TWI281860B - Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them - Google Patents

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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at Β7 五、發明說明（1) 本發明乃有關具下式I之化合物 R8
式中： 5 Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為氫、F、C卜Br、I、CN、N02、OH、NH2、 CaH^a+l、CqqH2qq-i、 OCbH2b+1、COOR10、OCOR10、C0R10 或 〇x-(CH2)y-苯基；
CaH2a+i 及OCbHbb+i中之a與b 10 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8,其中 一或多個H原子可能被F原子置換； qq 為3、4、5、6、7或8,其中一或多個Η原子可 能被F原子置換； R10 為 Η 或 CcH2c+1 ; 15 c 1、2、3、4、5、6、7 或 8,其中一或多個 Η原子可能被F原子置換； X 為0或1 ; y 0、1、2、3 或 4 ; 其中Ox-(CH2)y-苯基中之苯基係未經取代 20 或被選自 F、C卜 Br、CN、N02、OH、NH2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
91497A
1281860 A7 B7 五、發明說明（2) 或CdH2d+1之1-3個取代基取代； d 1、2、3、或4,其中一或多個Η原子可能 被F原子置換； 或 5 Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為雜芳基，其中1、2、3或4個Ν原子或 0或1個氧原子或0或1個S原子呈環原子存在； 或
Rl、R2、R3 與 R4 10 各自獨立地為CONR11R12或NR11R12 ; R11 與 R12 各自獨立地為Η、CeH2e+1、CrrH2rM ; e 1、2、3、4、5、6、7或8， rr 3、4、5、6、7 或 8， 15 其中CeH2e+1與CrrH2rM之一或多個H原 子可能被F原子置換，及一或多個CH2 基團被0或NR13置換； R13 Η 或 CfH2f+1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f 1、2、3或4,其中一或多個 20 Η原子可能被F原子置換； 或 R13與R11或R12之CH 2基團和與其結 合之Ν原子一起形成5或6員環； 或 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（3) R11 與 R12 和與其結合之N原子一起形成5、6或7員環； 或 R11 與 R12 5 各自獨立地為COR14、CSR14或S02R14 ; R14 為 CgH^g+i ; g 1、2、3、4、5、6、7 或 8,其中 一或多個Η原子可能被F原子置 換，及一或多個CH2基團被0或 10 NR13 置換； 或 FU、R2、R3 與 R4 各自獨立地為-Oh-SOj-R15，其中 h 為0或1 ; 15 j 為 0、1 或 2 ; R15 為 CkH2k+1、OH、OCflaw 或 NR17R18 ; k 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其中一或 多個Η原子可能被F原子置換； 1 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其中一或 20 多個Η原子可能被F原子置換； R17 與 R18 各自獨立地為11或CmH2m+1 ; m 為1、2、3、4、5、6、7或8，其 中CmH2m+1中之一或多個Η原子可 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（4) 能被F原子置換及一或多個CH2 基團可能被〇、CO、CS或NR19 置換； R19 為 Η 或 CnH2n+1 ; η 為 1、2、3 或 4 ; 其中CnH2n+1中之一或多個 Η原子可能被F原子置換； 或 R17 與 R18 10 和與其結合之N原子一起形成5、6或7 員環； 或 R19與R17或R18之CH2基團和與其結 合之N原子一起形成5或6員環； 15 惟R2必須不為Η ; R5 為 Η、CpH^+i、CssHhq、COR20 或 SO2R20 ; p 為 1、2、3、4、5、6、7或8， ss 為 3、4、5、6、7或 8， R20 為 CqH2q+l， 20 q 為 1、2、3、4、5、6、7或多達 8， 其中CpH2p+丨、CssH2ss-l及CqH2q+l之一或多個 Η原子可能被F原子置換，及一或多個CH2 基團被0或NR21置換； R21 為 Η 或 CrH2r+1 ; -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（5) r 為1、2、3或多達4; 其中CrH2r+1中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； R6 為 H、F、Cl、Br、I、CsH2s+1、CddH2dd-i、〇Η、0(Ι^Η2η1 5 或 OCOR22 ; s與t 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8， dd 為 3、4、5、6、7 或 8,其中 CsH2s+1、CddH2d(M 與OCtH2t+1中之一或多個Η原子可能被F原 10 子置換； R22 為 CuH2u+i， u 為 1、2、3 或 4 ; 其中CuH2u+1中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； 15 R7、R8 與 R9 各自獨立地為-Ov-SOw-R23 ; v 為0或1 ; w 為0、1或2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R23 為 CnnH2nn+l、、 OH ' OCpPH2pp+i 或 20 NR25R26 ； nn 與 pp 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或 7或8 ; mm 為 3、4、5 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（6) 其中 CnnH^nn+l、CmmH2mm-l、及 OCppH^pp+i 中之一或多個Η原子可能被F原子置 換； R25 與 R26 5 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1、
CzzH2zz-1 y z 為 1、2、3、4、5、6、7或8; zz 為 3、4、5、6、7 或 8,其中一 或多個Η原子可能被F原子置 10 換，及 於CzH2z+1中，一或多個Η原子 可能被F原子置換及一或多個 CH2基團可能被0、CO、CS或 NR27置換； 15 R27 為 Η 或 CaaH2aa+i ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 其中 CaaH2aa+l 中之一或多個 Η原子可能被F原子置換； 或 20 R25 與 R26 和與其結合之Ν原子一起形成5、6或 7員環； 或 R27與R25或R26之CH2基團和與其 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（7) 結合之N原子一起形成5或6員環； 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 5 NR32SObbR30 ; R30 為 Η、CCCH2CC+1、CyyH2yy-l、σ比洛唆基或 σ辰咬基， 於該等環中，CH2基團可被0或NR33置換； R32與R33各自獨立地為Η或ChH2h+1 ; bb 為2或3 ; 10 cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5、6、7或 8; h 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中ChH2h+1中之一或多個Η原子可能被F原子置換， 及CccH2cc+1與CyyH2yy-l中之一或多個Η原子可能被F 15 原子置換或一或多個CH2基團被NR31及一個CH2基 團被0置換； R31 為 Η、CkkH2kk+1、COR65 或 S02R65 ; kk 為 1、2、3、或 4， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中一或多個Η原子可能被F原子置換； 20 R65 為 Η、CXXH2XX+1 ; XX 為1、2、3或4,其中一或多個Η 原子可能被F原子置換； 或 R31 與R30之CH2基團一起形成5、6或7員環； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（8) 或 R30與1、2、3或4個N原子、0或1個S原子及0 或1個Ο原子形成5或6員環； 其為未經取代或被選自包括F、Q、Br、 5 I、C00H200+1、NR70R71之至多達三個取 代基取代； R70 與 R71 各自獨立地為Η、CuuH2uu+1及 COR72 ； 10 R72 為 Η、CvvH2VV+i ; oo ' uu 與 vv 各自獨立地為1、2、3、4、 5、6、7 或 8 ; 其中 CooH^oo+i 、CuuH2uu+l 或 15 CVVH2VV+1 之一或多個Η原子可能被 F原子置換； 或 R7、R8 與 R9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各自獨立地為 Η、F、a、Br、I、Ν02、CN、OH、ΝΗ2、 20 CeeH2ee+l 、 CwwH2ww-1 、OCffH2ff+i、NR40R41 、 CONR40R41、C00R42、COR42 或 OCOR42， ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8; ww 為 3、4、5、6、7或 8; -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（9) 其中 CeeH2ee+i、CwwH2ww]及 OCffH2ff+l 中之一或多個 Η 原子可能被F原子置換； R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+1 或 C(NH)NH2 ; 5 tt 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中CttH2tt+1中之一或多個Η原子可能被ρ原子 置換，及一或多個CH2基團可能被〇或NR44 置換； R44 為 Η 或 CggH2gg+1 ; 10 gg 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中CggH2gg+1中之一或多個Η原子可 能被F原子置換，及NR44可能與R40 或R41之(CH2)基團及和與其結合之Ν原 子一起形成5或6員環； 15 或 R40 與 R41 和與其結合之N原子一起形成5或6員環； R42 為 Η 或 ChhH2hh+1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 hh 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 20 其中ChhH2hh+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； 惟得自R7、R8與R9的兩個取代基不可同時為〇Η與〇CH3; 及R7、R8與R9取代基中至少有一者係選自CONR40R4卜 -Ov-SOw-R23、NR32COR30、NR32CSR30 及 NR32SObbR30 ; -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at Β7 五、發明說明（10) 及其醫藥上可接受之鹽及三氟乙酸鹽。 較佳者為具下述意義之式I化合物：
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為 Η、F、CU、Br、I、CN、N02、OH、NH2、 5 CaH2a+i、具3、4、5或6個C原子之環烷基、OCbH2b+1、 COORIO ； a與b 各自獨立地為1、2、3或4,其中一或多個H原 子可能被F原子置換； 10 R10 為 11或（^112(：+1;
c 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可能被F 原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 15 各自獨立地為選自吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、 三唑基、四唑基、噻唑基及畤唑基之雜芳基； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為CONR11R12或NR11R12 ; 20 R11 與 R12 各自獨立地為 Η、CeH2e+i、CrrH2rr-l ; e 為 1、2、3 或 4， rr 為 3、4、5 或 6， 其中CeH2e+1與CrrH^!基團中之一或多個Η -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公釐）
1281860 Λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（11) 10 15 20 或 R1 原子可能被F原子置換； 或 R11 與 R12 各自獨立地為羥乙基、N，N-二甲基胺乙基、N，N-二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、N-曱基哌畊基乙 基、略σ井基乙基、嗎σ林基乙基或喻咬基乙基； 或 R11 與 R12 和與其結合之Ν原子一起形成吡咯啶、哌啶、Ν-甲基哌畊、井或嗎咐環； 或 R11 與 R12 各自獨立地為 COR14、CSR14、CONHR14、 CSNHR14 或 S02R14 ; R14 為 CgH2g+i， g 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子 可能被F原子置換； 、R2、R3 與 R4 各自獨立地為0S03H、S03H、S02R15，其中 R15 為 CkH2k+1、OQH21+1 或 NR17R18 ; k 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可能 被F原子置換； 1 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可能 13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1281860 B7 五、發明說明（12) 被F原子置換； R17 與 R18 各自獨立地為Η或CmH2m+1，其中與N結合 的第一個CH2基團被CO置換，第二個CH2 5 基團被NR19置換； m 為 1、2、3、4 或 5,其中 CmH2m+1 中之一或多個Η原子可能被F原子 置換； R19 為 Η 或 CnH2n+1 ; 10 η 為 1、2、3 或 4; 其中CnH2n+1中之一或多個Η原子可能被 F原子置換； 或 R17 與 R18 15 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員環； 惟R2必須不為Η ; R5 為 Η、CpH2P+i ; p 為 1、2、3 或 4， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中CpH2p+1中之一或多個Η原子可能被F原子 20 置換； R6 為 Η、CsH2s+1、OCtH2…或 OCOR22 ; s與t 各自獨立地為1、2、3或4， 其中CsH2s+1與OCtH2t+1中之一或多個Η原子可 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（13) 能被F原子置換； R22 為 CuH2U+i ; u 為 1、2、3 或 4 ; 其中CuH2u+1中之一或多個Η原子可能被F 5 原子置換； R7、R8 與 R9 各自獨立地為0S03H、S03H或S02R23，其中， R23 為 CnnHhn+rCmJH^mm-rOCppH^pp+i 或 NR25R26; nn 與 pp 10 各自獨立地為1、2、3、4或5 ; mm 為 3、4、5 或 6; 其中 CnnH2nn+l、CmmH2mm-l、及 〇CppH2pp+i 中之 一或多個Η原子可能被F原子置換； R25 與 R26 15 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1，其中與 氮結合的第一個CH2基團被CO或CS置 換，第二個CH2基團被NR27置換； z 為 1、2、3、4、5 或6; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中CzH2z+i中之一或多個Η原子 20 可能被F原子置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+1 ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 其中 CaaH-2aa+l 中之一或多個Η原子 可能被F原子置換； -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（14) 或 R25 與 R26 和與其結合之N原子一起形成5或6員 環； 5 或 R27與R25或R26之CH 2基團和與其結 合之N原子一起形成5或6員環； 或 R7、R8 與 R9 10 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SO2R30 ； R30 為 Η、OH、CccH2cc+i、CyyH2yy-i、σ比17各唆基或口辰 啶基，於該等環中，CH2基團可被Ο或NR33 置換； 15 R32與R33各自獨立地為Η或ChH2h+1 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5 或6; h 為 1、2、3 或 4 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中ChH2h+1中之一或多個Η原子可能被F原子置換， 20 及CccH2cc+1與CyyH2y>M中之一或多個Η原子可能被F 原子置換或一或多個CH2基團被NR31及一個CH2基 團被0置換， R31 為 Η、、COR65 或 S02R65 ; kk 為 1、2、3、或 4， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（IS) 其中一或多個Η原子可能被f原子置換； R65 為 Η、CxxH2xx+1 ; xx 為i、2、3或4,其中一或多個Η 原子可能被F原子置換； 或 R31 或 R30 與R30之CH2基團及與其結合之Ν原子一起形 成5或6員環； 為選自σ比咬基、咪σ坐基、吼峻基、吼洛基、三 10 唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基及喝唑基之5 或6員雜芳環系； 其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 C〇〇H2〇〇+i、 NR70R71之至多達三個取代基取代； R70 與 R71 15 各自獨立地為Η、CuuH2uu+1及COR72 ; R72 為 Η、CvvHhv+i ; 00、uu與vv各自獨立地為1、2、3或4 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 C00H200+I、CuuH2uu+1 或CVVH2VV+1之一或多個 Η原子可能被F原子置換； 20 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 Η、F、Q、Br、I、Ν02、CN、OH、ΝΗ2、 CeeH2ee+l、CwwH2ww-1、〇CffH2ff+l、NR40R41、 CONR40R41、COOR42、COR42 或 OCOR42 ;
規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（16) ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3或4 ; ww 為 3、4、5 或 6; 其中 CeeH2ee+l、CwwH2ww-1 及OCffH2ff+i中之一或多個Η 5 原子可能被F原子置換； R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+1 或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中CttH2㈣中之一或多個Η原子可能被F原子 10 置換； 或 R40 與 R41 各自獨立地選自羥乙基、Ν，Ν-二曱基胺乙基、 Ν，Ν-二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、Ν-甲基哌 15 ϋ井基乙基、嗓喷基乙基、嗎咐基乙基或σ底淀基 乙基； 或 R40 與 R41 和與其結合的Ν原子一起形成選自吡洛咬、哌 20 啶、Ν-甲基哌畊、哌畊及嗎咁之環； R42 為 Η 或 ChhH2hh+i ; hh 為 1、2、3 或 4 ; 其中ChhH 2hh+l 中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（17) 惟得自R7、R8與R9的兩個取代基不可同時為OH與OCH3; 及R7、R8與R9取代基中至少有一者係選自CONR40R4卜 -〇V-SOW-R23、NR32COR30、NR32CSR30 及 NR32SObbR30 ; 及其醫藥上可接受之鹽及三氟乙酸鹽。 5 特佳者為具下述意義之式I化合物··
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為 Η、F、Cl、Br、OH、NH2、CaH2a+1、具 3、4、5或6個C原子之環烧基、〇cbH2b+1 ;
CaH2a+i 及 〇CbH2b+l 中之 a 與 b 10 各自獨立地為1、2、3或4,其中一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為NR11R12 ; 15 R11 與 R12 各自獨立地為Η、CeH2e+1、C^H2fM ; e 為 1、2、3 或 4， rr 為 3、4、5 或 6， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中CeH2e+i與CrrH2rr]基團中之一或多個 20 Η原子可能被F原子置換； 或 R11 與 R12 和與其結合之Ν原子一起形成選自吡咯啶、哌 啶、Ν-曱基哌畊、哌畊及嗎n林之琴· -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） -- 1281860 A7 B7 五、發明說明（Μ 或 R11 與 R12 各自獨立地為 COR14、CSR14、CONHR14、 CSNHR14 或 S02R14 ; R14 為 CgH2g+i ; g 為1、2、3或4,其中一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 10 各自獨立地為0S03H、S03H、S02R15，其中 R15 為 CkH2k+1 或 NR17R18 ; k 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可能 被F原子置換； R17 與 R18 15 各自獨立地為Η或CmH2m+1 ; m 為卜2、3、4或5,其中CmH2m+1中之 一或多個Η原子可能被F原子置換； 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R17 與 R18 20 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員環； 惟R2必須不為Η ; R5 為甲基或三氟甲基； R6 為 Η ; R7、R8 與 R9 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（19) 各自獨立地為0S03H、S03H或S02R23 ; R23 為 CnnH2nn+1 或 NR25R26 ; nn 為 1、2、3、4或 5; 其中CnnH2nn+1中之一或多個Η原子可能被 5 F原子置換； R25 與 R26 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1，其中與氮 結合的第一個CH2基團被CO或CS置換， 第二個CH2基團被NR27置換； 10 z 為 1、2、3、4、5 或6; 其中CzH2z+1中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+i ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 15 其中 CaaH2aa+l 中之一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或 R25 與 R26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員環； 20 或 R27與R25或R26之CH2基團和與其結合 之N原子一起形成5或6員環； 或 R7、R8 與 R9 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（20 ) 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SO2R30 ； R30 為 Η、OH、CccH2cc+i、CyyH2yy-i、^比17各淀基或口底 啶基，於該等環中，CH2基團可被Ο或NR33 5 置換； R32與R33 為Η、甲基或CF3 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5 或 6 ; 其中 CccH2cc+1 與中之一或多個Η原子可能被 10 F原子置換或一或多個CH2基團被NR31及一個CH2 基團被〇置換； R31 為Η、甲基、乙基、CF3、CH2CF3、乙醯基或丙 酿基、甲續酿基或乙續酿基， 或 15 R31與R30之CH2基團及與其結合之N原子一起形成 5或6員環； 或 R30 為11比咬基、妹唆基、吼嗤基、σ比洛基、三吐基、 四唾基、喧唾基或呤唾基，其為未經取代或被 20 選自F、C卜甲基、乙基、三氟甲基、ΝΗ2、ΝΗ 乙醯基之最多3個取代基取代； 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 Η、F、C卜 ΟΗ、ΝΗ2、CeeH2ee+i、CwwH2WW_i、 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 Α7 Β7 五、發明說明（η) OCffH2ff+1、NR40R41、CONR40R41、COOR42 或 OCOR42 ； ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3或4 ; 5 ww 為 3、4、5 或 6 ; 其中 CeeH2ee+l、CwwH2ww-l 及 〇CffH2ff+i 中之*^ 或 多個Η原子可能被F原子置換； R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+1 或 C(NH)NH2 ; 10 tt 為 1、2、3 或 4 ; 其中CttH2tt+1中之一或多個Η原子可能被F原子 置換； 或 R40 與 R41 15 各自獨立地為羥乙基、Ν，Ν-二曱基胺乙基、Ν,Ν- 二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、Ν-曱基哌畊基 乙基、喻11 井基乙基、嗎咐基乙基或σ辰唆基乙基； 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R40 與 R41 20 和與其結合的Ν原子一起形成吡咯啶、哌啶、 Ν-甲基哌畊、哌畊及嗎啉環； R42 為 Η 或 ChhH2hh+1 ; hh 為 1、2、3 或 4 ; 其中ChhH2hh+1中之一或多個Η原子可能被F原 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（22 子置換； 惟知自R7、R8與R9的兩個取代基不可同時為〇H與〇CH3; 及R7、R8與R9取代基中至少有一者係選自c〇NR4〇R4h -Ov-SOw-R23、NR32COR30、NR32CSR30 及 NR32SObbR30 ; 及其醫藥上可接受之鹽及三氟乙酸鹽。 非常特佳者為具下述意義之式I化合物：
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為 Η、F、a ' Br、OH、NH2、CaH2a+1、具 3、4、5或6個C原子之環烷基、〇CbH2b+1 ; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
CaH2a+1 及 〇cbH2b+1 中之 a 與 b 各自獨立地為1、2、3或4,其中一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為NR11R12 ; R11 與 R12 各自獨立地為Η、CeH2e+1、CrrHk]; e 為 1、2、3 或4， ΓΓ 為 3、4、5 或 6， 其中CeH2e+1與CrrH2rr_i基團中之一或多 個Η原子可能被F原子置換； 或 R11 與 R12 和與其結合之Ν原子一起形成選自吡咯啶、哌 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 嗓、N-甲基旅口井、嗓口井及嗎咐之環； 或 R11 與 R12 各自獨立地為 COR14、CSR14、CONHR14、 5 CSNHR14 或 S02R14 ; R14 為 CgH^g+i ; g 為1、2、3或4,其中一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或 10 Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為0S03H、S03H、S02R15 ; R15 為 CkH2k+1 或 NR17R18 ; k 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可 能被F原子置換； 15 R17 與 R18 各自獨立地為HaCmH2m+1 ; m 為 1、2、3、4或 5,其中 CmH2m+1 中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； 20 或 R17 與 R18 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員 環； 惟R2必須不為Η ; -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at Β7 五、發明說明（24 ) R5 為甲基或三氟甲基； R6 為 Η ; R7、R8 與 R9 各自獨立地為OS03H、S03H或S02R23 ; 5 R23 為 CnnH2nn+1 或 NR25R26 ; nn 為 1、2、3、4或 5; 其中 CnnH-2nn+l 中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； R25 與 R26 10 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1，其中與 氮結合的第一個CH2基團被CO或CS置 換，第二個CH2基團被NR27置換； z 為1、2、3、4、5或6; 其中CzH2z+1中之一或多個Η原子 15 可能被F原子置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+i ; aa 為 1、2、3 或4; 其中 CaaH-2aa+l 中之一或多個Η 原子可能被F原子置換； 20 或 R25 與 R26 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員 環； 或 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 Α7 Β7 五、發明說明（25 ) R27與R25或R26之CH2基團和與其結 合之N原子一起形成5或6員環； 或 R7、R8 與 R9 5 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SO2R30 ； R30 為 Η、OH、CccH2CC+i、CyyH2yy-i、吼17各淀基或口辰 啶基，於該等環中，CH2基團可被0或NR33 置換； 10 R32與R33 為Η、曱基或CF3 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5 或 6; 其中 CccH2cc+1 與CyyHbW中之一或多個Η原子可能被 F原子置換或一或多個CH2基團被NR31及一個CH2 15 基團被0置換； R31 為Η、曱基、乙基、CF3、CH2CF3、乙醯基或丙 醯基、曱磺醯基或乙磺醯基； 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R31與R30之CH2基團及與其結合之N原子一起形成 20 5或6員環； 或 R30 為σ比唆基、味σ坐基、咐ϋ坐基、吼17各基、三σ坐基、 四唑基、噻唑基或啐唑基，其為未經取代或被 選自F、C卜曱基、乙基、三氟甲基、ΝΗ2、ΝΗ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（26) 乙醯基之最多3個取代基取代； 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 Η、F、a、〇H、NH2、CeeH2ee+i、、 5 ocffH2ff+i、NR40R41、CONR40R41、COOR42 或 OCOR42 ； ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3或4 ; ww 為 3、4、5 或 6 ; 10 其中 CeeH2ee+1、CWWH2WW_1 及 〇CffH2ff+i 中之一或 多個Η原子可能被ρ原子置換； R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+1 或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3 或 4 ; 15 其中CttH2tt+1中之一或多個Η原子可能被F原子 置換； 或 R40 與 R41 各自獨立地為經乙基、Ν，Ν-二曱基胺乙基、Ν，Ν-2〇 —乙基胺乙基、批11 各淀基乙基、Ν-曱基喊σ井基 乙基、唆17井基乙基、嗎嘴基乙基或喻唆基乙基， 或 R40 與 R41 和與其結合的Ν原子一起形成吡咯啶、哌啶、 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱）
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甲基喻啡、σ辰π井及嗎咐環； R42 為 Η 或 chhH2hh+1 ; hh 為 1、2、3 或 4 ; 其中chhH2hh+1中之一或多個H原子可能被1?原 5 子置換； 准知自R7、R8^R9的兩個取代基不可同時為0H與OCH3; 及R7、R8與R9取代基中至少有一者係選自nR23、 NR32COR30、NR32CSR3〇 及 NR32S〇bbR3〇 ; 及其醫藥上可接受之鹽及三氣乙酸鹽。 10 尤其非常特佳者為下述組群之化合物： 1) N-[4_(6,8_二氯_2_甲基四氫-異喳啉_4·基分苯 基l·乙醯胺； 2) 4_(6,8-二氯-2-甲基m各四氫_異喳啩_4_基)_苯碏醯 胺； 5 3) 3 (6,8 一氣-2-甲基_i，2,3,4-四氫-異喳啩_4_基)_苯磺醯 胺； ’、 4) 4-(6,8-二氣-2-甲基四氫_異喳啩_心基)_n，n_二 甲基-苯磺醯胺； ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5) M4-溴-苯基)·6,8_二氯曱基氫異喳咁； 20 6) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_4-基>苯曱酸； 7) 4-(6,8-二氣-2-甲基-i，2,3,4-四氫-異喳啩_4-基)-N-乙基- 苯甲醯胺； 8) 4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩 丙基_ 苯甲醯胺； -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（2〇 9) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_N-(2-二 甲基胺乙基)-苯甲醯胺； 1〇) 6,8-二氯-2-曱基-4-(4-嗎咁-4-基-苯基)-1，2,3,4-四氫異 喳唯； 5 11) [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁-4-基)_苯基]- 二乙胺； 12) 6,8-二氣-2·甲基-4-(4-哌啶-1-基-苯基)-1，2,3,4-四氫異 喳啩； 13) 6,8-二氣-2-甲基-4-(4-哌咯啶-1-基-苯基)-1，2,3,4-四氫 10 異喳咁； 14) 6,8-二氯-2-曱基-4-[4-(4-曱基-哌畊-1-基）-苯 基]-1，2,3,4-四氫異； 15) 6,8_二氯-2_環丙基-4-苯基-1，2,3,4-四氫異喳咁； 16) 4_(6,8·二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_4_基)-苯基胺； 15 Π) 1-[4·(6,8-二氯_2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯-4-基)-苯 基]-3-丙基脉； 18) 1-[4-(6,8-二氣 _2_ 曱基-1，2,3,4-四氫•異 口奎 u林 _4_ 基)-苯 基]-3-甲基硫脈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19) 1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 20 基]-3-乙基脈； 20) N-[4_(6_甲磺醯基_2_甲基-1，2,3，4_四氫_異喳咁_4-基)_ 苯基]-乙醯胺； 21) N-[4-(2,6,8-三曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_4-基)_苯基]- 乙醯胺； -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at Β7 五、發明說明（29 ) 22) Ν_[4·(6-漠-8-氣-2-甲基_1，2,3,4-四氫-異σ奎咐-4-基)-苯 基]-乙醯胺； 23) Ν-[4-(8-氯-2-甲基-6-口比洛咬基小基_1，2,3,4-四氫-異口奎 啡-4-基)-苯基]-乙醯胺； 5 24) Ν-[4-(8-氣-2-曱基-6-嗎啉基-4-基_1，2,3,4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-乙醯胺； 25) Ν-{4-[8-氣-2-甲基-6-(4-甲基-口底口井基-1-基)-i，2,3,4-四 鼠-異啥咐-4-基]-苯基}-乙酿胺； 26) N-{4_[8K_(環丙基曱基_胺基)-2-甲基-1，2,3,4-四氫- 10 異喳啉_4_基]-苯基}-乙醯胺； 27) 5-(6,8_二氣-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異口奎咐_4_基)_2-經基-苯曱酸； 28) 5-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐-4-基)-2-經基 -N-曱基-苯甲醯胺； 15 29) 5-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異 4 啡_4_基)-N-乙基 -2-經基-苯甲酿胺， 30) 5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐冰基)-N-(2-二 曱胺基乙基)-2-羥基-苯甲醯胺； 31) N-[5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎口林_4-基)-2-經 20 基-苯甲醯基]-胍； 32) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳啡斗基苯 基]-乙醯胺； 33) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯+基)-苯基胺； 34) 2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異σ奎σ林冰基)_苯基胺； -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（30) 35) N-[4-(6,8_二氣_2_ 曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎咐-4-基）-苯 基]-丙醯胺； 36) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丁醯胺； 5 37) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-戊醯胺； 38) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-異丁醯胺； 39) N-[4-(6,8-二氯_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 10 基]-2,2-二曱基-丙醯胺； 40) Ν·[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷甲醯胺； 41) Ν_[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)苯 基]-環丁烷甲醯胺； 15 42) Ν-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-環戊烷甲醯胺； 43) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-2,2,2-二氣-乙酿胺， 44) Ν_[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 20 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 45) Ν-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-菸鹼醯胺； 46) Ν-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)-苯 基]-甲續酿胺， -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（31) 47) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-乙磺醯胺； 48) N’，N’-二甲胺基-N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異σ查u林-4-基)-苯基]-續酿胺， 5 49) Ν-[3-(6,8_二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氬-異喳啉-4-基)-苯 基]-丙醯胺； 50) Ν-[3-(6,8-二氯 _2_ 甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥咐-4-基)-苯 基]-丁醯胺； 51) Ν-〇(6,8-二氯-2-曱基_ 1，2,3，4-四氫-異喳啉-4_基)-苯 10 基]••戊醯胺； 52) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-異丁醯胺； 53) N_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-2,2-二曱基-丙酿胺， 15 54) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-環丙烷曱醯胺； 55) Ν-[3-(6,8-二氣-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)·苯 基]-環丁烷曱醯胺； 56) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 20 基]-環戊烷甲醯胺； 57) N-〇(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； 58) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（32 ) 59) N-[3_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-於驗醯胺； 60) N-[3_(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-曱磺醯胺； 5 61) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-乙磺醯胺； 62) N’，N’-二甲胺基-N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥喷-4-基)-苯基]_續酿胺； 63) N-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 10 基]-丙醯胺； 64) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丁醯胺； 65) N-[2_(6,8_ 二氣 _2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-戊醯胺； 15 66) N-[2-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎 口林-4-基)-苯 基]-異丁醯胺； 67) N-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2,2-二甲基-丙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68) N-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4·基)-苯 20 基]-環丙烷甲醯胺； 69) Ν-[2-(6,8·二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丁烷甲醯胺； 70) N-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-環戊烷曱醯胺； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（33) 71) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2,2,2-二襄-乙酿胺， 72) N-[2-(6,8 -二氣 _2_ 曱基· 1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基)•苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-曱醯胺； 5 73) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-甲磺醯胺； 74) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙績酿胺， 75) N'N1-二曱胺基-N-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 10 11 奎咐-4-基)-苯基]-續酿胺， 76) 1-[3_(6,8_ 二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠異 ϋ奎咐-4-基）-苯 基]-3-乙基脲； 77) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-曱基硫脈， 15 78) 1-[2-(6,8 -二亂-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥咐-4-基）-苯 基]-3-乙基脈； 79) 1-[2-(6,8-二氣_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-3-曱基硫脲； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80) Ν-{5-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_ 20 苯基胺磺醯基]-4-曱基-噻唑-2-基卜乙醯胺； 81) Ν-{5-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基胺石黃酿基]-4-曱基-嗔ϋ坐-2_基}-乙酿胺， 82) Ν-[4-(6,8_ 二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1，2-二曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（34 ) 83) N-[3-(6,8-二乳-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異咬咐-4-基）-苯 基]-1，2-二曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 84) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-5-氣-1，3-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺； 5 85) N-[3-(6,8 -二乳-2-曱基-1，2,3，4-四鼠，異 口奎咐-4-基）-苯 基]-5-氣-1，3-二曱基-1Η-σ比ϋ坐-4-石黃酿胺， 86) Ν-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基)-苯 基]-5->臭-σ塞吩-2-續酿胺， 87) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 10 基]-5->臭-嗔吩-2-績酿胺， 88) Ν-[4_(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 89) N-[3_(6,8-二氣·2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 15 90) 4_(6,8_ 二氯-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎 σ林-4-基）-苯 基]-2,2,2-三氟乙磺醯胺； 91) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林-4-基）-苯 基]-2,2,2-三氟乙磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92) Ν-乙基_>1，_4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4- 20 基)-苯磺醯脲； 93) 2-氣-5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 石黃酿胺； 94) 2-曱基-4-苯基-6,8-雙-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 95) 2-胺基-Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4- -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（35 ) 基)-苯基]-乙醯胺； 96) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異口奎口林-4-基)-苯 基]-2-曱胺基-乙酿胺； 97) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異 4 口林-4·基)-苯 5 基]-2-二甲胺基-乙酿胺； 98) 2-胺基-N-[4-(6,8-二氣-2-甲基_i，2,3,4-四氫-異口奎咐-4-基)-苯基]-丙酿胺， 99) 2-胺基-N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-i，2,3,4-四氫-異 σ奎咐-4-基)-苯基]-丁醯胺； 10 1〇〇) 2,6-二胺基己酸[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-4-基)-苯基]-醯胺； 101) 吡咯啶-2-甲酸[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁—4-基)-苯基]-醯胺； 102) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫·異喳啉-4-基)-苯 15 基]-異菸鹼醯胺； 103) 1Η-吡咯-3-甲酸[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 104) 1Η-吡咯-2-甲酸[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 嘴-4-基)-苯基]-醯胺； 20 105) 1-甲基-哌啶_4_ 甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫- 異。奎咐-4-基)-苯基]-醢胺， 106) 1，4-二甲基-1Η-吡咯-2-曱酸[4-(6,8-二氯-2-曱基 -1，2,3,4-四氫-異11 奎咐-4-基)-苯基]-醯胺； 107) 4-石肖基-liH17各-2-甲酸[4-(6,8-二氣_2-曱基-1，2,3,4-四 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（36) 氣-異啥π林_4_基)-笨基]-酿胺； 108) 2,5-二甲基-1H-吡咯-3-曱酸[4-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4·四氫-異喳唯-4-基)-苯基]-醯胺； 109) 1Η-咪唑-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 5 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 110) 1-甲磺醯基-哌啶-4-曱酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異喳咁-4-基)-苯基]_醯胺； 111) 3,5-二甲基-1Η-吡咯-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基 -1,2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 10 112) 1Η-吡唑-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 113) 3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基 -1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 114) Ν-[3·(6,8-二氣 _2_ 曱基 _ 1，2,3，4_ 四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-2-甲胺基-乙醯胺； 115) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 _4_ 基)苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 116) 2-胺基-Ν·[3-(6,8 --一 氣-2-甲基 ** 1，2,3，4-四鼠-異口奎口林-4-基)-苯基]-丙醯胺； 20 117) 2-胺基·Ν-[3-(6,8-二氯·2_ 曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎咐-4- 基)-苯基]-丁醯胺； 118) 2,6-二胺基-己酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 啡-4-基)-苯基]-醯胺； 119) 吡咯啶-2-甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 -38- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（37) 啡-4-基)-苯基]-醯胺； 120) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎口林_4-基)_笨 基]-異於驗醢胺； 121) 1Η “比洛_3_甲酸[3_(6,8_二氯-2_甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎 5 啡-4-基)-苯基]-醯胺； 122) 1Η-吡咯-2-甲酸[Η6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異口奎 啉-4-基)-苯基]-醯胺； 123) 1-甲基-哌啶冬曱酸[3-(6,8-二氣_2_甲基-1，2,3,4_四氫_ 異啥咐-4-基)**本基]-酿胺’ 10 124) 1，4_ 二甲基-1Η-吡咯-2-甲酸[3_(6,8_ 二氣 甲基 -1，2,3,4-四氫-異417林基)-苯基]-酿胺； 125) 4-硝基-1Η-吡咯-2-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異4咐-4-基)-苯基]-醯胺； 126) 2,5-二曱基-1Η-吡咯-3-曱酸[3-(6,8-二氯-2-甲基 15 -1，2,3,4-四氫-異11 奎吨-4-基)-苯基]-醯胺， 127) 1Η-咪唑-4-甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳 咐-4-基)-苯基]-醢胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 128) 1-甲績醯基-喊唆-4-甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4-四 氫-異。奎17林-4-基)-苯基]，酿胺， 20 129) 3,5-二曱基-1H-吡洛-4-曱酸[3-(6,8-二氣-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)·苯基l·醯胺； 130) 1H-吡唑-4-甲酸1>(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-4-基)-苯基l·酸胺； 131) 3-三氟甲基-1H-吡唑冰甲酸[Μ6,8·二氯甲基 -39-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（38) -1，2,3,4-四風-異1^奎咐-4-基)-苯基]-酿胺， 132) 1·[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-3-乙基-硫脈， 133) 1-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基）-苯 5 基]-3-乙基-硫脈， 134) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-乙基-硫脈， 135) 3-[3-(6,8_二氯-2_ 曱基_1，2,3,4_四氫-異喳啡-4-基）-苯 基]-1，1-二曱基-脲； 10 136) 4-甲基-口底 口井-1 -甲酸[3-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4_四鼠_ 異曰奎嘴-4-基)-苯基]-酿胺， 137) 哌啶-1-甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-醯胺； 138) 嗎啉-4-曱酸[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喳咁 15 -4-基)-苯基]-醯胺； 139) 吡咯啶-1-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喳 咐-4-基)-苯基]-酿胺， 140) 3-[3-(6,8 -二氣-2-甲基-1，2,3,4_ 四鼠-異 口奎口林-4-基）-本 基]-1，1-二乙基-脉， 20 141) 1-[3·(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基）-苯 基>3-曱基-脲； 142) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脲； 143) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳啉-4-基）-苯 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（39) 基]_3-(四氮σ夫喃-3-基)-脈， 144) 1 -[3-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3，4-四鼠-異 口奎啡-4-基)-苯 基]-3-(四氮0比喃-4-基)-脉， 145) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 5 基]-1-甲基-1-(1-甲基-σ瓜咬-4-基)-脈， 146) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1-(3-二甲胺基-丙基)-1-曱基-脈， 147) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-1-(2-二甲胺基-乙基)-1-曱基-脈， 10 148) 1_[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)-苯 基]-3-(3-二曱胺基-丙基)-腺， 149) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-(2•甲氧-乙基)-腺， 150) 1-[3-(6,8-二氯_2_ 曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-3-σ比淀-3-基-脈， 151) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]比淀-4-基-脈， 152) 4-曱基-σ底口井-1-甲酸[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮· 異σ奎咐-4-基)-苯基]-酿胺， 20 153) 1_[2·(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)-苯 基]-3-曱基-脲； 154) 3-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-1，1-二曱基-脈， 155) 3-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 五、發明說明（扣） 基]-1，1-二〔基屬； 156) 哌啶· 1 -甲酸[2_(6,8-二氣甲基-1，2,3，心四氮·異咬咐 I基)-苯基]_醯胺； 157) 嗎口林-4-甲酸[2-(6,8-—氣甲基-1，2,3,4-四鼠異σ奎口林 冰基)-苯基l·醢胺； 158) 口比17各咬-1-甲酸[2-(6,8-一氯冬甲基]，2,3,4-四風-異口奎 咁冰基)-苯基l·醯胺； 159) 1-[2-(6,8-二*氯-2'"甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐-4-基)-本 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脲； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ⑽”-曱基-口底口井小曱酸^如’二氯^甲基-^^四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 161) 吡嘻唆-1-甲酸[4-(6,8-二氣曱基Ί3,4-四氫-異口奎 咁_4_基)-苯基]_醯胺； 162) 1-[4_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 4 咐-4-基)·苯 基]-3-曱基-脲； 163) 3-[4_(6,8-二氯-2-甲基1，2,3，4_ 四氫異 口奎咁 _4_ 基)-苯 基]-1，1-二甲基-脲； 164) 3-[4-(6,8-二氯I甲基-1，2,3,4-四氫-異口查口林十基)-苯 基]-1，1-二乙基-脲； 165) Η4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異口奎啩+基)·苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)脲， 166) 哌啶-1-甲酸[4_(6,8_二氣_2_甲基-1，2,3,4·四氫-異喳啩 -4-基)-苯基h醢胺， 167) 嗎啉-4-曱酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳啩 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1281860 五、發明說明（41) -4-基)-苯基]-醯胺； 基]-曱醯胺； 169) [4-(6,8-二氣-2-甲基^1，2,3,4-四氫-異喳啩基V苯基l· 5 曱基-胺； 170) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基]，2,3,4_四氫-異 口奎咐-4-基)-苯 基]-1，3-二甲基-脲； 171) 4-甲基-口瓜11井小甲酸[4_(6,8-二氣"*2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)_苯基]-甲基-醯胺； 10 172) 1-[4_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 °林-4-基)_ 苯 基]-1，3,3-三甲基-脲； 173) 哌啶-1-甲酸1>(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喳咁 冰基)-苯基]-甲基-醢胺； 174) 嗎咁·4·曱酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯 15 -4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 175) 口比洛唆-1-甲酸[4-(6,8_二氯-2_曱基-I，2,3,4-四氫_異口奎 咁-4-基)-苯基l·甲基-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 176) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口蚕 口林 _4_ 基）_ 笨 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)1_曱基-脲； 20 177) 1-[4_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫 _ 異喳啩 _4_ 基）_笨 基]-3,3二乙基-1-曱基-脲； 178) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基· 1，2,3，4-四氫-異喳啩·‘基）_ 笨 基]-曱醯胺； 179) [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)·笨義] -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（42) 甲基-胺； 180) 吡咯啶-1-曱酸[3-(6,8-二氯_2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 σ林-4-基)-苯基]-甲基-酿胺， 181) 哌啶-1-曱酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 5 -4-基)-苯基]-曱基-酿胺， 182) 1 _[3-(6,8 -二氯-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基)-笨 基]-1，3,3-三曱基-脲； 183) 1_[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 17奎啡-4-基）-苯 基]-1，3-二甲基-脈， 10 184)嗎啡-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異°奎咐 -4-基)-苯基]-曱基-酿胺， 185) 4-曱基-哌畊-1-甲酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異咳咐-4-基)-苯基]-曱基-酿胺， 186) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-1 -甲基-脉， 187) 1 -[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四鼠-異 17奎 11 林-4-基）-本 基]-3,3-二乙基-1-曱基-脈， 188) [3-(6,8-二氣-2甲基-1，2,3,4-四氫·異喳啉-4-基)-苯基]-胺基曱酸2-二曱胺基-乙酯； 20 189) [4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)苯基]- 胺基曱酸2-二曱胺基-乙酯； 190) [2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氩-異喳啉-4-基)-苯基]-胺基曱酸2-二甲胺基-乙酯； 191) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]- -44-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（43 ) 胺基甲酸甲酯； 192) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-胺基曱酸乙酯； 193) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林·4-基)-苯基]- 5 胺基甲酸異丙酯； 194) [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-胺基曱酸2,2-二曱基-丙酯； 195) [4-(6,8-二氣_2_曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁斗基)-苯基]-胺基甲酸甲酯； 10 196) [4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯冰基)-苯基]- 胺基曱酸異丙酯； 197) [4-(6,8-二氣-2-曱基]，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)-苯基]-胺基甲酸2,2-二甲基-丙酯； 198) [4-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4-四氫_異喳咁-4-基)_苯基]- 15 胺基曱酸乙酯； 199) (+)-N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林基)_ 苯基]-曱磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200) (-)-N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 n奎咐冰基)_ 苯基]-曱磺醯胺； 20 201) (+)-1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 口奎 口林基)_ 苯基]-3-乙基-脈； 202) (-)-1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐冰基)_ 苯基]-3-乙基-腺； 203) N-[3-(6,8-二氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎 口林-4-基)苯 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210 X 297公釐） 1281860
基]-乙酿胺； 204) 4_(3·溴-苯基)_6,8_二氣_2_甲基]，2,3,4_四氯-異㈣； 205) 1 [3 (6,8-—氯_2_ 甲基-ΐ，2,3,4-四氩-異喳唯_4_基)_苯 基]-3-(2-羥乙基)_脲； 5 206) 3-(6,8-二氣-2_甲基」，2,3,4-四氯_異咬料舟苯甲酸 乙酯； 2〇7) 3-(6,8-二氯1甲基-1，2,3,4,氫-異4咐-4-基)-苯甲酸； 及其醫藥上可接受之鹽。 異常特佳者為下述組群之化合物： 10 1) N-[4-(M-二氯_2•甲基山如-四氣-異啥喷_4-基)苯 基]_乙醯胺； 2) 4-(6,8-一氣-2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喳啩基)_苯磺醯 胺； ’、 3) 3-(6,8-二氣_2_甲基-1，2,3,4_四氫_異喳唯-4-基)_苯磺醯 15 胺； ’、 4) W4_(6,8-二氣1曱基-1，2,3，4·四氫_異喳咁_心基)·苯 基]-3-甲基硫脲； 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 5) 1-[4-(6?8- 一氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林冰基）_苯 基]-3-乙基脲； 20 6) N_l>(6-甲磺醯基_2·曱基丄2,3,4·四氫_異喳啡冰基)·苯 基]-乙醯胺； 7) N-[3_(6,8-二氣_2_曱基-I，2,3,4·四氫-異口奎啡冰基)_苯 基]-乙醯胺； 8) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4_基)_苯 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱1 --— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（45 ) 基]-丙醯胺； 9) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-曱醯胺； 10) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 5 基]-甲磺醯胺； 11) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_4_基)-苯 基]•乙磺醯胺； 12) N’，N’-二曱胺基-N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 啥咐-4-基)-苯基]-績酿胺， 10 13) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丙醯胺； 14) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]•丁醯胺； 15) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-異丁醯胺； 16) N-[3-(6,8_ 二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎 口林-4-基）苯 基]-環丙烷甲醯胺； 17) Ν-[3·(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丁烷曱醯胺； 20 18) Ν-[3-(6,8-二氣-2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-2,2,2-二說-乙酿胺； 19) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-曱醯胺； 20) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（46) 基]-菸鹼醯胺； 21) N-[3_(6,8_二氯-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳咁_4_基)-苯 基]-曱磺醯胺； 22) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四風^-異口奎啡-4-基)-苯 5 基]-乙磺醯胺； 23) Nf，Nf-二曱胺基-N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 。金σ林-4-基)-苯基]-確酿胺， 24) Ν-[2-(6,8-二氯-2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷曱醯胺； 10 25) Ν-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-曱醯胺； 26) 1-[3-(6,8-二氣-2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-3-乙基脲； 27) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-3-曱基硫脲； 28) 1-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-3-乙基脲； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 29) 1-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎 11 林-4-基）-苯 基]-3-曱基硫脲； 20 30) Ν-{5-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基胺續酿基]-4-甲基-喧唆-2-基}-乙酿胺， 31) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1，2-二甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 32) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基）-苯 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（47) 基]-c，c，c-三氟-曱磺醯胺； 33) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯 基]-C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 34) N-乙基_N，-4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冬 5 基)-苯確醯脲； 35) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_4-基)-苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 36) 2,6-二胺基己酸[4-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 10 37) 1H·吡咯-3-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 38) 1-甲基-口底咬-4-甲酸[4-(6,8_二氣-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異u奎咐-4-基)-苯基]-酿胺， 39) 1-甲續醯基-喻咬-4-甲酸[4_(6,8_二氯-2-曱基-1，2,3,4-四 15 氫-異喳咁-4-基)-苯基]-酿胺； 40) 111-口比唾-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2_曱基-1，2,3,4-四氣-異〇奎 咐-4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_苯 基]-2-甲胺基-乙醯胺； 20 42) Ν-[3·(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳啉-4-基)_苯 基]-2-二曱胺基-乙醯胺； 43) 2-胺基-N-[3-(6,8-二氯冬甲基_1，2,3,4_四氫-異口奎咐冰 基)-苯基]-丙醯胺； 44) 2-胺基-N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 4 口林-4- -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（48) 基)-苯基]-丁醯胺； 45) 2,6-二胺基-己酸[Η6,8**二氣-2_曱基-1，2,3,4·四氫·異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 46) 1-甲基-旅啶-4-甲酸[H6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫- 5 異σ奎咐-4-基)-苯基]-醯胺’ 47) 1Η-咪嗤-4-曱酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喳 17林-4-基)-苯基]-醢胺， 48) 1-甲續酿基-喻咬甲酸[3-(6,8_一乳_2_甲基-1，2,3,4-四 氮-異σ奎咐-4-基笨基l·酿胺’ 10 49) 3,5-二甲基-1Η-吡咯冰甲酸[3-(6,8-二氯-2-曱基 -1，2,3,4-四氫-異4咐-4-基)-苯基]•醯胺； 50) 1H-口比口坐-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-曱基_1，2,3,4-四氫-異 4 σ林-4-基)-苯基]-醯胺’ 51) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯-4-基)-苯 15 基]-1，1-二甲基-脲； 52) 4-甲基-口底口井小甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]_醯胺； 53) 口辰唆-1-曱酸[3-(6,8-二氯-2_甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐 -4-基)-苯基]-酸胺， 20 54)嗎啉-4-曱酸[Η6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳咁 -4-基)-苯基]-酿胺’ 55) σ比口各咬-1-甲酸[3-(6,8_二氣-2-甲基-I，2,3,4-四氫··異σ查咐 -4-基)-苯基]-酿胺， 56) 3-〇(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩+基)-苯 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at Β7 五、發明說明（49) 基]-1，1-二乙基-脈， 57) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-3-曱基-脈， 58) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎 11 林-4-基）-苯 5 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脈， 59) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-3-(四風咬喃-3-基)-脈， 60) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異啥啡-4-基）-苯 基]-3-(四氮σ比喃-4-基)-腺， 10 61) 3-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-1-曱基-1-(1-甲基-σ辰唆-4-基)-腺， 62) 3-[3-(6,8_ 二鼠-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基）-苯 基]-1-(3-二曱胺基-丙基)-1-甲基-脈， 63) 3-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎喷-4-基）-苯 15 基]-1-(2-二曱胺基-乙基)-1-曱基-脈， 64) 1-[3-(6,8-二氯-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-3-(3-二甲胺基-丙基)-脲； 65) 1-[3-(6,8_二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-3-(2-甲氧-乙基)-脲； 20 66) 1 -[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四鼠-異口奎口林-4-基）-苯 基]-3-11比唆-3-基-脈， 67) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]比嘴_-4-基-躲》， 68) 4-甲基-哌畊-1-曱酸[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫- -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at B7 五、發明說明（5〇 ) 異σ奎咐-4-基)-苯基]-SIl胺， 69) 1-[2-(6,8-二氣-2曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-3-曱基-脲； 70) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-脉； 71) 4-曱基-哌畊-1-曱酸[4_(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異11 奎咐-4-基)-本基]胺， 72) 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異啥咐-4-基）-苯 基]-3-曱基-脉， 10 73) 3·[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1，1-二甲基-脈， 74) 3-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-1，1-二乙基-脈， 75) 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基）-苯 15 基]-3·(2-二甲胺基-乙基)-腺， 76) 嗎咁-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-酿胺， 77) Ν-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基）-苯 基]-甲醯胺； 20 78) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-甲醯胺； 79) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 基]-1，3,3-三甲基-脲； 80) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（51) 基]-1，3-二甲基-脲； 81) 嗎咁-4-甲酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳啉 -4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 82) 4-甲基-σ底σ井-1-曱酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氳- 5 異喳啉-4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 83) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氯-異峰咐-4-基)-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-1-甲基-脲； 84) [3-(6,8-二氣-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異 σ奎 σ林-4-基)-苯基]-胺基曱酸2-二甲胺基-乙酯； 10 85) [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 π奎口林-4-基)-苯基]- 胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯； 86) [2_(6,8_二氯-2-甲基_1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_苯基]-胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯； 87) [3_(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異 π奎 ϋ林-4-基)-苯基]- 15 胺基甲酸甲酯； 88) (R 或 S)-N-[3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐-4-基)-苯基]-曱績酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89) (R或S)-H2-(6,8-二氣-2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩冰 基)-苯基]-3-乙基-脈； 20 90) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基]，2,3,4-四氫-異口奎 口林-4-基）··苯 基]-3-(2-經乙基)-腺； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明進一步涵蓋使用式I化合物製造供治療可受抑 制亞型III鈉-質子交換(NHE3)影響的疾病之藥物之用途， -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1281860 Λ7 Β7 五、發明說明（52 ) 其中式I之諸取代基具有下述意義：
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為氫、F、CL· Br、I、CN、N02、OH、NH2、 CaH2a+l、CqqH2qq-l、OCbH2b+l、COOR10、OCOR1 Ο、C0R1 Ο 5 或 Ox-(CH2)y-苯基；
CaH2a+l 及OCbH2b+i中之a與b 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8,其中 一或多個Η原子可能被F原子置換； qq 為3、4、5、6、7或8,其中一或多個Η原子可 10 能被F原子置換； R10 為 Η 或 CcH2c+1 ; c 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其中一或 多個Η原子可能被F原子置換； X 為0或1 ; 15 y 為 0、1、2、3 或4; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Ox-(CH2)y-苯基中之苯基係未經取 代或被選自F、。卜Br、CN、N02、OH、 NH2或CdH2d+1之1-3個取代基取代； d 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可 20 能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為雜芳基，其中1、2、3或4個Ν原子或 0或1個氧原子或0或1個S原子呈環原子存在； -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（53 ) 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為CONR11R12或NR11R12，其中 R11 與 R12 5 各自獨立地為H、CeH2e+i、CrrH 2rr-l 9 e 為 1、2、3、4、5、6、7或8， rr 為3、4、5、6、7或 8， 其中CeH2e+1與CrrH2rM之一或多個Η原子可能 被F原子置換，及一或多個CH2基團被Ο 10 或NR13置換； R13 為 Η 或 CfH2f+1 ; f 為1、2、3或4，其中一或多 個Η原子可能被F原子置換； 或 15 R13與R11或R12之CH 2基團和與其結 合之Ν原子一起形成5或6員環； 或 R11 與 R12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和與其結合之Ν原子一起形成5、6或7員環； 20 或 R11 與 R12 各自獨立地為COR14、CSR14或S02R14 ; R14 為 CgH2g+i ; g 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 at Β7 五、發明說明（54 ) 中一或多個Η原子可能被F原子 置換，及一或多個CH2基團被Ο 或NR13置換； 或 5 Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為-Oh-SOj-R15，其中 h 為0或1 ; j 為0、1或2 ; R15 為 CkH2k+1、OH、OQHmh 或 NR17R18 ; 10 k 為 1、2、3、4、5、6、7或 8,其中一或 多個Η原子可能被F原子置換； 1 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其中一或 多個Η原子可能被F原子置換； R17 與 R18 15 各自獨立地為Η或CmH2m+1 ; m 為 1、2、3、4、5、6、7或8，其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中CmH2m+1中之一或多個Η原子可 能被F原子置換及一或多個CH2 基團可能被0、CO、CS或NR19 20 置換； R19 為 Η 或 CnH2n+1 ; η 為 1、2、3 或 4 ; 其中CnH2n+1中之一或多個Η原子 可能被F原子置換； -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 at B7 五、發明說明（55) 或 R17 與 R18 和與其結合之N原子一起形成5、6或7 員環； 5 或 R19與R17或R18之CH2基團和與其結 合之N原子一起形成5或6員環； R5 為 Η、CpH^+i、CssH^q、COR20 或 SO2R20 ; p 為 1、2、3、4、5、6、7或8， 10 ss 為 3、4、5、6、7 或 8,其中 CpH2p+1 與 CssHhs」 中之一或多個Η原子可能被F原子置換； R20 為 CqH2q+l， q 為 1、2、3、4、5、6、7或多達8， 其中CqH2q+1之一或多個Η原子可能被F原子 15 置換，及一或多個CH2基團被Ο或NR21置 換； R21 為 Η 或 CrH2r+1 ; r 為1、2、3或多達4; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中CrH2r+1中之一或多個Η原子可能 20 被F原子置換； 或 OCOR22 ; s與t 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8， -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 at B7 五、發明說明（56) dd 為 3、4、5、6、7 或 8,其中 CsH2s+1、CddH2d(M 與OCtH2t+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； R22 為 CuH2u+i， u 為 1、2、3 或 4 ; 其中CuH2u+1中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； R7、R8 與 R9 10 15 各自獨立地為-Ov-SOw-R23 ; v 為0或1 ; w 為0、1或2 ; OH、0(Ζ；ρρΙΐ2ΡΡ+ι 或 R23 為 CnnH2nn+l、 C匪H2mm_i NR25R26 ； nn 與 pp 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 mm 為 3、4、5、6、7或 8; 其中 CnnH2nn+l、CmmH2mm-l 與 〇CppH2pp+i 中之一或多個Η原子可能被F原子置 換； R25 與 R26 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1、 CzzH2Zz-l， z 為 1、2、3、4、5、6、7或8; •58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（57 ) zz 為 3、4、5、6、7或 8,其中一 或多個Η原子可能被F原子置 換，及 於CzH2z+1中，一或多個Η原子 5 可能被F原子置換及一或多個 CH2基團可能被Ο、CO、CS或 NR27置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+1 ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 10 其中 CaaH-2aa+l 中之一或多個Η原 子可能被F原子置換； 或 R25 與 R26 和與其結合之Ν原子一起形成5、6或 15 7員環； 或 R27與R25或R26之CH 2基團和與其 結合之Ν原子一起形成5或6員環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 20 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SObbR30 ; R30 為Η、CCCH2CC+1、CyyHby-i、吡洛唆基或嗓唆 基，於該等環中，CH2基團可被Ο或NR33置 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（5〇 換； R32與R33各自獨立地為Η或ChH2h+1 ; bb 為2或3 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5、6、7或8; h 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 10 15 其中ChH2h+1中之一或多個Η原子可能被F原子置 換，及CccH2cc+1與中之一或多個Η原子可 能被F原子置換或一或多個CH2基團被NR31及一 個CH2基團被Ο置換； R31 為 Η、CkkH2kk+1、COR65 或 S02R65 ; kk 為 1、2、3、或 4， 其中一或多個Η原子可能被F原子置 換； R65 為 Η、CxxHkx+i ; xx 為1、2、3或4,其中一或多個 Η原子可能被F原子置換； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或 R31 或 R30 與R30之CH2基® —起形成5、6或7員環； 與1、2、3或4個N原子、0或1個S原子及 0或1個Ο原子形成5或6員環； 其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 C00H2oo+1、NR70R71之至多達三個取代基取 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Λ7 B7 五、發明說明（59 ) 代； R70 與 R71 各自獨立地為Η、CuuH2uu+1及COR72 ; R72 為 Η、CvvH2VV+i ; 5 oo ' uu 與 vv 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、 7或8 ; 其中 C〇〇H2〇〇+i、CuuH2uu+1 或 CvvH2vv+i 之一或多個Η原子可能被F原子置換; 10 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 Η、F、CU、Br、I、N〇2、CN、OH、 NH2 、CeeH2ee+l、 CWWH2WW-1、OCffH2ff+i、NR40R41、 CONR40R41、COOR42、COR42 或 OCOR42， 15 ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8; ww 為 3、4、5、6、7或8; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 CeeH2ee+l ' CwwH2ww-1 與OCffH2ff+i中之一或多個 Η原子可能被F原子置換； 20 R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+1 或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中CttH2tt+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換，及一或多個CH2基團可能被Ο或 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（6〇 ) NR44置換； R44 為 Η 或 CggH^gg+i ; gg 為 1、2、3、4、5、6、7 或8 ; 5 其中CggH2gg+1中之一或多個Η 原子可能被F原子置換； 或 R40 與 R41 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員環； 10 R42 為 Η 或 ChhHnw ; hh 為 1、2、3、4、5、6、7或8; 其中 ChhH2hh+i 中之一或多個Η原子可能被F 原子置換； 及其醫藥上可接受之鹽。 15 本發明之較佳用途為式I諸取代基具有下述意義者：
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為Η、F、C卜Br、I、CN、Ν02、ΟΗ、 犯"12、(：32&+1、具3、4、5或6個<：原子之環烷基、 OCbH2b+i、COORIO ; 20 a 與 b 各自獨立地為1、2、3或4,其中一或多個Η 原子可能被F原子置換； R10 為 Η 或 CcH2c+1 ; c 為1、2、3或4，其中一或多個Η原子可能被 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 at Β7 五、發明說明（6i) F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為選自σ比淀基、味嗤基、吨唾基、σ比嘻 5 基、三峻基、四σ坐基、嗔吐基及哼唾基之雜芳基； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為CONR11R12或NR11R12 ; R11 與 R12 1〇 各自獨立地為 Η、CeH2e+1、CrrHkd ; e 為 1、2、3 或 4， rr 為 3、4、5 或 6， 其中CeH2e+1與CrrH^i基團中之一或多 個Η原子可能被F原子置換； 15 或 R11 與 R12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各自獨立地為羥乙基、Ν，Ν-二曱基胺乙基、 Ν，Ν-二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、Ν-甲基 嗓σ井基乙基、嗓°井基乙基、嗎σ林基乙基或喻淀 20 基乙基； 或 R11 與 R12 和與其結合之Ν原子一起形成咐洛唆、喻唆、 Ν-曱基嗓井、嗓α井或嗎咐環； -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 a? Β7 五、發明說明（62 ) 或 R11 與 R12 各自獨立地為 C0R14、CSR14、C0NHR14、 CSNHR14 或 S02R14 ; 5 R14 為 CgH2g+1 ; g 為1、2、3或4,其中一或多個 Η原子可能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 10 各自獨立地為OS03H、S03H、S02R15，其中 R15 為 CkH2k+1、OQH2W 或 NR17R18 ; k 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子 可能被F原子置換； 1 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子 15 可能被F原子置換； R17 與 R18 各自獨立地為11或CmH2m+1，其中與氮 結合的第一個CH2基團被CO置換，第 二個CH2基團被NR19置換； 20 m 為卜 2、3、4 或 5，其中 CmH2m+1 中之一或多個Η原子可能被F 原子置換； R19 為 Η 或 CnH2n+1 ; η 為 1、2、3 或 4 ; -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（63 ) 其中CnH2n+1中之一或多個Η原子可能 被F原子置換； 或 R17 與 R18 5 和與其結合之Ν原子一起形成5或6員環； R5 為 Η、CpH2P+i、CssH2SS-i ; p 為 1、2、3 或 4， ss 為 3、4、5 或 6,其中 CpH2p+1 與 CssH^i 中之 一或多個Η原子可能被F原子置換； 10 R6 為 Η、CsH2s+1、OCtH2t+1 或 OCOR22 ; s與t 各自獨立地為1、2、3或4， 其中CsH2s+1與OCtH2t+1中之一或多個Η原子 可能被F原子置換； 15 R22 為 CuH2u+1 ; u 為 1、2、3 或 4 ; 其中CuH2u+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； R7、R8 與 R9 20 各自獨立地為0S03H、S03H或S02R23，其中， R23 為 CnnH2nn+i、C mmH2mm-l 、OCppH^pp+i 或 NR25R26 ； nn 與 pp 各自獨立地為1、2、3、4或5 ; -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 a? Β7 五、發明說明（64) mm 為 3、4、5 或 6 ; 其中CnnH 2nn+l、CmmH2mm-l、〇CppH2pp+i 中 一或多個Η原子可能被F原子置換； R25 與 R26 5 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1，其中 與氮結合的第一個CH2基團被C0或 CS置換，第二個CH2基團被NR27置 換； z 為 1、2、3、4、5 或6; 10 其中CzH2z+i中之一或多個Η原 子可能被F原子置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+1 ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 其中 CaaH-2aa+l 中之一或多個Η原 15 子可能被F原子置換； 或 R25 與 R26 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和與其結合之Ν原子一起形成5或6 員環； 20 或 R27與R25或R26之CH 2基團和與其 結合之Ν原子一起形成5或6員環； 或 R7、R8 與 R9 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（65) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SO2R30 ； R30 為 Η、OH、CccH2cc+l、CyyH2yy-l、口比洛唆基或 哌啶基，於該等環中，CH2基團可被Ο或NR33 置換； R32與R33各自獨立地為Η或ChH2h+1 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5 或 6 ; h 為 1、2、3 或 4 ; 其中ChH2h+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換，及CccH2cc+1與CyyH2yy-l中之一或多個 Η原子可能被F原子置換或一或多個CH2基 團被NR31及一個CH2基團被Ο置換； R31 為 Η、CkkH2kk+1、COR65 或 S02R65 ; kk 為 1、2、3、或 4， 其中一或多個Η原子可能被F原子置換； R65 為 Η、CxxH2XX+i ; xx 為1、2、3或4，其中一或多個 Η原子可能被F原子置換； 20 或 R31 或 R30 與R30之CH2基團及與其結合之Ν原子一起 形成5或6員環； 為選自吼唆基、味ϋ坐基、吼ϋ坐基、σ比略基、三 •67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（66 ) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基及呤唑基之5 或6員雜芳環系； 其為未經取代或被選自包括F、Cl、Br、I、 C00H2〇()+1、NR70R71之至多達三個取代基取 代； R70 與 R71 各自獨立地為Η、CuuH2uu+1或COR72 ; R72 為 Η、CvvH2VV+i ; oo、uu與vv各自獨立地為1、2、3或4 ;其 中 C00H2〇〇+i、CuuH2uu+i 或 CvvH2vv+i 之一或多個 Η原子可能被F原子置換； 或 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 Η、F、G、Br、I、Ν02、CN、ΟΗ、ΝΗ2、CeeH2ee+i、 CwwH2ww-1 、OCffH2ff+i、NR40R41、 CONR40R41、COOR42、COR42 或 OCOR42 ; ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3或4 ; ww 為 3、4、5 或 6 ; 其中 CeeH2ee+1、CwwH2ww]及 OCffH2ff+1 中之一或多個 H原子可能被F原子置換； R40 與 R41 為 Η、CttH2㈣或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3、4、5、6、7或8; -68-
(210x297 公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（67) 其中CttH2㈣中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； 或 R40 與 R41 5 各自獨立地選自羥乙基、Ν，Ν-二甲基胺乙基、 Ν，Ν-二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、Ν-甲基 唆σ井基乙基、嗓17井基乙基、嗎咐基乙基或σ辰淀 基乙基； 或 10 R40 與 R41 和與其結合的Ν原子一起形成選自吡咯啶、 嗓咬、Ν-曱基嗓°井、喻σ井及嗎咐之環； R42 為 Η 或 ChhH2hh+i ; hh 為 1、2、3 或 4 ;
15 其中ChhH 2hh+l 中之一或多個Η原子可能被F 原子置換； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之特佳用途為式I諸取代基具有下述意義者： Rl、R2、R3 與 R4 20 各自獨立地為 Η、F、Q、Br、OH、NH2、CaH2a+i、具 3、4、5或6個C原子之環烷基、OCbH 2b+l »
CaH2a+l 及 〇CbH2b+l 中之 a 與 b 各自獨立地為1、2、3或4,其中一或多個Η原 子可能被F原子置換； -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 at B7 五、發明說明（68 ) 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為NR11R12 ; R11 與 R12 5 各自獨立地為 H、CeH2e+i、CrrH2rr_i ; e 為 1、2、3 或 4， rr 為 3、4、5 或 6， 其中CeH2e+1與CrrHh-i基團中之一或多 個Η原子可能被F原子置換； 10 或 R11 與 R12 和與其結合之Ν原子一起形成選自吡洛啶、 嗓咬、Ν-曱基旅。井、旅。井及嗎咐之環； 或 15 R11 與 R12 各自獨立地為 COR14、CSR14、CONHR14、 CSNHR14 或 S02R14 ; R14 為 CgH^g+i ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 g 為1、2、3或4,其中一或多個 20 Η原子可能被F原子置換； 或
Rl、R2、R3 與 R4 各自獨立地為0S03H、S03H、S02R15，其中 R15 為 CkH2k+1 或 NR17R18 ; -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（69 ) k 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子 可能被F原子置換； R17 與 R18 各自獨立地為Η或CmH2m+1 ; 5 m 為卜2、3、4或5,其中 中之一或多個Η原子可能被F 原子置換； 或 R17 與 R18 10 和與其結合之Ν原子一起形成5或6 員環；
R5 為 Η、CpH2P+i、CSSH2SS-1 ; p 為 1、2、3 或 4 ss 為3、4、5或6,其中CPH 2p+l 與 CssH2ss-l 中 15 一或多個Η原子可能被F原子置換； R6 為 Η、CH3 ; R7、R8 與 R9 各自獨立地為0S03H、S03H或S02R23 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R23 為 CnnH2nn+1 或 NR25R26 ; 20 nn 為 1、2、3、4 或 5 ; 其中CnnH2nn+1中之一或多個Η原子可 能被F原子置換； R25 與 R26 各自獨立地為Η、CN或CzH2z+1，其中 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A? Β7 五、發明說明（7〇 ) 與氮結合的第一個CH2基團被CO或 CS置換，第二個CH2基團被NR27置 換； z 為 1、2、3、4、5或6; 5 其中CzH2z+1中之一或多個Η原 子可能被F原子置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+1 ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 其中CaaH2aa+1中之一或多 10 個Η原子可能被F原子置 換； 或 R25 與 R26 和與其結合之Ν原子一起形成5或6 15 員環； 或 R27與R25或R26之CH 2基團和與其 結合之Ν原子一起形成5或6員環； 或 20 R7、R8 與 R9 各自獨立地為 NR32COR30、NR32CSR30 或 NR32SO2R30 ； R30 為 Η、OH、CccH2CC+i、CyyH2yy-i、口比洛11定基或 哌啶基，於該等環中，CH2基團可被Ο或NR33 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 B7 1281860 五、發明說明（71) 置換； R32 與 R33 為 Η、CH3 或 CF3 ; cc 為 1、2、3、4、5、6、7或8; yy 為 3、4、5 或 6 ; 5 其中CccH2cc+1與CyyH2yy]中之一或多個H原 子可能被F原子置換或一或多個CH2基團被 NR31及一個CH2基團被〇置換； R31 為H、甲基、乙基、CF3、CH2CF3、乙醯基、 丙醯基、曱磺醯基或乙磺醯基； 10 或 R31與R30之CH2基團及與其結合之N原子一起形 成5或6員環； 或 R30 為吡咬基、咪嗤基、吡唾基、吡洛基、三0坐基、 15 四ϋ坐基、ϋ塞。坐基或吗唾基，其為未經取代或被 選自F、C1、曱基、乙基、三氟曱基、ΝΗ2、 ΝΗ乙醯基之最多3個取代基取代； 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R7、R8 與 R9 20 各自獨立地為 Η、F、Q、OH、NH2、CeeH2ee+1、
CwwH2ww.i、OCffH2ff+i、NR40R41、CONR40R41、 COOR42 或 OCOR42 ; ee 與 ff 各自獨立地為1、2、3或4 ; -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 a? Β7 五、發明說明（72 ) ww 為 3、4、5 或6; 其中CeeH 2ee+l、CwwH2ww-l 及 〇CffH2ff+i 中之' 或多個Η原子可能被F原子置換； R40 與 R41 5 為 Η、CttH2tt+i 或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3 或 4 ; 其中CttH2tt+1中之一或多個Η原子可能被F原 子置換； 或 10 R40 與 R41 各自獨立地為羥乙基、Ν，Ν-二曱基胺乙基、 Ν，Ν-二乙基胺乙基、吡咯啶基乙基、Ν-甲基 喻σ井基乙基、嗓17井基乙基、嗎σ林基乙基或嗓咬 基乙基， 15 或 R40 與 R41 和與其結合的Ν原子一起形成吡洛淀、哌咬、 Ν-曱基喻_、嗓ϋ井及嗎咐環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R42 為 Η 或 ChhH2hh+i ; 20 hh 為 1、2、3 或 4 ; 其中 ChhH2hh+l 中之一或多個Η原子可能被F 原子置換； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之非常特佳用途為式I化合物係選自下述組群 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（73) 者： 1) N-[4_(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4-四氫-異喳唯冰基)_苯 基]-乙醯胺； 2) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基y苯磺醯 5 胺， 3) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯磺醯 胺； 4) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基χκ,Ν-二 甲基-苯磺醯胺； 10 5) 4-(4->臭·苯基)-6,8-二氣-2-甲基，2,3,4-四氮異π奎口林； 6) 4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_苯甲酸； 7) 4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氣-異喧咐-4-基)_Ν-乙基_ 苯甲醯胺； 8) 4-(6,8-二氣-2_曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-Ν-丙基- 15 苯甲醯胺； 9) 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-Ν-(2-二 曱基胺乙基)-苯曱醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10) 6,8-二氣-2-曱基-4-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，2,3,4-四氫異 喳咁； 20 11) [4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫異喳咁-4-基)-苯基]- 二乙胺； 12) 6,8-二氣-2-甲基-4-(4-口辰咬-I-基-苯基)-1，2,3,4-四氮異 喳咁； 13) 6,8-二氣-2-曱基-4-(4-哌咯啶-1-基-苯基)-1，2,3,4-四氫 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（74) 異喳咁； 14) 6,8-二氣-2-曱基-4-[4-(4-甲基-哌畊-；[_基苯 基]-1，2,3,4-四氫異π奎口林； 15) 6,8--—•氣-2_ί展丙基-4-苯基_ 1，2,3，4-四氣異。奎口林； 5 16) Μ6,8·二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩_4_基)_苯基胺； 17) 1-[4-(6,8-二氯-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎咐基)苯 基]-3-丙基脲； 18) 1 _[4-(6,8-二氣·2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁冰基)苯 基]-3-曱基硫胧； 1〇 19) 1·[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基）_苯 基]-3-乙基脈； 20) Ν-[4-(6-曱磺醯基_2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩斗基)一 苯基]•乙酿胺； 21) Ν-[4-(2,6,8-三甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]一 15 乙醯胺； 22) Ν-[4-(6-漠-8-氯_2_ 甲基-1，2,3,4_四氫-異 π奎 υ林_4_基)-苯 基]-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23) Ν-[4-(8-氯-2-曱基-6-口比洛唆基-1-基-1，2,3,4-四氫-異口奎 咁-4-基)-苯基]-乙醯胺； 20 24) Ν-[4-(8-氯-2-甲基-6-嗎咁基-4-基-1，2,3,4-四氫-異喳啉 -4-基)-苯基]-乙醯胺； 25) N-{4-〇氣-2-甲基-6-(4-甲基-哌畊基-1-基)-1，2,3,4-四 氫-異喳咁-4-基]-苯基卜乙醯胺； 26) N-{4-[8-氣-6-(環丙基甲基·胺基)-2-曱基-1，2,3,4-四氫- -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（75) 異喳啉-4-基]-笨基卜乙醯胺； 27) 5-(6,8-二氣-2-曱基4,2,3,4-四氫-異喳唯-4-基)-2-羥基- 苯甲酸； 28) 5-(6,8_二氣-2-甲基-i，2,3,4-四氫-異喳唯-4-基)-2-羥基 5 -N-甲基-苯甲酿胺； 29) 5-(6,8_二氣_2_甲基-1,2,3,4·四氫-異喳唯I基)孙乙基 -2-羥基-苯曱醯胺； 30) 5-(6,8-二氣-2-曱基]，2,3,4-四氫-異喳唯+基)K2-二 甲胺基乙基)-2-羥基-苯甲醯胺； 10 31) N-!>(6,8-二氣1曱基-I，2,3,4-四氫-異喳唯|基經 基-苯甲醯基]-胍； 32) N_[3-(6,8-二氯_2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異啥啡_4_基)-苯 基]-乙醯胺； 33) 3-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異口奎咐-4-基)_笨基胺； 15 34) 2-(6,8-二氯-2_曱基-1，2,3,4-四氫-異4咐-4-基)_苯基胺； 35) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異 口奎咐基)-苯 基]-丙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 36) Ν-[4-(6,8--一 氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 口奎咐 基)-苯 基]-丁醯胺； 20 37) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 〇奎 〇^·4一基)_苯 基]-戊醯胺； 38) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_4_基>苯 基]-異丁醯胺； 39) Ν-[4-(6,8-二氯-2_甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐冰基)_苯 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 八7 B7 五、發明說明（76 ) 基]-2,2-二甲基-丙酿胺， 4〇) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷曱醯胺； 41) N-[4-(6,8 -二鼠-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異咬口林-4-基）-苯 5 基]-環丁烷曱醯胺； 42) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環戊烷曱醯胺； 43) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1,2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2,2,2-二亂-乙酿胺， 10 44) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 45) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)苯 基]-菸鹼醯胺； 46) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-曱磺醯胺； 47) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48) N'N1-二曱胺基-N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 17奎17林-4-基)-苯基]-續酿胺， 20 49) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丙醯胺； 50) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丁醯胺； 51) N-[3-(6,8 -二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基）-苯 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（77 ) 基]-戊醯胺； 52) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-異丁酿胺， 53) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-2,2-二曱基-丙醯胺； 54) N-[3_(6,8_ 二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷甲醯胺； 55) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]_環丁烷曱醯胺； 10 56) Ν·[3-(6,8-二氣-2-甲基_ 1，2,3，4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-環戊烷甲醯胺； 57) Ν_[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-2,2,2-二襄-乙酿胺； 58) Ν-[3-(6,8_ 二氣-2-甲基-1，2,3，4-四鼠-異 口奎喷-4-基)-苯 15 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 59) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-於驗醯胺； 60) Ν-[3-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-4-基)-苯 基]-甲石黃酿胺， 20 61) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙績酿胺， 62) Ν·，Ν’-二甲胺基-Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 σ奎11林-4-基)-苯基]-續酿胺， 63) Ν-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基）-苯 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 μ B7 五、發明說明（78 ) 基]-丙醯胺； 64) N-〇(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-丁醯胺； 65) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-戊醯胺； 66) N-[2_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-異丁醯胺； 67) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 _4_ 基)-苯 基]-2,2-二甲基-丙醯胺； 10 68) N-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷曱醯胺； 69) N-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-環丁烷曱醯胺； 70) N-[2-(6,8-二氯_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 15 基]-環戊烷曱醯胺； 71) N-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2,2,2-二氣-乙酿胺， 72) N-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 20 73) N-[2-(6,8-二氣_2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-甲磺醯胺； 74) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙績酿胺， 75) N、N’-二甲胺基-N-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 •80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at B7 五、發明說明（79) σ奎咐-4-基)-苯基]-瑣酿胺， 76) 1-〇(6,8-二氣-2_甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-乙基脈， 77) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-3-甲基硫脲； 78) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯 基]_3_乙基脲； 79) 1-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-3-曱基硫脲； 10 80) Ν-{5-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異喳咁-4-基)- 本基胺續酿基]-4-甲基-喧°坐-2-基}-乙酿胺， 81) Ν-{5-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-本基胺酿基]-4-曱基-σ塞σ坐-2-基}-乙酸胺， 82) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異啥咐-4-基)-苯 15 基]-1，2-二甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 83) Ν-[3-(6,8-二亂-2-甲基-1，2,3,4-四鼠·異 11 奎口林-4-基)-苯 基]-1，2-二甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 84) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-5-氣-1，3-二曱基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 20 85) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基·1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-5-氣-1，3-二曱基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 86) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 _4_ 基)-苯 基]-5->臭塞吩-2-績酿胺， 87) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異喳啉-4-基)-苯 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 五、發明說明（80 ) 基]-5-溴-噻吩_2_續醯胺； 88) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異σ奎咐冰基)·苯 基]-C，C，C-三氣-甲石黃醢胺； 89) N-[3-(6,8_二氯-2-甲基-1，2,3,4_四氫_異喳啩冰基)_笨 5 基]_C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 90) 4-(6,8-二氣1曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯_4-基）_笨 基]_2,2,2-三氟乙磺醯胺； 91) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異0i 口林冰基）_笨 基]-2,2,2_三氟乙磺醯胺； 10 92) N-乙基-N’-4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫異啥啡 基)-苯磺醯脲； 93) 2-氣-5-(6,8_二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 4 咐-4-基)-苯 磺醯胺； 94) 2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氮-異口奎咐-8_基胺； 15 95) 6,8-二氣-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氳-異喳咁； 96) 4-(8-胺基-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4·基)-苯酚； 97) 8-曱氧基-2-甲基冬苯基-1，2,3,4_四氫-異喳唯； 98) 2-(8-胺基-2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯紛； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 99) 2-(8-胺基-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)-苯盼； 20 100) 5-(8-胺基-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-2-曱氧基_ 苯酚； 101) 2-曱基-8-硝基-4-苯基-1，2,3,4_四氫-異喳咁； 102) 4-(8-胺基-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡冰基)-笨_1，2_二 醇； -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（81) 103) 2,8-二曱基-4-苯基_l，2,3,4-四氫-異喳啉； 1〇4) 4-(3,4_二氣-苯基)-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉； 105) 4-(3,4_二氯-苯基>2_曱基]，2,3,4-四氫-異喳咁各基胺 106) 4-(2,4-二氣_苯基)_2_曱基_ι，2,3,4-四氫-異喳唯-8-基胺 5 1〇7) 4-(3-氯-苯基)-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐-8-基胺； 108) 2,4-二曱基_4_苯基-1，2,3,4-四氫-異喳啡； 109) 2_丁基-4·苯基-l，2,3,4-四氫-異。奎咐-8-基胺； 11〇)仏(2-曱基-4-笨基-1，2,3,4-四氫-異4咐_8_基）乙酿胺； 111)7-氣-2-甲基_4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 10 112)8_氣-2-甲基_4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 113) 2,6·二曱基_4_苯基_1，2,3,4_四氫-異喳啉； 114) 6_氣_2_甲基_4_苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 115) 6-甲氧基-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳啩； 116) 2-乙基-4-苯基_1，2,3,4-四氫-異11奎咐； 15 117)2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 118) 6,8_二氣-2-乙基_4_苯基-1，2,3,4·四氫-異喳咁； 119) 4-(4-溴-苯基)-6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫_異喳嘴； 120) 2-甲基_4_苯基-6,8-雙-三氟甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121) 6,8--一氣-2-異丙基-4·苯基-1，2,3,4-四氮-異η奎σ林； 20 122) 5,8-二氣-2-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 123) 6,8-二乳-4_(4-氣苯基)-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林； 124) 6,8-二氣-2-甲基-4-對甲苯基-1，2,3,4-四氫-異喳啉； 125) 5,6-一^氣-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氮-異咬σ林； 126) 6,7-,一乳-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氮-異σ奎喷； -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Λ7 Β7 五、發明說明（82 ) 127) 8-溴-2-甲基-4-苯基-i，2,3,4_四氫··異啥嘴； 128) 6,8-一氯-4-(4-氯-苯基)_2_甲基-i，2,3,4-四氫-異啥咐； 129) 6,8-二氯-2-環丙基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁； 130) 2-胺基-N_[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咻-4- 5 基)-苯基]-乙醯胺； 131) N-[4-(6,8-二氯-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異嗟咐-4-基)-苯 基]-2-曱胺基-乙酿胺； 132) N_[4-(6,8-二氣-2_ 甲基-1，2,3，4_ 四氫-異喳啩-4-基)-苯 基]-2-二曱胺基-乙酿胺； 10 133)2_胺基-1^-[4_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氯-異口奎咐-4- 基)-苯基]-丙醯胺； 134) 2-胺基-N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-丁醯胺； 135) 2,6-二胺基己酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喳 15 啡-4-基)-苯基]-酿胺， 136) 吡洛唆_2-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 嘴-4-基)-苯基]-酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 137) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-異於驗酸胺， 20 138) 1Η_吡咯-3-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 139) 1Η-吡咯-2-甲酸[4_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎 啉-4-基)-苯基]-醯胺； 140) 1-甲基“底淀-4-甲酸[4_(6,8-二鼠-2-甲基-1，2,3,4-四鼠** -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 χ 297公爱） Ϊ281860 五、發明說明（83) 異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 141) I，4·二曱基-1H_ 吡咯-2-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4_四氫-異咬咐-4-基)-本基]胺’ 142) 4-硝基_1H-吡咯-2-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4一四 5 氫-異喳啩-4-基)-苯基l·醯胺； 143) 2,5_ 二曱基-1H-吡咯-3-曱酸[4-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 144) 1H』米唑-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異> 啉-4-基)-苯基]-醯胺； 10 145) 1-曱磺醯基-哌啶-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-® 氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； M6) 3,5_二甲基-1H-吡咯冬甲酸[4_(6,8·二氯-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-異4咐-4-基)-苯基]-醯胺； 147) 1H-吡唑-4-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎 15 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 148) 3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸[4-(6,8_二氯-2-曱基 -1，2,3,4-四氫-異°奎喷-4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 149) N-[3-(6,8-二氯 _2_ 曱基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2-曱胺基-乙醯胺； 20 150) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)··苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 151) 2-胺基-1^[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳唯冰 基)-苯基]-丙醯胺； 152) 2-胺基氺-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喳啩-4_ -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） i、發明說明（84 ) 基)-苯基]-丁醯胺； 153) 2,6-二胺基-己酸[3-(6,8-二氯！甲基]，2,3,4-四氫-異喳 口林-4-基)-苯基]-醯胺； 154) 吡咯啶_2_甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基汰^‘四氫-異喳 5 咐-4-基)-苯基]-醯胺； 155) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氩-異喳咁冬基)_苯 基]-異菸鹼醯胺； 156) 1H-吡咯-3-甲酸I>(6,8-二氯_2_曱基]，2,3,4_四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 1〇 157) 1H-吡咯-2-曱酸[3-(6,8-二氣-2-甲基]，2,3,4-四氫-異喳 啉-4-基)-苯基]-醯胺； 158) 1-甲基-哌啶-4-曱酸[3-(6,8-二氯-2-甲基_l，2,3,4-四氫-異口奎咐-4-基)-苯基]-醢胺； 159) 1,4-二曱基-1H-吡咯冬甲酸[3_(6,8-二氣-2-曱基 15 -1，2,3,4_四氫-異喳啉-4-基)-苯基;h醯胺； 160) 4-硝基-1H-吡咯-2-甲酸 1>(6,8-二氯-2-甲基 _1，2,3,4-四 氩-異喳咁-4-基)-苯基l·醯胺·’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 161) 2,5-二曱基-1H-吡咯冬甲酸[Μ6,8·二氯I甲基 -1，2,3,4-四氫-異t林基)-苯基]—酿胺； 20 162) 1H-味唑-4-曱酸[3-(6,8-二氯_2_ 甲基-I，2,3,4-四氫異喳 咁_4_基)-苯基]-醯胺； 163) 1-曱磺醯基-唆啶-4-甲酸[H6,8·二氣-2-甲基-1，2,3,4-® 氫-異喳唯-4-基)-苯基]_醯胺； 164) 3,5-二曱基-1H-吡咯I甲酸[3-(6,8_二氯-2·曱基 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 1281860 五、發明說明（85) -1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯基l·醯胺； 165) 1H』比唑冬曱酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎 咐-4-基)-苯基]-酿胺， 166) 3-三氟曱基-1H-吡唑-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基 5 -1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 167) 1-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冬基)-苯 基]-3-乙基-硫脈， 168) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-笨 基]-3-乙基-硫脈， 10 169) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-笨 基]-3-乙基-硫脈， 170) 3_[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1，1-二曱基-脲； 171) 4-甲基-口辰口井-1-甲酸[3-(6,8-二乳-2-曱基-1，2,3,4-四氫- 15 異u奎咐-4-基)-苯基]-酿胺； 172) 哌啶_1_曱酸[3-(6,8-二氯-2-甲基·1，2,3,4_四氩-異喳啩 -4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 173) 嗎唯-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯 -4-基)-苯基]-醯胺； 20 174) 口比口各唆-1-甲酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 咁-4-基)-苯基]_酸胺； 175) 3-〇(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冬基)-苯 基Η，ι-二乙基-脲； 176) 1_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳 口林-4_基）-笨 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（86) 基]-3-曱基-脈， 177) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基）-苯 基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-脲； 178) 1_[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 5 基]-3-(四氮咬喃-3-基)-脉， 179) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基）-苯 基]-3-(四鼠。比喃-4-基)-腺， 180) 3-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異啥咐-4·基）-苯 基]-1-曱基-1-(1-曱基-嗓淀-4-基)-脈， 10 181) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四風-異 σ奎咐-4-基）-苯 基]-1-(3-二曱胺基-丙基)-1-曱基-脈， 182) 3-[3_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氣異啥咐-4-基)-苯 基]-1-(2-二曱胺基-乙基)-1-曱基-脈， 183) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 15 基]-3-(3-二甲胺基-丙基)-脈， 184) 1_[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-(2-曱氧-乙基)-脲； 185) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎咐-4-基）-苯 基]淀-3-基-腺， 20 186) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3· 0比淀-4-基-脈， 187) 4-曱基-哌畊-1-曱酸[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥σ林-4-基)-苯基]-酿胺， 188) 1 -[2-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林-4-基）-本 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 ：； 五、發明說明（87) 基]-3-甲基-脲； 189) 3-[2-(6,8-二氣_2_甲基-1，2,3，4·四氫-異喳咁冬基笨 基]-1，1-二甲基-脲； 190) 3-[2-(6,8-二氯冬甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冬基）·笨 5 基]-1,1-二乙基-脲； 191) 嗓唆-l -甲酸[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異η奎口林 -4-基)-苯基]-醯胺； 192) 嗎咐-4-甲酸[2-(6,8-二氣_2_甲基-1，2,3,4_四氫-異啥咐 -4-基)-苯基]-醯胺； 10 193) 口比p各淀-1-甲酸[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 咐-4-基)-苯基]-醯胺； 194) 1_[2-(6,8_二氣-2-甲基_1，2,3,4_ 四氫-異喳咁 基）-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)_脲；
195) 4-曱基-口底11井-1-甲酸[4-(6,8-· — 氣-2-甲基-1，2,3,4-四 A 15 異σ奎咐-4-基)-苯基]-酿胺； 196) 口比洛咬_1_甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基·1，2,3,4_四氫-異4 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 197) 1 -[4-(6,8-二氣-2-甲基-1,2,3，4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-3-甲基-脈， 20 198) 3-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 °林基）苯 基]_1，1_二曱基-脲； 199) 3-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基 > 苯 基]-1，1-二乙基-脈， 200) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基]，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)-苯 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（88) 基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-腺， 201) 哌啶-1-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-醯胺； 202) 嗎咁-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 5 -4-基)-苯基]-酸胺， 203) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1,2,3，4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-曱醯胺； 204) [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯基]-曱基-胺， 10 205) 1-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1，3-二甲基-脈， 206) 4-甲基-哌畊-1-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異啥^7林-4-基)-苯基]-曱基-酿胺， 207) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 15 基]-1，3,3-三甲基-脲； 208) 哌啶-1-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-甲基-酿胺， 209) 嗎啉-4-曱酸[4-(6,8-二氯-2-甲基]，2,3,4-四氫-異喳啉 -4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 20 210)吡咯啶-1-甲酸[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 σ林-4-基)-苯基]-甲基-酿胺， 211) 1 - [4-(6,8 -二氣-2-甲基-1，2,3，4-四鼠-異 奎口林-4-基）-未 基]-3-(2-二甲胺基-乙基）1-甲基-脲； 212) 1，[4-(6,8-二氣-2-甲基，1，2,3，4,四鼠-異口奎咐-4,基）•苯 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 37 q"m77 五、發明說明（89 ) 基]-3,3二乙基曱基β脲； 213) N-[3-(6,8-二氯甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎咐-4-基)-苯 基]-甲醯胺； 214) [3-(6,8-二氟甲基]，2,3,4-四氫-異口奎 K基)_苯基]-5 甲基-胺， 215) 口比洛淀-卜甲酸[3-(6,8-—氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 啉-4-基)-苯基]-甲基-醯胺， 216) 口底咬-1-甲酸[3-(6,8_二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異〇奎咐 _4_基)-苯基l·甲基-醯胺； 10 217) 1-[3-(6,8-二氯甲基―1，2,3,4-四氫 _異 σ姜 σ林-4-基)_ 苯 基]-1，3,3-三甲基-脲； 218) 1-[3_(6,8-二氯曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡_4_基)-苯 基]-1，3-二甲基-脲； 219) 嗎啉-4-甲酸[Η6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 15 -4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 220) 4-曱基-口底11井小甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氛-異林-4-基)-苯基]-曱基-醢胺； 221) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_4_基）-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-1-曱基-脲； 20 222) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 〇奎 口林 _4-基）-苯 基]-3,3-二乙基-1-甲基-脲； 223) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異口奎 〇林-4-基)-苯基]-胺基曱酸2-二甲胺基-乙酯； 224) [4-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林基)-苯基]·» -91-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（90 ) 胺基曱酸2-二曱胺基-乙酯； 225) [2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-胺基甲酸2-^ —曱胺基-乙醋， 226) [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]- 5 胺基曱酸甲酯； 227) [3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡_4_基)-苯基]-胺基甲酸乙酯； 228) [3-(6,8-二氣-2-甲基]，2,3,4-四氫-異喳唯冰基)_苯基]-胺基甲酸異丙酯； 10 229) [3-(6,8-二氯-2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喳咁_4-基)-苯基]- 胺基甲酸2,2-二曱基-丙酯； 230) [4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-胺基曱酸甲酯； 231) [4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯基]- 15 胺基甲酸異丙酯； 232) [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-胺基甲酸2,2-二曱基-丙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 233) [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯基]-胺基甲酸乙酯； 20 234) (+)-N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4·四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-甲磺醯胺； 235) (-)-N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基l·甲磺醯胺； 236) (+)-l-[2-(6,8-二氣-2-甲基-l，2,3,4-四氫-異σ奎ϊI林-4-基)- -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（9i) 苯基]-3-乙基-脲； 237) (-Η-|>(6,8-二氯·2ι 基]，2,3，心四氫 _ 異 4 •基)一 苯基]_3_乙基-脲； 238) Ν-[3-(6,8-二 I，2_ 甲基]，2,3,4-四氫 _ 異 σ奎咐 + 基)·笨 5 基]-乙酿胺； 239) 4-(3-漠-苯基)〇二氯1甲基]，2,3,4书氫令奎啡； 240) 1_[3-(6,8-二氣 _2-甲基]，2,3,4-四氫 _異口奎咐_4_基)_苯 基]-3-(2-經乙基)_脲； 241) 3·(6,8_二氣_2_甲基]，2,3,4-四氫異4咐冰基)-苯曱酸 10 乙酯； 242) 3-(6,8-二氣-2-甲基]，2,3,4_四氫|奎咐冰基苯曱酸; 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之異常特佳用途為式I化合物係選自下述組群 者： ' 15 Ν-[4_(6,8-二氣-孓甲基-1，2,3,4-四氫_異喳咁-4-基）-苯 基]-乙醯胺； 2) 4-(6,8-一亂-2-甲基-i，2,3,4-四異口奎口林-4-基)-苯確醯 胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3) Μ6,8·二氯_2_甲基_1，2,3,4_四氫-異喳啩冰基)·苯確醯 20 胺； 4) 4-(6,8-二氯_2_甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-笨甲酸； 5) 4-(6,8-二氯-2-甲基-ΐ，2,3,4-四氫-異口委口林-4-基)-Ν-乙基-苯甲醯胺； 6) 4-(6,8-二氣_2_ 甲基-l，2,3,4-四氫-異 4啡-4-基)丙基- -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（92 ) 苯甲醯胺； 7) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-則2-二 甲胺基-乙基)-苯甲醢胺； 8) 6,8-二氯-2-甲基-(4-嗎琳-4-基-苯基)-1，2,3,4-四氫-異喳 5 啉； 9) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異啥啡-4-基)本基胺’ 10) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-甲基硫脲； 11) 1-[4-(6,8-二氣-2·•甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 10 基]-3-乙基脈， 12) N-[4_(6_溴_8_氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁-4-基)_苯 基]-乙醯胺； 13) 5_(6,8_二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-2-羥基-苯甲酸； 15 14) 5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-N-(2-二 甲胺基乙基)-2-羥基-苯甲醯胺； 15) N-[3-(6,8_二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎咐_4_基)_苯 基]-乙醯胺； 16) 3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林基)_苯基胺； 2〇 17) 2·(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯冰基)·苯基胺； 18) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氣-異 口奎 σ林基)-苯 基]-丙醯胺； 19) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異口奎 口林_4_ 其)_ 苯 基]-1-乙酿基-σ辰淀-4-甲酸胺； -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） — —------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 μ B7 五、發明說明（93) 20) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯 基]-甲續酿胺； 21) Ν·[4-(6,8-二氣-2_ 曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-笨 基]-乙磺醯胺； 5 22) N’，Nf-二甲胺基-N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 0奎σ林·*4-基)-苯基]-續酿胺， 23) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-丙醯胺； 24) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3，4-四氫-異喳咁 _4_基)-苯 10 基]-丁醯胺； 25) Ν-[3-(6,8-二氯 _2_ 曱基-1，2,3，4_ 四氫-異喳咁-4_基)-苯 基]-異丁醯胺； 26) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基）-苯 基]-環丙烷甲醯胺； 15 27) Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁_4_基)-苯 基]-環丁烷甲醯胺； 28) Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基>2,2,2-三氟-乙醯胺； 29) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 20 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 30) Ν_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-菸鹼醯胺； 31) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 基]-甲磺醯胺； -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 μ Β7 五、發明說明（94 ) 32) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙續醯胺； 33) N’，N’-二甲胺基-N-[3-(6,8-二氣-2_ 甲基_1，2,3,4_四氫-異 峻ϋ林-4-基)-苯基]-績酿胺， 5 34) Ν-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-環丙烷曱醯胺； 35) Ν-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 36) 1-[3_(6,8-二氣-2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基）-苯 10 基]-3-乙基脈， 37) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)苯 基]-3-甲基硫脲； 38) 1-[2_(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-3-乙基脲； 15 39) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]_3_曱基硫脲； 40) 1^-{5-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)_ 苯基胺石黃酿基]-4-甲基-嗔唾-二-基}-乙酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_ 四氫-異喳啡-4-基)-苯 20 基]·1，2-二曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 42) Ν-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 43) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基 _1，2,3,4_ 四氳-異喳咁-4-基)-苯 基]-C，C，C-二敦-曱橫酿胺； -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 五、發明說明（95 ) 44) N-乙基-N’-4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 4 嘴-4-基)-苯績酿脈； 45) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 5 46) 2,6-二胺基己酸[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 咐-4-基)-苯基]-酿胺， 47) 1H·吡咯-3-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 48) 1-曱基-σ辰唆-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫- 10 異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 49) 1-曱確醯基-σ底唆-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 50) 1H-吼0坐-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 15 51) N-[3_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 _4-基)-苯 基]-2-甲胺基-乙酿胺， 52) N_[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)-苯 基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 53) 2-胺基-N_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 〇奎σ林-4- 20 基)-苯基]-丙醯胺； 54) 2-胺基-Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-丁醯胺； 55) 2,6_二胺基-己酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 啡-4-基)-苯基]-醯胺； -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（96) 56) 1-曱基-口辰咬-4-甲酸[3-(6,8-二氯_2_曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基l·酸胺； 57) 1H-口米 〇坐-4_ 甲酸[3-(6,8-二氣-2-曱基 _1，2,3,4_ 四氫-異口奎 咁-4-基)-苯基]-醢胺； 5 58) 1-甲石黃醯基-喊症冬甲酸[3-(6,8-二氣冬曱基-1，2,3,4·四 氫-異喳啩-4-基)-苯基]_醯胺； 59) 3,5-二曱基-1H- σ比洛-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-異冰基)-苯基l·醯胺； 60) ΙΗ-口比嗤-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 4 10 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 61) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫異 4 咐_4_基)-笨 基]-1，L·二曱基-脲； 62) 4-甲基-口底°井-1-甲酸[3-(6,8-二氣-2_甲基-I，2,3,4·四氫· 異喳咁-4-基)-苯基l·醯胺； 15 63) 口底咬-1-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異口杳咐 -4-基)-苯基]-醯胺； 64) 嗎咁-4-甲酸[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳啩 -4-基)-苯基]-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 65) 吡咯啶-1-甲酸[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 20 咁-4-基)-苯基]-醯胺； 66) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_笨 基]-1，1-二乙基-脲； 67) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)笨 基]-3-甲基-脲； -98- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（97) 68) 1-[3-(6,8-二氯_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脈， 69) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-笨 基]-3·(四鼠咬喃-3-基)-脈， 5 70) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基)-苯 基]-3-(四氮σ比喃-4-基)-脈， 71) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯 基]-1-甲基-1-(1-甲基-σ辰淀-4-基)·脈， 72) 3-[3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 10 基]-1-(3-二甲胺基-丙基)-1-曱基-脉， 73) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異咬咐-4-基）-苯 基]-1-(2-二甲胺基-乙基)-1-曱基-脈， 74) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-(3-二甲胺基-丙基)-脈， 15 75) 1_[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-(2-曱氧-乙基)-脈， 76) 1-〇(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)_苯 基]-3-17比唆-3-基-脈， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 77) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-苯 20 基]-3-17比鳴_-4-基-脈， 78) 4-甲基-哌畊-1-甲酸[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺； 79) 1-[2-(6,8-二氯_2_ 曱基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-3-甲基-脈， -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 五、發明說明（98) 80) 1_[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喳啡-4_ 基)-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脲； 81) 4-曱基-嗓畊小甲酸[4-(6,8-二氯_2_曱基]，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基l·醯胺； 5 82) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁_4_基）-苯 基]-3-曱基-脲； 83) 3-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁基)_苯 基]-1，1-二甲基-脲； 84) 3-[4_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基)-苯 10 基]-1，1-二乙基-脲； 85) 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳唯冬基)-苯 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)_脲； 86) 嗎咁-4-甲酸[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉 -4-基)-苯基]-醯胺； 15 87) N-[4_(6,8-二氣_2_曱基-1，2,3,4·四氫-異喳咁冬基)-苯 基]-甲醯胺； 88) [4-(6,8_二氣-2-曱基_1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-曱基-胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 89) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 20 基]-甲醯胺； 90) [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-曱基-胺； 91) 1-[3-(6,8-二氣-2_曱基-1，2,3,4_四氫-異喳啩-4-基)-苯 基]-1，3,3-三甲基-脲； -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（"） 92) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)_笨 基]-1，3-二甲基-脲； 93) 嗎咁-4-甲酸[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳啩 -4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 5 94) 4-甲基-哌畊-1-曱酸1>(6,8-二氯_2_甲基-1，2,3，‘四氫- 異σ奎咐-4-基)-苯基]-甲基-醯胺； 95) 1-[3-(6,8-二氣冬甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)_笨 基]-3-(2-二甲胺基-乙基)小甲基-脲； 96) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咻-4-基)_笨基；μ 10 胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯； 97) [4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_4_基)-笨基> 胺基曱酸2-二甲胺基-乙酯； 98) [2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡冬基)-笨基]_ 胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯； 15 99) [3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基)_苯基 胺基曱酸甲酯； 100) (R 或 S)-N-[3_(6,8-二氯-2-曱基_1，2,3,4-四氫-異喳唯冰 基)-苯基]-甲磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101) (R 或 S)-l_[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉| 20 基)-苯基]-3-乙基-脉， 102) 1-[3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯冰基卜苯 基]-3-(2-經乙基)-脉， 103) 3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)_苯甲酸 乙酯； -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Λ7 _____ Β7 五、發明說明（100) 104) 3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基>笨甲酸; 及其醫藥上可接受之鹽。 若式I化合物含有一或多個不對稱中心，則彼等可具 有S及R構型。該等化合物可呈光學異構物、非鏡像異構 5物、消旋體或其混合物等形式。 所界定之烷基基團及部分或完全氟化之烷基基團可為 直鏈或者具支鏈。及其類似物直到CyyHbyq係意指 對應之烯基類、環烷基類、環烷基烷基類或烷基環烷基類。 適當之雜方基類為’特別是，2-或3-嗔吩基、2-或3_ 10呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、ι_、 3- 、4-或 5-σ比α坐基、1，2,3·三嗤-1-、-4-或-5-基、1，2,4-三唾 -1-、-3-或-5-基' 1-或5-四嗤基、2-、4-或5-啐嗤基、3-、 4- 或5-異噚唑基、ι，2,3-崎二唑-4-或-5-基、1，2,4,二唑_3_ 或-5-基、1，3,4-嘮二唑-2-或-5-基、2-、4-或5-噻唑基、3_、 15 4-或5-異喧唾基、l，3,4-喧二唾-2_或-5_基、1，2,4-喧二n坐_3·» 或-5-基、1，2,3-σ塞—。坐-4-或-5-基、2-、3-或 比咬基、2-、 4-、5-或6-嘴咬基、3-或4-塔σ井基、吼。井基、ι_、2-、3_、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、i… 3-、4-、5-、6_或 H卜坐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 & 20 喳啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喳咁基、2-、屯、 5- 、6-、7-或 奎唾π林基、3-、4-、5-、6-、7-或 8-增°林基、 2-、3-、5-、6-、7-或 林基、1-、4-、5-、6-、7、或 & 酞畊基。本發明亦附加涵蓋彼等化合物之N-氧化物，亦即， 例如’ 1-氧基-2-、3-或定基。 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 五、發明說明（1(H) 其中，以5-或6-員雜環類較佳。特佳之雜環 基、⑽基“㈣基、三錢、四錄、料基及吗唾基。 烧基鏈中之末端CH3基亦被認定為现單元二 視為CH2基團。 4 5 下文將說明本發明化合物之製法。 本文敘述之諸物質可料基胺前驅體IV為起始物質予 以製備，該等前驅體為市售可得，或者可由對應之千基氣 化物或溴化物III利用標準程序予以合成。
R5—NH,
10
X = CI，Br III 再將以此方式得到的苄基胺IV利用熟習此項人士已知 之方法，以適當取代之^：_溴苯乙酮化合物V予以烷基化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-103- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 1281860
文獻可由對應的苯乙酮前驅體，利用 而製得，之四氫異《類1可 Ά ，VI巾之錄魏，接著使對應之醇νπ進 订§义催化之環化仙（參照TetmhedmriLett.; 1989, 30, 5837 〇rg· Prep· pr〇ced Im ; 1995, 27, 513)而製得。
R4 R8
R8
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 當R6不等於Η時，所需之式I化合物可例如由碘化物 VIII利用鹵素/金屬交換，及接下來以中間體有機鋰化合物 對幾基進行親核性攻擊予以製備（參照Chem· Pharm· Bull·; 1995,43, 1543)〇 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
R5 R8
IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 at B7 五、發明說明（l〇3
BuLi 以此方式合成之三級醇可利用已知方法轉化成其他衍 5 生物。 烷基-分支鏈類似物(I)係利用已知方法將α位置之對 應二苯基乙酸酯類X烷基化而製備。所需產物XI可利用標 準程序轉化成對應之醯胺XII，再利用Pictet-Spengler類似 反應將其轉化成所需之四氫異4咐類I (參照Tetrahedron; 10 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull·; 1985, 33, 340)。 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 五、發明說明
c〇〇R X
1. LDA 2. R6-X
XI
I.NaOH 2· SOCl2 3. R5-NH. HCHO/LIAlH4
32 624及wool 32 625已公告之戈明奎 I類化合物被敘述為去甲跃，〇之成明書中’ 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 抑制劑。但是，該等 素重及收 為Η之化合物。明案專為保護式中R1與R2專 μ而言，R2 ^^ 明之化合物係出現至少就 化合物對__、^ + 卜根據本發明之 讀，未祕《任何抑難質，因此 锋禮及°物與W文提及專獅請案巾敘述之化合物於 入物樂理性f上均明顯不同。仍3 666 763亦揭示相 關化合物。 106-
A7 B7 1281860 五、發明說明（l〇5) 此外’於EP 11 13 007專利說明書中，[類化合物被敘 述為雌激素激動劑及拮抗劑。根據本發明之化合物可證明 對於該等受體未具活性，因此，就此點而言，根據本發明 化合物結構上的不同亦造成其藥理性質明顯不同。 5 可以證明式I化合物為鈉-氩交換體(NHE)-尤其是亞 型3鈉-氫交換體(NHE3) -之抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基於运些性質，本發明化合物適用於治療由缺氧引起 的疾病；由於其藥理性質的結果，更適用為具有保護心臟 成分之抗心律不整藥物以供預防及治療心肌梗塞，及治療 10心絞痛·，連帶地，本發明化合物亦以預防性方式抑制或大 為降低與局部缺血引致之傷害形成（特別是引發由局部缺 血引起之心律不整)有關之病理生理過程。由於對病理性缺 氧及局部缺血情況具有保護作用，根據本發明所用式J化 合物，抑制細胞性NW交換機制的結果，可作為用於治 I5療由局部缺血引起之所有急性或慢性傷害或由其原發或繼 發引致病症之藥劑。此乃有關其作為外科手術介入藥劑之 用途’例如於器官移植時，在移植之前或移植期間，根據 本發明所用之化合物可用於保護給予者之器官；在處理期 間或貯存於生理浴流體中，以及移入接受者體内期間，用 20於保護已移植的器官。當進行血管造形外科手術介入時， 根據本發明所用之化合物亦為(例如對心臟及末梢血管）具 ▲有保護作用之有價_。基於其對局部缺血引起傷害之保 護f用，該^匕合物亦適用為治療神經系統(特別是CNS) 局口P缺血之藥劑，連帶地，亦適於例如，治療中風或腦水 -107- 本紙張尺度適用家標準(cns)a7^^x297公^------- 1281860 A7 B7 五、發明說明（1〇6) 腫。此外，根據本發明所用式I化合物也適於治療各型休 克例如，過敏性' 心臟性、血容積過少性及細菌性休克。 此外’本發明化合物可誘導改善呼吸驅動力，因而可 用於〜療與下述臨床狀況有關的呼吸性狀況及疾病：中樞 5性呼吸驅動力障礙(例如中枢性睡眠窒息症、嬰兒猝死症、 手術後組織缺氧）、與肌肉相關之呼吸疾病、長期通氣後之 呼吸疾病、與高海拔適應相闕之呼吸疾病、阻塞性及混合 型睡眠窒息症、帶有缺氧及血碳酸過多之急性與慢性肺 疾。本發明化合物同時可增加上呼吸道肌肉的強健度，因 10 此可抑制打軒。 NHE抑制劑與碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺，其誘發 代謝性酸中毒，因而本身增加呼吸性活性)之組合，由於作 用增強及活性成分使用量減少而證明有利。 根據本發明所用化合物顯示具有緩和的軟便作用，因 15此可有利地作為軟便劑用，或使用於有罹患便秘之虞時， 於該情形下，預防小腸部位之與便秘相關之局部缺血性傷 害特別有利。 本發明化合物同時可預防形成膽石。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明所用式I化合物之進一步特徵為對於細胞 20之增殖，例如纖維母細胞之增殖及平滑肌肌肉細胞之增 殖，具有強烈之抑制作用。式I化合物因而可作為其原發 或繼發性病因為細胞增殖的疾病之有價治療劑，及因此可 作為抗動脈硬化劑、預防糖尿病、癌症、纖維變性疾病例 如肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性、器官肥大及增 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1281860
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^特別是職腺增殖或攝護腺肥大）等之晚期併發症之藥 根據本發明所用之化合物為在許多疾病（自發性^ 壓、動脈硬化、糖尿病D巾，# w 4 U 在料麟而測定的細 胞(例如’紅血球、血小板或白血球)中會增加的細胞納/質 子對輸蛋白(Na/H交換體)之有效抑制劑。因此，根據本發 明所用的化合物適用為極佳且簡單之科學工具，例 診斷劑用，以確定及區分不_型之高血壓、以及動脈硬 化、糖尿病、增殖性疾病等。此外，式！化合物亦適用於 預防性治療以肋高血壓(例如自發性高灰壓）的發生。 此外也發現麵抑制劑對於血清脂蛋白具有有利影響。業界-般認知過高的血脂肪含量，所謂血脂蛋白過多， 乃動脈硬錄血管病灶形成(制是冠狀心臟疾病）之主要 危險因子。因此’降低增加的Α清脂蛋白對於預防及抑制 粥樣硬化病灶特別具重要性。根據本發明所用化合物藉由 消除造因危險因子而可用於預防及抑制粥樣硬化病灶。基 於對抗内皮官能障礙併發症狀之血管保護作用，式j化合 物為預防及治療冠狀血管痙攣、致粥瘤性損傷、粥樣硬化、 左心至肥大與擴大之心肌病、及检塞疾病之有價藥齊I。 該荨化合物因此可有利地用於製造預防及治療睡眠窒 息症及與肌肉相關之呼吸性疾病之藥物；製造預防及治療 打鼾之藥物；製造降低血壓之藥物；製造預防及治療由局 部缺血及中樞與末梢器官再灌流引起疾病（例如急性腎衰 竭、中風、内因性狀態之休克、腸疾等）之藥物；製造治療 血 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 厂 ___B7 五、發明說明（108) —" ^' 糖尿病與慢性腎疾晚期傷害（特別是與蛋白質/白蛋白分泌 相關的腎臟所有炎症-腎炎)之藥物；製造人類及獸醫學:: 療體外寄生物感染之藥物；製造與降血壓物質，較佳為^ 灰管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、與利尿劑及鹽尿劑例如利 5尿磺胺(furosemide)、雙氫氣噻畊、假醛固酮拮抗劑及醛固 酮拮抗劑、與腺苷受體調節劑[特別是與腺苷受體活化气 (A2激動劑)]、及與血管收縮素受體拮抗劑組合之治療該等 疾病之藥物。 Λ 本發明係請求式I之鈉-質子交換抑制劑作為降低提升 10的血脂肪含量之新顆藥物之投與，及鈉-質子交換抑制劑與 降血壓藥物及/或具降脂活性的藥物之組合。 一 於此情形下，含有化合物〗之藥物可經口、非經腸、 經靜脈内、經直腸、經皮或以吸入法投與，較佳投與途徑 視疾病之特定性質而異。在獸醫及人類醫藥上，化合物工 15均可單獨或與醫藥賦形劑一起使用。 此項技藝人士基於其專業知識，對於適用於所需 酉藥調配物之賦形劑亦必熟知。除了溶劑外，可能使用， 凝膠形成劑、栓劑基底、錠劑賦形劑及其他活性化合物載 體，例如，抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、 20防腐劑、增溶劑或著色劑。 、、就經口杈藥型而言，係將活性化合物與適用此目的之 添加劑’例如載劑、安定劑或惰性稀釋劑混合，並以習用 方法轉化為適當劑量型例如錠劑、包衣錠劑、硬明膠膠囊、 尺诠、醇性或油性溶液。可使用惰性載體之實例為阿拉伯 -110- 1281860 五、發明說明（109) 樹膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷 尤其是玉米殿粉。更可 萄糖或礙粉， 適當油性載劑d *或潮濕顆粒形式進行製備。 油或魚肝油。 貫例為植物油或動物油，例如葵花 此二靜與時，如果需要，可使用習知用於 Μ增㈣、乳化贱魏卿劑，將、、舌 性化a物轉化為溶液、懸浮液戋乳液。、_ 、/ 皮、座饰人胳 十欣次礼液。適當溶劑之實例為·· m醇類’例如乙醇、轉、甘油， 10 =例如葡萄糖或甘露糖醇溶液、或者所述各種溶劑之混 供呈氣溶膠或喷霧劑形式投與之適當醫藥調配劑為， 例^ ’式I活性成分在醫藥上可接受的溶細如，特別是， 乙醇或水、或該等溶劑之混合物中之雜、懸浮液或乳液。 如果需要’則調配射尚可含其他醫藥賦形劑例如界 面活性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑氣體。該等製劑 所含活性成分之濃度通常為約G1至1G，特別是約G 3至3, 重量％。 式ί活性成分所投與之劑量及投與頻率取決於所用化 合物之作用效力及持續時間；此外亦取決於待治療病症的 性質及嚴重性，以及待治療哺乳類的性別、年齡、體重及 個別反應。 平均而言，體重約75公斤的患者，式Ϊ化合物之曰劑 量為每公斤體重至少0·001毫克，較佳〇〇1毫克，至最多 10毫克，較佳為每公斤體重1毫克。於偶發之急性病症， 5 計 15 20 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 線 A7 B7 1281860 五、發明說明（110) 例如於剛發生心肌梗塞之後，可能需要更高及特別更頻繁 之劑量，例如多達每天4次之個別劑量。特別在靜脈投與 之情形下，例如於加護病房之梗塞病人情形下，每天可能 需要多達200毫克。 5 實驗及實例說明： 寫表·
Rt 滯留時間 TFA 三氟乙酸 HPLC 高效能液相層析法 eq 當量 LCMS 液相層析質譜分析法 MS 質错分析法 Cl 化學游離法 RT 室溫 THF 四氫吱喃 TOTU 四氟硼酸0-[(乙氧羰基)-氰基伸甲胺 基]-N，N，N’，N’-四甲基脲鏽 DMSO 二曱亞礙 abs. 絕對 decomp. 分解 DMF 二曱基甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 概述： 下文所示滯留時間（Rt)與LCMS測定中之下列參數相 關· -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（1 Π ) 方法A :
靜止相：Merck Purospher 3 // 2 X 66 毫米 移動相：95% H20 (0.05% TFA)—95%乙腈；4 分鐘；95% 乙腈；1.5分鐘->5°/。乙腈；1分鐘；0.5毫升/ 分鐘，30°C 方法B : 靜止相：Merck Purospher 3 // 2 X 66 毫米 移動相：0 分鐘 90% H20 (0.05% TFA) 2.5 分鐘-95%乙 腈；95%乙腈3.3分鐘；10°/。乙腈3.4分鐘；1 毫升/分鐘 方法B1 : 靜止相： YMC，J’sphere ODS H80 4 // 2 X 20 毫米 移動相：0 分鐘 90% H20 (0.05% TFA) 1·9 分鐘-95%乙 月f ; 95°/〇乙腈2.4分鐘；10%乙腈2.45分鐘；1 毫升/分鐘 方法C :
靜止相： Merck LiChroCart 55-2 Purospher STAR RP 18e 溶劑： 溶劑A ··乙腈/水90:10 + 0.5%HCOOH 溶劑B :乙月青/水10:90 + 0.5% HCOOH 流速 0.75毫升/分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Λ7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明 (112) 1 義 1 蠢 1 1 時間[分鐘] 溶劑B[°/〇] 1 1 1 1 1 1 0.00 95.0 1 雅 1 1 0.50 95.0 1 1 1 1 1.75 5.0 1 1 1 1 4.25 5.0 1 1 1 I 4.50 95.0 1 1 1 | 5.00 95.0 1 1 • 1 1 1 終止時間 6.20分鐘 溫度 40°C i 1 方法D : 1 1 1 1 靜止相： Merck RP18 Purospher Star 55 X 2 毫米，3 // 麵 喔 1 1 KorngroBe tt 1 溶劑： 溶劑 A :乙腈+ 0.08% HCOOH 1 1 1 1 溶劑 B :水+ 0.1% HCOOH 1 1 1 蠢 流速 0.45毫升/分鐘 A I 時間[分鐘] 溶劑B[%] 1 ·： 0 95 1 1 1 5 5 審 1 1 1 7 5 1 1 1 1 8 95 1 1 1 窗 9 5 1 1 1 1 溫度 室溫 1 1 1 1 麵 1 1 1 1 -114- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1281860 五、發明說明（ll3 ) 實例1 : N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咻-4-基)-苯基]-乙醯胺；
CI
CI 5 中間體1 : 2,4-二氣苄基-(甲基)-胺 係利用文獻上已知之方法(J. Med· Chem. ; 1984, 27, 1111)予以製備。 中間體2 · 1^-[4-(2->臭-乙酿基)-苯基]-乙酿胺 係以熟習此項技藝者已知之方法’利用N-(4-乙酿基_ 10 苯基)-乙醯胺之溴化予以製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於60°C，將起始化合物(0.256莫耳）引至300毫升乙酸 中，逐滴添加含39.9克溴（1.0當量）之60毫升乙酸溶液。 1.5小時後，令反應混合液冷卻至室溫，將其添加至1升冰 水中。以吸渡法過濾分離沉殿，水洗及乾燥，分離出60克 15 標題化合物(熔點：192°C)。 中間體3 : N-{4-[2-(2,4-二氯-苄胺基)-乙醯基]-苯基卜乙醯 胺； -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 281860 ^--—_
五、發明說明（1H 將37.1克(0.195莫耳）中間體i引至400毫升二畤烷 中’添加含60克(〇·234莫耳）中間體2之6〇〇毫升二σ夸烷溶 =。添加134毫升三乙胺，於室溫攪拌此混合物4小時。 靜置隔夜後，過濾分離沉澱，真空濃縮濾液。使殘留物混 於乙酸乙酯中，以NaHC〇3及η20洗滌，以MgS04脫水， 並予以濃縮。由此產生之油狀殘留物以乙酸乙酯/乙醚混合 物予以研製，得到36克呈結晶固體之中間體3 (熔點： 115，117。〇。 +間體4: 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Ν (4Ά(2,4-二氯-午胺基)-1-經基-乙基]_苯基卜乙醯胺； 使36克(0.099莫耳）中間體3溶於500毫升甲醇中，於 〇〇Γ 、 ，添加7.8克(2當量)硼氫化鈉。然後於〇〇c攪拌此混合 物3〇分鐘，於室溫再攪拌1小時。接著，濃縮反應混合液， 走殘留物分配於1 N HC1及乙酸乙醋之間。將水相分離， 調至pH 9,以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機相以以MgS〇4 乾燥，並予以濃縮。如此獲得之粗產物不需進一步純化， 可予以進一步反應。 N [4、(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基)-苯基]-乙 醯胺； 使20克(0.054莫耳）中間體4溶於250毫升二氣甲燒 中，於〇°C，逐滴添加250毫升濃ΗΑ〇4。於0°C攪拌此混 :物2小時，於室溫再攪拌丨小時。接著，添加反應混合 液至冰水中，以吸濾法過濾分離沉澱。使沉澱混於3〇〇毫 -116- 國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（115) 升INNaOH中，以乙酸乙酯萃取三次。將有機相脫水，濃 縮，得到粗產物，以異丙醚研製，分離出11.7克呈結晶固 體之實例化合物(熔點：205-206°C)。 la:N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1,2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯基]-5 乙醯胺鹽酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使得自實例1標題化合物之分析試樣(100毫克)懸浮於 10毫升2NHC1中，添加THF至產生澄清溶液。將其真空 10 濃縮，以乙醚研製殘留物，以吸濾法過濾，獲得呈結晶固 體之標題化合物[Rt=3.807分鐘（方法A);熔點：125°c，分 解]0 實例2 : 2a : (+)-4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯磺 15 醯胺鹽酸鹽； 2b : (+)-3-(6,8-二氯-2·曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯磺 醯胺鹽酸鹽； 2c :㈠-4·(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯磺 醯胺乙酸鹽； -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860
、發明說明 116 2d ·· 00_3-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4-四氫·異喳唯_4_基)笨場 醯胺乙酸鹽； 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15
HC!/AcOH
HCI/AcOH (+及·） (+及·） 2a/2c 2b/2d 中間體1 · 2,4-一^氣+基-(甲基)-胺係利用文獻上已知之方;^ (J· Med· Chem· ; 1984, 27, 1111)予以製備。 中間體2 : 2-[(2,4-二氯·苄基曱基_胺基]_；!_笨基_乙酮； 以實例1中間體3敘述之方法，使中間體丨與2_溴_ 笨基-乙_反應。以相同方法進行後處理，於矽膠上進行# =，仔到良好產率呈結黃色油之所需烷基化產物[Rt=4 iJ 分鐘（方法 A) ; MS(CI+) = 308.2/310.2]。 中間體3 : 2_[(2,4-二氣·絲)基.胺基笨基_乙醇； Μ貫例i中_4敘述之方法，以贼化鈉使中間體 私原。待制反賴轉化完錢，濃合液，使殘! ==乙編旨中。以h2〇洗料次，以_4脫水及: 除洛劑。得到定量解之粗絲，衫純化即 -118 - 1281860 A7 B7 五、發明說明（in) 步反應[Rt=4.149 分鐘（方法 A) ; MS(CI+) = 310.2/312.2]。 中間體4 : 6,8-二氣-2-甲基-4-苯基_1，2,3,4_四氫-異喳咁； 使20克(64.5毫莫耳）中間體3溶於55毫升二氣曱烷 中，冷卻至0°C。逐滴添加此溶液至55毫升預先冷卻之濃 5 H2S04中，然後於室溫攪拌2小時。接著，將混合液傾入冰 中，以6NNaOH調成強鹼。以二氯曱烷萃取三次。合併之 有機相以MgS04脫水，並予以濃縮。其油性粗產物於矽膠 上予以純化，得到53%產率之中間體4 [Rt=4.444分鐘（方法 A) ; MS(CI+) = 292.2/294.2]。 10 4a : (-)-(6,8-二氣-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁三氟乙 酸鹽； 413:(+)-(6,8-二氯-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四氫-異喳咁三氟乙 酸鹽； 於對掌相上利用HPLC將中間體4分離為兩種鏡像異 15構物。 對掌管柱：Chiralpak OD 250 X 4.6 厘米； 溶劑：正庚烷/異丙醇7:3 + 0.1% TFA ; 流速：1毫升/分鐘； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rt(㈠-鏡像異構物/4a) = 9.340分鐘； 20 Rt((+)-鏡像異構物/4b) = 20.327分鐘； 2a · (+)-4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林_4-基)-苯績 醯胺鹽酸鹽； 2b ·· (+)-3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯磺 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（n〇 醯胺鹽酸鹽； 於ot：，將含500毫克（1·7毫莫耳）中間體4&之10毫 升二氣曱烷懸浮液引至1·2毫升氯磺酸中。於〇°c攪拌此混 合液1小時，於室溫再授拌1小時。再添加5毫升氣續酸， 5於室溫攪拌此混合液1小時。接著，將其傾入冰中，以 NaHCCb調至pH 8。以乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相 以NajO4脫水，並去除溶劑。於9(TC，使如此所得粗產物 於20毫升濃NH3溶液中加熱三小時。待轉化完全後，濃縮 反應混合液，使殘留物分配於Ηβ及乙酸乙酯之間。分離 10有機相，水相再以乙酸乙酯予以萃取。合併之有機相以 NazSO4脫水，真空去除溶劑。接著於矽膠上進行層析法， 得到335毫克呈黃色非晶固體之實例2a與2b之混合物。 於製備性HPLC上進一步予以純化，得到212毫克對位取 代之標題化合物2a，以及58毫克間位異構物2b。 15製備性HPLC條件： 對掌管柱：Chiralpak AS 250 X 4.6 毫米； 溶劑：正庚烷/乙醇/甲醇/乙腈20:15:0·5:0·5 ; 流速：1毫升/分鐘； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rt(主要溶離份）=14.145分鐘(->2a); 20 Rt(次要溶離份）=11.623分鐘(->2b)。 將二溶離份均溶於曱醇/2 N HC1混合物中，並予以冷 /東乾燥’可獲得呈結晶固體之標題化合物2&及2b。
Rt(2a) = 3.630 分鐘（方法 A) ; MS(2a) (ES+) = 371 3/373 3 (M++H)/ 412.3/ 414.3 (M++CH3CN) ; Rt(2b) = 3.668 分鐘（方 -120- 本紙張尺度適种關家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） !281860 A7 五、發明說明（m) 法 A) ; MS(2b)，(ES+) = 371·3/373·3 (M++H)/ 412.3/ 414.3 (VT+CH3CN)。 2c · 0M-(6,8-一氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳σ林冰基)_苯石黃 醯胺乙酸鹽； 2d · (-)-3-(6,8-一氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳啩冬基)_苯磺 醯胺乙酸鹽； 以2a/2b敘述之方法，使用中間體4b作為起始化合物， 合成標題化合物。所期待間位異構物之純化與分離係依下 述條件進行： 10 對掌管柱：Chiralpak AS 250 x 4.6/12 毫米； 溶劑：乙腈； 流速：1毫升/分鐘；
Rt(主要溶離份）= 4.394分鐘(~>2c);
Rt(次要溶離份）=4.130分鐘〇2d)。 15 將純化產物各混於1〇%乙酸溶液中，並予以冷凍乾 燥，得到呈微黃色固體之所需乙酸鹽[Rt(2c) = 3·656分鐘（方 法 A)，MS(ES+) = 371·1/373·1 (Μ++Η)/ 412.1/ 414.1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (M +CH3CN) ; Rt(2d) = 1.562 分鐘（方法 b) ; MS(ES+)= 371.1/373.1 (M++H)/412.1/414.1 (M++CH3CN)]。 20貫例3 · 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林-4_ 基)-N，N-二甲基-苯續醢胺，鹽酸鹽； -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 128I860
Cl
1、發明說明（120) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6,8-二氣_2-甲基-4-苯基-1，2,3,4-四氯-異啥咐（中間體 4，實例2)分數次引至氯磺酸(6·6毫升）中。接著於4〇〇c^ 拌此混合物1小時。然後冷卻反應混合液至室溫，添加冰/ 5 水混合物。以吸濾法將其間分離之沉澱過濾分離，使其混 於乙酸乙酯中，以飽和食鹽水洗務後，以硫酸鎮脫水。然 後予以濃縮，得到4-(6,8-二氣-2-甲基-4-苯基·ι，2,3,4-四氫_ 異σ奎咁-4-基)-苯績醯氯，為固體粗產物，取其部分(15〇毫 克）分數次引入冷卻至l〇°C之二甲胺溶液(5毫升，約40% 10 水溶液）中。於此溫度下，攪拌所得懸浮液1.5小時。然後 添加冰水，以乙酸乙酯萃取三次後，合併之乙酸乙酯相以 飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水。使殘留物混於水中，添 加2 N HC1後，予以冷凍乾燥。然後利用HPLC純化如此 所得粗產物。 15 條件： 靜止相：Merck Purospher RP18 (10//M) 250 X 25 毫米 移動相：90% H20 (0.05% TFA)—90%乙腈；40分鐘；流速： 25毫升/分鐘 合併含產物之溶離份，於旋轉式蒸發器中汽提乙腈， -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（121) 水相以飽和碳酸鉀溶液洗滌，然後以乙酸乙酯萃取三次。 合併之乙酸乙酯相以飽和食鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，並 予以濃縮。使殘留物混於水中，於添加2 N HC1後，予以 冷凍乾燥。獲得80毫克淺色固體，其中除了约20%位向異 5 構物外，係由約80%所需化合物組合成[Rt = 4.000分鐘（方 法 A) ; MS(CI+) = 399.1]。 實例4 : 4a · 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異σ奎咐-4-基)-苯石黃酿 胺，鹽酸鹽； 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體1 ·· 4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁-4-基)-苯 續酸氣 15 於0°C，將1毫莫耳6,8-二氯-2-曱基-4-苯基-1，2,3,4-四 氫-異喳咁（中間體4，實例2)引至1毫升氯磺酸中，於室溫 攪拌3小時。接著，將反應混合液傾入冰水中，以1 NNaOH 調至pH 7至8，並以乙酸乙酯萃取兩次。合併之乙酸乙相 以Na2S04脫水後，於旋轉式蒸發器中予以濃縮。如此所得 20 粗產物不需純化可予以進一步反應。 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（122) 中間體2 : 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫異喳咁-4-基)-苯 確醯胺 使319毫克中間體1懸浮於6毫升25%強度氨水中， 加熱至90°C。3小時後，以H20稀釋此混合物，並以乙酸 5 乙酯萃取。分離有機相，以Na2S04脫水，得到165毫克標 題化合物。 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氳異喳咁-4-基)-苯磺醯胺，鹽 酸鹽； 使145毫克中間體2懸浮於15毫升乙醚中，添加1毫 10 升乙醚化之HC1。於室溫攪拌30分鐘後，以吸濾法過濾分 離沉澱，乾燥，得到136毫克呈黃色固體之鹽酸鹽。 4b : 4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯磺醯 胺，乙酸鹽；
使255毫克中間體2，實例8，與5毫升冰乙酸混合， 添加50毫升H20。過濾難溶的組成後，予以冷卻乾燥，得 到250毫克標題化合物。 -124-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（123) 實例5 : 4-(4-溴-苯基)-6,8_二氯-2-甲基-1，2,3,4_四氫異喳 咁，鹽酸鹽；
Br
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 中間體1: 1-(4->臭-苯基)-2-[(2,4_二氣-卞基)曱基-胺基]•乙嗣； 以類似實例1，中間體3所述之方法，使(2,4-二氣-苄 基)-甲基-胺（見貫例1 ^中間體1)與2->臭-1-(4->臭-苯基)-乙嗣 反應。經相同之後處理及於矽膠上進行層析法後，分離得 10 產率為69°/。之烷基化產物。 中間體2: 1-(4-溴-苯基)-2-[(2,4-二氣-节基)-曱基-胺基]-乙 醇； 以類似實例1，中間體4所述之方法，以2當量NaBH4 將中間體1還原為對應醇，分離得產率為86%之醇。 15 中間體3 : 4-(4-溴-苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳 口林， 於 0°C，將 5.45 克（14.0 毫莫耳）1-(4-溴-苯基)-2-[(2,4-二氯-苄基)-甲基-胺基]-乙醇引至15毫升二氣曱烷中，添加 15毫升濃H2S04。於室溫攪拌2小時後，將反應混合液傾 20 入冰水中，以6NNaOH調成驗性。以二氣曱烧萃取三次。 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l24 ) 合併之有機相以MgS04脫水，並予以濃縮。於矽膠上進行 層析法進一步予以純化，得到2.6克呈黃色油之標題化合 物。 4_(4_溴-苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁，鹽酸 5 鹽；
CIH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於室溫，攪拌300毫克4-(4-溴-苯基)-6,8-二氣-2-甲基 10 -1，2,3,4-四氫異喳咁之2NHC1溶液。以吸濾法過濾分離所 得沉澱，並予以乾燥。 實例6 : 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 甲酸； 15
CIH 4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯甲酸 126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1281860 A7 · ·-—. B7 五、發明說明（⑵） 使5.57克(15耄莫耳）4仏漠·苯基二氣_2_甲基 I’2’3’4咽氫異啥咐(實例5，中間體3)溶於150毫升絕對 DMF^笨(1·;^。將該溶液脫氣後，於氮氣下，添加^a克 (4·5毫莫耳)三苯膦及U7克(9毫莫耳）Ca(HC02)2。重新充 5入氬氣後，添加術毫克(0·75毫莫耳）pd(pph3)4，並於溶 液中通入-氧化碳。於12(rc_此混合物。 於120°C6小 日守及於氬氣下靜置隔夜後，再添加867毫克(〇·75毫莫耳) Pd(PPh3)4’並於120 c攪拌及持續於溶液中通入一氧化碳八 小打。再靜置隔夜後，添加135毫克pdcl2，於相同條件下 10令反應進行。接著，真空去除溶劑，使殘留物混於乙酸乙 酯中。以2NNaOH進行三次萃取。合併之水相 以 6 N HC1 調至PH6,並以乙酸乙酯萃取三次。有機相以MgS〇4脫水， 並去除溶劑。殘留物於矽膠上使用二氯曱烷/曱醇混合物予 以純化’得到42〇毫克標題化合物[Κ〇25分鐘（方法A); 15 MS(CI+) = 336.1/338.1] 〇 實例7 · 4_(6,8-二氣-2-甲基-i，2,3,4_四氫_異喳咁_4_基) 乙基-苯曱醯胺，三氟^乙酸鹽；
-127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（126) 使146毫克(0.43毫莫耳）4-(6,8-二氣_2-甲基-1，2,3,4_四 氫-異喳啉-4-基)-苯曱酸(見實例6)溶於5毫升DMF中，添 加1.0當量三乙胺。於〇°C，添加含141毫克(〇·43毫莫 耳)TOTU之3毫升DMF溶液。於〇°C攪拌此混合液30分 5 鐘，並於室溫攪拌30分鐘。然後於0°C添加此溶液至含0.28 毫升2 Μ乙胺溶液及〇·〇6毫升(0.043毫莫耳)三乙胺之5毫 升DMF溶液中，於室溫攪拌該反應混合液三小時。接著， 真空蒸除溶劑，使殘留物混於乙酸乙酯中，以1 ΝΚΟΗ洗 條兩次及以ΗζΟ洗務一次。有機相以NaAO4脫水，並予以 10 濃縮。於矽膠上進行層析法（二氣甲烷/曱醇95:5)予以純 化。以製備性HPLC(乙腈/由0/三氟乙酸)進一步予以純化， 得到呈三氟乙酸鹽之所需羧醯胺[Rt=4.169分鐘（方法a); MS(CI+) = 363.3/365.3] 〇 只例8 · 4-(6,8-«一氣-2-甲基-1，2,3,4-四風-異口奎咐基) 15 丙基-苯甲醯胺，三氟乙酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用實例7所述方法，以正丙胺與4-(6,8-二氣_2_甲夷 20 -1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯曱酸(見實例6)為起始物質， -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（m) 可製備標題化合物。 [Rt-1.881 分鐘（方法 b) ; MS(CI+) = 377.3/379.3]。 貫例9 · 4-(6,8_二氣1甲基·四氫-異喳咁冰 基)-N-(2-二曱胺基乙基)_苯曱醯胺，三氟乙酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似貫例7，利用由τ〇τυ傳介之偶聯反應，以實例6 與Ν1，Ν1-二甲基乙燒十二胺為起始物質，可製備標題化 合物。[Rt=1·449 分鐘（方法 Β) ; MS(CI+) = 406.3/408.3]。 10實例1〇·6,8-二氯-2-甲基+(4_嗎0林_4备苯基四氮 異喳咁，三氟乙酸鹽；
15 將456毫克(1·4毫莫耳)Cs2C03、6.75毫克(〇.〇3毫莫耳) 乙酸纪及28毫克(0.045毫莫耳)2,2-雙-(二苯膦基聯萘 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明 莫2 5 添加含〇·104毫升(1.2毫 耳對DMF溶液及含371毫克(1.0毫莫 之 h古 本基>6,8·二氯冬甲基-1，2,3,4·四氫-異峻^ .从笔升㈣甲笨溶液，於丨⑻。C攪拌此混合液總共9小時。 ，著去除公劑，使殘留物混於二氯甲炫中，過濾分離不 溶組成。濃縮據液後，於娜上使殘留物進行層析(CHA/ 甲醇5·5)仔到350 ¾克所需嗎咐衍生物。以製備性Ηρκ 進-步純化後，可分離得16〇毫克呈無色@體之對應三敗 乙酸鹽。 10 貝例11 · [4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳口林-4-基)-苯 基]-一乙基-胺，三I乙酸鹽；
TFA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 此程序類似實例10所述方法，以二乙胺與4-(4-溴-苯 基)-6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫異喳咁(實例5，中間體3) 為起始物質。反應時間：於10(rc2天；pd觸媒及膦配位 體用量為三倍。於製備性HPLC後，可分離得呈無色固體 之所需三氟乙酸鹽。 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 at B7 五、發明說明（129) 實例12:6,8-二氯-2-曱基-4-(4-哌啶-1-基-苯基)-1，2,3,4-四氫 異喳啡，三氟乙酸鹽；
TFA 以類似實例10所述方法，以哌啶與4-(4-溴-苯基)-6,8_ 二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁(實例5,中間體3)為起始 物質，可製得所需之唆咬衍生物。 實例13 : 6,8-二氯-2-曱基-4·(4-哌咯啶-1-基-苯基)-1，2,3,4-四氫異喳咁，三氟乙酸鹽； 10
CIH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似實例10所述方法進行反應，以哌咯啶與4-(4-溴-苯基)-6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁(實例5，中間 體3)為起始物質。將利用層析法純化獲得之產物混於 15 DMSO/乙腈混合物中，其間有沉澱分離出來。將其過濾分 離，使其溶於2 N HC1中，並予以冷凍乾燥，得到呈無色 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
TFA 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 Β7 五、發明說明（uo 固體之標題化合物。 實例14 : 6,8-二氯-2-曱基-4-[4-(4-甲基-哌畊-1-基)-苯 基]-1，2,3,4-四氫異喳咁，三氟乙酸鹽；
I
5 利用實例10所述方法，以N-甲基-哌畊與4-(4-溴-苯 基)-6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫異喳咁(實例5，中間體3) 反應，得到呈無色固體之標題化合物。 10 實例15:6,8-二氣-2-環丙基-4-苯基-1，2,3,4-四氫異喳啉咁， 三氟乙酸鹽；
TFA α -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（131) ^ -- 一~ 中間體1 : 環丙基-(2,4-二氣-苄基)_胺； ▲將5.25克(30毫莫耳）2，心二氯苯甲酸引 至140毫升甲 醇中，於室溫，添加含L71克(30毫莫耳)環丙胺之溶液。 5 ^室溫麟此混合液4G分鐘，然後分數次添加丨42克(375 毫莫耳)NaBH4。靜置隔夜後，去除溶劑，使殘留物混於2 N HC1中。以乙酸乙g旨進行兩次萃取。水相以财^調成驗 性，再以乙酸乙酯萃取兩次。有機相以MgS〇4脫水，並予 以/辰縮。如此獲得之呈微黃色油之粗產物可不需純化而予 10 以進一步反應。 中間體2 ·· 2-[環丙基-(2,4-二氣-千基胺基]小苯基一乙酌； 以類似實例1，中間體3所述之方法，於三乙胺存在 下，使中間體1與α-溴苯乙酮於二喝烷中反應。接著，蒸 德去除 >谷劑，使殘留物混於乙酸乙g旨中。以Ha洗膝兩4 15及以2 N HC1洗條兩次，以MgS〇4脫水，並予以濃縮。如 此獲得之粗產物可不需純化而予以進一步反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體3 : 2-[環丙基-(2,4-二氣-苄基胺基]_；!_笨基_乙醇； 利用類似實例1，中間體4所述方法，以NaBH4將中 間體2還原。接著，濃縮該混合液，使殘留物分配於丨 20 與乙酸乙酯之間。分離水相，以乙酸乙酯再萃取一次。人 併之有機相以MgS〇4脫水，真空下去除溶劑。 6,8-—氣-2-環丙基-4-苯基_1，2,3,4-四氫異n奎π林π林，三氧乙酉分 鹽； -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ------ A7 B7 1281860 五、發明說明（132) 中間體3 (1·9克)不需純化，直接溶於1〇毫升二氣甲烷 中，並利用實例1所述方法，以濃h2S〇4T以環化。接著， 將反應混合液傾於冰上。分離有機相，水相以乙酸乙酯再 萃取一次。合併之有機相以MgS〇4脫水，並去除溶劑。 5 於矽膠上進行層析法(正庚烷/乙酸乙酯5:1—3:1)，得 到200毫克黃色油，利用製備性HPLc進行進一步純化。 如此產生184毫克呈三氟乙酸鹽之標題化合物。 實例 16: 16a:㈠-N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫異喳 咁-4-基)-笨基]•乙醯胺； 10 16b ·⑴-N-[4-(6,8-二氣甲基-i，2,3,4-四氫異 4口林-4_基)- 苯基]-乙醯胺；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 於對掌相上分離500毫克得自實例1之標題化合物， 得到約250毫克兩種鏡像異構物乙醯胺16a與16b。 對掌管柱：Chiralpak OD 250 X 4.6 毫米； 溶劑：乙腈； 流速：1毫升/分鐘； 134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 A7 B7 五、發明說明（丨33)
Rt((-)-鏡像異構物/16a) = 5.856分鐘；
Rt((+)-鏡像異構物/16b) = 8.613分鐘。 實例17 : 4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基胺，鹽酸鹽；
中間體1 : 4-(6,8-二氯_2_曱基-:^2,3,4-四氳-異喳咁冬基)-苯基胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇 使 3.0 克(8.6 毫莫耳）N-[4-(6,8-二氯-2-曱基_1，2,3,4·四 氫-異喳唯-4-基)-苯基]-乙醯胺(實例1)溶於1〇〇毫升20%強 度乙醇酸鈉溶液中，並回流加熱四小時。再添加2.0克(29.4 毫莫耳）固體乙醇酸鈉，將此混合液再回流加熱三小時。接 著，真空去除溶劑，使殘留物混於200毫升H20中，以二 15氣曱燒萃取兩次。合併之有機相以MgS〇4脫水，並予以濃 縮。於石夕膠上進行層析（乙酸乙酯/庚烧1:1)予以進一步純 化’得到定量產率之呈黃色油之苯胺。 4 (6,8-一氣-2-甲基-1，2,3,4-四虱··異啥0林-4-基)-苯基胺，鹽酸 鹽； 20 使 2〇〇 毫克(0.65 毫莫耳）4-(6,8-二氯-2-甲基_i，2,3,4-四 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（134) 氫-異喳咁-4-基)-苯基胺溶於30毫升乙醇化HC1中。真空 濃縮此澄清溶液，其殘留物於乙醚中研製，以吸濾過濾分 離，乾燥，可分離出208毫克所需鹽酸鹽。 實例18 : N-乙基-N’-4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喳咁 5 -4-基)-苯磺醯脲，鹽酸鹽；
父又 於15毫升無水丙酮中，使1.0毫莫耳4-(6,8-二氯-2-10 甲基-1，2,3,4-四氫異喳咁-4-基)-苯磺醯胺(實例4,中間體2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 與350毫克(2.5當量）K2C03混合，此混合物於室溫攪拌1.5 小時。於室溫，逐滴添加含2.5當量異氰酸乙酯之丙酮溶 液，並加熱此溶液至回流溫度。接著，真空濃縮此混合物， 使殘留物混於H20中，以乙酸乙S旨萃取兩次。水相以6 N 15 HC1酸化，以吸濾法過濾分離所得沉澱。以乙酸乙酯洗滌， 真空乾燥，得到產率良好之標題化合物。 實例19: 1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-本基]-3-丙基， -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（135)
ά α 逐滴添加含0.17克(2.0毫莫耳）異氰酸正丙酯之甲苯溶 液至含500毫克（1.63毫莫耳）4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四 5 氫異喳咁-4-基)-苯基胺（見實例17)於15毫升曱苯之攪拌溶 液中。於40°C—小時後，再添加0.17克異氰酸正丙酯，於 80°C攪拌此混合物一小時。接著，去除溶劑，殘留物於H20 與乙醚中研製，乾燥，得到503毫克所需之正丙基脲。 19a : 1_[4-(6,8-二氯 _2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）-10 苯基]-3-丙基脲，鹽酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使450毫克1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 -4-基)-苯基]-3-丙基脲溶於2 N HC1與THF之混合物中。真 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（136) 空濃縮該澄清溶液，殘留物以乙醚研製，以吸濾法過濾分 離，乾燥，得到473毫克所需鹽酸鹽。 實例20: l-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-甲基硫脲；
5 利用類似實例19所述方法，以4-(6,8-二氣-2-甲基 -1，2,3,4-四氫異喳咁-4-基)-苯基胺（見實例17)與220毫克 (3.0毫莫耳）異硫氰酸甲酯為起始物質進行製備，分離得 245毫克所需硫脲。 10 實例 21 : 1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-乙基腺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又
HIST 、N
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（137) 利用類似實例19所述方法，以4-(6,8-二氣-2-曱基 -1，2,3,4-四氫異喳啡-4-基)-苯基胺(500毫克；1.63毫莫耳） 與異氰酸乙酯(284毫克/4毫莫耳)為起始物質進行製備。 21a ： 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-3-乙基脲，鹽酸鹽；
HN 'N
CIH 又 以類似實例19a所述方法進行轉化成為對應之鹽酸鹽。 10 貫例22 · N-[4_(6-曱石黃酿基-2-曱基_ 1，2,3,4·四鼠-異口奎咐-4-基)-苯基]-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ηΛ
-139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l38 標題化合物係利用類似實例1所示合成途徑，以(4-曱 磺醯基-苄基)-曱基-胺（中間體1)與N-[4-(2-溴-乙醯基)-苯 基]-乙醯胺(實例1，中間體2)為起始物質進行製備。 5 實例23 ·· N-[4-(2,6,8-三曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-乙醯胺；
HN
10 根據實例1詳述之合成途徑，以(2,4-二曱基-苄基)-曱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基-胺（其可利用熟習此項技藝者已知之方法，以1-溴甲基 -2,4_二曱基-苯與甲胺製備)與N-[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-乙 醯胺(實例1，中間體2)為起始物質進行製備。 實例24:N-[4-(6-溴-8-氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-15 苯基]乙醯胺； 140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（139 )
CI
B 根據實例1詳述之合成途徑，以(4-溴-2-氣-苄基)-甲基 "-胺（其可利用热習此項技藝者已知之方法’以4->臭-1->臭曱 5 基-2-氣-苯與甲胺製備)與N-[4-(2-溴-乙醯基)-苯基]-乙醯胺 (實例1，中間體2)為起始物質進行製備。 實例25 · Ν-[4·(8_氣-2-甲基-6-17比洛唉基-1-基-1，2,3,4-四鼠-異啥。林-4-基)-苯基]-乙酿胺， 10 氬氣下，將1.02克(3.12毫莫耳）Cs2C03、8.8毫克(0.04 毫莫耳）乙酸鈀及36.1毫克(0.06毫莫耳)2,2-雙-二苯膦基 -1，1-聯萘引至6.5毫升絕對甲苯中。於室溫，添加含512 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（140 ) 毫克(1·3毫莫耳）N-[4-(6-溴-8-氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 咁-4-基)-苯基]-乙醯胺(實例24)之4毫升絕對DMF溶液及 含111毫克（1.56毫莫耳）吡咯啶之4毫升DMF溶液，加 熱此混合液至100°C7小時。接著，真空去除溶劑，使殘留 5 物混於二氯曱烷中。過濾分離不溶組成，濃縮濾液。殘留 物於矽膠上以二氯曱烷/曱醇混合物進行層析法，可分離得 360毫克化合物試樣。 25a : N-[4-(8-氯-2-曱基-6-吡咯啶基-1-基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙醯胺，鹽酸鹽； 10 Λ Ο 使320毫克Ν-[4-(8-氯-2-甲基-6-吡咯啶基-1-基 -1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙醯胺溶於20毫升乙醇 15 化HC1中，於室溫攪拌30分鐘並予以濃縮。使殘留物混於 Η20中，並予以冷凍乾燥。 實例26 : Ν-[4-(8-氣-2-甲基-6-嗎咁基-4-基-1，2,3,4-四氫-異 喳咁-4-基)-苯基]-乙醯胺，三氟乙酸鹽； -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（14i)
利用類似實例25所述之方法，以N-[4-(6-溴-8-氣-2-5 甲基-1，2,3,4-四氮-異。奎咐-4-基)-苯基]-乙酿胺(實例24)與嗎 啉為起始物質進行製備。於矽膠上進行層析法後，以製備 性HPLC進一步予以純化。 貫例 27 · N_{4-[8 -氣-2-甲基-6-(4-甲基-嗓 σ井基-1 -基)-1，2,3,4_ 四氮異17奎咐-4-基]-苯基}-乙酿胺， 10
利用類似貫例25所述之方法’以Ν-[4-(6->臭-8-氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-乙醯胺（實例24)與 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（l42) N-曱基-哌畊為起始物質進行製備。 27a · N-{4-[8-氣-2-甲基-6-(4-甲基-口辰口井基-1-基)-1，2,3,4-四 氫-異喳啉-4-基]-苯基卜乙醯胺，鹽酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使220毫克N-{4-[8-氣-2-曱基-6-(4-曱基-哌畊基_1-基)-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基]-苯基}-乙醯胺溶於少量曱醇 中，以2NHC1稀釋，冷凍乾燥，得到所需之鹽酸鹽。 10 貫例28 · N-{4_[8-氣-6-(¾丙基曱基-胺基)-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基]-苯基}-乙醯胺，鹽酸鹽；
-144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（l43) 利用類似實例25所述之方法，以N-[4-(6-溴-8-氯-2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙醯胺（實例24)與 C-環丙基-甲基胺為起始物質進行製備。於矽膠上進行層析 5 法後，以製備性HPLC進一步予以純化。使純化之化合物 溶於1 NHC1中，以H20稀釋並予以冷凍乾燥。 實例29: 5-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-2-羥基-苯曱酸； 0H 〇
中間體1 : 5-乙醯基-2-羥基-苯甲酸乙酯 係以熟習此項技藝者已知之方法，利用酸催化之酯化 反應，以5-乙醯基-2-羥基-苯曱酸予以製備。 15 中間體2 : 5-(2-溴-乙醯基)-2-羥基-苯甲酸乙酯 係以類似實例1，中間體2所述程序中之已知方法，以 5-乙醯基-2-羥基-苯甲酸乙酯予以製備。 中間體3 : 5-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-2- -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（144) 羥基-苯甲酸乙酯 標題化合物係利用類似實例1所述合成途徑，以5-(2->臭-乙酿基)-2-經基-苯甲酸乙醋與2,4-二氣卞基-(曱基)-胺 (見實例1，中間體1)為起始物質而合成。 5 5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異峰口林-4-基)-2-經基-苯曱 酸； 以熟習此項技藝者已知之方法，使6.8克（18毫莫耳) 5-(6,8_二氣_2-曱基_1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)-2-經基-苯甲 酸乙酯於乙醇/2 NKOH中水解，得到5.4克游離酸。 10 29a · 5·(6,8-二乳-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)-2-經基_ 苯甲酸，鈉鹽； OH Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 使352毫克（1毫莫耳）游離酸5-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4-四鼠-異ϋ奎ϋ林-4-基)-2-¾基-本曱酸溶於10宅升0.1 M NaOH中，以H20稀釋，冷凍乾燥，得到375毫克標題 化合物。 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（145 ) 實例30 : 5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-2-羥基-N-甲基-苯曱醯胺，三氟乙酸鹽；
類似實例7所述方法，以5-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-2-羥基-苯曱酸為起始物質，利用由 TOTU傳介之與甲胺之反應，可製備標題化合物。 實例31 : 5-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-N-10 乙基-2-羥基-苯甲醯胺，三氟乙酸鹽； CH Ο
類似實例7所述方法，以5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4- -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（146) 四鼠-異。奎咐-4-基)-2-經基-苯甲酸為起始物質，利用由 TOTU傳介之與乙胺之反應，可製備標題化合物。 實例32 : 5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-N-(2-二甲胺基-乙基)-2-羥基-苯甲醯胺，三氟乙酸鹽；
類似實例7所述方法，以5-(6,8-二氯-2-甲基·1，2,3,4-四鼠-異1:1 奎吨-4-基)-2-經基-苯曱酸為起始物質，利用由 10 TOTU傳介之與N1，N1-二甲基-乙烷-1,2-二胺之反應，可製 備標題化合物。 實例33 : N-[5-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-2-羥基-苯曱醯基]-胍； 15 添加2.52克第三丁醇鉀至含2.39克(25毫莫耳)胍鹽酸 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
N NKj 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（147 鹽之15毫升絕對DMF溶液中，於室溫攪拌45分鐘。添加 含950毫克(2·5毫莫耳）5-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 4嘴-4-基)-2-羥基-苯甲酸乙酯（實例29，中間體3)之1〇毫 升絕對DMF溶液，於室溫攪拌此混合液四小時。直至未檢 測到進一步增加之轉化後，以吸濾法過濾去除沉澱，並真 空去除溶劑。使殘留物混於2 N HC1中，以二氣曱烷萃取 兩次。以KOH將水相調至pH約為10,其間所需醯基胍成 為無色沉殿分離出來。以吸濾法過濾，乾燥，得到793毫 克標題化合物。 10 貫例34 : N_〇(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基l·乙醯胺；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用類似實例1所示合成途徑，以N-(3-乙醯基-苯基)-乙酿胺與2,4_二氯节基-(甲基)-胺(實例卜中間體1)為起始 物質’經由四個相同階段製備所需之間位取代乙醯苯胺。 貫例35 : 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳啉-4-基)-苯 基胺； -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（l48)
於乙醇酸鈉存在下，利用實例17所述方法，消除 N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-乙 5 醯胺（實例34)之乙醯基。 實例36 : 2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基胺；
10 中間體1 : N-[2-(2-溴-乙醯基）-苯基]••乙醯胺； 使31克（0.175莫耳）N-(2-乙醯基苯基)-乙醯胺（如 Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010, 1992所述，以乙醯氯將2-胺基苯乙酮醯基化予 15 以製備）溶於200毫升冰乙酸中。添加127毫升33%強度 HBr之冰乙酸溶液，然後，於室溫，使8.75毫升(0.175莫 耳）溴緩緩流入。於室溫攪拌此混合物隔夜。將混合物攪入 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（149) 1.5升冰水中，以吸濾法過濾分離沉澱產物，以冰水充分洗 滌’並予以真空乾燥。根據HPLC及NMR，粗產物含有一 些前驅體及二溴化產物，惟其純度(約85%強度)足以進_步 反應。 產率：43克 中間體2 · N-(2-{2-[(2,4-二氯-苄基)_甲基-胺基]_乙醯基卜 本基)-乙酿胺； 使12·4克(65·24毫莫耳）2,4_二氣_N_甲基f基胺(實例 1，中間體1)溶於200毫升二畤烷中。於其内添加19·96克 10 得自前文溴化反應之粗產物（同樣溶於2〇〇毫升二哼烷中） 及45毫升三乙胺。於室溫攪拌此混合物隔夜，然後予以過 渡。蒸發濾液，使殘留物混於乙酸乙酯中，以飽和碳酸氫 鈉溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於旋轉式蒸發器中 予以濃縮。根據NMR，粗產物(20.4克）的純度足以進一步 15 反應。 中間體3 :Ν-(2-{2-[(2,4-二氣-苄基)-甲基-胺基]-1-羥基_乙 基卜苯基)-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 使20克得自前一階段之粗產物（約5〇毫莫耳)溶於2〇〇 毫升甲醇中，於冰浴中冷卻至<5°c。激烈攪拌下，於其内 分數次(俾使内溫不超過1〇。〇添加4.3克（109毫莫耳)硼氫 化納。然後於冰浴中攪拌此混合物30分鐘，於RT攪拌1 小時。靜置隔夜後，蒸發該混合物，使殘留物混於乙酸乙 酉曰中’以水3x及食鹽水ΐχ予以洗滌，以硫酸鈉脫水及於 •151-
規袼（210x297公釐） 128i860 A7 B7 五、發明說明（！5〇) 疋轉式蒸發器中濃縮。粗產物（19·4克)不需純化可進-步反 應。 中間體4· 1-(2-胺基-苯基)二氯节基>甲基-胺基]_ 乙醇； 使10克得自前一階段之粗產物溶於3〇〇毫升甲醇中。 添加200毫升濃鹽酸，於5(rc攪拌此混合液1〇小時。令混 合液冷卻，將其傾入水中，以20%強度Na0H將pH調至 10-12。以乙酸乙酯萃取產物，合併之萃取液以食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水並予以蒸發。粗產物(99克)含有一些氣 10化鈉，惟其不干預進一步之反應。 2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使9.9克得自前一階段之粗產物溶於35〇毫升氣仿中。 於冰浴中冷卻下，逐滴添加123毫升濃硫酸。於冰浴中攪 拌此混合液2小時，然後令其緩緩冷卻至RT，最後將其加 15熱至50°C隔夜。將冷卻後之混合液傾於冰上，以氫氧化鈉 溶液調成鹼性(pH>10)。分離有機相，水相以二氣甲烷逆萃 取2次，合併之有機相以水及NaCl洗滌，以硫酸鈉脫水並 予以蒸發。 實例37至77化合物之一般製法： 2〇 將154毫克(〇·5毫莫耳)得自實例35、實例36或實例 17，中間體1之標題化合物引入5毫升二氯甲烷中，添加 0.076毫升(0.55宅莫耳)三乙胺。於〇°C，添加含1.1當量(〇 55 毫莫耳）酷基氯之5 ^:升二氯甲烧溶液，加溫下，授拌此混 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 χ297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15〇 合物隔夜。接著，過濾及去除溶劑。使殘留物溶於20毫升 乙酸乙酯中，以5%強度NaHC03溶液及5%強度NaCl溶液 各洗滌一次，並予以脫水。蒸發溶劑，最後於製備性HPLC 上進行純化。 表1 :
-153· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39 nh2 Cl 實例17,中間體1 0 4、TFA Cl 40 nh2 Cl 實例17,中間體1 0 ΗΝ*^γ^ C,x^.TFA 41 nh2 。4、 Cl 實例17,中間體1 tV TFA 42 nh2 Cl 實例17,中間體1 V Az c,xpo.TFA 43 nh2 Cl VS3 c1x^o.tfa -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（153) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例17,中間體1 44 nh2 CI 實例17,中間體1 cy 。切、TFA Cl 45 Cl 實例17,中間體1 0 HN 人|<二 Cl 46* nh2 CI 實例17,中間體1 °r 0 HfVl ό°τ C，X?D. Cl 47 nh2 CI 實例17,中間體1 ο1 0 0 N cl^o.TFA Cl -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l54) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 nh2 C I 實例17,中間體1 〇、、s々〇 ΗΝ，\ 49 nh2 。_4、 Cl 實例17,中間體1 〇、、S々〇 HN， 50 C! 實例17,中間體1 \〇X〇 、ν〆、α I HN 、广 C1^§.TFA Cl 51 Cl 實例35 ^γα 〇rNr 从TFA Cl 52 Cl a -156- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例35 53 CI 實例35 ΟΤΓ" α 54 CI 實例35 V rrN/ clX^O.TFA Cl 55 實例35 V ςτΝ/ TFA Cl 56 CI 實例35 V Or^ Cl -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l56) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 57 CI 實例35 °Ύα rrN^ 。必 TFA Cl 58 ςτ 味、 實例35 °YC， ςτϊ° α 59 CI 實例35 rrN/; α 於 TFA 60 實例35 °Υα 0 ΓΛ 9τνϊ° 61 ^^νη2 CI 實例35 〇^α ςτΝϊ^Ν c,x^O.TFA Cl -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l57) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 62 CI 實例35 GrX Cl 63 CI 實例35 cr^ Cl 64 CI 實例35 nrX" c，X^O. TFA Cl 65 α, Cl 實例36 ^ra Vx似 Cl 66 α. au a -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（lS〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例36 67 cm Cl 實例36 Λ 〇 VyL-v/ ♦ Μ α 68 °'^0. Cl 實例36 α 69 α, c,ra Cl 實例36 α 70 α, Cl 實例36 V α -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 71 α, 實例36 α 72 θ-ΝΗ2 Cl 實例36 0 a 73 α. Cl 實例36 〖V a 74 α, C'XX). Cl 實例36 °ϊα Cl 75 c,xp. Cl -161- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 A7 B7 五、發明說明（l6〇)
1產物自反應液沉澱下來且不需進一步純化 實例78 : 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-乙基脲，三氟乙酸鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
使0.355毫莫耳實例35化合物溶於5毫升無水乙腈 中，添加0.39毫莫耳異氰酸乙酯。於排除水分下靜置隔夜 -162-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（161 ) 後，去除溶劑，粗產物於製備性HPLC上進行純化，得到 呈無色固體之標題化合物。 實例79 : 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-甲基硫腺’二氣乙酸鹽， 5
利用實例78敘述之方法，以實例35化合物與異硫氰 酸甲酯為起始物質，合成標題化合物。 10 實例 80 : 1-[2-(6,8-二氯-2-曱基_1，2,3,4_四氫·異喳啉-4-基)-苯基]-3-乙基-脲；
α 15 利用類似實例78之程序，以實例36化合物與異氰酸 乙酯為起始物質。接著，以吸濾法過濾分離所得沉澱，以 乙腈洗滌，得到呈無色固體之所需乙基脲。 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（丨62) 實例81 : 1-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-曱基-硫躲；
利用類似實例78敘述之方法，使實例36化合物與異 硫氰酸曱酯反應。 實例82 : N_[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙磺醯胺，鹽酸鹽；
使307.1毫克（1毫莫耳)實例35化合物溶於10毫升吼 啶中，於0°C，添加0.19克（1.5毫莫耳）乙磺醯氣，及催化 15 用量之DMAP。於室溫攪拌此混合物。 接著，真空去除溶劑，使殘留物混於乙酸乙酯中，並 以H20洗蘇。有機相以MgS04脫水並予以濃縮。粗產物 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（1«) 於矽膠上進行層析法。使如此獲得之磺醯胺溶於THF/2N HC1混合物中，再予以真空濃縮，得到208克所需鹽酸鹽。 實例83 : N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-曱磺醯胺，鹽酸鹽； 5
Ο 〇 CIH 此程序類似實例82所述方法，以實例35化合物與曱 磺醯氯為起始物質。 10 實例 84 : N_[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙磺醯胺，鹽酸鹽；
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 此程序類似實例82所述方法，以實例17，中間體1 化合物，與乙磺醯氯為起始物質。 實例85 : N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-甲磺醯胺，鹽酸鹽； -165- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (+及
五、發明說明（l64
CIH 此程序類似實例82所述方法，以實例17，中間體1 化合物，與甲磺醯氯為起始物質。 實例 86 : 86a ·· (-)-Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 琳-4-基)-苯基]乙酿胺， 86b : (+)-N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-乙醯胺； 10 於對掌相上分離2.0克得自實例34之標題化合物，得 到約1.0克兩種鏡像異構物乙醯胺86a與86b。 對掌管柱：ChiralpakADH/31 250 χ4·6 毫米； 15 溶劑：乙腈； 流速：1毫升/分鐘；
Rt((-)_鏡像異構物/86a) = 5.541分鐘；
Rt((+)_鏡像異構物/86b) = 7.033分鐘。 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860
貝例87至98化合物之一般製法· 將1·0宅莫耳心(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳琳 -4_基)-苯基胺（實例17,中間體^或3_(6,8-二氯甲基 -U，3,4-四氫·異喳啉_4_基)_苯基胺(實例35)引入1〇毫升〇比 5啶中，於〇°C，適當添加含1.2當量適當磺醯氯(見表2)之5 宅升二氣甲烧溶液。於室溫攪拌此混合物。視反應進展而 疋，添加催化用量之DMAp，適當時，將反應溫度增加至 50C ’至未檢測出進—步增加之轉化為止。接著，濃縮該 混合物，使殘留物分配於乙酸乙酯與飽和NaHC〇3溶液之 1〇間。分離有機相，以飽和NaHC03溶液及H20洗滌一次， 以Na2S04脫水，並予以濃縮。如此獲得的粗產物於矽膠 上進仃層析法，進一步予以純化。以此方式獲得的產物藉 由溶解於2 N HC1或乙醇化HC1中及去除溶劑而產生所需 之HC1鹽。 15 於製備性HPLC系中純化，產生呈三氟乙酸鹽之對應 產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l66) 表2 ·· 實例 前驅體1/苯胺 前驅體2/醯基氣 產物 87 nh2 CI 實例17,中間體1 os xo 〇…Ο syF TFA 88 nh2 CI 實例17,中間體1 。4、 Cl 88a nh2 Cl 實例17,中間體1 炊 Η>^Ρ C,H Cl 89 nh2 C I 實例17,中間體1 s^lo Cl 〇、、s々〇 H|i〆 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l67 89a
實例17,中間體1 >。
CI
CI
CIH Cl η 90
實例17,中間體1
Cl
°V° 90a
實例17,中間體1
J ηΛ}4=〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 91
實例17,中間體1 〇N ,0 HN Cl
-169-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l68) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l69) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 94 ςτ Cl 實例35 Cl 94a ςτ cl^o. Cl 實例35 ΰτ^ - α 95 ςτ c,xpo. Cl 實例35 B^lo Cl Br 。译 〇tnhJ 1 96 。居 實例35 /νΛ ςτ^Ν 。令、 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l7〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明 171 合成實例99至110化合物之一般方法： 胺成分之製備 於室溫，授拌4.0毫莫耳芳族胺（見表3)與8·〇毫莫耳 脂族醛（見表3)之曱醇溶液2小時，然後，視反應之進展而 5定’分數次添加〇·67至2.0當量NaBHU。於室溫攪拌隔夜 後，去除溶劑，使殘留物混於1 N HC1中。以乙酸乙醋予 以萃取。水相以NaOH將pH調至11到12，再以乙酸乙酯 萃取。有機相以MgS〇4脫水，並於旋轉式蒸發器中濃縮。 利用於矽膠上或於製備性HPLC上進行層析法進一步予以 10 純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溴酮成分之製備 利用文獻上已知之方法，以市售可得之苯乙酮為起始 物質，類似實例1，中間體2，利用於冰乙酸中以溴處理而 15 合成漠酮基材。 實例100至111化合物可以表3所示胺及溴酮成分為 起始物質，利用類似實例1所示之合成途徑（以溴酮成分將 胺成分烷基化，接著以NaBEU還原，最後進行h2s〇4傳介 之環化反應）予以製備。 所得之四氫異喳啉可利用熟習此項技藝者已知之方法 轉化成為對應鹽。 20 173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公爱）
1281860 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :00< € i >{ / δ o X 5 5 φ CM /CO CD W； u. 00 〇{ cu c. CD 破 x/ Ό a 在。 Ο 里CM ΐ M i 1 CM 2： 1 c5 0 φή ο si S 〇 T- ε τ- -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（l73 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-176-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CO93 9CO寸 3 νώα rro-sBuel:食智趄丧噠φς -177- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（176) 實例111至124化合物之標準製備程序： 使〇·358毫莫耳列於表4中之酸成分溶於1毫升 DMF中，添加〇·221毫升（1·30毫莫耳）二異丙基乙胺。 於〇°C，添加含128毫克(0.390毫莫耳)TOTU之溶液， 5隨後添加含有列於表4中的胺成分之溶液。將所得溶液 維持於室溫隔夜後，過濾該反應混合液，濾器以2〇毫升 乙酸乙醋洗滌。濾液以飽和NaHC03溶液，隨後以5%NaCl 溶液洗滌兩次。有機層以MgS04脫水，真空蒸除溶劑。 如此獲得的粗產物（仍含有Boc_保護基）不需進一步純 10化，即依下文所示程序予以脫保護。所得未經b〇c_保護 之粗產物於HPLC上進行純化，因而得到呈對應三氟乙 酸鹽之實例化合物。 實例125至147化合物之標準製備程序： 使0.358毫莫耳列於表4中之酸成分溶於1毫升 15 DMF中，添加0.221毫升（1.30毫莫耳）二異丙基乙胺。 於〇°C，添加m毫克(〇·975毫莫耳）二乙基幾二亞胺、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含132 :克（0.975宅莫耳）HOBt之1毫升DMF溶液、及 20宅克(0· 162宅莫耳）DMAP ’隨後添加含有列於表4中 的胺成分之2毫升DMF溶液。將所得溶液維持於室温隔 20夜。接著，過濾該反應混合液，濾器以20毫升乙酸乙酯 洗務。濾液以飽和NaHC〇3溶液，隨後以5%NaCl溶液洗 滌兩次。有機層以MgSCU脫水，真空蒸除溶劑。如此獲 得的粗產物（仍含有Boc-保護基）不需進一步純化，即依 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（177 ) 下文所示程序予以脫保護。所得未經B〇C-保護之粗產物 於HPLC上進行純化，因而得到呈對應三氟乙酸鹽之實 例化合物。
Boc-保護基脫保護之標準程序： 5 於室溫，使所得粗產物溶於5毫升10%三氟乙酸之 二氯甲烷溶液1小時。真空蒸發該反應混合液，所得殘 留物以HPLC進行純化。獲得呈三氟乙酸鹽之實例化合 物。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（178) 表4 :
-180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 281860 A7 B7 五、發明說明（l79 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 115 NHa 4、 α ην^νη* .Λ α 116 NHj α 0 ΗΝ 人^ΝΗ* φ\ αΎΎι ，2 TFA α 117 νη2 。4、 α χό、TFA α 118 Η〇Ι〇 νη2 α χώ、^ α 119 νη, α tfa α 120 νη2 α χό、TFA Cl .181· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（iso) -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
121 Λλ Γ2 α 0 0Ln、 。成、TFA a 122 nh2 a o i χώ、tfa a 123 Μ NOj nh2 a a 124 H〇^^NH Γ2 4、 a "ςό， a 125 Η nh, 。名 a °χώ、tfa a 126 wA0、/ /、 NH, a a^O. TFA ct 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（181) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 127 广Η νη2 4、 ο 0、抓 α 128 ηΛ> νη2 α χό、™ α 129 〇十 a νη2 α χό、TFA α 130 HO^VY cr χώ、 ο χό 一 α 131 Or" 球 α χά、抓 α 132 Ayr ςτ χώ、 α crVNHj 一 α -183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（182 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133 α CrVNHi χό、. α 134 nh2 〇rNHj Q CrVNHs αΥΎι TFA α 135 H〇\^V \ό、 α χώ、tfa α 136 α χό、™ α 137 H0^Cnh or α \ώ、™ α 138 H0\i °成、 α α -184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（183) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 139 toA0、 χό、 α 〇τκϊ°" α 140 Of" "ςό、 α Οτ8/^ ο 141 Μ νο2 。參 α | 4 α^9〇. ™ α 142 ηο^η ρτ χώ、 α α 143 χώ、 α αχρ, m α 144 /、 ρτ α 〇τγ^ χώ、™ α -185- 本紙張尺度適用甲國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） l28l86〇 A7 B7 五、發明說明（m)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m例148: l-[2-(6,8-二氯-2-甲基四氫-異喳啉_4_基)- 苯基]-3-乙基-硫脲一鹽酸鹽 5 ^
使2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異料_4_基)_苯基 胺(95毫克，實例36)溶於乙腈(4毫升）中，於該授摔溶液中 10添加異硫氰臨-乙烧(27毫克）。於室溫靜置15小時後 溶劑，殘留物利用製備性HPLC予以純化。人卞i去除 5併含溶離份 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（185 ) 之產物，真空去除乙腈。添加碳酸鉀後，水相以乙酸乙酯 萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂），過濾及真空濃縮。使殘 留物溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到36毫克標題化合 物。 5 實例 149: 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-乙基-硫脈-鹽酸鹽
CI
T 10 使4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異奎琳-4-基)-苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺(50毫克，實例17，中間體1)溶於四氫呋喃(4毫升）中， 於該攪拌溶液中添加異硫氰醯-乙烷（14毫克）。於回流溫度 2小時後，濃縮該溶液，保持殘留物於85°C2小時。粗產物 利用製備性HPLC予以純化。合併含溶離份之產物，真空 15 去除乙腈。添加碳酸鉀後，水相以乙酸乙酯萃取。分離有 機層，脫水(硫酸鎂），過濾及真空濃縮。使殘留物溶於水/2N 鹽酸中，冷凍乾燥，得到33毫克標題化合物。 實例150: 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-乙基-硫脈-二氣乙酸鹽 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（186)
CI
S N人 使3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異°奎琳-4-基)-苯基 胺(50毫克，實例35)溶於四氫呋喃(3毫升）中，於該攪拌溶 5 液中添加異硫氰醯-乙烷(14毫克）。於回流溫度2小時後， 濃縮該溶液，保持殘留物於85°C2小時。粗產物利用製備 性HPLC予以純化。合併含溶離份之產物，真空去除溶劑， 得到66毫克標題化合物。 實例151:3-[3-(6,8-二氯_2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-l0 苯基]-1，1-二甲基-脈一鹽酸鹽
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體1 : [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-15 苯基]-胺基曱酸4-硝基-苯酯-鹽酸鹽 使3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氮異σ奎琳-4-基)-苯基 胺(350毫克，實例35)溶於二氣甲烷(17.5毫升）中，於該攪 188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（187 ) 拌溶液中添加氯曱酸4-硝苯酯(230毫克）。4.5小時後，再 添加0.1當量氯甲酸4-硝苯酯(23毫克），攪拌此混合物隔 夜。利用吸濾法去除沉澱，以二氣甲烷洗滌，並予以真空 乾燥。此產物(545毫克)直接於下一步驟使用，不需進一步 5 純化。 3-[3_(6,8·二鼠-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異峰琳-4-基)-笨基]-1，1_ 二曱基-脲-鹽酸鹽 使[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基]-胺基曱酸4-硝基-苯酯-鹽酸鹽(35毫克）懸浮於二氣甲 10 烷(3.5毫升）中。攪拌下，添加溶於二氣曱烷(1毫升）中之二 曱胺(3.7毫克）。1小時後，添加二氣甲烷、水及飽和碳酸 鉀溶液。分離有機層，以飽和碳酸鉀溶液洗滌兩次，以硫 酸鎂脫水，過濾，及真空濃縮。使殘留物溶於水/2N鹽酸中， 冷凍乾燥，得到29毫克標題化合物。 15 下述實例係使用各個胺，以類似實例4之方法予以合 成0 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l88 ) 表5 : 實例 結構 152 Cl 153 7丫〇 c, Cl 154 αχ^ά、α Cl 155 CrNTN〇 αΊρό、α α 156 αχ^6、α CI 157 crNTN" α -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（189 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下述實例係以類似實例151之方法予以製備；惟於密 閉瓶中係使用THF為溶劑；實例159與166需要85°c之反 5 應溫度；實例20需要製備性HPLC純化。 -191- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Δ A7 B7 五、發明說明（191)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例168 : 4-甲基-哌畊-1-曱酸[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4- 四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-醯胺-鹽酸鹽 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860
中間體1 : [2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯+基)_ 笨基]-胺基甲酸4-石肖基-苯酿一鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 使2_(6,8-二氯甲基―1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)_笨基 胺(200宅克，貫例36)溶於一氯甲燒(1〇毫升）中，於該搜拌 溶液中添加氣曱酸4-硝苯酯（131毫克）。3.5小時後，以吸 濾法去除沉澱，以二氣甲烷洗滌並予以乾燥。此粗產物以 一乳甲烧再結晶，得到159毫克標題化合物。 10 4-曱基-哌畊-1-甲酸[2-(6,8-二氯-2-甲基四氫-異喳 °林-4-基)-苯基]_醯胺—鹽酸鹽 使[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁w基)-苯 基l·胺基曱酸4-硝基-苯酯一鹽酸鹽（15毫克)懸浮於二氯甲 15烷(2毫升）中。攪拌下，添加溶於二氣曱烷(1毫升）中之1_ 甲基-哌畊(3·2毫克）。1小時後，添加二氯曱烷、水及飽和 碳酸鉀溶液。分離有機層，以飽和碳酸鉀溶液洗滌兩次， 以石酸鎮脫水，過渡及真空濃縮。使殘留物溶於水ay鹽酸 中，冷凍乾燥，得到13毫克標題化合物。 20 以類似實例168之方法合成下述實例： -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（193) 表7 ·· 172 c,x^§1nX〇 CI Cl 173 ci Cl 174 αχ^ώ、P Cl 175 cx*、：， Cl -195- 實例 結構 169 c，X^O. Cl Cl 170 ct 171 八 Cl 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 128186〇 Α7 Β7 、發明說明（194) 只例176: 4-甲基-口底畊小曱酸[4-(6,8-二氣j甲基]，234 四氫、異喳唯+基)-苯基]-醯胺—鹽酸鹽 ’ ’
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體1 : [4-(6,8-二氣-2-曱基巧，2,3,4-四氫-異喳咐·4$) 苯基]-胺基甲酸‘硝基-苯酯一鹽酸鹽 使4-(6,8-二氯甲基_1，2,3,4·四氩-異啥啡冰基)_笨美 1〇胺(2〇〇毫克，實例17,中間體1)溶於二氯曱烷(1〇毫升）中， 於該攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝苯酯（131毫克）。45小時 後，以吸濾法去除沉澱，以二氯曱烷洗滌並予以乾燥。此 粗產物以二氣曱烷再結晶兩次，得到254毫克標題化1物。 扣曱基-哌畊-1-甲酸[4_(6,8_二氣_2_曱基-^夂四氫-異口束 15 口林基)_苯基]-醯胺-鹽酸鹽 $八土 使[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳0林沁·基分苯 基l·胺基甲酸4-頌基-苯酯—鹽酸鹽（15毫克）懸浮於—氯曱 烷(2毫升）中。攪拌下，添加溶於二氯甲烷〇毫升 I基4啡(3·2 *克）。於授拌5小時並靜置隔錢，添加二 2〇氣甲烷、水及飽和碳酸鉀溶液。分離有機層，以飽和碳酸 鉀溶液洗滌兩次，以硫酸鎂脫水，過濾及真空濃縮。使殘 -196- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 五、發明說明（l95 ) 留物溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到13毫克標題化合 物。 以類似實例176之方法合成下述實例： 表8 : 實例 結構 177 X IO Cl 178 ci φΐ Cl 179 N人N〆 ci φ1 CKp6、 Cl -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 五、發明說明（l96) 180 N义Ν' Cl 0k Cl 181 9 i N人N八vN、 C， Cl 182 N人N、 Φ? c,x^o. Cl 183 φ义0 Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 184··Ν-[4-(6,8-二氣 _2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉 _4_ 基)-苯基]-甲醯胺-鹽酸鹽 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（197)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使4-(6,8-二氯_2_甲基-1，2,3,4-四鼠-異11 奎咐-4-基)-苯基 胺(200毫克，實例17，中間體1)溶於曱酸(1毫升）中，於 5 回流溫度保持15分鐘。靜置隔夜後，添加冰/水混合物， 隨後添加乙酸乙酯。分離有機層後，水相再以乙酸乙酯萃 取。將合併之有機相脫水(硫酸鎂），過濾及真空濃縮。使殘 留物溶於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉溶液混合物中。分離有 機層，水相以二氣甲烧萃取3次。將有機相合併，脫水(硫 10 酸鎂），過濾及真空濃縮，得到167毫克粗物質。使10毫 克此物質溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到11毫克標題 化合物。 實例185 : [4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-曱基-胺-鹽酸鹽 15
-199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 128i860 明(m) ' ^ --~~— 於5〇C，攪拌及氬氣氛圍下’使N [4_(6,8_u_甲 2^3,4·略異抓4-基)_苯基]-甲酿胺⑽毫克，實例 *崎四以夫读(2.5毫升）中，將其添加至以四氫吱嗔(2.5 =升)稀釋之1 Μ氫化織之四氫吱錄45毫升)溶液中。 =後’加熱該混合液至回流溫度丨小時。於室溫靜置隔夜 _加熱，心合液至50<>C，並進一步添加氫化鋁鋰溶液(〇·22 毛升）。加熱該混合液至回流溫度丨小時，予以冷卻，添加 冰，真空去除四氫呋喃。使殘留物溶於二氯甲烧及鹽酸中。 水層以二氯甲烷萃取三次，合併有機相，脫水(硫酸鎂)及濃 10縮。此粗物質利用製備性HPLC予以純化。合併含溶離份 之產物’真空去除乙腈。於添加碳酸氫納後，水相以二氣 曱烷萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂），過濾及真空濃縮， 得到80毫克游離鹼。使1〇毫克此鹼溶於水/2N鹽酸中，冷 凍乾燥，得到10毫克標題化合物。 15實例186: ^ΙΧ6,8-二氣_2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩_4_基)_ 苯基]-1，3-二曱基-脲—鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（1") 依照實例151所述程序，使用[4-(6,8-二氯-2-甲基 -1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-曱基-胺、氯甲酸4-硝苯 酯及甲胺(20微升，2 Μ之THF溶液)為起始物質，得到9 毫克標題化合物。 5 以類似實例176之方法合成下述實例： 表9 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-201- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（200 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 189 Cl 190 c，^QO. c， Cl 191 αχ^、α Cl 192 Φ 乂⑤ Cl 193 φ、αΗ clx^o. Cl -202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（2G1) 實例194:N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-甲醯胺
N、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-笨基 胺(600毫克，實例35)溶於甲酸(2.4毫升）中，保持於回流 溫度15分鐘。靜置隔夜後，添加冰/水混合物，隨後添加 乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液。分離有機層，水相以二氯 10 甲烷萃取3次。合併有機層，脫水(硫酸鎂），過濾，真空濃 縮，得到588毫克標題化合物。 實例195 : [3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異喳咁-4-基)-苯基]-甲基-胺-鹽酸鹽 N、 15 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 __________B7 五、發明說明（2〇2 ) ' 於50°C，攪拌及氬氣氛圍下，使Ν-[3-(6,8-二氣I曱 基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-笨基]_曱醯胺(588毫克，實例 194)溶於四氫呋喃（1〇毫升）中，將其添加至1 μ氫化鋁鋰 之四氫呋喃（1.8毫升)溶液中。隨後，加熱該混合液至回流 5溫度1小時。於室溫靜置隔夜後，加熱混合液至5〇°C，並 進一步添加氫化鋁鋰溶液(2毫升）。加熱該混合液至回流溫 度0.5小時後，予以冷卻，添加冰。水相以乙酸乙酯萃取* 次。合併有機相，脫水(硫酸鎂)及濃縮。此粗物質利用製備 性HPLC予以純化。合併含溶離份之產物，真空去除乙腈。 10於添加碳酸氫鈉後，水相以二氯甲烷萃取。分離有機層， 脫水(硫酸鎂），過濾及真空濃縮，得到27〇毫克游離鹼:使 45毫克此鹼溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到45毫克標 題化合物。 Λ 依照實例151所述程序，使用[3_(6,8_二氯_2_甲基 15 -1，2,3,4·四氫-異喳咁-4-基)·笨基]-甲基-胺、氯甲酸4_硝苯 酯及各個胺製備下述脲衍生物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（203 ) 表10 :
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（204 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200 (Ττ° Cl Cl 201 crNi° X^0n、α α Cl 202 nrYa a Cl Cl 203 crY^ Cl -206- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（205 ) 實例204: [3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯-鹽酸鹽
丨丫 V 〇 CI
CI 於攪拌及氬氣氛圍下，使[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-胺基曱酸4-硝基-苯酯-鹽酸鹽（15 毫克，實例151，中間體1)懸浮於二氣甲烷(1.5毫升）中， 並添加溶於二氯甲烷(0.5毫升）中之二曱胺-乙醇(3毫克）。 10 攪拌6小時後，靜置隔夜，添加二氯曱烷、水及飽和碳酸 鉀溶液。分離有機層，以飽和碳酸鉀溶液洗滌三次，以硫 酸鎂脫水，過濾，及真空濃縮。此粗物質利用製備性HPLC 予以純化。合併含溶離份之產物，真空去除乙腈。於添加 碳酸氫鈉後，水相以乙酸乙酯萃取。分離有機層，脫水(硫 15 酸鎂），過濾及真空濃縮。使殘留物溶於水/2N鹽酸中，冷 凍乾燥，得到5毫克標題化合物。 依照上述實例程序，分別以2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異ϋ奎淋-4-基)-苯基胺及4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四 氫-異4啉-4-基)-苯基胺為起始物質，製得下述胺基曱酸酯 20 類。 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（2〇6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例207 : [3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)-5 苯基]-胺基甲酸甲酯-鹽酸鹽 Ύ
CI 於攪拌及氬氣下，使3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氩-10 異喳啉-4-基)-苯基胺（15毫克，實例35)溶於二氣曱烷(1.5 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2。7 ) 毫升）中，並添加溶於二氣甲烷(0.5毫升）中之氣甲酸甲酯 (4.6毫克）。攪拌6小時後，靜置隔夜，再添加氣甲酸甲酯 (2.3毫克）。持續攪拌5小時，然後去除溶劑，使殘留物溶 於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到20毫克標題化合物。 5 依照上述實例程序，分別以3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4- 四鼠-異啥琳基)-苯基胺及4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四 氫-異喳啉-4_基)-苯基胺為起始物質，製得下述胺基曱酸酯 類0 表12 : 實例 結構 208 CrY^ χώ、ci Cl 209 crYr χά、α Cl 210 αρ5、α α -209- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（208 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 215&:(+)_沣[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-甲磺醯胺-鹽酸鹽 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） !28186〇 B7 五、發明說明（209 ) 215b : (-)-N-[3-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-曱磺醯胺-鹽酸鹽
利用對掌製備性HPLC解析消旋型N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-甲磺醯胺(96毫克， 實例83)。 對掌相·· Chiralpak AD 250 X 50 毫米；20; 10 絰濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 15 20 溶劑：庚烷:乙醇：甲醇：10:1:1 ; 流速：50毫升/分鐘。 使殘留物溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到37毫克 第一個溶洗及3 7毫克第二個溶洗鏡像異構物。利用分析性 HpLC測定鏡像異構物純度。 管挺：Chiralpak AD-H/31 250 X 4.6 毫米； 移動相··庚烷··乙醇:曱醇10:1:1，流速：1毫升/分鐘。 第一個溶洗鏡像異構物：6.84分鐘，100% ee，MS (ES+， M+H+) : 385.2 ； 第二個溶洗鏡像異構物：8.02分鐘，100% ee，MS (ES+， M+H+): 385.2。 -211- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 A7 B7 五、發明說明（21〇) 實例 216a : (+)-1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4-基)-苯基]-3 -乙基-脈-鹽酸鹽 216b :㈠-1-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-5 苯基]-3-乙基-脈-鹽酸鹽
A
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用對掌製備性HPLC解析消旋型l-[2-(6,8-二氯-2-曱 10 基-1，2,3,4-四氮異σ奎琳-4-基)-苯基]-3-乙基-腺(316宅克’貫 例 80) 〇 對掌相：ChiralpakOD 250 x 50 毫米；20// ; 溶劑：庚烷：乙醇:異丙醇：10:1:1 ; 0.3%二乙胺； 流速：50毫升/分鐘。 15 使用製備性HPLC，進一步將鏡像異構物分離純化。合 併含溶離份之產物，真空去除乙腈。於添加碳酸氫鈉後， 水相以乙酸乙酯萃取。分離有機層，脫水(硫酸鎂），過濾及 真空濃縮。使殘留物溶於水/2N鹽酸中，冷凍乾燥，得到 37毫克第一個溶洗及58毫克第二個溶洗鏡像異構物。利用 20 分析性HPLC測定鏡像異構物純度。 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α7 Β7 五、發明說明（211 ) 管柱：Chiralpak OD-20 250 X 4.6 毫米； 移動相：庚烷：乙醇:異丙醇50:2:1 (+0.3%二乙胺），流速：1 毫升/分鐘。 第一個溶洗鏡像異構物：9.22分鐘，100% ee，MS (ES+， M+H+) ： 378.1 ； 第二個溶洗鏡像異構物：9.96分鐘，98% ee，MS (ES+， M+H+) : 378.1。 實例217:Ν-[3_(6,8-二氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯基]-乙醯胺-鹽酸鹽 10
C1 Υ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間體1 :利用標準程序，以2,4-二氟-苯曱醛為起始物質， 製備2,4-二氟苄基-甲基胺。 15 Ν-[3-(6,8-二亂-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異ϋ奎口林-4-基)-苯基]乙 醯胺-鹽酸鹽； 依照實例1所述程序，以Ν-(3-乙醯基-苯基)-乙醯胺及 2,4-二氟苄基-甲基胺（中間體1)為起始物質，可製備標題化 20 合物。 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 A7 B7 五、發明說明（212) 貫例218· 4-(3->臭-苯基)-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎 σ林-鹽酸鹽 10
依照實例1所述程序，以2,4-二氯-苯甲醛為起始物 質，使用2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙酹作為烷基化試劑，獲得780 毫克標題化合物。 實例219: 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-(2-组基-乙基)-脈， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ
Υ 、ΟΗ 使509毫克（1.0毫莫耳)[3·(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四 15 鼠-異啥琳-心基)-苯基]-胺基曱酸4-頌基-苯I旨-鹽酸鹽（貫例 151，中間體1)溶於15毫升DMF中，於0°C，添加含67.2 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 五、發明說明（213 毫克(1·1毫莫耳）2-胺基乙醇之10毫升DMF溶液。於室、、拉 攪拌3小時後，真空去除溶劑。使殘留物溶於乙酸乙_中， 以飽和NaHCCb溶液洗滌。分離有機層，水層以乙醆乙酽 萃取兩次。合併之有機層以飽和NaC1溶液洗滌脫^ (MgS〇4)，濃縮。利用矽膠管柱層析法(二氯曱烷/曱醇)予以 純化，得到265毫克標題化合物。 汽例220 · 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳κ基)_笨 甲酸乙酯；
10 中間體1 : 3-乙醯基-苯曱酸可利用文獻上之程序製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 中間體2: 3_乙醯基-苯曱酸乙酯可利用標準程序，以中間 體1物為起始物質合成。 中間體3 : 3-(2_演_乙醯基)_苯曱酸乙§旨可利用類似實例卜 中間體2之方法，以3-乙酿基·笨曱酸乙酯（中間 體2)為起始物質予以製傷。 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（214) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥咐-4-基)-苯甲酸乙酉旨 以3-(2-溴-乙醯基)-苯甲酸乙酯（中間體3)與二氣-苄基-曱基-胺(實例1，中間體1)為起始物質，利用實例1所述方 法製備標題化合中間體1 : 3-乙醯基-苯曱酸可利用文獻上 5 之程序製備。 實例221 : 3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 曱酸；
10 使500毫克3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯甲酸乙酯（實例220)溶於15毫升甲醇中，以10毫升 2 N KOH溶液處理。於50°C1小時後，真空去除溶劑。使 殘留物混於水中，以乙醚洗滌。分離水相，添加2 N HC1 15 至pH值達到約6。以吸濾法過濾分離沉澱，乾燥，得到304 毫克標題化合物。 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（215) 實例1至221化合物之分析數據： 表 13 ·· 實例 結構 Rt [分鐘】 方法 MS [M+H^ MS- 方法 1 ηΛ 。屋 1,60 B 349,1/350,1/ 351,0 ESI m.p.: 205-206 °C 1a ηΛ 5 αΗ 。於、 1,60 B 349,2/351,2 ESI m.p·: 125 °C (分解） 2a s J CIH 3,63 A 371,3/373,3 412,3/414,3 ESI (+)-鏡像異構物 2b 3,67 A 371,3/373,3 412,3/414,3 ESI (+)«鏡像異構物 2c 〇、、nh2 s [ AcOH a 3,66 A 371,1/373,1 412,1/414,1 ESI (+鏡像異構物 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（216) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2d 1,56 B 371,1/373,1 412,1/414,1 ESI (+鏡像異構物 3 0 , 4,00 A 399,1/401,1 Cl 4a 丫 CIH Υχ 3,59 A 371,2/373,2 412,2/414,2 ESI 4b °δ γ AcOH 1,58 B 371,0/372,0/ 373,0/373,9 ESI 5 去 Cl 4,57 A 369,9/371,9/ 373,9 Cl 6 COOH V OH 4,03 A 336,1/338,1 Cl -218- .計· 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（2Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 T TFA 4,17 A 363,3/365,3 Cl 8 0丫 Μ ΤΡΛ 年、 1,88 B 377,3/379,3 Cl 9 0丫 Y TFA 味、 1,45 B 406,3/408,3 Cl 10 9 Φ . 4,37 A 377.1/379,1 Cl 11 V Y - °於、 4,05 A 363,2/365,2 ESI 12 0 Φ . 3,79 A 375,2/377,2 ESI -219- •裝丨 計· .線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（21〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13 α 4,92 A 361,2/363,2 ESI 14 Φ yp. 4,08 A 390,2/392,2 ESI 15 0 Τ TFA 4,8〇 A 318,2/320,2 Cl 16a Λ 1,61 Β 349,1/350,1/ 351,1 ESI (-)«鏡像異構物 16b 人又 1,61 Β 349,1/350,1/ 351,1 ESI (+卜鏡像異構物 17 νη2 0,91 Β 307,1/309,0 ESI -220- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 A7 B7 五、發明說明（2〗9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
18 1,63 Β 442,0/444,0 ESI 19 χ α 4,00 A 392,2/394,2 ESI 19a χ 1,80 Β 392,1/394,1 ESI 20 S ΗΝ人Ν〆 1,67 Β 380,1/382,2 ESI 21 1,68 Β 378,3/380,2 ESI m.p.: 218-220 °C 21a Hlji 又 Ν、 1,68 Β 378,1/379,1/ 380,1 ESI -221- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 at ___Β7 五、發明說明（22〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 22 ηΛ 0,32 Β 359,1 717,3/718,3/ 719,3 ESI 23 ηΛ 1,60 Β 309,2/310,1 ESI 24 ηΛ 4、 1,67 Β 393,0/394,0/3 96,0/397,0 ESI 25 ηΛ 1,85 Β 384,1/386,1 ESI 25a ηΛ 1,78 Β 384,1/385,1/ 386,2 ESI 26 ηΛ °ψ, ^ 1,46 Β 400,1/401,2/ 401,2 ESI -222- .計· 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（221) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 Λ 0.27 B 413,2/414,2/ 415,2 ESI 27a ηΛ 0,25 B 413,2/414,2/ 415,2 ESI 28 ηΛ Ί α 1,65 B 384,2/385,2 386,2 ESI 29 Υ、 1,67 B 352,0/353,0/ 354,0 ESI 29a 1,68 B 352,0/353,0/ 354,0 ESI 30 #、TFA Cl 1,68 B 365,1/366,1/ 367,0/368,0 ESI -223- .計丨 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（222 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 31 \0、TFA 1,79 B 379,1/380,1/ 381,1 ESI 32 OH 0 j φΛ〜Ν、 γ, XTFA 1,47 B 422,1/423,1/ 424,1/425,1 ESI 33 OH 0 ΝΗ2 人 ΝΗ2 1,46 B 393,1/394,1/ 395,1 ESI 34 nrV 1,63 B 349,0/350,1/ 351,0 ESI 35 η2 1,17 B 307,0/308,1/ 309,1 ESI 36 (λΝΗ2 Cl 1,66 B 307,0/308,0/ 309,1 ESI -224- •計， 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（223 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
37 2,35 C 363,3/365,3 ESI 38 2,43 C 377,3/379,3 ESI 39 去Α 2,49 c 391,3/393,3 ESI 40 a^O.TFA 2,43 c 377,3/379,3 ESI 41 ρ^γ Cl 2,48 c 391,3/393,3 ESI 42 Λζ axpo.TFA 2,40 c 375,3/377,3 ESI -225- 計· •線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（224 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
43 TFA 2,45 C 389,3/391,3 ESI 44 2,52 C 403,4/405,4 ESI 45 Λ α^ο^Α 2,49 C 403,2/404,2 ESI 46 φ^Υ 2,36 C 460,4/462,4 ESI 47 axp.TFA α 2,35 C 412,2/414,3 ESI 48 αΎρ：Α 2,29 C 385,3/387,3 ESI -226- 計， 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（225 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
49 αΐ^:Α 2,37 C 399,3/401,3 ESI 50 NX/ aX^、TFA α 2,42 C 414,4/416,4 ESI 51 〇rNr 2,37 C 363,3/365,3 ESI 52 〇rNr" °χρό、， 2,44 C 377,3/379,3 ESI 53 α^ο.- CI 2,51 C 391,3/393,3 ESI 54 〇rNT^ 々5, 2.44 C 377,3/379,3 ESI -227- •計· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 226 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 55 tfa C! 2,49 C 391,3/393,3 ESI 56 〇τΝϊ^ αχρ, 2,41 C 375,3/377,3 ESI 57 2,47 C 389,3/391,3 ESI 58 crNr° 2,52 C 403,4/405,4 ESI 59 αγχ TFA 2,48 C 403,2/404,2 ESI 60 crir α私、^ 2,34 C 460,4/462,4 ESI -228- 計· •線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 227 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61 ητΝγ^Ν tfa 2,36 C 412,2/414,3 ESI 62 ςτχ cl^o.- 2,32 C 385,3/387,3 ESI 63 ςτ々 TFA 2,38 C 399,3/401,3 ESI 64 nrX^ 2,41 C 414,4/416,4 ESI 65 2,30 C 363,3/365,3 ESI 66 Cl 2,41 C 377,3/379,3 ESI 67 °私- 2,52 C 391,3/393,3 ESI -229- 計_ 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（228 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68 2,41 C 377,3/379,3 ESI 69 Γ 2,45 C 391,3/393,3 ESI 70 2,36 C 375,3/377,3 ESI 71 2,44 C 389,3/391,3 ESI 72 2,51 C 403,4/405,4 ESI 73 TFA 2,70 C 403,2/404,2 ESI 74 2,30 C 460,4/462,4 ESI -230- 4 •計丨 ，線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（229 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
75 α 2,41 C 385,3/387,3 ESI 76 2,49 C 399,3/401,3 ESI 77 卜柄 、丄 α 2,55 C 414,4/416,4 ESI 78 CrY^ 1,72 B 378,3/380,3 ESI 79 g 丫、 1,74 B 380,3/382,3 ESI 80 V1、 1,75 B 378,3/380,3 ESI 81 α ζνν C 丫丫^ TFA 1,68 B 380,3/382,3 ESI -231- •裝， .計丨 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（23〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82 αΎρ, αΗ 1,71 B 399,0/400,0/ 401,0/402,0/ 403,0 ESI 83 〇rk ^ C,H Cl 1,66 B 385,0/386,0/ 387,0 ESI 84 °ν° αΗ Ο 1,69 B 399,0/400,0/ 401,0/402,0 ESI 85 αΎρ^ C,H α 1,64 B 385,0/386,0/ 387,0/388,0 ESI 86a 〇rV 年、 1,64 B 349,3/351,3 ESI (+鏡像異構物 86b CrV c,^5. 1,63 B 349,3/351,3 ESI (+)-鏡像異構物 -232- 裝丨 -計· -線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（23!) 87 0、，Q 1,97 B 439,0/441,1 ESI 88 1,83 B 453,0/455,0 ESI 88a Φ CIH a 1,83 B 453,0/455,0 ESI 89 0w〇 。於、 2,01 B 531,0/533,0/ 534,9 ESI 89a 0w〇 α'Ύ/^Υι aH 2,02 B 531,0/533,0/ 534,9 ESI -233- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（232 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 90 V s V XXVr ό N Cl 1,78 Β 525,1/527,1 ESI dOa O N α<ό、aH Cl 1,79 Β 525,1/527,1 ESI 91 〇W0 γχ 1,63 Β 465,1/467,1 ESI 91a 0、/> n>Vn 1,64 Β 465,1/467,1 ESI 92 ΦΛν 1,81 Β 499,1/501,1/ 503,1 ESI -234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（233 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 92a CI 1,82 B 499,1/501,1/ 503,1 ESI 93 年、- 1,99 B 439,0/441,1 ESI 94 1,87 B 453,0/455,0 ESI 94a (yw C,H 1,87 B 453,0/455,0 ESI 95 Br ri (Y>r Cl 2,01 B 531,0/533,0/ 535,0 ESI 96 1,75 B 525,0/527,0 ESI -235- •計· 線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（234) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 96a C1 1,75 Β 525,0/527,0 ESI 97 CI 1,66 Β 465,0/467,0 ESI 97a 1,66 Β 465,0/467,0 ESI 98 1,81 Β 499,1/501,1/ 503,1 ESI 99 405,1/407,1 ESI m.p.: 122 °C 100 4,44 A 292,2/294,2 Cl s.實例2;中間體4 -236- 裝 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（235 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100a h yj.TFA a s.實例2; 中間體4a 100b (+) s.實例2; 中間體4b 101 4,43 A 326,0/328,0 ESI 102 4,23 A 306,1/308,0 ESI 103 F个F 2,84 C 360,0 ESI 104 。每。 6 I 2,79 C 320,0/322,0 ESI 105 2,64 C 291,9/293,9 ESI -237- .裝_ 計· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 236 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
106 4,26 A 310,0/312,0 ESI 107 4,43 A 306,1/308,1 ESI 108 4,11 A 292,0/294,0 ESI 109 4,28 A 292,0/294,0 ESI 110 Br 4,05 A 302,0/304 ESI 111 Η人叫 tfa Cl 1,37 D 364,4/366,4 ESI -238- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（237 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
112 力、 α 1,44 D 378,4/380,4 ESI 113 hnH TFA Cl 1,51 D 392,4/394,4 ESI 114 TFA Cl 1,51 D 378,3/380,3 ESI 115 ΗΝ^γ哄 TFA Cl 1,58 D 392,4/394,4 ESI 116 0 HN人〆^ Φ\ NH2 TFA a 1,04 D 435,5/437,5 ESI 117 Cl 1,67 D 404,4/406,4 ESI -239- 4 計. .線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 238 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
118 α 2,08 D 412,3/414,3 ESI 119 α 2,27 D 400,4/402,4 ESI 120 α 2,37 D 400,4/402,4 ESI 121 α 1,54 D 432,5/434,5 ESI 122 χά、^ CI 1,70 D 428,5/430,5 ESI 123 α 2,55 D 445,4/447,4 ESI -240- .計_ •線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 1281860 A7 B7 五、發明說明（239 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
124 tfa α 2,43 D 428,5/430,5 ESI 125 α 1,88 D 401,4/403,4 ESI 126 ό°/ α 2,31 D 496,5/498,5 ESI 127 χό、w α 2,14 D 429,4/431,4 ESI 128 χώ、tfa α 2,07 D 401,4/403,4 ESI 129 ό « α^)ό. TFA α 2,44 D 469,4/471,4 ESI -241- .裝— •計丨 •線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（24〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
130 α 1,55 D 378,4/380,4 ESI 131 〇rVr σΥΐΛ tfa α 1.52 D 392,4/394,4 ESI 132 αΝςό、TFA α 1,63 D 378,3/380,3 ESI 133 y αΝςώ、. α 1,64 D 392,4/394,4 ESI 134 νη, ρΥ": αγΛ tfa α 1,14 D 435,5/437,5 ESI 135 CprV? αΝςό、™ α 1,62 D 404,4/406,4 ESI -242- .計· •線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（241) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
136 χώ、tfa α 2,16 D 412,3/414,3 ESI 137 (/τ°Η α 2,31 D 400,4/402,4 ESI 138 α 2,41 D 400,4/402,4 ESI 139 Η Cf α 1,62 D 432,5/434,5 ESI 140 ί/W α 1,75 D 428,5/430,5 ESI 141 0、TFA Cl 2,54 D 445,4/447,4 ESI -243- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 242 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
142 α 2,50 D 428,5/430,5 ESI 143 α 1,95 D 401,4/403,4 ESI 144 α 2,34 D 496,5/498,5 ESI 145 0、™ α 2,31 D 429,4/431，4 ESI 146 α^ςό. m α 2,11 D 401,4/403,4 ESI 147 α 2,48 D 469,4/471,4 ESI -244- .計· .線· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（243 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
148 〇rNT^ 2,36 B 394,2 ESI 149 丫 V I α 2,35 B 394,2 ESI 150 Cl TFA 2,35 B 394,2 ESI 151 〇rY" αχ^5、α α 2,15 B 378,2 ESI 152 α 1,64 B 433,3 ESI 153 Cpr丫〇 c，^QO. Cl a 2,56 B 418,3 ESI 154 CrY^ "切、a a 2,16 B 420,2 ESI -245- .計. _線_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（244 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
155 CrY° 切、α α 2,34 B 404,2 ESI 156 Cpr 丫。 αΧ^6、α Cl 2,43 B 406,2 ESI 157 prY、 a 2,12 364,2 ESI 158 (rY^f χώ、aa Cl 1,65 B 421,2 ESI 159 Y、山。 2,23 B 420,3 ESI 160 〇rNI^ 。參U 2,25 B 434,3 ESI 161 a 1,72 B 461,4 ESI -246- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 245 )
162 Cl 1,68 B 449,4 ESI 163 ccr α 1,62 B 435,3 ESI 164 Cl 1,71 B 435,3 ESI 165 ςη；ϋ αχ?όΛ α 2,21 B 408,3 ESI 166 Cl 1,88 B 427,3 ESI 167 Vi Cl 1,80 B 427,3 ESI - 168 #、P、 a a 1,59 B 433,3 ESI -247- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 246 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
169 年、α 2,12 Β 364,2 ESI 170 Clx^6. c； Cl 2,12 Β 378,2 ESI 171 σχ^ό、。k a 2,34 Β 406,3 ESI 172 Cl Cl 2,44 Β 418,3 ESI 173 ax^6、aU Cl 2,11 Β 420,3 ESI 174 ax^6、P a 2,25 Β 404,3 ESI 175 人〜^ Cl 0,90 Β 421,5 ESI 176 0 V人 φ。、 Ck^6、： Cl 1,52 Β 433,3 ESI -248- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 247 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
177 1 ΛΝ° c,YYSc, Cl 2,34 B 404,3 ESI 178 0 A Cl φΐ Cl 2,11 B 364,2 ESI 179 N人〆 α Λ' CKQ0、 Cl 2,17 B 378,3 ESI 180 ? c* 0k ct^6、 Cl 2,51 B 406,3 ESI 181 0 a Cl 1,59 B 421,2 ESI 182 01° 。说。 ct 2,47 B 418,2 ESI -249- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（248 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
183 όΑ〇 α 2,16 B 420,2 ESI 184 Ν^Ο Cl 2,02 B 335,2 ESI 185 切、 Cl 1,92 B 321,2 ESI 186 、A Cl φ1 α^ά、 Cl 1,05 C 378,4 ESI 187 Cl 0,92 C 447,5 ESI 188 C，X^N. Cl 1,10 C 392,5 ESI -250- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（249 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
189 c,XpO. c, Cl 1,24 C 432,5 ESI 190 Cl 1,10 C 434,5 ESI 191 Cl Cl 1,15 C 418,4 ESI 192 0 、N^ ό ^ c!h Ckp6、 Cl 0,93 C 435,4 ESI 193 Φ、CIH Cl 1,22 C 420,5 ESI -251- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（25〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
194 Cl 2,04 C 335,4 ESI 195 CI 0,90 C 321,3 ESI 196 CrV° Cl 2,48 B 418,3 ESI 197 στ0 α 2,62 B 432,3 ESI 198 prV、 α 2,32 B 392,3 ESI 199 αχρό、α Cl 2,19 B 378,2 ESI -252- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（251) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200 Cl 2,16 Β 434,3 ESI 201 i ry σΝτ° αχρ6χ 〇α α 1,61 Β 447,4 ESI 202 CrYJ α 1,59 Β 435,3 ESI 203 prV。 咕α α 2,57 Β 420,3 ESI 204 〇 α 1,71 Β 422,2 ESI -253- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（252 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 205 人〜i、 4 : α 1,70 B 422,3 ESI 206 }又。〜1 切、： Q 1,68 B 422,3 ESI 207 φΎ、 CX0、ci Cl 2,34 B 365,1 ESI 208 prT" α 1,18 C 379,4 ESI 209 (prYY "90、α α 1,24 C 393,4 ESI 210 prY^ 成α α 1,38 C 421,5 ESI -254- 計· •線丨 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A7 B7 五、發明說明（253 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
211 nV c, 0 Cl 1,13 C 365,4 ESI 212 c, ό Cl 1,26 C 393,4 ESI 213 α Cl 1,40 C 421,5 ESI 214 A c, clx^6、 Cl 1,20 C 379,4 ESI 215a 215b 奸 〇rX °γχα 385,2 ESI 216a 216b CXX (XK 378,1 ESI 217 〇rY 1,86 B 317,2 ESI -255-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 254 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
218 0^ α 1,27 C 370,2 ESI 219 (ΪΪ^0Η α 0,99 B1 394,1/396,2 ESI 220 °必、 Cl 1,24 B1 364,1/366,1 ESI 221 Ο1" Cl 1,02 B1 336,1/338,1 ESI 藥理數攄: 試驗說明： 此試驗係確定酸化之後細胞内pH (pHi)的復元情形， 5 該復元作用係於NHE能作用時，甚至在無碳酸鹽條件下， -256- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 A7 B7 五、發明說明（ 255 ) 被引發。欲達此目的，乃使用pH-感受性螢光染料BCECF (Calbiochem，使用前驅體BCECF-AM)。先以BCECF裝填 細胞。於”Radio Fluorescence Spectrometer”（Photon Technology International，South Brunswick，N.J·，USA)中測 5 定激發波長505與440奈米處及發射波長535奈米處之 BCECF螢光，利用校正曲線轉化成為pHi。將細胞培養於 NH4C1 緩衝液(pH7.4)(NH4Cl 緩衝液：115 mMNaCl、20mM NH4CI、5mM KC1、1 mM CaCL、1 mM MgS〇4、20 mM Hepes、5 mM葡萄糖、1毫克/毫升BSA ;以1 MNaOH調 10 至pH 7·4)，BCECF裝填期間亦然。細胞酸化係藉添加975 微升不含NH4C1的緩衝液(見下文)至25微升細胞培養液 (NH4C1緩衝液）中。接著記錄NHE1兩分鐘、NHE2五分鐘 及NHE3三分鐘之pH復元率。欲計算測試物質之抑制效力 時，先探討細胞在可完全回復pH及完全不回復pH的緩衝 15 液中的情形。完全回復pH (100%)係將細胞培養於含Na+之 緩衝液(133.8 mM NaQ、4.7 mM KC卜 1.25 mM CaCl2、1.25 mM MgCl2、0·97 mM Na2HP04、0·23 mM NaH2P04、5 mM Hepes、5 mM 葡萄糖；以 1 MNaOH 調至 pH 7.4)中；0%回 復率之測定係將細胞培養於不含Na+之緩衝液(133.8 mM膽 20 鹼氣、4.7 mM KC卜 1.25 mM CaCl2、1.25 mM MgCl2、0·97 mM K2HP04、0.23 mM KH2P〇4、5 mM Hepes、5 mM 葡萄 糖；以1 MNaOH調至pH 7·0)中。於含Na+緩衝液中調製 欲測試物質。各物質測試濃度下的細胞内pH回復率以最高 回復百分比表示。使用Sigma-Plot程式，從pH回復百分比 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 256 ) 計算特定物質對於各個亞型NHE之IC5〇值。 實例 1C50 _], (NHE3) 實例 IC50 _]，(ΝΗΕ3) 1a 0,075 119 0,682 2a 0,082 144 0,695 2b 0,026 146 0,024 6 0,670 153 0,602 7 0,250 183 0,597 10 1,0—00 199 0,252 17 0,049 207 0,186 21 0,814 23 1,507 24 0,340 29 0,318 36 0,274 48 0,349 51 0,215 60 0,202 64 0,507 81 0,730 87 0,418 97 0,308 113 0,279 -258- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4 為 F、C1 或 CaH2a+1 ; a 為1、2、3或4,其中一或多個Η原子可能 被F原子置換； R5 為甲基或環丙基； 5 R6 為Η ; R7 為Η ; R8 為 Η、Cl 或 OH ; R9 為 S02R23、NR32COR30、NR32CSR30 NR32SO2R30 或 CONR40R41 ; 10 R23 為 NR25R26 ; R25 與 R26 各自獨立地為Η、或CzH2z+1， z 為1、2、3、4、5或6; 於CzH2z+1中，一或多個CH2基團可 15 能被0或NR27置換； R27 為 Η 或 CaaH2aa+1 ; aa 為 1、2、3 或 4 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R30 為 Η、CceH2CC+l、CyyH2yy-l、。比卩各°定基或唆口定 基，於該等環中，CH2基團可被0或NR33 20 置換； R32與R33為Η或曱基； cc 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8; yy 為 3、4、5 或 6 ; 匕^^㈣與CyyH2yyq中之一或多個Η原子可能被F -260 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 as Β8 C8
原子置換且一或多個CH2基團被NR31及一個 CH2基團被〇置換； R31為H、甲基、乙基、乙醢基或s〇2ch3 ; 或 R30為吡啶基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑 基或噻吩基，其為未經取代或被選自包括 F、a、Br、甲基、乙基、三氟甲基、Nh2、 NH乙醯基及N〇2之至多達三個取代基取 代； R40 與 R41 為 Η、CttH2tt+i 或 C(NH)NH2 ; tt 為 1、2、3 或 4 ; 一或多個CH2基團可能被NR44置換； R44為甲基； 及其醫藥上可接受之鹽及三氟乙酸鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，係選自下述 組群： 絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1) N-[4-(6,8-一 氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林-4-基)一 本基]-乙酿胺； 2) 二氯-2-曱基_1，2,3,4-四氫-異口奎口林-4-基卜木 石黃醯胺； 3) 3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林-4-基)一本 石黃酿胺； 4) 4-(6,8- 一 鼠-2-曱基《·1，2,3,4-四氫-異口奎口林-4-暴 - 261 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公餐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 N，N-二甲基·苯磺醯胺； 5) 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林_4_基) 乙基-苯曱醯胺； 6) 4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林_4一基)七 丙基-苯甲醯胺； 7) 4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異ρ奎σ林-4_基)_义 (2-二曱基胺乙基)-苯甲酿胺； 8) Η4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 0林_4_基)_ 苯基]-3-丙基脲； 9) 1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫«異 π奎啡 _4•美） 苯基]-3-甲基硫脈； 10) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 σ林 + 基)· 苯基]-3-乙基脈； 11) Ν-[4-(6-曱磺醯基-2-曱基-1，2,3，4,氫-異唉0林冰 基)-笨基]乙酿胺； 12) N-[4-(2,6,8-三甲基-1，2,3,4-四氫-異喳嘴冰基）_苯 基]-乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 5 0 112 13) 1^-[4-(6->臭-8-氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異0奎口林_4_美） 苯基]-乙醯胺； 14) Ν-[4-(8-氣-2-甲基-6-吡咯啶+基-1，2,3,4_四氣_異 喳啉-4-基)-苯基]-乙醯胺； 15) Ν-[4-(8-氣-2-甲基-6-嗎口林-4-基-1，2,3,4-四氫·異口| 咁-4-基)-苯基]-乙醯胺； 16) Ν-{4-[8-氯-2-甲基-6-(4-甲基-口底口井-1-基)·ι 2 3 4-四 -262 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮1 " ------ 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氳-異喳啩-4-基]-苯基卜乙醯胺； 17) N-{4-[8-氣冬(環丙基曱基-胺基甲基_1，2,3,4-四 氫-異喳咁-4-基]-苯基卜乙醯胺； 18) 5-(6,8-二氯-2-甲基，1，2,3,4-四氫-異口奎 口林_4_基)_2_經 基-N-甲基-苯曱醯胺；19) 5-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異〇奎口林-4-基）七一 乙基-2-羥基-苯甲醯胺； 20) 5-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁冰基） (2-二曱胺基乙基)-2-羥基-苯曱醯胺； 21) N-[5-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳唯-4-基)-2-羥基-苯甲醯基]-胍； 22) N-[3-(6,心二氯-2-甲基d,2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)一 苯基]-乙醯胺； 23) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳唯-4-基> 苯基]-丙醯胺； 24) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 °奎啩-4_基)一 苯基]-丁醯胺； 25) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 4 σ林，4-基> 苯基]-戊醯胺；26) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異略口林 +基> 苯基]-異丁醯胺； 27) Ν-[4-(6>二氯-2-甲基 苯基]-2,2-二甲基-丙醯胺； 28) Ν-[4-(6,8-二氣冬甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎0林+基)一 -263 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 4 钃 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基l·環丙烷曱醯胺； 29) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-環丁烷甲醯胺； 30) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基)- 5 苯基]-環戊烷甲醯胺； 31) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； 32) N_[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 10 33) N-[4-(6,8-二氣-2·曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)- 苯基]-菸鹼醯胺； 34) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-甲磺醯胺； 35) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁_4_基)- 15 苯基]-乙磺醯胺； 36) N’，N’-二曱胺基·Ν_[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四 鼠-異嗜σ林-4-基)-苯基]-績酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 37) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-丙醯胺； 20 38) Ν_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)- 苯基]-丁醯胺； 39) Ν-[3-(6,8-二氣甲基-1，2,3,4-四鼠_異口奎口林-4-基)·* 苯基]-戊醯胺； 40) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)- -264 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-異丁醯胺； 41) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎 口林-4-基)-苯基]-2,2-二曱基-丙醯胺； 42) N_[3_(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 5 苯基]-環丙烷曱醯胺； 43) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-4-基)_ 苯基]-環丁烷甲醯胺； 44) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 °奎口林-4-基)-苯基]-環戊烷甲醯胺； 10 45) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-2,2,2-二氣-乙酿胺， 46) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1-乙醯基哌啶-4-曱醯胺； 47) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異咹咁-4-基)- 15 苯基]-菸鹼醯胺； 48) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-甲磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 49) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-乙磺醯胺； 20 50) N，，N’·二甲胺基-Ν-[3·(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四 鼠-異ϋ奎咐-4-基)-苯基]-續酿胺， 51) Ν-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林-4-基)_ 苯基]-丙醯胺； 52) Ν-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，4·四鼠-異口奎 口林-4-基)- - 265 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 1281860 六、申請專利範圍 苯基]-丁醯胺； 53) N-|>(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 4 咁-4-基)-苯基]-戊醯胺； 54) N_[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)- 5 苯基]-異丁醯胺； 55) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-2,2-二甲基-丙醯胺； 56) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 0奎 口林-4-基)~ 苯基]-環丙烷甲醯胺； 10 57) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 ϋ奎喷-4-基)_ 苯基]-環丁烷甲醯胺； 58) Ν-[2-(6,8-二鼠-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異°奎口林-4-基)_ 苯基]-環戊烷曱醯胺； 59) Ν-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 15 苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； 60) Ν-[>(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 61) Ν-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-甲績酿胺； 20 62) Ν-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 u奎1^林-4-基)- 苯基]-乙磺醯胺； 63) N’，N’_二曱胺基-N-[2-(6,8-二氣-2·甲基-1，2,3,4-四 鼠-異σ奎σ林-4-基)-苯基]-確酿胺， 64) 1 -[3-(6,8-•二氣-2-甲基，1，2,3，4 -四氮-異 ϋ奎 °林 _4_ 基)* -266 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-3-乙基脈， 65) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-曱基硫脲； 66) 1-[2-(6,8·二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮·異口奎口林-4-基)- 5 苯基>3-乙基脲； 67) 1-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-甲基硫脈； 68) N-{5-[4-(6,8 -二鼠-2-甲基-1，2,3，4-四氮-異口奎口林-4· 基:l·笨基胺磺醯基曱基-噻唑-2-基}-乙醯胺； 10 69) N-{5-|>(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4- 基)-笨基胺績酿基]-4-甲基塞嗤-2-基}-乙酿胺； 70) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1,2-二曱基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 71) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 °奎嘴-4-基)_ 15 苯基]-1，2-二甲基-1Η-咪唑-4-磺醯胺； 72) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎吨-4-基)-* 苯基]-5-氣-1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-5-氣-1,3-二曱基-1Η-吡唑-4-磺醯胺； 20 74) Ν-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-5-漠-11 塞吩-2-績S&胺， 75) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基) 苯基]-5-漠-17塞吩-2-確酿胺； 76) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)- -267 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-c，c，c-三氟-曱磺醯胺； 77) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 _4_ 基)-苯基]_C，C，C-三氟-曱磺醯胺； 78) 4-(6,8-二氣-2-曱基·1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-2,2,2-二敦乙石黃酸胺； 79) 3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-2,2,2-三氟乙磺醯胺； 80) Ν-乙基-Ν’-4-(6，8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥 咁-4-基)-苯磺醯脲； 10 81) 2-氣-5-(6,8-二鼠-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 σ奎口林-4- 基)-苯磺醯胺； 82) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 ϋ奎咐-4-基)* 苯基]-2-甲胺基"·乙酿胺； 83) Ν-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基：l· 15 苯基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 84) 2-胺基-N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 ϋ林-4-基)-苯基]•丙酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 85) 2-胺基-Ν-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳 ϋ林-4-基)-苯基]-丁酿胺； 20 86) 2,6-二胺基-Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異 。奎°林-4-基)-苯基]•己酿胺， 87) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基·1，2,3,4-四氫-異 4 啉-4-基)-苯基]-吡咯啶-2-甲醯胺； 88) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎〇林-4-基)_ -268 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-異菸鹼醯胺； 89) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1Η-吡咯-3-甲醯胺； 90) N-[4-(6,8 -二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)- 5 苯基]-洛-2-甲龜胺， 91) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4_基)胃 苯基]-1-曱基-喻唆-4-曱酿胺， 92) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1,4-二曱基-1Η_吡咯-2-甲醯胺； 10 93) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-4-石肖基-1Η-Άΐι»ρ各-2-甲酿胺， 94) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-2,5-二甲基-1Η-吡咯-3-甲醯胺； 95) N-[4-(6,8-二氯-2·甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)_ 15 苯基]-1Η-咪唑-4-曱醯胺； 96) Ν_[4_(6,8-二氣-2-甲基·1，2,3,4-四鼠-異 口奎咐-4-基)·* 苯基]-1-曱石黃酿基-派淀-4-甲酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 97) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-4-基)· 苯基]_3,5_二曱基-1Η-吡咯-4-甲醯胺； 20 98) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 本基]-1Η-口比0坐-4-甲酿胺， 99) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-三氟甲基-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 100) 1^[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- -269 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-2-曱胺基-乙醯胺； 101) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-4-基)_ 苯基]-2-二甲胺基-乙醯胺； 102) 2-胺基-N_[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 5 咐-4-基)-苯基]"•丙酿胺； 103) 2-胺基-N-[3-(6,8-二鼠-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎 。林-4-基)-苯基]-丁酿胺， 104) 2,6-二胺基-N-[3-(6,8-二氯-2_ 甲基-1，2,3,4-四氩-異 喳咁-4-基)_苯基]-己醯胺； 10 105)1^[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳口林-4-基>· 苯基]-σ比洛。定-2-甲酿胺， 106) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-異菸鹼醯胺； 107) 冷[3-(6,8_二氣-2_曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)- 15 苯基]-1Η-吡咯-3-甲醯胺； 108) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-1Η-吡咯-2-甲醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 109) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氩-異喳啡-4-基)-苯基]-1-曱基-σ瓜°定-4-甲酿胺， 20 110) Ν_[3·(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩·異喳咁-4-基)- 苯基]-1，4_二甲基-1Η-吡咯-2-曱醯胺； 111) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-4-硝基-1Η-吡咯-2-甲醯胺； 112) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- -270 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-2,5-二曱基-1H_吡咯-3-甲醯胺； 113) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳咁-4_基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲醯胺； 114) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)- 5 苯基]-1-甲磺醯基-哌啶-4-曱醯胺； 115) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-甲醯胺； 116) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 10 117) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)- 苯基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-曱醯胺； 118) 1-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-乙基-硫腺； 119) 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4_四氮·異喳啡-4-基)- 15 苯基]-3-乙基-疏脈， 120) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡基)-笨基]-3-乙基-硫脈， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 121) 3-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]二甲基-脈， 20 122)化[3-(6,8_二氯-2-曱基_1，2,3,4-四氩-異喳啉-4-基)- 苯基]-4-甲基-喻σ井-1-甲酿胺； 123) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠··異 口奎口林，4-基)· 苯基]-旅ϋ定-1 **甲酿胺， 124) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎口林-4-基)_ -271 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 笨基]-嗎咁-4-曱醯胺； 125) 1^[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-吡咯啶-1_甲醯胺； 126) 3-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 5 苯基]-1，1-二乙基-脉， 127) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-曱基"脈， 128) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咻-4-基)-苯基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脈； 10 129) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-3-(四鼠吹喃-3-基)-脉， 130) 1-[3_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-(四鼠比喃-4-基)-脉， 131) 3-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)- 15 苯基]-1-曱基-1-(1-甲基瓜ϋ定-4-基)-脈， 132) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林-4-基)·* 苯基]-1 -(3-二甲胺基-丙基)-1 -曱基-脉， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 133) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)-苯基]-1-(2-二曱胺基-乙基)-1-曱基-踩， 20 134) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)- 苯基]-3-(3-二曱胺基-丙基)-脈， 135) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧-乙基)-脈， 136) 1^[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)- -272 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-4-曱基曱酿胺， 137) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異°奎口林-4-基)~ 苯基]-3-甲基-月尿， 138) 3-[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)- 5 苯基]-1，1 -二曱基-月尿， 139) 3-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1,1-二乙基-腺， 140) Ν·[2-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-哌啶-1-曱醯胺； 10 141) Ν_[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳口林-4-基)- 笨基l·嗎咁-4-曱醯胺； 142) N-〇(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-17比洛ϋ定-1 -曱酿胺， 143) 1-[2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 15 苯基]-3-(2-•二甲胺基-乙基)-脱， 144) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基_1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-4-甲基-哌畊-1-甲醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 145) N-[4-(6,8-二氣-2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-tI比嘻τϊ定-l-曱酿胺， 20 146) 1-[4-(6,8-二氣-2-曱基，1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)- 苯基]-3-甲基-脈， 147) 3-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳口林-4-基)-苯基]-1，1-二甲基-脲； 148) 3-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁_4_基)- - 273 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-1，1-二乙基-脈； 149) 1-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-4-基)_ 苯基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-脈； 150) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)- 5 苯基]-哌啶-1-曱醯胺； 151) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-本基]•嗎13林-4-甲酿胺， 152) 斗[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咻-4-基> 苯基]-甲醯胺； 10 153) 1-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_ 四氫-異喳啡-4-基)- 苯基]-1，3-二曱基-脈； 154) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-甲基-4-甲基-喻17井-1-甲酿胺， 155) 卜[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 15 苯基]-1，3,3-三曱基·脲； 156) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,‘四氫-異喳啩-4-基)-苯基]-甲基-17底17定-1 -甲酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 157) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-曱基-嗎11林-4-甲酿胺， 20 158) N_[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-甲基_吡咯啶-1-曱醯胺； 159) 1-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基> 苯基]-3-(2-二甲胺基·乙基)-1-曱基·"脈， 160) 1 -[4-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林 _4 -基 β 274 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 苯基]-3,3-二乙基-1-曱基·脉； 161) 义[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-曱醯胺； 162) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 5 苯基]-甲基-吡咯啶-1-甲醯胺； 163) ]^-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎咐-4-基)·* 苯基]-甲基-嗓。定-1-甲酿胺； 164) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1，3,3-二甲基-脉； 10 165) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-1，3-二曱基-腺； 166) N-P-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-曱基-嗎咁-4-甲醯胺； 167) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-l，2,3,4-四氮-異口奎咐-4-基)- l5 苯基]-甲基-4-曱基-。底σ井-1 -曱酿胺， 168) 1 -[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠•異 ϋ奎口林-4-基)~ 苯基]-3-(2-二甲胺基-乙基)-1 -甲基-脈， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 169) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)-苯基]-3,3-二乙基-1-曱基胃脈， 20 170) [3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]·••胺基曱酸2-二甲胺基··乙酉旨； 171) [4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-胺基甲酸2-二甲胺基-乙酯； 172) 2-二甲胺基-乙基[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠_ -275 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A B c D 1281860 六、申請專利範圍 異σ奎σ林-4-基)-苯基]-胺基曱酸酉旨； 173) [3-(6,8-二氯_2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-胺基甲酸甲酯； 174) 〇(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 5 基]-胺基甲酸乙酯； 175) [3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯 基l·胺基曱酸異丙酯； 176) [3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氳-異喳咁-4-基)-苯 基]-胺基曱酸2,2-二甲基-丙酯； 10 177) [4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯 基]-胺基甲酸甲酯； 178) [4-(6,8-二鼠-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異口奎口林-4-基)-苯 基]-胺基甲酸異丙酯； 179) [4-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異啥口林-4-基)··苯 15 基]-胺基甲酸2,2-二甲基-丙酯； 180) [4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異 17奎 口林-4-基)-苯 基]-胺基甲酸乙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 181) (R)-N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-曱磺醯胺； 20 182) (S)-N-p-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4- 基)-苯基]-曱磺醯胺； 183) (R)-H2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4·四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-乙基-脉， 184) (S)-l-[2_(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4- -276 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 基)-苯基]*-3-乙基-脈， 185) N-[3-(6,8-二氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳咁-4-基)-苯基]-乙醯胺； 186) 1 -[3-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四風異 σ奎口林-4-基)- 5 苯基]-3-(2-經乙基)-月尿， 及其醫藥上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自下述組 群： 1) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_ 四氫-異喳咁-4-基)- 10 苯基]-乙醯胺； 2) 4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異喳咻-4-基)-苯 石黃酿胺； 3) 3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳啉-4-基)-笨 績醯胺； 15 4) 1 -[4-(6,8 -二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎啡-4-基)- 苯基]-3-曱基硫脈， 5) 1-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯基]-3-乙基腺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6) Ν-[4-(6-曱磺醯基-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4- 20 基)-苯基]-乙醯胺； 7) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-乙醯胺； 8) Ν-[4-(6,8_二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-丙醯胺； -277 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 9) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,‘四氫-異 4 啉-4-基)-苯基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 10) N-[4-(6,8_二氯-2-甲基_1，2,3,4_四氫《異喳咁-4-基)-苯基]-曱磺醯胺； 5 11) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-乙磺醯胺； , i 12) N’，N’-二甲胺基-N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四 鼠-異11 奎13林-4-基)-苯基]-續酿胺， 13) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 10 苯基]-丙醯胺； 14) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-丁醯胺； 15) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-異丁醯胺； 蹲 15 16) N-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-環丙烷甲醯胺； 17) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-環丁烷甲醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18) Ν-[3-(6,8·二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫·異喳咁-4-基)- 20 苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺； 19) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 20) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-於驗醢胺； -278 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 21) N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異口奎°林-4-基)_ 苯基]-甲磺醯胺； 22) N-[3-(6,8-二氯-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]·乙磺醯胺； 5 23) N，，N’-二甲胺基-N-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四 鼠-異σ奎α林-4-基)-苯基]-續S&胺， 24) Ν-|>(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-環丙烷曱醯胺； 25) Ν-[2-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 10 苯基]-1-乙醯基哌啶-4-甲醯胺； 26) 1-[3_(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氬-異喳咁-4-基)-苯基]-3-乙基脈， 27) 1-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-曱基硫脲； 15 28) 1-[2-(6，.8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁·4-基)- 苯基]-3-乙基脈， 29) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-3-曱基硫脲； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30) Ν-{5-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4- 20 基)-苯基胺石黃酸基]-4-甲基-。塞。坐-2-基}-乙酿胺， 31) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基:l· 苯基]-1，2-二曱基-1H-咪唑-4-磺醯胺； 32) N-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-C，C，C·三氟-甲磺醯胺； -279 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 33) N-[3_(6,8,二氣-2-曱基-1，2,3,4_四氮-異口奎口林-4-基)_ 苯基]-c，c，c-三氟-甲磺醯胺； 34) N*«乙基 _N’-4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異喳 口林-4-基)-苯績酿， 5 35) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基_1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-2-二曱胺基-乙醯胺； 36) 2,6-二胺基-N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氩-異 啥σ林-4-基)-苯基]-己酿胺； 37) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 10 苯基]-醯1Η-吡咯-3-甲胺； 38) Ν-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-1-甲基-喻咬-4-甲酸胺， 39) Ν-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-1 -甲石黃酸基-。底。定-4-曱酿胺， 15 40) [4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯 基]-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 41) Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-2-甲胺基-乙酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 42) Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁 _4_ 基)- 20 苯基>2-二甲胺基-乙醯胺； 43) 2-胺基-Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 ϋ林-4-基)-苯基]-丙酸胺， 44) 2-胺基-Ν-[3-(6,8-二氣-2-甲基 _1，2,3,4_ 四氫-異喳 1:7林-4-基)-苯基]-丁酿胺， -280 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1281860 六、申請專利範圍 45) 2,6-二胺基-N-[3，(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 嗜ϋ林-4-基)-苯基]-己酿胺； 46) Ν-[3-(6,8-二氣，2-曱基-1，2,3,4-四氮·異口奎口林-4-基)** 苯基>1-甲基-哌啶-4-曱醯胺； 5 47) Ν-〇(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-1Η-咪唑-4-甲醯胺； 48) Ν-|>(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-1-甲石黃酸基-嗓。定-4-曱酿胺； 49) Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氮-異 口奎啡-4-基)_ 10 苯基]-3,5-二甲基-1Η-吡唑-4-曱醯胺； 50) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啡-4-基)-苯基]-1Η-吡唑-4-甲醯胺； 51) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-1，1-二甲基-脲； 15 52) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎琳-4-基)·》 苯基曱基-哌啡-1-曱醯胺； 53) Ν_[3-(6,8·二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-哌啶-1-甲醯胺； 54) Ν-[3-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁_4_基)- 20 苯基]-嗎咁-4-甲醯胺； 55) Ν-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-σ比嘻ϋ定-1 -甲龜胺， 56) 3_[3-(6,8-二氣_2_ 曱基-1，2,3,4-四氩-異喳咁-4-基)-苯基]-1，1-二乙基-脉， -281 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 57) 1_[3-(6,8_二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎11 林-4-基)_ 苯基]-3-曱基-脈； 58) 1-[3·(6,8-二鼠-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎口林"*4-基)-* 苯基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-月尿， 5 59) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-3-(四鼠咬喃-3-基)-脉， 60) 1 -[3，(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠 _ 異 σ奎口林-4*·基)_ 苯基]-3-(四氮12比喃-4-基)-脈； 61) 3_[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基）- 10 苯基]-1-曱基-1-(1-甲基-ϋ底咬-4-基)-脉， 62) 3-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異口奎咐-4-基)_ 苯基]-1-(3-二甲胺基-丙基)-1-甲基-脈， 63) 3-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四鼠-異 0奎 口林-4-基)_ 苯基]-1-(2-二曱胺基-乙基)-1-甲基-脈， 15 64) 1-[3-(6,8-二氣-2-曱基-1，2,3，‘四氫-異喳啡-4-基)- 苯基]-3-(3-二甲胺基-丙基)-脈， 65) 1-[3-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氳-異 4 咁-4-基)-苯基]-3-(2-甲氧-乙基)-脈， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 66) N-[2-(6,8-二氣-2-甲基，1，2,3,4-四氮-異 口奎口林-心基)_ 20 苯基]-4-曱基-哌畊-1-曱醯胺； 67) 1-[2-(6,8-二氣-2-曱基_1，2,3,4_四氫-異喳啉-4-基)-苯基]-3-甲基-脈， 68) 1-[2-(6,8-二氯，2_ 甲基-1，2,3,4-四氮-異口奎 口林-4-基)_ 笨基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-脈， -282 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 69) N-[4-(6,8-二氯-2_ 甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-4-甲基-哌畊-1-曱醯胺； 70) 1-[4_(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啩-4-基)-苯基]-3-曱基_脲； 5 71) 3-[4-(6,8-二氣 曱基-1，2,3,‘四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]** 1，1 -二甲基-脈； 72) 3-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氮-異啥 〇林-4-基)_ 苯基]-1，1-二乙基-脲； 73) 1-[4-(6,8-二氯-2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 10 苯基]-3-(2-二曱胺基-乙基)-腺， 74) N-[4-(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-嗎咁-4-甲醯胺； 75) N-[4-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-甲醯胺； 15 76) N-〇(6,8-二氣-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳咁-4-基)- 苯基]-甲醯胺； 77) 1 -[3-(6,8 -二氯-2-甲基-1，2,3，4-四氮-異 °奎 口林-4-基)· 苯基]-1，3,3-三甲基-脲； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 78) 1 -[3-(6,8 -二氣-2-曱基-1，2,3,4-四鼠-異 口奎 口林-4_基)- 20 苯基]-1，3-二曱基·脲； 79) N-[3-(6,8-二氯-2-甲基·1，2,3,4-四氫-異喳咁冬基)-苯基]-甲基-嗎咁-4-曱醯胺； 80) Ν-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_四氫-異喳咁-4-基)-苯基]-甲基-4-曱基井-1-甲酿胺， -283 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 81) 1-[3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_ 四氩-異喳啉-4-基)一 苯基]冬(2-二曱胺基-乙基)_1•甲基-脲； 82) [3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4_四氫·異喳咁冰基笨 基]-胺基甲酸2-二曱胺基-乙酯； 83) [4-(6,8-二氯甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啩基)一苯 基]-胺基曱酸2-二甲胺基-乙酯； 84) [2-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎咐_4-基)-笨 基]-胺基甲酸2-二曱胺基-乙酯； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 85) [3-(6,8-二氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-異口奎口林斗基)苯 基;h胺基曱酸曱酯； 86) (R 或 S)-N-[3-(6,8-二氣冬曱基]，2,3,4_四氫-異喳 。林-4-基)-苯基]-曱績酿胺； 87) (R 或 S)-l-[2_(6,8-二氯-2-甲基-ΐ，2,3,4·四氫_異喳 啡-4-基)-苯基]-3-乙基-脈； 88) 1-[3-(6,8-二氯_2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 口奎嘴-4-基)- 苯基]-3-(2-羥乙基)-脲； 及其醫藥上可接受之鹽。 4· 一種使用根據申請專利範圍第1項之式I化合物及其 醫藥上可接受之鹽製造供治療可受抑制亞型m鈉—質 子交換(NHE3)影響的疾病之藥物之用途。 5·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物！製 造供治療或預防呼吸驅動力疾病之藥物。 6·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物j製 k供治療或預防呼吸驅動力疾病，特別是與睡眠有關 284 .
1281860 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 之呼吸性疾病，例如睡眠窒息症，之藥物。 7·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療或預防打鼾之藥物。 8·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 5 造供治療或預防急性與慢性腎疾，特別是急性腎衰竭 與慢性腎衰竭，之藥物。 9. 根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療或預防腸功能疾病之藥物。 10. 根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 10 造供治療或預防膽功能疾病之藥物。 11·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療或預防末梢與中樞神經系統及中風等局部缺 血狀況疾病之藥物。 12·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 15 造供治療或預防末梢器官與肢體局部缺血狀況疾病之 藥物。 13.根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療休克狀況之藥物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 20 造供外科手術及器官移植用之藥物。 15·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供保藏或貯存外科手術程序移植體用之藥物。 16·根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療其原發或繼發性病因為細胞增殖的疾病之藥 -285 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1281860 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 物。 17. 根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 造供治療或預防脂質代謝疾病之藥物。 18. 根據申請專利範圍第4項之用途，係使用化合物I製 5 造供治療或預防體外寄生物感染之藥物。 19. 一種用於治療可受抑制亞型III鈉-質子交換(NHE3)影 響的疾病之醫藥組合物，其係包含根據申請專利範圍 第1項之化合物I為活性成分。 -286 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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