-[4-(6,-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 163) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil[-1,1-dimetil-urea; 164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 165) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 166) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 167) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 168) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 169) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 170) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 172) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea; 173) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 174) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 175) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 176) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 177) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea; 178) N-{3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil}-formamid; 179) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 180) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 181) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il-fenil]-metil-amid; 182) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea; 183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 184) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 185) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 186) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 187) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea; 188) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester; 189) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester; 190) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina-2-dimetilamino-etil ester; 191) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester; 192) [3-(6,8-diklor-2-meti)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester; 193) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester; 194) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; 195) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-karbaminska kiselina metil ester; 196) [4-(6,δ-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester; 197) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; 198) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester; 199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 201) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 202) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 203) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 204) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 205) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea; 206) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester; 207) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
6. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je on odabran iz skupine koju čine: 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 4) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 5) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 6) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 7) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 8) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 9) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 10) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 11) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 12) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 13) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 14) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 16) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 17) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 18) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid; 19) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoain-4-1l}-fenil]-amid; 20) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4-il)-fenil]-nikotinamid; 21) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 22) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 23) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 24) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 25) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 26) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 27) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 28) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 29) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 30) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-1l}-acetamid; 31) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 32) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 33) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 34) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea; 35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 36) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 37) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 38) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 39) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 40) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 41) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 42) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 43) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 44) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 45) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 46) 1-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 47) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 48) 1-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 49) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 51) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 52) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroi.zokinolin-4-il)-fenil] amid; 53) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 54) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 55) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 57) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 58) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 59) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea; 60) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea; 61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(1-metil-piperidin-4-il)-urea; 62) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilaraino-propil)-1-metil-urea; 63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 64) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea; 65) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea; 66) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea; 67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea; 68) 4-metil-piperazin-1-il-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-amid; 69) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 70) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilarαino-etil)-urea; 71) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1i)-fenil]amid; 72) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 74) 3-[4-{6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 75) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahiroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 76) morfolin-4-karbonska-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 77) N-[4-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 78) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 79) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea; 80) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 81) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 82) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 83) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 84) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 85) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 86) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 87) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester; 88) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 89) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 90) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea; kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
7. Upotreba spoja formule I kao i njegovih farmacetski podnošljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati s inhibicijom podtipa III izmjenjivača natrij-protona (NHE3), pri čemu u formuli I simboli imaju slijedeća značenja: R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, CggH2qq-1, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 ili Ox-(CH2)y-fenil; a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; qq 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R10 je H ili CcH2c+1; c je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; x je nula ili 1; y je nula, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu fenilni prsten u skupini Ox-(CH2)y-fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CN, NO2, OH, NH2 ili CdH2d+1; d je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju heteroaril, pri čemu u prstenu može biti nula, 1, 2, 3 ili 4 N atoma, nula ili 1 atom kisika ili nula ili l S atom; ili R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju CONR11R12 ili NR11R12; R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju H, CeH2e+1 i CrrH2rr-1; e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, rr je 3, 4, 5, 6, 7, ili 8, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; R13 je H ili CfH2f+1; f je 1, 2, 3, ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R13 i jedna CH2 skupina iz R11 ili R12 zajedno s N atomom, na koji su one povezane, tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R11 i R12 međusobno neovisno predstavljaju COR14, CSR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s F atomima O ili s NR13; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno -Oh-SOjR15, pri čemu h je nula ili 1, j je nula, 1 ili 2; R15 je CkH2k+1, OH, OClH21+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; l je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 međusobno neovisno predstavljaju H ili CmH2m+1; m je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili NR19; R19 je H ili CnH2n+1; n je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R19 i jedna CH2 skupina iz R17 ili R18 zajedno s N atomom na koji su one povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, COR20 ili SO2R20; p je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, ss je 4, 5, 6, 7 ili 8, R20 je CqH2q+1; q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CpH2p+1, CssH2ss-1 i CqH2q+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR21; R21 je H ili CrH2r+1; r je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CrH2r+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R6 je H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-1, OH, OCtH2t+1 ili OCOR22; s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; d.d. je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CsH2s+1, CddH2dd-1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R22 je CuH2u+1; u je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima: R7, R8 i R9 su međusobno neovisno –Ov-SOw-R23; v je nula ili 1; w je nula, 1 ili 2; R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OH, OCppH2pp+1 ili NR25R26; nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, mm je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupinama CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, CzzH2zz-1; z je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; zz je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; i u skupini CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O, CO, CS ili s NR27; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SObbR30; R30 je H, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili s NR33; R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1; bb je 2 ili 3; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; h je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, pri čemu u skupini ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31 i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, CkkCH2kk+1, COR65 ili SO2R65; kk je 1, 2, 3, ili 4; pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R65 je H, CxxH2xx+1; xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 tvori 5-, 6-ili 7-člani prsten; ili R30 je 5- ili 6-člani heteroaril s 1, 2, 3 ili 4 N atoma, s nula ili 1 S atomom i nula ili 1 O atomom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl Br, I, CooH2oo+1, NR70R71; R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 COR72; R72 je H, CvvH2vv-1; oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 i jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+l, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42, ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; ww je 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s O ili NR44; R44 je H ili CggH2+1; gg je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini CggH2gg+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima, ili R40 i R41 s N atomom na koji su oni povezani tvore 5-ili 6-člani prsten; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
8. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da se koriste spojevi formule I, u kojoj R1, R2, R3 i R4 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+1, cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1, COOR10; a i b su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R10 je H ili CCH2c+1; c je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno 5- ili 6-člani heteroaril odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil i oksazolil; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno CONR1R12 ili NR11R12; R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1; e je 1, 2, 3 ili 4, rr je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R11 i R12 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-di-metilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R11 i R12 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; ili R11 i R12 su međusobno neovisno COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15, pri čemu R15 je CkH2k+1, OC1H21+1 ili NR17R18; k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; l je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 su međusobno neovisno H, CmH2m+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR19; m je l, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R19 je H ili CnHn+1; n je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CnH2n+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; R5 je H, CpH2p+1; C33H2ss-1; p je 1, 2, 3 ili 4; ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R6 je H, CsH2s+1, OCtH2t+1 ili OCOR22; s i t su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CsH2s+1 i OCtH2t+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R22 je CuH2u+1; u je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CuH2u+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23; R23 je CnnH2nn+1, CmmH2mm-1, OCppH2pp+1 ili NR25R26; nn i pp su međusobno neovisno 1, 2, 3, 4 ili 5, mm je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CnnH2nn+1, CmmH2mm-1 i OCppH2pp+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27; z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 je H, OH, CccH2cc+1 CyyH2yy-1; pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33; R32 i R33 su međusobno neovisno H ili ChH2h+1; cc je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; yy je 3, 4, 5, 6; h je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u ChH2h+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima, a u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, CkkH2kk+1, COR65 ili SO2R65; kk je 1, 2, 3, ili 4; pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R65 je H, CxxH2xx+1; xx je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su oni zajedno povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R30 je 5- ili 6-člani heteroaromat odabran iz skupine koju čine piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil i oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, CooH2oo+l, NR70R71, R70 i R71 su međusobno neovisno H, CuuH2uu+1 ili COR72; R72 je H, CvvH2vv+1; oo, uu i vv su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupinama CooH2oo+1, CuuH2uu+1 i CvvH2vv+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-1, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 ili OCOR42; ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; ww je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8; pri čemu u skupinama CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R40 i R41 su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilamino-etil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazino-etil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
9. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da u formuli I: R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+1 cikloalkil s 3, 4, 5 ili 6 C atoma, OCbH2b+1; a i b u skupinama CaH2a+1 i OCbH2b+1 su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno NR11R12; R11 i R12 su međusobno neovisno H, CeH2e+1, CrrH2rr-1;' e je 1, 2, 3 ili 4, rr je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeH2e+1 i CrrH2rr-1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R11 i R12 zajedno s N atomima na koje su oni povezani tvore prsten odabran iz skupine koju čine pirolidin, piperidin, N-metilpiperazin, piperazin i morfolin; ili R11 i R12 su međusobno neovisno CORI4, CSR14, CONHR14, CSNHR14 ili SO2R14; R14 je CgH2g+1; g je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R1, R2, R3 i R4 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H, SO2R15; R15 je CkH2k+l ili NR17R18; k je 1, 2, 3 ili 4, pri čemu jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R17 i R18 su međusobno neovisno H ili CmH2m+1, m je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u skupini CmH2m+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R17 i R18 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; R5 je H, CpH2p+1, CssH2ss-1, p je 1, 2, 3 ili 4; ss je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u CpH2p+1 i CssH2ss-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R6 je H, CH3; R7, R8 i R9 su međusobno neovisno OSO3H, SO3H ili SO2R23; R23 je CnnH2nn+1 ili NR25R26; nn je 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu u CnnH2nn+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R25 i R26 su međusobno neovisno H, CN ili CzH2z+1, u kojem prva CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena sa CO ili CS, a druga CH2 skupina povezana na dušik može biti zamijenjena s NR27; z je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u CzH2z+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R27 je H ili CaaH2aa+1; aa je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u CaaH2aa+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; ili R25 i R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten, ili R27 i jedna CH2 skupina iz R25 ili R26 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno NR32COR30, NR32CSR30 ili NR32SO2R30; R30 je H, OH, CccH2cc+1, CyyH2yy-1, pirolidinil ili piperidinil, u kojim prstenovima jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR33; R32 i R33 su H, metil ili CF3; cc je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6; yy je 3, 4, 5 ili 6; pri čemu u skupinama CccH2cc+1 i CyyH2yy-1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima i jedna ili više CH2 skupina može biti zamijenjeno s NR31, i jedna CH2 skupina može biti zamijenjena s O; R31 je H, metil, etil, CF3, CH2CF3, acetil, propionil, metansulfonil ili etansulfonil; ili R31 zajedno s jednom CH2 skupinom iz R30 i N atomom na koji su one zajedno povezane tvore 5- ili 6-člani prsten; ili R30 je piridil, imidazolil, pirazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil ili oksazolil, koji nisu supstituirani ili su supstituirani s najviše 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil, etil, trifluor-metil, NH2, NH-acetil; ili R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+1, CwwH2ww-l, OCffH2ff+1, NR40R41, CONR40R41, COOR42 ili OCOR42, ee i ff su međusobno neovisno 1, 2, 3 ili 4; ww je 3, 4, 5 ili 6, pri čemu u skupinama CeeH2ee+1, CwwH2ww-1 i OCffH2ff+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima; R40 i R41 su H, CttH2tt+1 ili C(NH)NH2; tt je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini CttH2tt+1 jedan ili više H atoma smije biti zamijenjeno s F atomima; ili R40 i R41 su međusobno neovisno hidroksietil, N,N-dimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, pirolidinoetil, N-metilpiperazinoetil, piperazinoetil, morfolinoetil ili piperidinoetil; ili R40 i R41 zajedno s N atomom na koji su oni povezani tvore pirolidinski, piperidinski, N-metilpiperazinski, piperazinski ili morfolinski prsten; R42 je H ili ChhH2hh+1; hh je 1, 2, 3 ili 4; pri čemu u skupini ChhH2hh+1 jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s F atomima.
10. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da su spojevi formule I odabrani iz skupine koju čine: 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N,N-dimetil-benzol-sulfonamid; 5) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina; 7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidrosiokinolin-4-il)-N-etil-benzamid; 8) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid; 10) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 11) [4-(6,8-diklor-2-metil-l,2/3, 4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-dietil-amin; 12) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-piperidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 13) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-pirolidin-1-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 14) 6,8-diklor-2-metil-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 15) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 16) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 17) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-propil-urea; 18) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 19) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 20) N-[4-(6-metansulfonil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 21) N-[4-(2,6,8-trimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 22) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 23) N-[4-(8-klor-2-metil-6-pirolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 24) N-[4-(8-klor-2-metil-6-morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 25) N-{4-[8-klor-6-(ciklopropilmetil-amino)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il]-fenil}-acetamid; 27) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina; 28) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-N-metil-benzamid; 29) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-etil-2-hidroksi-benzamid; 30) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino)-etil)-2-hidroksi-benzamid; 31) N-[5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzoil]-gvanidin; 32) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 33) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 34) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 35) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 36) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 37) pentanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 38) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 39) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 40) ciklopropan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 41) ciklobutan-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 42) ciklopentan-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 43) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid; 44) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 45) N-(4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid; 46) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 47) etansulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 48) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-netil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 49) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 50) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 51) pentanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 53) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 54) ciklopropankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 55) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-y))-fenil]-amid; 56) ciklopentankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 57) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid; 58) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselna-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 59) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid; 60) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 61) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 62) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 63) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 64) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 65) pentanska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 66) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 67) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2-dimetil-propionamid; 68) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 69) ciklobutankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-1zoehinoiin-4-il)-fenil]-amid; 70) ciklopentankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 71) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2,2,2-trifluor-acetamid; 72) 1-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-di-klor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]amid; 73) N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 74) etan-sulfonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 75) N',N'-dimetilamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 78) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 79) 1-[2-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 80) N-{5-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid; 81) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid; 82) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 83) 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 84) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 85) 5-klor-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 86) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 87) 5-brom-tiofen-2-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-1αetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 88) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 90) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 91) 2,2,2-trifluor-etansulfonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 92) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea; 93) 2-klor-5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 94) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin; 95) 6,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 96) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol; 97) 8-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 98) 2-(8-amino-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol; 99) 2-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenol; 100) 5-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-metoksi-fenol; 101) 2-metil-8-nitro-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 102) 4-(8-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzol-1,2-diol; 103) 2,8-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 104) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 105) 4-(3,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 8-ilamin; 106) 4-(2,4-diklor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-ilamin; 107) 4-(3-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin; 108) 2,4-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 109) 2-butil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-8-ilamin; 110) N-(2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-8-il)-acetamid; 111) 7-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 112) 8-klor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 113) 2,6-dimetil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 114) 6-klor-2-metil-4-fenil-l,2f3,4-tetrahidro-izokinolin; 115) 6-metoksi-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 116) 2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 117) 2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 118) 6,8-diklor-2-etil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 119) 4-(4-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 120) 2-metil-4-fenil-6,8-bis-trifluormetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 121) 6,8-diklor-2-1zopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 122) 5,8-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 123) 6,8-diklor-4-(4-fluor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 124) 6,8-diklor-2-metil-4-p-tolil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 125) 5,6-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 126) 6,7-diklor-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 127) 8-brom-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 128) 6,8-diklor-4-(4-klor-fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 129) 6,8-diklor-2-ciklopropil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 130) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 131) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 132) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 133) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 134) 2-amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 135) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 136) pirolidin-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 137) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid; 138) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 139) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 140) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 141) l,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 142) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 143) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[4-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 144) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 145) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 146) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 147) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 148) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 149) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 150) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 151) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 152) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 153) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 154) pirolidin-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 155) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izonikotinamid; 156) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 157) 1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 158) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 159) l,4-dimetil-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 160) 4-nitro-1H-pirol-2-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 161) 2,5-dimetil-1H-pirol-3-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 162) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 163) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 164) 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 165) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 166) 3-trifluormetil-1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 167) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 168) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 169) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-tiourea; 170) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 171) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 172) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 173) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 174) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 175) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 176) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 177) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 178) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea; 179) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea; 180) 3-t3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea; 181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetilamino-propil)-1-metil-urea; 182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 183) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea; 184) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea; 185) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil)-3-piridin-3-il-urea; 186) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea; 187) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 188) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-il-dimetil-urea; 190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-1l}-fenil]-1,1-dietil-urea; 191) piperidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 192) morfolin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 193) pirolidin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 194) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 195) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 196) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 197) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 200) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 201) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 202) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 203) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 204) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 205) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 206) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 207) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3,3-trimetil-urea; 208) piperidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 209) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 210) pirolidin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 211) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 212) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea; 213) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 214) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 215) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 216) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 217) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea; 218) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 219) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 220) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 221) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 222) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3,3-dietil-1-metil-urea; 223) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 224) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 225) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 226) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester; 227) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester; 228) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester; 229) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; 230) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester; 231) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina izopropil ester; 232) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2,2-dimetil-propil ester; 233) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina etil ester; 234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 236) (R)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-eti1-urea; 237) (S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 238) N-[3-(6,8-difluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 239) 4-(3-brom-fenil)-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin; 240) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea; 241) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester; 242) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
11. Upotreba prema zahtjevu 7, naznačena time, da su spojevi formule I odabrani iz skupine koju čine: 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 2) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonamid; 3) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokirtolin-4-il)-benzolsulfonamid; 4) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina; 5) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-etil-benzamid; 6) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-N-propil-benzamid; 7) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamid; 8) 6,8-diklor-2-metil-4-(4-morfolin-4-il-fenil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin; 9) 4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 10) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 11) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 12) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 13) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-2-hidroksi-benzojeva kiselina; 14) 5-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-N-(2-dimetilamino-etil)-2-hidroksi-benzamid; 15) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-acetamid; 16) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 17) 2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilamin; 18) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 19) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 20) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 21) etansuifonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 22) N',N'-dimetilamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 23) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 24) N-[3-(6,e-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 25) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-izobutiramid; 26) ciklobutankarbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 28) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenill-2,2,2-trifluor-acetamid; 29) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-di-klor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 30) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-nikotinamid; 31) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-metan-sulfonamid; 32) etansulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 33) N',N'-dimetilamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-sulfamid; 34) ciklopropankarbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 35) l-acetil-piperidin-4-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 36) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 37) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 38) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 39) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-tiourea; 40) N-{5-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenilsulfamoil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamid; 41) l,2-dimetil-1H-imidazol-4-sulfonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 42) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 43) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-C,C,C-trifluor-metansulfonamid; 44) N-etil-N'-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzolsulfonil-urea; 45) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 46) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 47) 1H-pirol-3-karbonska kiselina-4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 48) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 49) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 50) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 51) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-metilamino-acetamid; 52) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-2-dimetilamino-acetamid; 53) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-propionamid; 54) 2-amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-butiramid; 55) 2,6-diamino-heksanska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 56) l-metil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]amid; 57) 1H-imidazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 58) l-metansulfonil-piperidin-4-karbonska kiselina-[3-6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 59) 3,5-dimetil-1H-pirazoi-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 60) 1H-pirazol-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 62) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoln-4-il)-fenil]-amid; 63) piperidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 64) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 65) pirolidin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 67) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil-3-metil-urea; 68) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 69) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-furan-3-il)-urea; 70) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea; 71) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-metil-1-(l-metil-piperidin-4-il)-urea; 72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(3-dimetiiamino-propil)-1-metil-urea; 73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 74) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(3-dimetilamino-propil)-urea; 75) l-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-metoksi-etil)-urea; 76) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-3-il-urea; 77) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-piridin-4-il-urea; 78) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-amid; 79) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea: 80) 1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 81) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]amid; 82) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-metil-urea; 83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dimetil-urea; 84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,1-dietil-urea; 85) 1-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-urea; 86) morfolin-4-karbonska kiselina-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-4-il)-fenil]-amid; 87) N-[4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 88) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 89) N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-formamid; 90) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amin; 91) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-l,3,3-trimetil-urea; 92) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-1,3-dimetil-urea; 93) morfolin-4-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2, 3, 4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 94) 4-metil-piperazin-1-karbonska kiselina-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metil-amid; 95) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-dimetilamino-etil)-1-metil-urea; 96) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 97) [4-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 98) [2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina 2-dimetilamino-etil ester; 99) [3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-karbaminska kiselina metil ester; 100) (R ili S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-metansulfonamid; 101) (R ili S)-1-[2-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-fenil]-3-etil-urea; 102) 1-[3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-4-il)-fenil]-3-(2-hidroksi-etil)-urea; 103) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina etil ester; 104) 3-(6,8-diklor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-4-il)-benzojeva kiselina, kao i njihove farmacetski podnošljive soli.
12. Upotreba spoja I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja respiratorne funkcije.
13. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja disanja, posebno poremećaja disanja uzrokovanih spavanjem kao što su apnoje spavanja.
14. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu hrkanja.
15. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu akutnih i kroničnih bolesti bubrega, posebno akutnog otkazivanja bubrega i kroničnog otkazivanja bubrega.
16. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije crijeva.
17. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja funkcije žuči.
18. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i središnjeg nervnog sistema i udara kapi.
19. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i udova.
20. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje stanja šoka.
21. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava kod kirurških operacija i transplantacija organa.
22. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za konzerviranje i odlaganje transplantata za kirurške zahvate.
23. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka liječenje bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica.
24. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja metabolizma masti.
25. Upotreba spoja I prema zahtjevu 7, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu napada ektoparazita.
26. Lijek, naznačen time, da on sadrži učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
HR20040507A 2001-12-05 2004-06-04 Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods HRP20040507A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10159714 2001-12-05
PCT/EP2002/012990 WO2003048129A1 (de) 2001-12-05 2002-11-20 Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040507A2 true HRP20040507A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=7708117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040507A HRP20040507A2 (en) 2001-12-05 2004-06-04 Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1453810B1 (hr)
JP (1) JP4510457B2 (hr)
KR (1) KR20050044724A (hr)
CN (1) CN100497314C (hr)
AR (1) AR037620A1 (hr)
AT (1) ATE425968T1 (hr)
AU (1) AU2002356689B2 (hr)
BR (1) BR0214753A (hr)
CA (1) CA2469385A1 (hr)
CO (1) CO5580748A2 (hr)
DE (1) DE50213372D1 (hr)
DK (1) DK1453810T3 (hr)
EC (1) ECSP045138A (hr)
ES (1) ES2324528T3 (hr)
HK (1) HK1072597A1 (hr)
HR (1) HRP20040507A2 (hr)
HU (1) HUP0600854A2 (hr)
IL (1) IL162316A0 (hr)
MA (1) MA27147A1 (hr)
MX (1) MXPA04005343A (hr)
MY (1) MY157371A (hr)
NO (1) NO326650B1 (hr)
NZ (1) NZ533322A (hr)
OA (1) OA12740A (hr)
PE (1) PE20030726A1 (hr)
PL (1) PL369313A1 (hr)
PT (1) PT1453810E (hr)
RS (1) RS48004A (hr)
RU (1) RU2298003C2 (hr)
TN (1) TNSN04100A1 (hr)
TW (1) TWI281860B (hr)
UA (1) UA77042C2 (hr)
WO (1) WO2003048129A1 (hr)
ZA (1) ZA200403711B (hr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004046492A1 (de) * 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
DE102005001411A1 (de) 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
CN101163693B (zh) 2005-02-18 2013-03-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 抗菌哌啶衍生物
EP1861393A2 (en) * 2005-03-04 2007-12-05 AstraZeneca AB Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012545A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
KR101683318B1 (ko) * 2008-12-31 2016-12-07 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
CN102458123A (zh) 2009-05-12 2012-05-16 阿尔巴尼分子研究公司 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途
KR102138391B1 (ko) * 2012-08-21 2020-07-27 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법
CA2909169A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN103788084A (zh) * 2014-03-02 2014-05-14 湖南华腾制药有限公司 四氢异喹啉衍生物及其合成方法
RU2703456C2 (ru) * 2014-07-25 2019-10-17 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Фенилтетрагидроизохинолиновое соединение, замещенное гетероарилом
JP6903923B2 (ja) * 2016-01-22 2021-07-14 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
KR20240090875A (ko) 2017-01-09 2024-06-21 알데릭스, 인코포레이티드 위장관 장애를 치료하는 데 유용한 화합물
EP3565811A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
TWI805137B (zh) * 2020-12-18 2023-06-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯并雜環取代四氫異喹啉類化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951702A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
CN1414953A (zh) * 1999-11-03 2003-04-30 阿尔巴尼分子研究公司 芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺重摄取的用途
JP4907817B2 (ja) * 1999-11-03 2012-04-04 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するための、４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン類およびその利用
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
DE10019062A1 (de) * 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002356689A1 (en) 2003-06-17
NZ533322A (en) 2006-02-24
UA77042C2 (en) 2006-10-16
CO5580748A2 (es) 2005-11-30
PT1453810E (pt) 2009-05-27
NO20042158L (no) 2004-08-27
TNSN04100A1 (en) 2006-06-01
ZA200403711B (en) 2005-06-09
TW200306190A (en) 2003-11-16
DK1453810T3 (da) 2009-07-20
JP2005515205A (ja) 2005-05-26
CN1617856A (zh) 2005-05-18
IL162316A0 (en) 2005-11-20
ECSP045138A (es) 2004-08-27
RU2298003C2 (ru) 2007-04-27
HUP0600854A2 (en) 2007-02-28
AR037620A1 (es) 2004-11-17
WO2003048129A1 (de) 2003-06-12
NO326650B1 (no) 2009-01-26
PE20030726A1 (es) 2003-09-30
EP1453810A1 (de) 2004-09-08
DE50213372D1 (de) 2009-04-30
TWI281860B (en) 2007-06-01
CA2469385A1 (en) 2003-06-12
EP1453810B1 (de) 2009-03-18
ATE425968T1 (de) 2009-04-15
OA12740A (en) 2006-06-30
ES2324528T3 (es) 2009-08-10
MA27147A1 (fr) 2005-01-03
AU2002356689B2 (en) 2008-05-15
RU2004120295A (ru) 2006-01-10
BR0214753A (pt) 2004-12-14
MY157371A (en) 2016-06-15
KR20050044724A (ko) 2005-05-12
PL369313A1 (en) 2005-04-18
CN100497314C (zh) 2009-06-10
JP4510457B2 (ja) 2010-07-21
RS48004A (en) 2006-10-27
HK1072597A1 (en) 2005-09-02
MXPA04005343A (es) 2004-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040507A2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinoline methods
US6911453B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
EP1794128B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
EP1838315B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
US6703405B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
WO2004085404A1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
EP1465870B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinolinium-salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihrer verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
RU2315766C2 (ru) Замещенные тиофены, их применение в качестве лекарственного или диагностического средства и содержащее их лекарственное средство
HRP980527A2 (en) Sulfonamid-substituted chromans, process for their preparation, their use as medicine, and pharmaceutical preparation containing them

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE

ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20081117

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn