NO326650B1 - Substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter, i tillegg til helbredende midler inneholdende samme - Google Patents

Substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter, i tillegg til helbredende midler inneholdende samme Download PDF

Info

Publication number
NO326650B1
NO326650B1 NO20042158A NO20042158A NO326650B1 NO 326650 B1 NO326650 B1 NO 326650B1 NO 20042158 A NO20042158 A NO 20042158A NO 20042158 A NO20042158 A NO 20042158A NO 326650 B1 NO326650 B1 NO 326650B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
dichloro
tetrahydroisoquinolin
phenyl
atoms
Prior art date
Application number
NO20042158A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042158L (no
Inventor
Klaus Wirth
Hans-Jochen Lang
Armin Hofmeister
Markus Bleich
Michael Gekle
Uwe Heinelt
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of NO20042158L publication Critical patent/NO20042158L/no
Publication of NO326650B1 publication Critical patent/NO326650B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter i tillegg til helbredende midler inneholdende samme.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I
hvori:
Ri, R3 og R4 uavhengig av hverandre er H, og
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, I, CN, N02; OH, NH2, CaH2a+i, CqqH2qq.,, OCbH2b+1, COOR10, OCOR10, COR10 eller Ox-CH2)y-fenyl;
a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
qq betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RIO betyr H eller CcH2c+i;
c betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
x betyr 0 eller 1;
y betyr 0,1,2, 3 eller 4;
hvorved fenylringen i gruppen Ox-(CH2)y-fenyl er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02; OH, NH2 eller CdH2d+i;
d betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR11R12 eller NR11R12;
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2en, CnH2rr.i;
e betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
rr betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i gruppene CeH2enOg Cn-H2rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR13;
RI 3 betyr H eller CfH2M;
f betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminotyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
RI 1 og RI2 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolinring;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14 eller S02R14;
R14 betyr CgH2r-i;
g betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR<13>,
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre -Oh-SOj-Rl 5, hvori
h betyr 0 eller 1;
j betyr 0,1 eller 2;
RI 5 betyr CkH2k+i, OH, OCiH2i+, eller NR17R18;
k betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i;
m betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet medO, CO, CSellerNR19;
RI 9 betyr H eller CnH2n+i;
n betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i C„H2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss.i, COR20 eller SO2R20;
p betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
ss betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
R20 betyr CqH2q+i;
q betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8,
hvorved i gruppene CpH2p+i, CssH2ss.i og CqH2q+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR21;
R21 betyr H eller CrH2l+i,
r betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i CrH2l+1, et eller flere H-atomer kan være
erstattet med F-atomer;
R6 betyr H, F, Cl, Br, I, CsH2s+1, CddH2dd-i, OH, OCtH2t+i eller OCOR22;
s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8;
dd betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved i CsH2s+i, CddH2dd.i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R22 betyr CuH2u+i;
u betyr 1, 2, 3 eller 4;
hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-Atomer;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre -Ov-SOw-R23;
v betyr 0 eller 1;
w betyr 0,1 eller 2;
R23 betyr CnnH2nn+1, CmmH2mm-i, OH, OCppH2pp+i eller NR25R26;
nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8,
mm betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm.i og OCppH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, CzzH2zz-i;
z betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
zz betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i CzH2z+i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CS eller NR27;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i CaaH^+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SObbR30;
R30 betyr H, CccH2Cc+i, CyyEkyy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller Chtfeh+i;
bb betyr 2 eller 3;
cc betyr 1,2,3,4, 5, 6, 7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
h betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
hvori ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere O--grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2 gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65;
kk betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
R65 betyr H,CxxH2xx+i;
xx betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl,
som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H2oo+i5 NR70R71;
R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72;
R72 betyr H, CwH2w+i;
oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppene CooH20(H-i, CuuH2Uu+i eller CwH2w+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2eefi, CWwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42,
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8;
ww betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppene CeeH2een, CwwH2Ww-i og OCffH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, Ct,H2ttM eller C(NH)NH2;
tt betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppen CnH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O
eller
R40 og R41 velges uavhengig av hverandre fra hydoksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazinogmorfolin,
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hh betyr 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8;
hvorved i gruppen Chhfthh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3
og hvorved minst en av restene R7, R8 og R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30;
samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i, COOR10;
a og b betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RIO betyr H eller CcH2c+i;
c betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
siler
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl,
tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR11R12 eller NR11R12;
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2e+i, Cntkrr-i;
e betyr 1,2,3 eller 4,
rr betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i gruppene CeH2e+iog CnH2rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
RI 1 og RI2 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14;
R14 betyr CgH2e+i;
g betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02R15, hvorved
RI 5 betyr CkH2k+i, OQH2i+i eller NR17R18;
k betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, 1 betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i, hvori den til nitrogenbundne første CH2-gruppen kan være erstattet med CO og den andre CH2-gruppen med NR19;
m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 9 betyr H eller CnH2n+i;
n betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i CnH2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr H, CpH2p+i;
p betyr 1, 2, 3 eller 4;
hvorved i CpH2p+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R6 betyr H, CsH2s+i, OCtHt+i eller OCOR22;
s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CsH2s+i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R22 betyr CuH2u+i;
u betyr 1, 2, 3 eller 4;
hvorved i CuH2u+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23;
R23 betyr CnnH2nn+1, CmH2mm.i, OCppH2pp+, eller NR25R26;
nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1,2,3,4 eller 5,
mm betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm.i og OCppH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27;
z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6;
hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30;
R30 betyr H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy_i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller ChH2h+i;
cc betyr 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5 eller 6;
hbetyrl,2, 3 eller 4;
hvorved i ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2cc+i og CyyH2yy.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2-gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65;
kk betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
R65 betyr H,CxxH2xx+i;
xx betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaromat valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrlyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl,
som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H20Of i, NR70R71;
R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72;
R72 betyr H, CvvH2vv+i;
oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppene C00H200+1, CuuH2Uu+i eller CwH2vv+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeelWi, CwwH2ww-H, OCfrH2fFH, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42,
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4;
ww betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CeeH2eeH, CwwH2WW-i og OCffH2ffn et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, C^h+i eller C(NH)NH2;
tt betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R40 og R41 er uavhengig av hverandre valgt fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hhbetyrl,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3
og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30;
samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i;
a og b i gruppene CaH2a+i og OQjIWi uavhengig av hverandre betyr 1, 2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; f eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR11R12;
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2ef i, CnH2rr-i;
ebetyrl,2, 3 eller 4,
rr betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i gruppene CeH2enog CnH2n-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI 2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14;
R14betyrCgH2^i;
g betyr 1, 2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02R15;
RI 5 betyr CkH2k+i eller NR17R18;
k betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i;
m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr metyl eller trifluormetyl;
R6 betyr H;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23;
R23 betyr CnnH2nn+1 eller NR25R26;
nn betyr 1,2, 3,4 eller 5,
hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenatomet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27;
z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6;
hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CaaH2aa+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30;
R30 betyr H, OH, CccH2Cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr H, metyl eller CF3;
cc betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CccH2Cc+i og CyjFkyy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2 gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, metyl, etyl CF3, CH2CF3, actyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl;
eller
R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, C^ e^ i, CwwH2wwf 1, OCffH2fm, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42,
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4;
ww betyr 3, 4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CeeH2ee+i, CwwH2ww-i og OCffH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2;
tt betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppen CttH2ttf i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring;
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hhbetyrl,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomér;
hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3
og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30;
samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori:
RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OQjH2b+i;
a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i uavhengig av hverandre betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR1 IRI2;
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2en, QrH^-i;
e betyr 1,2,3 eller 4,
rr betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i gruppene CeH2ef i og Cn-H^.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14;
R14betyrCgH2g+i;
g betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02R15;
RI 5 betyr CkH2k+i eller NR17R18;
k betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
RI7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i;
m betyr 1, 2, 3, 4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr metyl eller trifluormetyl;
R6 betyr H;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23;
R23 betyr CnnH2„n+i eller NR25R26;
nn betyr 1,2,3,4 eller 5,
hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenbundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27;
z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6;
hvorved i CzH2Z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30;
R30 betyr H, OH, CccH2Cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr H, metyl eller CF3;
cc betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CccH2cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2-gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, metyl, etyl, CF3, CH2CF3, acetyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl;
eller
R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2eef 1, CwwH2ww+i, OCffH2ffn, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42,
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2,3 eller 4;
ww betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CeeH2eefi, CwwH2ww.i og OCffH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2;
«betyr 1,2, 3 eller4;
hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring;
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hh betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3
og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30;
samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
Helt spesielt foretrukket er forbindelser valgt fra gruppen bestående av:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -acetamid; 2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid; 5) 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)benzensyre; 7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid; 8) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid; 9) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid; 10) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 11) [4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-dietylamin; 12) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-piperidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 13) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-pyrrolidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 14) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 15) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 16) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 17) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-propylurea; 18) 1 -[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 19) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 20) N-[4-(6-Metansulfonyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroiso acetamid; 21) N-[4-(2,6,8-Trimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 22) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliri-4-yl)-fenyl]-acetamid; 23) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 24) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-morfolin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 25) N- {4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl} -acetamid; 26) N- {4-[8-Klor-6-(cyklopropylmetylamino)-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl] -fenyl} -acetamid; 27) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre; 28) 5-(6,8-Diklor-2-mety-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-N-metylbenzamid; 29) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etyl-2-hydroksybenzamid; 30) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid; 31) N-[5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzoyl]-guanidin; 32) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 33) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 34) 2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 35) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 36) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 37) Pentansyre-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 3 8) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - isobutyramid; 39) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 40) Cyklopropankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 41) Cyklobutankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 42) Cyklopentankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 43) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 44) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 45) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyll,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid; 46) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - metansulfonamid; 47) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 48) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid; 49) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 50) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 51) Pentansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 53) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 54) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 55) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 56) Cyklopentankarboksylsyre-[3-(6,8-diWor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 57) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 58) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 59) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid; 60) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 61) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 62) ^N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-mety^^ yl)-fenyl]-sulfamid; 63) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 64) N-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokmolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 65) Pentansyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 66) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyrarnid; 67) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 68) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 69) Cyldobutankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 70) Cyklopentankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 71) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -2,2,2-trifluoracetamid; 72) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 73) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - metansulfonamid; 74) Etansulfonsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 75) N',N'-dimetylamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid; 76) 1 -[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 77) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 78) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 79) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 80) N- {5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 81) N-{5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 82) l,2-Dimetyl-lH-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 83) 1,2-Dimetyl-lH-imidazo^ tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 84) 5-Klor-1,3-dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsylre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 85) 5-Klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfo^^ tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 86) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 87) 5-Bromn^fen-2-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-te1xahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 88) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 89) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonarriid; 90) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 91) 2,2,2-Trifluoretarisulfonsyre-3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 92) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea; 93) 2-Klor-5-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid; 94) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 95) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 96) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid; 97) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 98) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 99) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
100) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
101) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
102) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrariydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
103) 1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
104) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
105) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
106) 1,4-Dimetyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
107) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
108) 2,5-Dimetyl-l H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
109) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
110) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
111) 3,5-Dimetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
112) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
113) 3-Trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
114) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
115) N-[3 -(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -2-dimetylaminoacetamid;
116) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
117) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
118) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
119) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
120) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
121) 1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
122) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
123) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
124) l,4-Dimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
125) 4-Nitro-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
126) 2,5-Dimetyl-1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
127) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
128) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
129) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
130) 1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
131) 3-Trifluormetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
132) 1 -[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 133) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 134) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 135) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea;
136) 4-Metylpiperazin-l -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
137) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
138) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
139) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4^ 141) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -metylurea; 142) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
143) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3 -yl)-urea;
144) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea;
145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l -metyl-1 -(1 -
metylpiperidin-4-yl)-urea;
146) 3 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1 -(3 -
dimetylaminopropyl)-1 -metylurea;
147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
148) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea;
149) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea;
150) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea;
151) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea;
152) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
153) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea;
155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 -dietylurea; 156) Piperidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
157) Morfolin-4-karboksylsyre. [2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
158) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
159) 1 -[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
160) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
161) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
162) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 163) 3 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 -
dimetylurea;
164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea; 165) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
166) Piperidin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
167) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
168) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 169) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin; 170) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,3-dimetylurea;
171) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
172) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,3,3-trimetylurea;
173) Piperidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
174) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
175) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
176) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
177) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3 -dietyl-1 -
metylurea;
178) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 179) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin; 180) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
181) Piperidin-1 -karboksylsyre- [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
182) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea;
183) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea;
184) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
185) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
187) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-l-metylurea;
188) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
189) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
190) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
191) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
192) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetyletser;
193) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester;
194) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester;
195) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
196) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -
karbaminsyreisopropylester;
197) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester;
198) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester;
199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
201) (R)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fen
etylurea;
202) (S)442-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 203) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 204) 4-(3-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
205) 143-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea;
206) 3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl>
benzosyreetylester;
207) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Meget sterkt spesielt foretrukket er forbindelser fra gruppen
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 5) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 6) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 7) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 8) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 9) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 10) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 11) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 12) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid; 13) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroiso 14) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 15) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 16) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 17) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 18) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 19) 1 - Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 20) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid; 21) N- [3 -(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - metansulfonamid; 22) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diWor-2-metyl-l,2,3,4-te1rahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 23) ^N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-m^ yl)-fenyl] -sulfamid; 24) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 25) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 26) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 27) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 28) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 29) 1 -[2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 30) N- {5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 31) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 32) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 33) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 34) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea; 35) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 36) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 37) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 38) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 39) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 40) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 41) N-[3 -(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid; 42) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 43) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 44) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 45) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 46) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 47) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 48) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 49) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 50) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 51) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea; 52) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 53) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-rnetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 54) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 55) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea; 57) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 58) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 59) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3 -yl)-urea; 60) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea; 61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea; 62) 3 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1 -(3 - dimetylaminopropyl)-1 -metylurea; 63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 64) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea; 65) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea; 66) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea; 67) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea; 68) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 69) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 70) 1 -[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 71) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 72) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolm^ 73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahyo^oisokinolin-4-yl)-feny dimetylurea; 74) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea; 75) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 76) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 77) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 78) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formam 79) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,^ trimetylurea; 80) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea; 81) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 82) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 83) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 84) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 85) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 86) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 87) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester; 88) (R eller S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 89) (R eller S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 90) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea;
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med Formel I for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som kan påvirkes ved inhibering av natrium-protonbytter undertype II (NHE3), hvori: Anvendelse av en forbindelse med Formel I samt farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som kan påvirkes ved inhiberingen av natrium-proton-veksler undertype III (NHE3), hvori: RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+,, CqqH2qq.i, OCbH2b+,, COOR10, OCOR10, COR10 eller Ox-CH2)y-fenyl;
a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2,3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
qq betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RIO betyr H eller CcH2c+i;
c betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
x betyr 0 eller 1;
y betyr 0,1,2,3 eller 4;
hvorved fenylringen i gruppen Ox-(CH2)y-fenyl er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02; OH, NH2 eller CdH2d+1;
d betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; v
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl,
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR1 IRI2 eller NR1 IRI2;
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2en, CnFfen-i;
e betyr 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8,
rr betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
hvorved i gruppene C^e+i og CnFkn-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR13;
RI 3 betyr H eller CfH2fn;
f betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
RI 1 og RI2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til den pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolinring;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14 eller S02R14;
R14 betyr CgH2g+i;
g betyr 1, 2,3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR<13>,
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre -Oh-SOj-R15, hvorved h betyr 0 eller 1;
j betyr 0,1 eller 2;
RI5 betyr CkH2k+i, OH, OCiH2i+i eller NR17R18;
k betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvori et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i;
m betyr 1, 2, 3,4, 5,6,7 eller 8, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CS ellerNR19;
RI 9 betyr H eller C„H2n+i;
n betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CnH2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss-i, COR20 eller SO2R20;
p betyr 1, 2,3,4, 5, 6, 7 eller 8,
ss betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8,
hvorved i CpH2p+i og CssIWi et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R20 betyr CqH2q+i;
q betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8,
hvorved i CqH2q+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR21;
Pv21 betyr H eller CrH2l+i,
r betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i CrH2rf i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R6 betyr H, F, Cl, Br, I, CsH2s+i, CddH2dd-i, OH, OCtH2t+i eller OCOR22;
s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8;
dd betyr 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CsH2S+i, Cd^dd-i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R22 betyr CuH2u+i;
ubetyrl,2, 3 eller 4;
hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre -Ov-SOw-R23;
v betyr 0 eller 1;
w betyr 0,1 eller 2;
R23 betyr CnnlWi, CmmH2mm_i, OH, OCppH2pp+i eller NR25R26;
nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8,
mm betyr 3,4, 5,6,7 eller 8,
hvorved i C^nn+i, Cmm^mm-i og OCPpH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, Czz^zz-i;
z betyr 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8;
zz betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og
i CzH2z+i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CS eller NR27;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1, 2, 3 eller 4;
hvorved i 0^233+1 et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SObbR30;
R30 betyr H, CccH2Cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller ChEfeh+i;
bb betyr 2 eller 3;
cc betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8;
h betyr 1, 2,3,4, 5,6, 7 eller 8,
hvor i ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2Cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere (CH2)-grupper kan være erstattet med NR31 og en (CH2)-gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, C^kk+i, COR65 eller S02R65;
kk betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
R65 betyr H,CxxH2xx+i;
xx betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H2oo+i, NR70R71;
R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72;
R72 betyr H, CVvH2w+i;
oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppene C00H20afi, CuuH2Uu+i eller CvvH2w+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2e^i, CwwH2ww+i, OCffH2fFfi, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42,
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2,3,4, 5, 6, 7 eller 8;
ww betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8;
hvorved i gruppene CeeH2eeH, CwwH2Ww-i og OCfftffn et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2;
tt betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8;
hvorved i gruppen CnH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O
eller
R40 og R41 er valgt uavhengig av hverandre fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hh betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
Foretrukket er anvendelse av forbindelser med Formel I hvori:
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i, COOR10;
a og b betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RIO betyr H eller CcH2c+i;
c betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR11R12 eller NR11R12;
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2ef i, CITH2rr-i;
e betyr 1,2, 3 eller 4,
rr betyr 3, 4, 5 eller 6,
hvorved i gruppene CeH2ef i og Cnf^rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
RI 1 og RI 2 betyr sammen med N-atomet de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14;
R14betyrCgH2g+i;
g betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, SO3H, SO2R15, hvorved
RI 5 betyr CkH2k+i, OCiH2i+i eller NR17R18;
k betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i, hvorved den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO og den andre CH2-gruppen med NR19;
m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 9 betyr H eller CnH2n+i;
n betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i C„H2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss-i;
p betyr 1,2, 3 eller 4,
ss betyr 3, 4, 5 eller 6,
hvorved i CpH2P+i og CssH2Ss-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R6 betyr H, CsH2s+i, OCtH2t+i eller OCOR22;
s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CsH2S+i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R22 betyr CuH2u+i;
u betyr 1, 2, 3 eller 4;
hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23;
R23 betyr CnnH2nn+1, CmmH2mm.,, OCppH2pp+i eller NR25R26;
nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1,2,3,4 eller 5,
mm betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm_i og OCpp<H>2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN, CzH2z+i, hvorved den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS, og den andre CH2- med NR27;
z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6;
hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30;
R30 betyr H, OH, CccH2Cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller ChH2h+i;
cc betyr 1,2,3,4, 5, 6,7 eller 8;
yy betyr 3,4, 5 eller 6;
h betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i ChIWi, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2Cc+i og CyyH2yy-i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere (CH2)-grupper kan være erstattet med NR31 og en (CH2)-gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65;
kk betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer,
R65 betyr H,CxxH2xx+i;
xx betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaromat valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl,
som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, C00H2oo+i, NR70R71;
R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72;
R72 betyr H, CvvH2w+i;
oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2,3 eller 4;
hvorved i gruppene C00H20o+i, CuuH2Uu+i eller CvvH2vv+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2eefi, CwwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42;
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4;
ww betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CeeH2ee+i, CwwH2WW-i og 0CffH2fm-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2;
tt betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R40 og R41 er uavhengig av hverandre valgt fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 betyr sammen ned N-atomet hvortil de er bundet en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
R42 betyr H eller ChhH2hh+1;
hh betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i gruppen ChhKbhh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer.
Spesielt foretrukket er avendelsen av forbindelser av Formel I hvori:
RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OQ,H2b+i;
a og b i gruppene CaH2a+i og OQ,H2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR11R12;
RI 1 og RI 2 betyr.uavhengig av hverandre H, CcH2e+i, CrrH2rr.i;
ebetyrl,2,3 eller 4,
rr betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i gruppene CeH2ef iog CnH2rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI 1 og RI 2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin;
eller
RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14;
R14 betyr CgH2g+i;
g betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02Ri5, hvorved
RI 5 betyr CkH2k+, eller NR17R18;
k betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i;
m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss.i;
p betyr 1, 2,3 eller 4,
ss betyr 3,4, 5 eller 6,
hvorved i CpH2p+i og CssH2ss.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R6 betyr H, CH3;
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23;
R23 betyr C^nn+i eller NR25R26;
nn betyr 1, 2, 3,4 eller 5,
hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN, CzH2z+i, hvorved den til nitroget bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS, og den andre CH2- med NR27;
z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6;
hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R27 betyr H eller CaaH2aa+i;
aa betyr 1,2, 3 eller 4;
hvorved i CaaH2aa+\ et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30;
R30 betyr H, CccH2CC+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33;
R32 og R33 betyr H, CH3 eller CF3;
cc betyr 1,2,3,4, 5 eller 6;
yy betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8;
hvorved i gruppene CccH2Cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere (CH2)-grupper kan være erstattet med NR31 og en (CH2)-gruppe kan være erstattet med O;
R31 betyr H, metyl, etyl, CF3, CH2CF3, acetyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl;
eller
R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl;
eller
R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, C^ x* 1, CWwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42;
ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2,3 eller 4;
ww betyr 3,4, 5 eller 6;
hvorved i gruppene CeeH2eeH, Cwwffeww-i og OCffH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
R40 og R41 betyr H, C,tH2ttf 1 eller C(NH)NH2;
tt betyr 1,2,3 eller 4;
hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
eller
R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl;
eller
R40 og R41 betyr sammen ned N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring;
R42 betyr H eller ChhH2hh+i;
hhbetyrl,2, 3 eller 4;
hvorved i gruppen Chhtfehh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
Helt spesielt foretrukket er anvendelser av forbindelser valgt fra gruppen bestående av: 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid; 3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid, 4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid; 5) 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)benzensyre; 7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid; 8) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid; 9) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid; 10) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 11) [4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-dietylamin; 12) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-piperidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 13) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-pyrrolidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 14) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 15) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 16) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 17) 1 -[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-propylurea; 18) 1 -[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -3-metyltiourea; 19) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 20) N-[4-(6-Metansulfonyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 21) N-[4-(2,6,8-Trimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 22) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 23) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 24) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-morfolin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 25) N- {4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl} -acetamid; 26) N-{4-[8-Klor-6-(cyklopropylmetylamino)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl] -fenyl} -acetamid; 27) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre; 28) 5-(6,8-Diklor-2-mety-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-N-metylbenzamid; 29) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etyl-2-hydroksybenzamid; 30) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid; 31) N-[5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzoyl] -guanidin; 32) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 33) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 34) 2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 35) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 36) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 3 7) Pentansyre-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - amid; 38) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 39) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 40) Cyklopropankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 41) Cyklobutankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 42) Cyklopentankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-te1xahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 43) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 44) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 45) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid; 46) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 47) . Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 48) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid; 49) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 50) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 51) Pentansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 53) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 54) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 55) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 56) Cyklopentankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 57) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 58) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 59) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinam^ 60) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 61) Etansulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 62) NSN'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-^ yl)-fenyl] -sulfamid; 63) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 64) N-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,44etrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 65) Pentansyre-[2-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 66) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 67) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid; 68) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 69) Cyklobutankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 70) Cyklopentankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 71) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 72) 1 - Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 73) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 74) Etansulfonsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 75) N\N'-dimetylamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid; 76) 1 -[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 77) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 78) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 79) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 80) N- {5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 81) N-{5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 82) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 83) l,2-Dimetyl-lH-imidazol-4-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 84) 5-Klor-1,3-dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsylre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 85) 5-Klor-1,3-dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 86) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 87) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 88) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 89) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 90) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 91) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 92) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea; 93) 2-Klor-5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid; 94) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 95) 6,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 96) 4-(8-Amino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol; 97) 8-Metoksy-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 98) 2-(8-Amino-2-etyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol; 99) 2-(8-Amino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol; 100) 5-(8-amino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-metoksyfenol; 101) 2-Metyl-8-nitro-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 102) 4-(8-Amino-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzol-1,2-diol; 103) 2,8-Dimetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 104) 4-(3,4-Diklorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 105) 4-(3,4-Diklorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin; 106) 4-(2,4-Diklorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin; 107) 4-(3-Klorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin; 108) 2,4-Dimetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 109) 2-Butyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin; 110) N-(2-Metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-yl)-acetamid; 111) 7-Klor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 112) 8-Klor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 113) 2,6-Dimetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 114) 6-Klor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 115) 6-Metoksy-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 116) 2-Etyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 117) 2-Metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 118) 6,8-Diklor-2-etyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 119) 4-(4-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 120) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 121) 6,8-Diklor-2-isopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 122) 5,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 123) 6,8-Diklor-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 124) 6,8-Diklor-2-metyl-4-p-tolyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 125) 5,6-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 126) 6,7-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 127) 8-Brom-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 128) 6,8-Diklor-4-(4-klorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 129) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 130) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 131) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid; 132) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 133) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 134) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 135) 2,6-Diaminoheksans yre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 136) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 137) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid; 138) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 139) 1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 140) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre- [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 141) 1,4-Dimetyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 142) 4-Nitro-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 143) 2,5-Dimetyl-1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 144) 1 H-imidazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 145) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 146) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 147) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 148) 3-Trifluormetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 149) N-[3 -(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid; 150) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 151) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 152) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 153) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-dM yl)-fenyl]-amid; 154) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 155) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl> isonikotinamid; 156) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 157) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 158) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 159) l,4-Dimetyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 160) 4-Nitro-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 161) 2,5-Dimetyl-1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 162) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 163) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre- [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 164) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 165) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 166) 3-Trifluonnetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 167) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 168) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 169) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea; 170) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea; 171) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 172) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 173) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 174) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 175) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea; 176) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 177) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 178) 1 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -3-(tetrahydrofuran-3-yl)-urea; 179) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea; 180) 3 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -1 -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea; 181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea; 182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 183) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea; 184) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea; 185) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea; 186) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea; 187) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 188) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea; 190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 -dietylurea; 191) Piperidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 192) Morfolin-4-karboksylsyre. [2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 193) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 194) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 195) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 196) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 197) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea; 199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 -dietylurea; 200) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 201) Piperidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 202) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 203) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 204) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin; 205) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea; 206) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 207) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,3,3-trimetylurea; 208) Piperidin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 209) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid; 210) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid; 211) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 212) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3-dietyl-l-metylurea; 213) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 214) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-teta^ 215) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 216) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid; 217) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,3,3-trimetylurea; 218) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,3-dimetylurea; 219) Morfolin-4-karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid; 220) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid; 221) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 222) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-l - metylurea; 223) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 224) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 225) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 226) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester; 227) [2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetyletser; 228) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester; 229) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester; 230) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - karbaminsyremetylester; 231) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester; 232) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester; 233) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester; 234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 236) (R)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 237) (S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokm^^ 238) N-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 239) 4-(3-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 240) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea; 241) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-benzosyreetylester; 242) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter. Meget spesielt foretrukket er anvendelsen av forbindelser valgt fra gruppen bestående av 1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid; 5) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid; 6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid; 7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid; 8) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; 9) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 10) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 11) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 12) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 13) 5-(6,8-Diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre; 14) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid; 15) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; 16) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 17) 2-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin; 18) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 19) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 20) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 21) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 22) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid; 23) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid; 24) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 25) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid; 26) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 27) Cyklobutankar,boksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 28) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid; 29) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 30) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahy(lroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid; 31) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid; 32) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 33) N',N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid; 34) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8^ 4-yl)-fenyl]-amid; 35) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 36) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 37) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 38) 1 -[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea; 39) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea; 40) N- {5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid; 41) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 42) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 43) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid; 44) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea; 45) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 46) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 47) 1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 48) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 49) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 50) 1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 51) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid; 52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid; 53) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl) propionamid; 54) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid; 55) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 56) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 57) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 58) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre- [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 59) 3,5-Dimetyl4H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 60) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid; 61) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 - dimetylurea; 62) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 63) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 64) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 65) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 -dietylurea; 67) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 68) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 69) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3 -yl)-urea; 70) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea; 71) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -1 -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea; 72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea; 73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 74) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea; 75) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea; 76) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea; 77) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-yl-urea; 78) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 79) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 80) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 81) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 82) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea; 83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea; 84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea; 85) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea; 86) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid; 87) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 88) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin; 89) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid; 90) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin; 91) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-te1rahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea; 92) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea; 93) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid; 94) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylaniid; 95) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea; 96) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 97) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 98) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester; 99) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
100) (R eller S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
101) (R eller S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
102) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea;
103) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-benzosyreetylester;
104) 3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Inneholder forbindelsene med Formel I et eller flere asymmetrisentere så kan disse så vel være S- som også være R-konfigurerte. Forbindelsene kan foreliggende som optiske isomerer, som diastereomerer, som rasemater eller som blandinger av disse.
De angitte alkylrestene, henholdsvis delvis eller fullstendig fluorerte alkylrester kan så vel foreligge rettkjedet som forgrenet. Gruppene CaH2a-i, henholdsvis deres analoger inntil CyyHhyy-i betyr enten de tilsvarende alkenylene, cykloalkylene, cykloalkylalkylene eller alkylcykloalkylene.
Som heteroaryler gjelder spesielt 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- eller 4-yl, 1,2,4-tirazol-l-, -3- eller -5-yl, 1- eller 5-tetrazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4- eller 5-isoksazolyl, l,2,3-oksadiazol-4- eller 5-yl, l,2,4-oksadiazol-3- eller 5-yl, 1,3,4-oksadiazol-2-yl eller -5-yl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 1,3,4-tiadiazol-2- eller 5-yl, l,2,4-tiadiazol-3- eller -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4- eller 5-yl, 2-, 3-eller 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- eller 6-pyrimidinyl, 3- eller 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 1-, 2-, 4- eller 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinazolinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-cinnolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinoksalinyl, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-ftalazinyl. Omfattet er videre de tilsvarende N-oksidene av disse forbindelsene, dvs. for eksempel l-oksy-2-, 3- eller 4-pyridyl.
Foretrukket er derved de 5- eller 6-leddede heterosyklusene. Spesielt foretrukket er heterosyklusene imidazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl.
Som CH2-enheter gjelder også de i en alkylkjede terminale CH3-gruppene, som i denne sammenhengen oppfatttes som CH2-H-grupper.
I det følgende beskrives også fremgangsmåter for fremstilling av de anvendte forbindelsene.
Følgelig lar de her beskrevne stoffene seg fremstille med utgangspunkt fra benzylamin-forløperne IV. Disse syntetiseres i sin tur, dersom de ikke er kommersielt tilgjengelige, ved standard fremgangsmåter fra de tilsvarende benzylkloridene eller -bromidene III.
De derved oppnådde benzylaminene IV alkyleres ved en for fagmannen kjent fremgangsmåte med de tilsvarende substituerte alfa-bromacetofenonforbindelsene V. Alfa-bromacetofenonforbindelsene V lar seg oppnå ved fremgangsmåter kjente fra litteraturen fra de tilsvarende actofenonforløperne ved bromering. Ved reduksjon av karbonylgruppen i VI og etterfølgende syrekatalysert ringslutning av de tilsvarende alkoholene VII (kfr. Tetrahedron Lett.; 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int.; 1995, 27, 513) kan de ønskede tetrahydroisokinolinene I utvinnes ved kjente fremgangsmåter.
For R6 ulik H lar de ønskede forbindelsene med formel I seg fremstille for eksempel fra jodidene VIII ved halogen-metall-utbytting og etterfølgende nukleofilt angrep av intermediære litiumorganiske spesies på karbonylgruppen (kfr. Chem. Pharm. Bull.; 1995,43,1543).
De derved syntetiserte tertiære alkoholene lar seg overføre ved kjente fremgangsmåter til ytterligere derivater.
For fremstilling av alkylforgrenede analoger (I) alkyleres den tilsvarende difenyleddiksyreesteren X i alfa-stilling ved kjente fremgangsmåter. Det ønskede produktet XI kan ved standard fremgangsmåter overføres til de tilsvarende amidene XII som i en Pictet-Spengler-analog reaksjon overføres til de ønskede tetrahydroisokinolinene I (kfr. Tetrahedron; 1987,43,439; Chem. Pharm. Bull.; 1985, 33, 340).
I publikasjonene WO 01 32 624 og WO 01 32 625 er det beskrevet forbindelser av type I som gjenopptaksinhibitorer av norepinefrin, dopamin og serotonin. Riktignok er det i disse patentpublikasjonene utelukkende beskyttet forbindelser hvorved RI og R2 utelukkende kan være H. Ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen har det imidlertid vist seg at minst for R2 må det gjelde at R2 ikke er lik H. Videre kunne det ved hjelp av en eksempelforbindelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ikke påvises inhibitoriske egenskaper for de omtalte reseptorene, slik at de beskrevne forbindelsene, så vel strukturelt som også med hensyn til deres farmakologiske egenskaper, tydelig skiller seg fra de forbindelsene som er beskrevet i de nevnte patentpublikasjonene.
Videre er det beskrevet forbindelser av type I i publikasjonen EP 11 13 007 som østrogenagonister og -antagonister. Det kunne vises at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke viser noen aktivitet på de nevnte reseptorene, slik at det også her foreligger strukturelle forskjeller ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen med tydelig andre farmakologiske egenskaper.
Det kunne vises at forbindelsene med formel I utgjør fremragende inhibitorer av natrium-hydrogen veksleren (NHE) - spesielt natrium-hydrogen veksleren av undertype 3 (NHE3).
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et helbredende middel, kjennetegnet ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I.
På grunn av disse egenskapene egner forbindelsene seg for sykdommer som fremkalles ved oksygenmangel. Forbindelsene er på grunn av de farmakologiske egenskapene fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling, samt for behandling av angina pektoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosessene ved oppståelse av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk-induserte hjertearytmier. På grunn av deres beskyttende virkninger mot patologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I, anvendt ifølge oppfinnelsen, som følge av inhiberingen av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttermekanismen anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske ved ischemi utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemidler for operative angrep, for eksempel ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene kan anvendes så vel for beskyttelse av organene i givere før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring, i fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen i mottagerorganismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, beskyttende virkende legemidler ved gjennomføringen av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter som også på perifere kar. Tilsvarende deres beskyttende virkning ved ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnede som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt sentralnervesystemet, hvorved de for eksempel er egnede for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner de ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelsene med Formel I seg likeledes for behandling av former for sjokk, som eksempelvis allergisk, kardiogen, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre induserer forbindelsene en forbedring av åndedrettskraften og anvendes derfor for behandling av åndingstilstander ved følgende kliniske tilstander og sykdommer: Forstyrret sentral åndedrettsdrift (for eksempel sentral søvnapnoe, krybbedød, postoperativ hypoksi), muskulært betingede åndedrettsforstyrrelser, åndedrettsforstyrrelser etter langtids-kunstig åndedrett, åndedrettsforstyrrelser ved tilpasning til høyfjell, obstruktive og blandede former av søvnapnoe, akutte og kroniske lungesykdommer med hypoksi og hypokapni.
I tillegg forhøyer forbindelsene muskeltonus i de øvre luftveiene slik at snorking undertrykkes.
En kombinasjon av NHE-inhibitor med en karbonanhydrasehemmer (for eksempel acetazolamid), hvorved sistnevnte tilveiebringer en metabolisk acidose og derved allerede øker åndedrettsfrekvensen, har vist seg som fordelaktig ved forsterket virkning og redusert virkestoffanvendelse.
Det har vist seg at forbindelsene som anvendes ifølge oppfinnelsen har en mildt avførende virkning og de kan følgelig med fordel anvendes som avførende middel eller ved truende tarmforstopning, hvorved forebyggelsen av forstopninger i tarmområdet ved begynnende ischemiske skader er spesielt fordelaktig.
Videre består muligheten til å forebygge gallesteindannelse.
Videre utmerker forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen med Formel I seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskel celler. Derfor kommer forbindelsene med Formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og de kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypotrofier og -hypoplasier, spesielt ved prostatahypoplasi, henholdsvis prostatahypotrofi.
De ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelsene er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na/H-veksler) som ved tallrike sykdommer (essensiell hypotoni, aterosklerose, diabetes osv.), også er forhøyet i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, som eksempelvis i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. De ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelsene egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis i deres anvendelse som diagnostiske for bestemmelse og adskillelse av bestemte former for hypotoni, men også aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med Formel I egnede for preventiv terapi for å forebygge genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypotoni.
Det er dessuten funnet at NHE-inhibitorer viser en gunstig påvirkning av serumlipoproteiner. Det er generelt kjent at for oppståelse av ateriosklerotiske karforandringer, spesielt koronar hjertesykdom, utgjør for høye blodfettverdier, såkalte hypolipoproteiner, en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer tilkommer derved senkningen av forhøyede serumlipoproteiner en overordentelig betydning. De ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelsene kan følgelig anvendes for profylakse og for regresjon av aterosklerotiske forandringer, ved at de kobler ut en kausal risikofaktor. Med denne beskyttelsen av karene mot syndromet med endotelisk dysfunksjon er forbindelsene med Formel I verdifulle legemidler for forebyggelse og for behandling av koronare karspasmer, aterogenese og aterosklerose, venstreventrikulære hypotrofier og dilaterte kardiomyopatier og trombotiske sykdommer.
De nevnte forbindelsene finner derfor fordelaktig anvendelse for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av søvnapnoe og muskulært betingende åndedrettsforstyrrelser; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av snorking, for fremstilling av et medikament for blodtrykksenkning; for fremstilling av et medikament for forebyggelse og behandling av sykdommer som utløses ved ischemi og reperfusjon av sentrale og perifere organer, som akutt nyresvikt, slaganfall, endogene sjokktilstander, tarmsykdommer osv.; for fremstilling av et medikament for behandling av diabetiske sen-skader og kroniske nyresykdommer, spesielt av alle nyrebetennelser (nefritider), som er forbundet med en forsterket protein-/albumin utskillelse; for fremstilling av et medikament for behandling av angrep ved ektoparasitter innenfor human- og veterinærmedisin; for fremstilling av medikament for behandling av de nevnte lidelsene i kombinasjon med blodtrykkssenkende stoffer, fortrinnsvis med angiotensinomdannende enzym (ACE)-hemmere, med diuretika og saluretika som furosemid, hydroklorotiazid, pseudoaldosteronantagonister og aldosteronantagonister; med adenosinreseptor modulatorer, spesielt med adenosinreseptor aktivatorer (A2-agonister) og med angiotensinreseptorantagonister.
Fordelaktig er tilførselen av natrium-proton-vekslerhemmere med Formel I som ny legemiddelforsenkning av forhøyet blodfettspeil, samt kombinasjonen av natrium-proton-vekslingshemmere med blodtrykkssenkende og/eller hypolipidemisk virkende legemidler.
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved tilføres oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt, transdermalt eller ved inhalasjon, hvorved den foretrukne tilførselen er avhengig av det aktuelle symptombildet for sykdommen. Forbindelsene I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og nærmere bestemt så vel innenfor veterinær som også innenfor humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede legemiddelformuleringen er kjent for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoiregrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemidler, smakskorrigerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer. For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for dette egnede tilsatsstoffene, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved vanlige metoder til egnede administrasjonsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan for eksempel anvendes gummiarabikum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Dermed kan prepareringen foregå så vel som tørt- som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærestoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de anvendte aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler. kommer for eksempel på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glyserol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk formulering for administreringen i form av aerosoler eller sprayer er egnet for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet med Formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Formuleringen kan ved behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slik preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 10, spesielt fra ca. 0,3 til 3 vekt%.
Doseringen av virkestoffet med Formel I som skal administreres og hyppigheten av administrasjonen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for de anvendte forbindelsene; dessuten også av type og grad av sykdommen som skal behandles samt kjønn, alder, vekt og individuell respons hos det behandlede pattedyr.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med Formel I for en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, til høyst 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, som umiddelbart etter opptreden av et hjerteinfarkt kan også høyere og fremfor alt hyppigere doseringer være nødvendige, for eksempel inntil 4 enkeltdoser per dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, for eksempel ved en infarktpasient på intensivavdelingen kan inntil 200 mg/dag være nødvendig.
FORSØKSBESKRIVELSER OG EKSEMPLER:
Liste over anvendte forkortelser:
Rt Retensjonstid
TFA Trifluoreddiksyre
HPLC Høyytelses væskekromatografi
Ekv. Ekvivalenter
LCMS væskekromatografi massespektroskopi
MS massespektroskopi
CI kjemisk ionisasjon
RT romtemperatur
THF tetrahydrofuran
TOTU 0-[(etoksykarbonyl)-cyanometylenamino]-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat
DMSO dimetylsulfoksid
Abs. Absolutt
Dek. Dekomponering
DMF dimetylformamid
Generelt:
De i det følgende angitte retensjonstidene (Rt) refererer til LCMS-målinger med følgende parametere:
Metode A:
Stasjonær fase: Merck Purospher 3u2 x 55 mm
Mobil fase: 95% H20 (0,5% TF A) -> 95% acetonitril; 4 min; 95% acetonitril;
1,5 min -> 5% acetonitril; 1 min; 0,5 ml/min, 30°C.
Metode B:
Stasjonær fase: Merck Purospher 3u2 x 55 mm
Mobil fase: 0 min 90% H20 (0,05% TF A) 2,5 min- 95% acetonitril; 95%
acetonitril til 3,3 min; 10% acetonitril 3,4 min; 1 ml/min.
Metode Bl:
Stasjonær fase: YMC, J'sphere ODS H80 4 u 2 x 20 mm
Mobil fase: 0 min 90% H20 (0,05% TF A) 1,9 min- 95% acetonitril; 95%
acetonitril til 2,4 min; 10% acetonitril 2,45 min; 1 ml/min.
Metode C:
Metode D:
Stasjonær fase: Merk RP18 Purospher Star, 55 x 2 mm, 3 um kornstørrelse Oppløsningsmiddel: Oppløsningsmiddel A: Acetonitril + 0,08% HCOOH
Oppløsningsmiddel B: Vann 0,1% HCOOH Eksempel 1: N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
Mellomprodukt 1: 2, 4- Diklorbenzylmetylamin
fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter (J. Med. Chem.; 1984, 27,1111).
Mellomprodukt 2: N-[ 4-( 2- Bromacetyl)- fenyl]- acetamid
syntetiseres ved for fagmannen kjent fremgangsmåte ved bromering av N-(4-acetylfenyl)-acetamid.
Utgangsforbindelsen (0,256 mol) fremlegges i 30 Oml eddiksyre og tildryppes ved 60°C en oppløsning av 39,9 g brom (1,0 ekv.) i 60 ml eddiksyre. Etter 1,5 timer las det avkjøle til romtemperatur og reaksjonsblandingen helles på 1 liter isvann. Bunnfallet frasuges, vaskes med vann og tørkes, hvorved det isoleres 60 g av tittelforbindelsen (smp.: 192°C).
Mellomprodukt 3: N-{ 4-[ 2-( 2, 4- Diklorbenzylamino)- acetyl]- fenyl}- acetamid;
37,1 g (0,195 mol) av Mellomprodukt 1 fremlegges i 400 ml dioksan og blandes med en oppløsning av 60 g (0,234 mol) av Mellomprodukt 2 i 600 ml dioksan. Det tilsettes 134 ml trietylamin og omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Etter henstand over natten
frafiltreres bunnfallet og filtratet inndampes i vakuum. Resten opptas i eddikester, vaskes med NaHC02 og H2O, tørkes med MgS04 og inndampes. Den derved dannede oljeformige resten tritureres med eddikester/eterblanding, hvorved det dannes 36 g av Mellomprodukt 3 i form av et krystallinsk faststoff (smp. 115-117°C).
Mellomprodukt 4: N-{ 4-[ 2-( 2, 4- diklorbenzylamino)- l- hydroksyetyl]- fenyl}-acetamid;
36 g (0,099 mol) av Mellomprodukt 3 oppløses i 500 ml metanol og blandes ved 0°C med 7,8 g (2 ekv.) natriumborhydrid. Det omrøres i ytterligere 30 min ved 0°C og en ytterligere time ved romtemperatur. For opparbeidelse inndampes reaksjonsblandingen og resten fordeles mellom IN HC1 og eddikester. Den vandige fasen fraskilles, innstilles på pH 9 og ekstraheres 2 ganger med eddikester. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC>4 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet kan omsettes videre uten ytterligere rensing. N-[ 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- fenyl]- acetamid; 20 g (0,054 mol) av Mellomprodukt 4 oppløses i 250 ml diklormetan og blandes ved 0°C dråpevis i 250 ml kons. H2SO4. Det omrøres 2 timer ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse helles reaksjonsblandingen i isvann og bunnfallet frasuges. Bunnfallet opptas i 300 ml IN NaOH og ekstraheres tre ganger med eddikester. Tørking av den organiske fasen og inndampning gir et råprodukt som tritureres med diisopropyleter hvorved det isoleres 11,7 g av eksempelforbindelsen som krystallinsk fast stoff (smp. 205-206°C). la: N-[ 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- fenyl]- acetamidhydroklorid
En analytisk prøve (100 mg) av forbindelsen i overskriften i Eksempel 1 suspenderes i 10 ml 2N HC1 og blandes med så mye THF at det oppstår en klar oppløsning. Det inndampes i vakuum, resten tritureres med eter og frasuges, hvorpå tittelforbindelsen oppnås som krystallinsk fast stoff (Rt=3,807 min (Metode A); smp. 125°C under dekomponering).
Eksempel 2:
2a: (+)-4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid; 2b: (+)-3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid; 2c: (-)-4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid; 2d: (-)-3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3»4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid;
Mellomprodukt 1: 2, 4- Diklorbenzylmetylamin
fremstilles med fremgangsmåter kjente fra litteraturen (J. Med. Chem.; 1984,27,1111).
Mellomprodukt 2: 2-[( 2, 4- Diklorbenzyl)- metylaminoJ- l - fenyletanon; Mellomprodukt 1 omsettes med 2-brom-l -fenyletanon i fremgangsmåten beskrevet under Eksempel 1, Mellomprodukt 3. Opparbeidelse på analog måte og rensing på kiselgel gir det ønskede alkyleringsproduktet i godt utbytte som gulaktig olje (Rt=4,188 min (Metode A); MS(Cf )=308,2/310,2).
Mellomprodukt 3: 2-[( 2, 4- Diklorbenzyl)- metylamino]- l- fenyletanol; Mellomprodukt 2 reduseres med natriumborhydrid ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Mellomprodukt 4. Når reaksjonskontrollen viser fullstendig omsetning inndampes det og resten opptas i eddikester. Det vaskes 2 ganger med H2O, tørkes med MgSC>4 og befris for oppløsningsmiddel. Det i kvantitativt utbytte oppnådde råproduktet kan omsettes videre uten ytterligere rensing (Rr=4,149 min (Metode A); MS(Cl<+>)=310,2/312,2).
Mellomprodukt 4: 6, 8- Diklor- 2- metyl- 4- fenyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin; 20 g (64,5 mmol) av Mellomprodukt 3 oppløses i 55 ml diklormetan og avkjøles til 0°C. Denne oppløsningen tildryppes til 55 ml av en på forhånd avkjølt kons. H2SO4 og omrøres deretter 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse helles det på is og innstilles sterkt alkalisk med 6N NaOH. Det ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC>4 og inndampes. Det oljeformige råproduktet renses på kiselgel, hvorved Mellomprodukt 4 oppnås i 53% utbytte (Rt=4,444 min (Metode A); MS(Cl<+>)=292,2/294,2).
4a: (-)-6,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-trifluoracetat;
4b: (+)-6,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-trifluoracetat; Mellomprodukt 4 adskilles i de to enantiomerene på en kiral fase ved hjelp av HPLC.
Kiral søyle: chiralpak OD 250 x 4,6 cm;
Oppløsningsmiddel: n-heptan/isopropanol 7:3 + 0,1% TFA;
Strømingshastighet: 1 ml/min;
Rt((-)-enantiomer/4a) = 9,340 min;
Rt ((+)-enantiomer/4b) = 20,327 min.
2a: (+)-4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinoUn-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid;
2b: (+)-3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidhydroklorid;
En suspensjon av 500 mg (1,7 mmol) av Mellomprodukt 4a i 10 ml diklormetan innføres ved 0°C i 1,2 ml klorsulfonsyre. Det omrøres 1 time ved 0°C og en ytterligere time ved romtemperatur. Det tilsettes ytterligere klorsulfonsyre og omrøres ytterligere i 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse heller man på is og innstiller med NaHC03 på en pH-verdi på 8. Det ekstraheres 3 ganger med eddikester, de forenede fasene tørkes med Na2S04 og befris for oppløsningsmiddel. Det derved oppnådde råproduktet oppvarmes i 20 ml kons. NH3-oppløsning i 3 timer til 90°C. Etter fullstendig omsetning inndampes reaksjonsoppløsningen og resten fordeles mellom H2O og eddikester. Den organiske fasen fraskilles og den vandige ekstraheres ytterligere en gang med eddikester. De forenede organiske fasene tørkes med Na2SC>4 og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Etterfølgende kromatografi på kiselgel gir 335 mg av en blanding av Eksempel 2a og 2b i form av gult, amorft fast stoff. Ytterligere rensing på en preparativ HPLC gir 212 mg av den para-substituerte forbindelsen i overskriften 2a, samt 58 mg av meta-isomeren 2b.
Betingelser for preparativ HPLC.
Kiral søyle: Chiralpak AS 250 x 4,6 mm;
Oppløsningsmiddel: n-heptan/etanol/metanol/acetonitril 20:1,5:0,5:0,5 Strømningshastighet: 1 ml/min;
Rt(hovedfraksjon)= 14,145 min (-»2a);
Rt(bifraksjon)= 11,623 min (->2b).
Begge fraksjoner ble oppløst i metanol/2N HCl-blandinger og frysetørket, hvorved tittelforbindelsene 2a og 2b oppnås i form av krystallinske faste stoffer.
(Rt(2a) = 3,630 min (Metode A); MS(2s), (ES<+>)=371,3/373,3 (M<+>+H)/412,3/414,3 (M^+CHaCN);
Rt(2b)=3,668 min (Metode A); MS(2b), (ES<+>)=371,3/373,3 (M<+>+H)/412,3/414,3 (M<+>+CH3CN)).
2c: (-)-4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidacetat;
2d: (-)-3-(6,8-Diklor-2-merjl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamidacetat;
Syntesen av forbindelsen i overskriften ifølge den under 2a/2b beskrevne fremgangsmåten, hvorved det som utgangsforbindelse anvendes Mellomproduktet 4b. Rensing under fraskillelsen fra den forventede meta-isomeren foregår under følgende betingelser: Kiral søyle: Chiralpak AS 250 x 4,6/12 mm;
Oppløsningsmiddel: acetonitril
Strømningshastighet: 1 ml/min;
Rt(hovedrfaksjon)= 4,394 min (->2c);
Rt(bifraksjon)= 4,130 min (->2d).
De rensede produktene opptas i hvert tilfelle i en 10% eddiksyreoppløsning og frysetørkes, hvorved de ønskede acetatene oppnås som lett gulaktige faste stoffer.
(Rt(2c) = 3,656 min (Metode A); MS(ES<+>)=371,1/373,1 (M<+>+H)/412,l/414,l (M<+>+CH3CN);
Rt(2d)=l,562 min (Metode B); MS(ES<+>)=371,3/373,1 (M<+>+H)/412,l/414,l (M^+CHjCN)).
Eksempel 3: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid, hydroklorid
Klorsulfonsyre (6,6 ml) fremlegges og tilføres porsjonsvis 6,8-diklor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Mellomprodukt 4, Eksempel 2). Deretter ble det omrørt i 1 time ved 40°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og blandet med en is-vann-blanding. Det derved utfelte bunnfallet ble frasuget og opptatt i eddikester som etter vasking med mettet koksaltoppløsning ble tørket over magnesiumsulfat. Den etterfølgende inndampningen ga 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylklorid som fast råprodukt, hvorav en del (150 mg) porsjonsvis ble innført direkte til 10°C avkjølt dimetylaminoppløsning (5 ml, ca.
40% i vann). Den dannede suspensjonen ble deretter omrørt ved denne temperaturen i 1,5 timer. Deretter ble det blandet med isvann, ekstrahert 3 ganger med eddikester, de forenede eddikesterfasene ble vasket med mettet koksaltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Resten ble opptatt i vann, blandet med 2N HC1 og frysetørket. Det derved oppnådde råproduktet ble så renset ved hjelp av preparativ HPLC.
Betingelser:
Stasjonær fase: Merck Purospher RP18 (10 uM) 250 x 25 mm
Mobil fase: 90% H20 (0,05% TF A) -> 90% acetonitril; 40 min;
Strømning: 25 ml/min.
Fraksjonene inneholdende produktet ble forenet, acetonitril ble fjernet i rotasjonsfordamper, den vandige fasen ble vasket med mettet kaliumkarbonat oppløsning og deretter ekstrahert tre ganger med eddikester. De forenede eddikesterfasene ble vasket med mettet koksaltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble omsatt i vann, blandet med 2N HC1 og frysetørket. Det ble oppnådd 80 mg av et lyst fast stoff. Dette bestod til ~80% av den ønskede forbindelsen, ved siden av -20% av regioisomerene (Rt=4,000 min (Metode A); MS/C1<+>) = 399,1).
Eksempel 4:
4a: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)benzensuIfonamid, hydroklorid
Mellomprodukt 1: 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)-benzensulfonylklorid
Ved 0° innføres 1 mmol 6,8-diklor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Mellomprodukt 4, Eksempel 2) i 1 ml klorsulfonsyre og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse helles reaksjonsblandingen på is, innstilles med IN NaOH på en pH på 7 til 8 og ekstraheres to ganger med eddikester. De forenede eddikesterfasene tørkes med Na2SC<4 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet omsettes videre uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 2: 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)-benzensulfonamid
319 mg av Mellomprodukt 1 suspenderes i 6 ml 25% ammoniakk og oppvarmes til 90°C. Etter 3 timer fortynnes med H2O og ekstraheres med eddikester. Den organiske fasen fraskilles og tørkes med Na2S04, hvorved det oppnås 165 mg av forbindelsen i overskriften.
4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid, hydroklorid
145 mg av Mellomprodukt 2 suspenderes i 15 ml dietyleter og blandes med 1 ml eterformig HC1. Etter at det er omrørt i 30 minutter ved romtemperatur frasuges bunnfallet og tørkes, hvorved det oppnås 136 mg av hydrokloridet i form av et gulaktig fast stoff.
4b: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid, acetat
255 mg av Mellomprodukt 2, Eksempel 8 blandes med 5 ml iseddik og tilsettes 50 ml H2O. Etter filtrering av tungt oppløselige betanddeler frysetørkes det, hvorved det oppnås 250 mg av forbindelsen i overskriften.
Eksempel 5: 4-(4-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin,
hydroklorid
Mellomprodukt 1: l-( 4- Bromfenyl)- 2-[( 2, 4- diklorbenzyl)- metylaminoJ- etanon; (2,4-Diklorbenzyl)-metylamin (se Eksempel 1, Mellomprodukt 1) og 2-brom-l-(4-bromfenyl)-etanon bringes til reaksjon analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Mellomprodukt 3. Etter analog opparbeidelse og kromatografi på kiselgel kan alkyleringsproduktet isoleres i 69% utbytte.
Mellomprodukt 2: l-( 4- Bromfenyl)- 2-[( 2, 4- diklorbenzyl)- metylamino]- etanol; Mellomprodukt 1 reduseres med 2 ekvivalenter NaBKU, analogt fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukt 4, Eksempel 1, til den tilsvarende alkoholen som kan isoleres i et utbytte på 86%.
Mellomprodukt 3: 4-( 4- Bromfenyl)- 6, 8- diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin; 5,45 g (14,0 mmol) l-(4-Bromfenyl)-2-[(2,4-diklorbenzyl)metylamino]-etanol fremlegges i 15 ml diklormetan og blandes ved 0°C med 15 ml kons. H2SO4. Etter 2 timer omrøring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is og innstilles alkalisk med 6N NAOH. Det ekstraheres 3 ganger med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC«4 og inndampes. For ytterligere rensing kromatograferes på kiselgel, hvorved det oppnås 2,6 g av forbindelsen i overskriften som gulaktig olje.
4-(4-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin, hydroklorid
300 mg 4-(4-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin omrøres ved romtemperatur i 2N HC1. Det dannede bunnfallet frasuges og tørkes. Eksempel 6: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyre
4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyre;
5,57 g (15 mmol) av 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Eksempel 5, Mellomprodukt 3) oppløses i 150 ml abs. DMF/benzen (1:1). Etter
avgassig av oppløsningen tilsettes under argon 1,18 g (4,5 mmol) trifenylfosfin og 1,17 g (9 mmol) Ca(HCC>2)2. Etter fornyet spyling med argon tilsettes 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPli3)4 og karbonmonoksid ledes inn i oppløsningen. Det omrøres ved 120°C. Etter 6 timer ved 120°C og henstand over natten under argon, tilsettes igjen 867 mg (0,75 mmol) Pd(PPh3)4 og det omrøres i ytterligere 8 timer ved 120°C og karbonmonoksid ledes inn i oppløsningen. Etter fornyet henstand over natten ble det tilsatt 135 mg PdCb og dette fikk reagere under samme betingelser. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum og resten opptas i eddikester. Det ekstraheres 3 ganger med 2N NaOH. De forenede vandige fasene innstilles med 6N HC1 med en pH-verdi på 6 og ekstraheres tre ganger med eddikester. De organiske fasene tørkes med MgS04 og befris for oppløsningsmiddel. Resten renses på kiselgel med diklormetan/metanol-blanding, hvori det oppnås 420 mg av forbindelsen i overskriften (Rt=4,025 min (Metode A); MS(C1<+>)=336,1/338,1).
Eksempel 7: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid, trifluoracetat;
148 mg (0,43 mmol) 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyre (se Eksempel 6) oppløses i 5 ml DMF og blandes med 1,0 ekvivalent trietylamin. Ved 0°C tilsettes en oppløsning av 141 mg (0,43 mmol) TOTU i 3 ml DMF. Det omrøres 30 minutter ved 0°C, samt 30 minutter ved romtemperatur. Denne oppløsningen tilsettes så ved 0°C til en oppløsning av 0,28 ml 2M etylaminoppløsning og 0,06 ml (0,043 mmol) trietylamin i 5 ml DMF, og reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse avdestilleres oppløsningsmiddelet i vakuum, resten opptas i eddikester og vaskes 2 ganger med IN KOH, samt en gang med H2O. Den organiske fasen tørkes med Na2S04 og inndampes. For ytterligere rensing kromatograferes på kiselgel (diklormetan/metanol 95:5). En ytterligere rensing på en preparativ HPLC (acetonitril/H20/trifluoreddiksyre) gir det ønskede karboksylsyreamidet som trifluoracetat. (Rt=4,169 min (Metode A); MS(Cl<+>)= 363,3/365,3). Eksempel 8: 4-(6,8-Diklor-2-mervl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid, trifluoracetat;
Med utgangspunkt fra n-propylamin og 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyre (se Eksempel 6) kan forbindelsen i overskriften fremstilles ved den i Eksempel 7 beskrevne fremgangsmåten. (Rt=l,881 min (Metode B); MS(Cf )=377,3/379,3).
Eksempel 9: 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid, trifluoracetat;
Ble fremstilt analogt til Eksempel 7 med utgangspunkt fra Eksempel 6 og N1,N1-dimetyletan-l,2-diamin ved en TOTU formidlet koblingsreaksjon (Rt=1,449 min (Metode B); MS(Cl<+>)=406,3/408,3).
Eksempel 10:6,8-Diklor-2-met>l-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, trifluoracetat
456 mg (1,4 mmol) Cs2C03, 6,76 mg (0,03 mmol) palladiumacetat samt 28 mg (0,045 mmol) 2,2-bis-(difenylfosfino)-l,l-binaftyl fremlegges i 5 ml abs. toluen. Under argon tilsettes en oppløsning av 0,104 ml (1,2 mmol) morfolin i 2,5 ml abs. DMF, samt en oppløsning av 371 mg (1,0 mmol) 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 2,5 ml abs. toluen og det omrøres totalt i 9 timer ved 100°C. For opparbeidelsen befris det fra oppløsningsmiddel, resten opptas i diklormetan og frafiltreres fra uoppløselige bestanddeler. Etter inndampning av filtratet kromatograferes resten på kiselgel (CF^Cymetanol 95:5), hvorved det oppnås 350 mg av det ønskede morfolinderivatet. Etter en ytterligere rensing på en preparativ HPLC kunne 160 mg av det tilsvarende trifluoracetatet isoleres i form av et fargeløst fast stoff. Eksempel 11: [4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23»4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-dietylamin, trifluoracetat
Med utgangspunkt fra dietylamin og 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Eksempel 5, Mellomprodukt 3) gås det frem analogt den i Eksempel 10 omtalte fremgangsmåten. Reaksjons varighet: 2 dager ved 100°C; tredobbel mengde av Pd-katalysator og fosfinligand. Etter preparativ HPLC kan det ønskede trifluoracetatet isoleres som fargeløst fast stoff.
Eksempel 12:6,8-Diklor-2-mervl-4-(4-piperidin-l-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, trifluoracetat;
Analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19 kan det ønskede piperidinderivatet oppnås med utgangspunkt fra piperidin og 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Eksempel 5, Mellomprodukt 3).
Eksempel 13:6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, hydroklorid
Reaksjonsgjennomføringen finner sted analogt den i Eksempel 10 beskrevne fremgangsmåten, med utgangspunkt fra pyrrolidin og 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Eksempel 5, Mellomprodukt 3). Etter kromatografisk rensing opptas det oppnådde produktet i en DMSO/acetonitrilblanding hvorved det utfelte et bunnfall. Dette frafiltreres, løses i 2N HC1 og frysetørkes, hvori forbindelsen i overskriften oppnås som fargeløst fast stoff.
Eksempel 14:6,8-Diklor-2-metyI-4-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, trifluoracetat
Omsetning av N-metylpiperazin og 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (Eksempel 5, Mellomprodukt 3) ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 10 ga forbindelsen i overskriften i form av et fargeløst fast stoff.
Eksempel 15:6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin,
trifluoracetat
Mellomprodukt 1: Cyklopropyl-( 2, 4- diklorbenzyl)- amin
5,25 g (30 mmol) 2,4-diklorbenzaldehyd fremlegges i 140 ml metanol og tilsettes ved romtemperatur en oppløsning av 1,71 g (30 mmol) cyklopropylamin. Det omrøres 40 minutter ved romtemperatur og blandes deretter porsjonsvis med 1,42 g (37,5 mmol) NaBH4. Etter henstand over natten befris fra det oppløsningsmiddel og resten opptas i 2N HC1. Det ekstraheres to ganger med eddikester. Den vandige fasen innstilles alkalisk med NaOH og ekstraheres igjen to ganger med eddikester. De organiske fasene tørkes med MgS04 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet i form av en lys gulaktig olje kan omsettes videre uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 2: 2-[ Cyklopropyl-( 2, 4- diklorbenzyl)- amino]- l- fenyletanon Mellomprodukt 1 bringes i nærvær av trietylamin i dioksan til en reaksjon med alfa-bromacetofenon ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Mellomprodukt 3. For opparbeidelse avdestilleres oppløsningsmiddel og resten opptas i eddikester. Det vaskes to ganger med H2O og to ganger med 2N HC1, tørkes med MgSC>4 og inndampes. Det derved oppnådde råproduktet kan omsettes videre uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 3: 2-[ Cyklopropyl-( 2, 4- diklorbenzyl)- aminoJ- l- fenyletanol Mellomprodukt 2 reduseres analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Mellomprodukt 4 med NaBFU. For opparbeidelse inndampes det, og resten fordeles mellom IN HC1 og eddikester. Den vandige fasen fraskilles og ekstraheres ytterligere en gang med eddikester. De forende organiske fasene tørkes med MgSCU og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum.
6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, trifluoracetat Mellomprodukt 3 (1,9 g) oppløses uten ytterligere rensing i 10 ml diklormetan og ringsluttes ved den i Eksempel 1 omtalte fremgangsmåten med kons. H2SO4. For opparbeidelse helles reaksjonsblandingen på is. Den organiske fasen fraskilles og den
vandige ekstraheres nok en gang med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC<4 og befris for oppløsningsmiddel. Kromatografi på kiselgel (n-heptan/eddikester 5:1 -> 3:1) ga 200 mg av en gulaktig olje som underkastes en ytterligere rensing på en prep. HPLC. Herved oppnås 184 mg av forbindelsen i overskriften samt trifluoracetat.
Eksempel 16:
16a: (-)-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid 16b: (+)-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2^,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
500 mg av forbindelsen i overskriften av Eksempel 1 adskilles på en kiral fase, hvorved det oppnås ca. 250 mg av de to enantiomere acetamidene 16a og 16b.
Kiral søyle: Chiralpak OD 250 x 4,6 mm
Oppløsningsmiddel: Acetonitril;
Strømningshastighet: 1 ml/min;
Rt((-)-enantiomer/16a) = 5,856 min;
Rt((+)-enantiomer/16b) = 8,613 min;
Eksempel 17:4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin,
hydroklorid
Mellomprodukt 1: 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)-fenylamin;
3,0 g (8,6 mmol) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 1) oppløses i 100 ml 20% natriumetanolatoppløsning og oppvarmes i 4 timer til tilbakeløp. Det tilsettes ytterligere 2,0 g (29,4 mmol) fast natriumetanolat og oppvarmes i ytterligere 3 timer ved tilbakeløp. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum, resten opptas i 200 ml H2O og ekstraheres to ganger med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC>4 og inndampes. For ytterligere rensing foregår en kromatografi på kiselgel (eddikester/heptan 1:1), hvorved anilinet oppnås i kvantitativt utbytte som gulaktig olje.
4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin, hydroklorid; 200 mg(0,65 mmol) 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylaminoppløses i 30 ml etanolisk HC1. Den klare oppløsningen inndampes i vakuum. Resten tritueres i eter, frasuges og tørkes, hvorved det kan isoleres 208 mg av det ønskede hydrokloridet.
Eksempel 18:N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzenzsulfonylurea, hydroklorid
1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid (Eksempel 4, Mellomprodukt 2) blandes i 15 ml tørr aceton med 350 mg (2,5 ekv.) K2CO3 og omrøres i 1,5 timer ved romtemperatur. Ved romtemperatur tildryppes en oppløsning av 2,8 ekv. etylisocyanat i aceton og oppløsningen oppvarmes til tilbakeløp. For opparbeidelse inndampes i vakuum, resten opptas i H2O og ekstraheres to ganger med eddikester. Den vandige fasen surgjøres med 6N HC1 og det dannede bunnfallet frasuges. Vasking med eddikester og tørking i vakuum gir forbindelsen i overskriften i godt utbytte. Eksempel 19: l-[4-(6,8-diklor-2-merv 1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yI)-fenvi]-2-propylurea
Til en oppløsning av 500 mg (1,63 mmol) 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (se Eksempel 17) i 15 ml toluen tildryppes under omrøring en oppløsning av 0,17 g (2,0 mmol) n-propylisocyanat i toluen. Etter 1 time ved 40°C tilsettes ytterligere 0,17 g n-propylisocyanat og det omrøres i 1 time ved 80°C. For opparbeidelse befris det for oppløsningsmiddel og resten tritureres med H2O og eter. Tørking gir 503 mg av det ønskede n-propylurea.
Eksempel 19a: l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-propylurea, hydroklorid
450 mg l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-propylurea oppløses i en blanding av 2N HC1 og THF. Den klare oppløsningen inndampes i
vakuum og resten tritureres med eter og frasuges. Tørking gir 473 mg av det ønskede hydrokloridet.
Eksempel 20: l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea
Med utgangspunkt fra 500 mg (1,63 mmol) 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (se Eksempel 17) og 220 mg (3,0 mmol) metylisotiocyanat gås det frem analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19, hvorved det kunne isoleres 245 mg av den ønskede tiourea.
Eksempel 21: l-[4-(6,8-Diklor-2-meryl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea
Fremstillingen foregår analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19, med utgangspunkt fra 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (500 mg, 1,63 mmol) og etylisocyanat (284 mg/4 mmol).
21a: l-[4^6,8-dikIor-2-metyl-l,23»4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea,
hydroklorid
Overføringer til det tilsvarende hydrokloridet foregår analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 19a.
Eksempel 22: N-[4-(6-Metansulfonyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
Mellomprodukt 1: ( 4- Metansulfonylbenzyl)- metylamin
syntetiseres med utgangspunkt fra l-bromometyl-4-metansulfonylbenzen og metylamin på for fagmannen kjent måte.
Fremstillingen av forbindelsen i overskriften skjer analogt syntesefremgangsmåten angitt i Eksempel 1 med utgangspunkt fra (4-metansulfonylbenzyl)-metylamin (Mellomprodukt 1) og N-[4-(2-bromacetyl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 1, Mellomprodukt 2).
Eksempel 23:N-[4-(2,6,8-trimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
Med utgangspunkt fra (2,4-dimetylbenzyl)-metylamin, som på for fagmannen kjent måte kan fremstilles fra l-brommetyl-2,4-dimetylbenzen og metylamin, og N-[4-(2-bromacetyl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 1, Mellomprodukt 2) følges syntesefremgangsmåten angitt i Eksempel 1.
Eksempel 24:N-[4-(6-brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
Med utgangspunkt fra (4-brom-2-klorbenzyl)-metylamin, som på for fagmannen kjent måte kan fremstilles fra 4-brom-l-brommetyl-2-klorbenzen og metylamin, og N-[4-(2-bromacetyl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 1, Mellomprodukt 2) følges den i Eksempel 1 angitte syntese fremgangsmåten.
Eksempel 25:N-[4-(8-klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-feny 1] -acetamid
1,02 g (3,12 mmol) Cs2C03, 8,8 mg (0,04 mmol) palladiumacetat samt 36,1 mg (0,06 mmol) 2,2-bis-difenylfosfin-l,l-binaftyl fremlegges under argon i 6,5 ml abs. toluen. Ved romtemperatur tilsettes en oppløsning av 512 mg (1,3 mmol) N-[4-(6-brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 24) i 4 ml abs. DMF, samt en oppløsning av 111 mg (1,56 mmol) pyrrolidin i 4 ml DMF og det oppvarmes 7 timer til 100°C. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum og resten opptas i diklormetan. Det frafiltreres fra uoppløselig bestanddeler og filtratet inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med en diklormetan/metanol blanding, hvorved det kan isoleres 360 mg av eksempelforbindelsen. 25a: N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinoIin-4-yl)-fenyl]-acetamid, hydroklorid 320 mg N-[4-(8-klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l -yl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid oppløses i 20 ml etanolisk HC1, omrøres 30 min ved romtemperatur og inndampes. Resten opptas i H20 og frysetørkes. Eksempel 26:N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-morfolin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid, trifluoracetat
Fremstillingen foregår analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25 med utgangspunkt fra N-[4-(6-brom-8-klor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 24) og morfolin. Etter den kromatografiske adskillelsen på kiselgel foregår en ytterligere rensing på en preparativ HPLC.
Eksempel 27: N-{4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl}-acetamid
Fremstillingen foregår analogt den i Eksempel 25 beskrevne fremgangsmåten med utgangspunkt fra N_[4-(6-brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 24) og N-metylpiperazin.
27a: N-{4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl}-acetamid, hydroklorid
220 mg N- {4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl}-acetamid oppløses i litt metanol, fortynnes med 2N HC1 og frysetørkes, hvorved det ble oppnådd 226 mg av det ønskede hydrokloridet.
Eksempel 28:N-{4-[8-Klor-6-(cyklopropylmetylamino)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl}-acetamid, hydroklorid
Fremstillingen foregår analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25 med utgangspunkt fra N-[4-(6-brom-8-klor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 24) og C-cyklopropylmetylamin. Etter den kromatografiske adskillelsen fra kiselgel følger en ytterligere rensing på en preparativ HPLC. Den rensende forbindelsen ble oppløst i IN HC1, fortynnet med H2O og frysetørket.
Eksempel 29:5-(6,8-Diklor-2-merjl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre
Mellomprodukt 1: 5- Acetyl- 2- hydroksy- benzosyreetylester
fremstilles på for fagmannen kjent måte fra 5-acetyl-2-hydroksybenzosyre ved syrekatalysert forestring.
Mellomprodukt 2: 5-( 2- bromacetyl)- 2- hydroksy- benzosyreetylester
fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra 5-acetyl-2-hydroksy-benzosyreetylester analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, Mellomprodukt 2.
Mellomprodukt 3: 5-( 6, 8- diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- 2-hydroksy- benzosyreetylester
med utgangspunkt fra 5-(2-bromacetyl)-2-hydroksy-benzosyreetylester og 2,4-diklorbenzylmetylamin (se Eksempel 1, Mellomprodukt 1) syntetiseres forbindelsen i overskriften ved den i Eksempel 1 beskrevne syntesefremgangsmåten.
5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre; 6,8 g (18 mmol) 5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-benzosyreetylester forsåpes ved for fagmannen kjent fremgangsmåte i en etanol/2N KOH-blanding, hvorved det oppnås 5,4 g av en den frie syren.
29a: 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre, natriumsalt
352 mg (1 mmol) av den frie syren 5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre oppløses i 10 ml 0,1M NaOH, fortynnes med H2O og frysetørres, hvorved det oppnås 375 mg av forbindelsen i overskriften. Eksempel 30:5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23>4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-N-metylbenzamid, trifluoracetat Med utgangspunkt fra 5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre kan forbindelsen i overskriften fremstilles i en TOTU-formidlet reaksjon med metylamin analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 71 Eksempel 31:5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etyl-2-hydroksybenzamid, trifluoracetat
Med utgangspunkt fra 5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre kan forbindelsen i overskriften fremstilles i en TOTU-formidlet reaksjon med etylamin analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 7.
Eksempel 32:5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid, trifluoracetat
Med utgangspunkt fra 5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre kan forbindelsen i overskriften fremstilles i en TOTU-formidlet reaksjon med et Nl,Nl-dimetyletan-l,2-diamin analogt fremgangsmåte beskrevet i Eksempel 7.
Eksempel 33: N-[5-(6,8-Diklor-2-mer>l-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzoyI]-guanidin
Til en oppløsning av 2,39 g (25 mmol) guanidinhydroklorid i 15 ml abs. DMF tilsettes 2,52 g kalium-tert-butylat og det omrøres i 45 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes en oppløsning av 950 mg (2,5 mmol) 5-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-benzosyreetylester (Eksempel 29, Mellomprodukt 3) i 10 ml abs. DMF og omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Når ingen omsetningsøkning lenger kan fastslås frafiltreres det fra bunnfall og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten opptas i 2N HC1 og ekstraheres to ganger med diklormetan. Den vandige fasen innstilles med KOH på en pH på ca. 10, hvorved det ønskede acylguanidinet utfelles som fargeløst bunnfall. Frasuging og tørking gir 793 mg av forbindelsen i overskriften.
Eksempel 34:N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2^,4-tetrahydroisokinoliii-4-yl)-fenyl]-acetamid;
N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid; Fremstillingen av det ønskede meta-acetanilidet foregår analogt syntesefremgangsmåten beskrevet for Eksempel 1 med utgangspunkt fra N-(3-acetylfenyl)-acetamid og 2,4-diklorbenzylmetylamin (Eksempel 1, Mellomprodukt 1) i fire analoge trinn.
Eksempel 35:3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin
Acetylavspaltningen fra N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid (Eksempel 34) lykkes ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 17, Mellomprodukt 1 i nærvær av natriumetanolat.
Eksempel 36:2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin
Mellomprodukt 1: N-[ 2-( 2- Bromacetyl)- fenyl]- acetamid
31 g (0,175 mol) N-(2-acetylfenyl)-acetamid (fremstilt ved acylering av 2-aminoacetofenon med acetylklorid ifølge Fuerstner, Alois; Jumbam, Denis N.; Tetrahedron; 48; 29; 5991-6010 (1992)) oppløses i 200 ml iseddik. Det tilsettes 127 ml 33% HBr i iseddik og ved romtemperatur las langsomt 8,75 ml (0,175 mol) brom renne til. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen røres inn i 1,5 1 isvann, det utfelte produktet frasuges, ettervaskes godt med isvann og tørkes i vakuum. Råproduktet inneholder ifølge HPLC og NMR eduktet og dobbelt bromert produkt, men er imidlertid rent nok for ytterligere omsetning (ca. 85%).
Utbytte: 43 g.
Mellomprodukt 2: N-( 2-{ 2-[( 2, 4- Diklorbenzyl)- metylamino]- acetyl}- fenyl)-acetamid;
12,4 g (65,24 mmol) 2,4-Diklor-N-metylbenzylamin (Eksempel 1, Mellomprodukt 1) oppløses i 200 ml dioksan, dertil tilsettes 19,96 g av råproduktet fra den ovenstående bromeringen, likeledes i 200 ml dioksan og 45 ml trietylamin. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og filtreres så. Filtratet inndampes, resten opptas i eddikester og vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat- og koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet (20,4 g) er ifølge NMR rent nok for ytterligere omsetning.
Mellomprodukt 3: N-( 2-{ 2-[( 2, 4- Diklorbenzyl)- metylamino]- l- hydroksyetyl}- fenyl)-acetamid; 20 g av råproduktet fra det foregående trinnet (ca. 50 mmol) oppløses i 200 ml metanol og avkjøles i isbad til <5°C. Dertil tilsetter man under god omrøring porsjonsvis 4,3 g (109 mmol) natriumborhydrid, slik at den indre temperaturen ikke overskrider 10°C. Deretter etteromrøres ytterligere 30 minutter i isbad og 1 time ved rt. Etter henstand over natten inndampes blandingen, resten opptas i eddikester, vaskes 3 ganger med vann og en gang med koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet (19,4 g) omsettes videre uten ytterligere rensing.
Mellomprodukt 4: l-( 2- Aminofenyl)- 2-[( 2, 4- diklorbenzyl)- metylamino]- etanol
10 g av råproduktet fra det foregående trinnet oppløses i 300 ml metanol. Det tilsettes 200 ml kons. saltsyre og omrøres i 10 timer ved 50°C. Det får avkjøle, blandingen helles i vann og pH innstilles med 20% NaOH på 10-12. Produktet ekstraheres med eddikester, de forenede ekstraktene vaskes med koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet (9,9 g) inneholder noe koksalt, hvilket imidlertid ikke virker forstyrrende for ytterligere omsetning.
2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin 9,9 g av råproduktet fra det foregående trinnet oppløses i 350 ml kloroform. Under avkjøling i isbad lar man det tildryppe 123 ml kons. svovelsyre. Det omrøres i 2 timer i
isbad, deretter får det langsomt komme til RT og oppvarmes endelig over natten til 50°C. Den avkjølte blandingen helles på is og innstilles alkalisk med natronlut (pH > 10). Den organiske fasen fraskilles, den vandige fasen etterekstraheres to ganger med metylenklorid, de forenede organiske fasene vaskes med vann og NaCl, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av Eksempelforbindelsene 37 til 77:
154 mg (0,5 mmol) av tittelforbindelsene fra Eksempel 35, Eksempel 36 eller Eksempel 17, Mellomprodukt 1 fremlegges i 5 ml diklormetan og blandes med 0,076 ml (0,55 mmol) trietylamin. Ved 0°C tilsettes en løsning av 1,1 ekvivalenter (0,55 mmol) av et syreklorid i 5 ml diklormetan og det omrøres opptinende over natten. For opparbeidelse filtreres det og befris for oppløsningsmiddel. Resten oppløses i 20 ml eddikester og vaskes en gang med hver av 5% NaHC03-oppløsning samt 5% NaCl-oppløsning og tørkes. Etter inndampning av oppløsningsmiddelet følger en sluttrensing på en preparativ HPLC. Eksempel 78: l-[3-(6,8-DikIor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3- etylurea, trifluoracetat 0,355 mmol av Eksempelforbindelse 35 oppløses i 5 ml tørr acetonitril og blandes med 0,39 mmol etylisocyanat. Etter henstand over natten under utelukkelse av fuktighet befris det for oppløsningsmiddel og råproduktet renses med en preparativ HPLC, hvorved forbindelsen i overskriften oppnås som fargeløst fast stoff. Eksempel 79: l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3- metyltiourea, trifluoracetat
Med utgangspunkt fra Eksempelforbindelse 35 og metylisotiocyanat syntetiseres forbindelsen i overskriften ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 78.
Eksempel 80: l-[2-(6,8-Diklor-2-met>l-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl|-3-etylurea
Med utgangspunkt fra Eksempelforbindelse 36 og etylisocyanat gikk man frem analogt Eksempel 78. For opparbeidelse frasuges det dannede bunnfallet og det vaskes med acetonitril, hvorved det ønskede etylurea oppnås som fargeløst fast stoff.
Eksempel 81:1-|2-(6,8-Diklor-2-met> 14,23,4-tetrah<y>droisokinolin-4-yl)-fen<y>l 1-3-metyltiourea, trifluoracetat
Eksempelforbindelse 36 og metylisotiocyanat omsettes analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 78.
Eksempel 82:Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid
307,1 mg (1 mmol) av Eksempelforbindelse 35 oppløses i 10 ml pyridin og blandes ved 0°C med 0,19 g (1,5 mmol) etansulfonylklorid, samt en katalytisk mengde DM AP. Det omrøres ved romtemperatur. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum, resten opptas i eddikester og vaskes med H2O. Den organiske fasen tørkes med MgSC>4 og inndampes. Råproduktet kromatograferes med kiselgel. Det derved oppnådde sulfonamidet oppløses i en THF/2N HCl-blanding og inndampes igjen i vakuum, hvorved det oppnås 208 mg av det ønskede hydrokloridet. Eksempel 83:N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid, hydroklorid
Med utgangspunkt fra Eksempelforbindelse 35 og metansulfonylklorid gås det frem analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 82.
Eksempel 84:Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,23?4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid
Med utgangspunkt fra Eksempelforbindelse 17, Mellomprodukt 1 og etansulfonylklorid gås det frem analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 82.
Eksempel 85: N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid, hydroklorid
Med utgangspunkt fra Eksempelforbindelse 17, Mellomprodukt 1 og metansulfonylklorid gås det frem analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 82.
Eksempel 86:
86a: (-)-N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid 86b: (+)-N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid
2,0 g av forbindelsen i overskriften fra Eksempel 34 adskilles på en kiral fase, hvorved det oppnås ca. 1,0 g av de to enantiomere acetamidene 86a og 86b.
Kiral søyle: Chiralpak ADH/31 250 x 4,6 med mer;
Oppløsningsmiddel: Acetonitril;
Strømningshastighet: 1 ml/min;
Rt((-)-Enantiomer/86a) = 5,541 min;
Rt((+)-Enantiomer/86b) = 7,033 min.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av Eksempelforbindelsen 87 til 98
1,0 mmol 4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (Eksempel 17, Mellomprodukt 1), henholdsvis 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (Eksempel 35) fremlegges i 10 ml pyridin og tildryppes ved 0°C en
oppløsning av 1,2 ekvivalenter av det tilsvarende sulfonsyrekloridet (se Tabell 2) i 5 ml diklormetan. Det omrøres ved romtemperatur. Avhengig av reaksjonsforløpet tilsettes en katalytisk mengde DMAP og eventuelt forhøyes reaksjonstemperaturen til 50°C inntil det ikke lenger kan fastslås noen omsetningsøkning. For opparbeidelse inndampes det og resten fordeles mellom eddikester og mettet NaHC03-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og vaskes nok en gang med mettet NaHC03-oppløsning og H2O, tørkes med Na2SC>4 og inndampes. For ytterligere rensing kromatograferes det herved oppnådde råproduktet på kiselgel. For overføring av de derved oppnådde produktene til de tilsvarende hydrokloridene oppløses stoffene i 2N HC1 eller etanolisk HC1 og befris for oppløsningsmiddel, hvorved de ønskede HCl-saltene oppnås.
Ved en rensing på et preparativt HPCL-anlegg oppnås de tilsvarende produktene som trifluoracetater.
Generell arbeidsmåte for syntese av Eksempelforbindelsene 99 til 110.
Fremstilling av aminkomponentene
4,0 mmol av det aromatiske aldehydet (se Tabell 3) omrøres med 8,0 mmol av det alifatiske aminet (se Tabell 3) i metanol i 2 timer ved romtemperatur og i tilslutning, avhengig av reaksjonsforløp, blandes porsjonsvis med 0,67 til 2,0 ekv. NaBH4. Etter henstand over natten ved romtemperatur befris for oppløsningsmiddel før resten opptas i IN HC1. Det ekstraheres med diklormetan. Den vandige fasen innstilles med NaOH med en pH-verdi på 11 til 12, og ekstraheres igjen med diklormetan. De organiske fasene tørkes med MgSC«4 og inndampes. Den ytterligere rensingen skjer ved kromatografi på kiselgel eller på en preparativ HPLC.
Fremstilling av bromketonkomponentene
Bromketonbyggestenene syntetiseres ved fremgangsmåter kjente fra litteraturen med utgangspunkt fra kommersielle acetofenoner ved behandling med brom i iseddik, analogt Eksempel 1, Mellomprodukt 2.
Med utgangspunkt fra de i Tabell 3 viste amin- og bromketonkomponentene lar Eksempelforbindelsene 100 til 111 seg fremstille analogt den i Eksempel 1 viste syntesefremgangsmåte (alkylering av aminkomponentene ved hjelp av bromketonkomponentene, etterfølgende reduksjon med NaBH4 og avsluttende H2S04-formidlet ringslutning). De oppnådde tetrahydroisokinolinene lar seg overføre ved fremgangsmåter kjente for fagmannen, til de tilsvarende saltene.
Generell arbeidsfremgangsmåte for fremstilling av Eksempelforbindelser 111 til 124
0,358 mmol av de i Tabell 4 angitte syrene oppløses i 1 ml DMF og tilsettes 0,221 ml (1,30 mmol) diisopropyletylamin. Ved 0°C tilsettes en oppløsning av 128 mg (0,390 mmol) TOTU i 1 ml DMF. Etter at det er blandet med en oppløsning av 100 mg (0,325 mmol) av de i Tabell 4 angitte aminkomponentene i 2 ml DMF omrøres det ved romtemperatur over natten. For opparbeidelse frafiltreres derfor uoppløste bestanddeler og ettervaskes med 20 ml eddikester. Filtratet vaskes to ganger med mettet NaHCOr oppløsning, samt en gang med 5% NaCl-oppløsning, vaskes, tørkes og inndampes.
De råproduktene som fremdeles inneholder Boc-beskyttelsesgruppe avbeskyttes uten ytterligere rensing (se nedenfor: generell arbeidsfremgangsmåte for avspaltning av Boc-beskyttelsesgrupper). Ved ikke Boc-beskyttede byggestener renses det etter opparbeidelse på en preparativ HPLC, hvorved de ønskede eksempelforbindelsene oppnås som trifluoracetater.
Generell arbeidsfremgangsmåte for fremstilling av Eksempelforbindelser 124 til 147
0,358 mmol av de i Tabell 4 angitte syrer oppløses i 1 ml DMF og tilsettes 0,221 ml (1,30 mmol) diisopropyletylamin. Ved 0°C blandes det med 151 mg (0,975 mmol) dietylkarbodiimid, en oppløsning av 132 mg (0,975 mmol) HOBt i 1 ml DMF samt 20 mg (0,162 mmol) DMAP. Etter at en oppløsning av den i Tabell 4 angitte aminkomponenten i 2 ml DMF er tildryppet, omrøres det ved romtemperatur over natten. For opparbeidelse frafiltreres det fra uoppløste bestanddeler og ettervaskes med 20 ml eddikester. Filtratet vaskes to ganger med mettet NaHC03-oppløsning, samt en gang med 5% NaCl-oppløsning, tørkes og inndampes.
De råproduktene som fremdeles inneholder Boc-beskyttelsesgrupper avbeskyttes uten ytterligere rensing (se nedenfor: generell arbeidsfremgangsmåte for avspaltning av Boc-beskyttelsesgrupper). Ved ikke Boc-beskyttede byggestener renses det etter opparbeidelse på en preparativ HPLC, hvorved de ønskede eksempelforbindelsene oppnås som trifluoracetater.
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Boc-beskyttelsesgrupper
De oppnådde råproduktene omrøres i 5 ml av en 10% oppløsning av trifluoreddiksyre i diklormetan i 1 time ved romtemperatur. Deretter inndampes i vakuum og resten renses med en preparativ HPLC, hvorved de ønskede eksempelforbindelsene oppnås som trifluoracetater.
Eksempel 148: l-[2-(6,8-Diklor-2-mcrvl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea, hydroklorid
2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (95 mg, Eksempelforbindelse 36) fremlegges i 4 ml acetonitril og tilsettes under omrøring 27 mg etylisotiocyanat. Etter henstand i 15 timer ved romtemperatur fjernes
oppløsningsmiddelet i vakuum og resten renses på en preparativ HPLC. Det derved oppnådde trifluoracetatet opptas i vann og innstilles alkalisk med K2CO3. Den vandige fasen ekstraheres med eddikester. Den organiske fasen fraskilles, tørkes med MgSC"4 og inndampes. Resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 36 mg av forbindelsen i overskriften.
Eksempel 149: l-[4-(6,8-Diklor-2-mervl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea, hydroklorid
4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (50 mg, Eksempelforbindelse 17, Mellomprodukt 1) fremlegges i 4 ml THF og blandes med etylisotiocyanat (14 mg). Etter oppvarming til tilbakeløp i 2 timer oppkonsentreres reaksjonsoppløsningen og oppvarmes 2 timer til 85°C. Det derved oppnådde råproduktet renses på en preparativ HPLC. Ytterligere behandling av det derved oppnådde trifluoracetatet som beskrevet i Eksempel 148 gir etter frysetørking 33 mg av det ønskede hydrokloridet. Eksempel 150: l-[3-(6,8-Diklor-2-mervi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-feny 1] -3-ety ltiourea, trifluoracetat 3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (50 mg, Eksempelforbindelse 35) oppløses i 3 ml THF og blandes under omrøring med 14 mg etylisotiocyanat. Etter oppvarming til tilbakeløp i 2 timer oppkonsentreres reaksjonsoppløsningen og oppvarmes i 2 timer til 85°C. Det derved oppnådde råproduktet renses på en preparativ HPLC, hvorved det oppnås 66 mg av forbindelsen i overskriften. Eksempel 151: 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea; hydroklorid
Mellomprodukt 1: [ 3-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- fenylJ-karbaminsyre- 4- nitrofenylester, hydroklorid; 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (350 mg, Eksempelforbindelse 35) oppløses i 17,5 ml diklormetan og blandes under omrøring med 230 ml klormaursyre-4-nitrofenylester. Etter 4,5 timer tilsettes ytterligere 0,1 ekvivalenter (23 mg) klormaursyre-4-nitrofenylester og oppløsningen omrøres over natten. For opparbeidelse frafiltreres det dannede bunnfallet og vaskes med diklormetan. Den derved oppnådde forbindelsen i overskriften kan omsettes videre uten ytterligere rensing.
3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid
(Mellomprodukt 1) suspenderes i 3,5 ml diklormetan og tildryppes under omrøring en oppløsing av 3,7 mg dimetylamin i 1 ml diklormetan. Etter 1 time fortynning med diklormetan og vaskes med vandig K2C03-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og vaskes to ganger med mettet K2CC>3-oppløsning, tørkes med MgSC"4 og inndampes. Resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 29 mg av forbindelsen i overskriften.
De følgende eksemplene fremstilles analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 151 med utgangspunkt fra Mellomprodukt 1 og de tilsvarende aminkomponentene:
De følgende eksemplene blir fremstilt analogt fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 151. Som oppløsningsmiddel tjente THF, reaksjonene ble gjennomført i lukket reaksjonskar. Ved eksemplene 159 til 166 var reaksjonstemperaturen på 85°C nødvendig. Eksempelforbindelse 167 ble renset ved preparativ HPLC.
Eksempel 168: 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid Mellomprodukt 1: [ 2-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- fenyl]-karbaminsyre- 4- nitrofenylester, hydroklorid; 2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (200 mg, Eksempelforbindelse 36) oppløses i 10 ml diklormetan og blandes under omrøring med 131 mg klormaursyre-4-nitrofenylester. Etter 3,5 timer frasuges det dannede bunnfallet og vaskes med diklormetan. Det derved oppnådde råproduktet omkrystalliseres fra diklormetan, hvorved det oppnås 159 mg av forbindelsen i overskriften. 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid; 15 mg [2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid suspenderes i 2 ml diklormetan og blandes med en oppløsning av 3,2 mg 1-metylpiperazin i 1 ml diklormetan. Etter 1 time fortynnet med diklormetan og vaskes med vandig K2CO3 oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og vaskes 2 ganger med mettet KaCOs-oppløsning, tørkes med MgSCU og inndampes. Resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 13 mg av forbindelsen i overskriften.
De etterfølgende eksemplene fremstilles analogt fremgangsmåten beskrevet under Eksempel 168.
Eksempel 176: 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid Mellomprodukt 1: [ 4-( 6, 8- Diklor- 2- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 4- yl)- fenylJ-karbaminsyre- 4- nitrofenylester, hydroklorid 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (200 mg, Eksempelforbindelse 17, Mellomprodukt 1) oppløses i 10 ml diklormetan og blandes under omrøring med 131 mg klormaursyre-4-nitrofenylester. Etter 4,5 timer frasuges det dannede bunnfallet og vaskes med diklormetan. Det derved oppnådde råproduktet omkrystalliseres to ganger fra diklormetan, hvorved det oppnås 254 mg av forbindelsen i overskriften. 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid, hydroklorid 15 mg [4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid suspenderes i 2 ml diklormetan og blandes med en oppløsning av 3,2 mg 1-metylpiperazin i 1 ml diklormetan. Etter 5 timers omrøring og henstand over natten fortynnes med diklormetan og vaskes med vandig K2CO3-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og vaskes 2 ganger med mettet K2CO3-oppløsning, tørkes med MgSCv» og inndampes. Resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 13 mg av forbindelsen i overskriften.
De etterfølgende eksemplene fremstilles analogt fremgangsmåten under Eksempel 176.
Eksempel 184: N-|4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyljformamid, hydroklorid 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (200 mg, Eksempelforbindelse 17, Mellomprodukt 1) oppløses i 1 ml maursyre og kokes ved tilbakeløp i 15 minutter. Etter henstand over natten helles blandingen på en is/vann blanding og ekstraheres to ganger med eddikester. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC<4 og inndampes. Resten opptas i diklormetan og vaskes med mettet NaHCOroppløsning. Fasene fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 3 ganger med diklormetan. Tørking av de organiske fasene (MgSC>4) og avdestillering av oppløsningsmiddelet gir 167 mg råprodukt. 10 mg oppløses i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 11 mg av forbindelsen i overskriften. Eksempel 185: [4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin, hydroklorid
N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]formamid (150 mg, Eksempelforbindelse 184) oppløses i 2,5 ml THF og tildryppes ved 50°C under argon til en oppløsning av 0,45 ml av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid/THF i 2,5 ml THF. Det oppvarmes i 1 time til tilbakeløp. Etter henstand over natten tilsettes ved 50°C ytterligere 0,22 ml av en IM litiumduminiumhydridoppløsning og det oppvarmes ytterligere i 1 time til tilbakeløp. For opparbeidelse fjernes oppløsningsmiddelet og resten fordeles mellom diklormetan og vandig HC1. Fasene fraskilles og den vandige fasen ekstraheres 3 ganger med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC«4 og inndampes. Den ytterligere rensingen skjer på en preparativ HPLC. Det der oppnådde produktet opptas i NaHCOroppløsning og ekstraheres med diklormetan. Tørking av den organiske fasen med MgSC>4 gir 80 mg av den frie basen. 10 mg opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 10 mg av forbindelsen i overskriften.
Eksempel 186: l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea, hydroklorid
Forbindelsen i overskriften fremstilles ved fremgangsmåten i beskrevet i Eksempel 151 med utgangspunkt fra [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin (Eksempel 185), 4-nitrofenylklorformat og metylamin (20 ul, 2M i THF) hvorved det oppnås 9 mg av det ønskede hydrokloridet.
Analogt Eksempel 186 ble følgende forbindelser fremstilt med utgangspunkt fra [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin (Eksempel 185), 4-nitrofenylklorformat og de tilsvarende aminkomponentene.
Eksempel 194: N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (600 mg, Eksempelforbindelse 35) oppløses i 2,4 ml maursyre og oppvarmes i 15 minutter til tilbakeløp. Etter henstand over natten helles blandingen på en blanding av is/vann og mettet NaHC03 oppløsning og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede organiske fasene tørkes med MgS04 og inndampes, hvorved det oppnås 588 mg av forbindelsen i overskriften. Eksempel 195: [3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin, hydroklorid
N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]formamid (588 mg, Eksempelforbindelse 194) oppløses i 10 ml THF og tilsettes under argon til en oppløsning av 1,8 ml av en IM oppløsning av litiumaluminiumhydrid i THF. Det oppvarmes i 1 time til tilbakeløp. Etter henstand over natten tilsettes ved 50°C ytterligere 2 ml av en IM litiumaluminiumhydridoppløsning og det oppvarmes i ytterligere 30 minutter til tilbakeløp. For opparbeidelse blandet med is og den vandige fasen ekstraheres 4 ganger med eddikester. De forenede organiske fasene tørkes med MgSC>4 og inndampes. Den ytterligere rensingen skjer på en preprativ HPLC. Det derved oppnådde produktet opptas i NaHCC>3 oppløsning og ekstraheres med eddikester. Tørking av den organiske fasen med MgSC>4 gir 270 mg av den frie basen. 45 mg opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 45 mg av forbindelsen i overskriften.
Ved den under Eksempel 151 beskrevne fremgangsmåten kan følgende eksempelforbindelser fremstilles, med utgangspunkt fra [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin (Eksempel 195), 4-nitrokloroformat og de tilsvarende aminkomponentene:
Eksempel 204: [3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinoIin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester, hydroklorid
Under omrøring og argonatmosfære suspenderes 15 mg [3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester hydroklorid (se Eksempel 151, Mellomprodukt 1) i 1,5 ml diklormetan og blandes med en oppløsning
av 3 mg 2-dimetylaminoetanol i 0,5 ml diklormetan og omrøres i 6 timer. Etter henstand over natten tilsettes vann, diklormetan og mettet NaHC03-oppløsning og den organiske fasen fraskilles. Diklormetanfasen vaskes tre ganger med mettet NaHCC<3-oppløsning, tørkes med MgSC>4 og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Det derved oppnådde råproduktet renses på en preparativ HPLC. Produktfraksjonene inndampes og . fordeles mellom eddikester og mettet NaHC03-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles, tørkes med MgSC>4 og inndampes. Resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 5 mg av forbindelsen i overskriften.
På analog måte fremstilles de tilsvarende isomerene [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid og [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester-hydroklorid med utgangspunkt fra [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid og [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid. Eksempel 207: [3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester, hydroklorid
Under argonatmosfære fremlegges under omrøring 15 mg 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin (Eksempel 35) i 1,5 ml diklormetan og blandes med en oppløsning av 4,6 mg metylklorformat i 0,5 ml diklormetan. Etter 6 timers omrøring og henstand over natten tilsettes ytterligere 2,3 mg metylklorformat og det Dmrøres i 5 timer. For opparbeidelsen befris det for oppløsningsmiddel, resten opptas i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det oppnås 20 mg av forbindelsen i overskriften.
På analog måte kan de følgende karbamatene fremstilles med utgangspunkt fra de tilsvarende anlilinene 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin, hhv. 4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin.
Eksempel
215a: (+)-N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinoUn-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid, hydroklorid;
215b: (-)-N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid, hydroklorid;
96 mg racemisk N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid (se Eksempel 83) adskilles på en kiral preparativ HPLC i enantiomerene.
Kiral søyle: Chiralpak AD 250 x 50 mm, 20 u;
Oppløsningsmiddel: Heptan: etanol metanol: 10:1:1;
Strømningsrate: 50 ml/min.
De oppnådde enantiomerene oppløses i fortynnet HC1 og frysetørkes, hvorved det i hvert tilfelle oppnås 37 mg av tittelforbindelsen 215a og 215b. Enantiomerrenheten bestemmes på en kiral HPLC.
Kiral søyle: Chiralpak AD-H/31 250 x 4,6 mm;
Oppløsningsmiddel: Heptan:etanol:metanol: 10:1:1;
Strømningsrate: 1 ml/min.
Rt(første eluerende enantiomer) = 6,84 min, 100% ee;
Rt(andre eluerende enantiomer) = 8,02 min, 100% ee;
Eksempel
216a: (+)-l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea, hydroklorid;
216b: (-)-l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea, hydroklorid;
316 mg racemisk l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea (Eksempelforbindelse 80) adskilles på en kiral preparativ HPLC i enantiomerene.
Kiral søyle: Chiralpak OD 250 x 50 mm; 20 \ i;
Oppløsningsmiddel: Heptan:etanol:iso-propanol: 50:2:1; 0,3% dietylamin Strømningshastighet: 50 ml/min;
Enantiomerene underkastes separat en ytterligere rensing på en preparativ HPLC. De oppnådde produktene fordeles mellom mettet NaHC03-oppløsning og eddikester, den organiske fasen fraskilles, tørkes med MgS04 og befris for oppløsningsmiddel. Oppløsning av resten i fortynnet HC1 og frysetørking gir 37 mg av den først eluerende og 58 mg av den andre eluerende enantiomeren. Enantiomerrenheten bestemmes ved analytisk HPLC.
Kiral søyle: Chiralpak OD20,250 x 4,6 mm;
Oppløsningsmiddel: Heptan:etanol:iso-propanol: 50:2:1; 0,3% dietylamin Strømningshastighet: 1 ml/min;
Rt(først eluerende enantiomer) = 9,22 min, 100% ee;
Rt(andre eluerende enantiomer) = 9,96 min, 98% ee;
Eksempel 217: N-[3-(6,8-difluor-2-mervl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid, hydroklorid
Mellomprodukt 1: 2, 4- Difluorbenzylmetylamin
Med utgangspunkt fra 2,4-difluorbenzaldehyd kan 2,4-difluorbenzylmetylamin fremstilles på for fagmannen kjent måte (kfr. Eksempel 1, Mellomprodukt 1).
N-[3-(6,8-Difluor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid, hydroklorid
Med utgangspunkt fra N-(3-acetylfenyl)-acetamid og 2,4-difluorbenzylmetylamin (Mellomprodukt 1) kan forbindelsen i overskriften fremstilles ved syntesefremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 218: 4-(3-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-mer\ 1-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, hydroklorid
Med utgangspunkt fra 2,4-diklorbenzylmetylamin (se Eksempel 1) og 2-brom-l-(3-bromfenyl)-etanon som alkyleringsmiddel kan forbindelsen i overskriften fremstilles ved syntesefremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 219: l-[3-(6,8-Diklor-2-mervl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea
509 mg (1 mmol) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-4-nitrofenylester-hydroklorid (Eksempelforbindelse 151, Mellomprodukt 1) oppløses i 15 ml abs. DMF og blandes ved 0°C med en oppløsning av 67,2 mg (1,1 mmol) 2-aminoetanol i 10 ml DMF. Det omrøres i tre timer ved romtemperatur og befris deretter for oppløsningsmiddel i vakuum. Resten fordeles mellom eddikester og mettet NaHCC>3-oppløsning. Den organiske fasen fraskilles og den vandige ekstraheres ytterligere 2 ganger med eddikester. De forenede organiske fasene vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes med MgSC>4 og inndampes. Kromatografi på kiselgel (diklormetan/metanol) gir 265 mg av forbindelsen i overskriften. Eksempel 220: 3-(6,8-Diklor-2-mervi-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyreetylester;
Mellomprodukt 1: 3- Acetylbenzosyre
fremstilles på for fagmannen kjent måte fra 3-acetylbenzonitril ved forsåpning av nitrilgruppen.
Mellomprodukt 2: 3- Acetylbenzosyreetylester
fremstilles fra Mellomprodukt 1 på for fagmannen kjent måte.
Mellomprodukt 3: 3-( 2- Bromacetyl)- benzosyreetylester
syntetiseres analogt den i Eksempel 1, Mellomprodukt 2 beskrevne fremgangsmåte for 3-acetylbenzosyreetylester (Mellomprodukt 2).
3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,354-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyreetylester Analogt den under Eksempel 1 beskrevne syntesefremgangsmåten kan det med utgangspunkt fra 3-(2-bromacetyl)-benzosyreetylester (Mellomprodukt 3) og 2,4-diklorbenzylmetylamin (Eksempel 1, Mellomprodukt 1) gås videre, hvorved det etter alkyleringsreaksjon, reduksjon og ringslutningsreaksjon oppnås 3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyreetylester.
Eksempel 221: 3-(6,8-Diklor-2-merv l-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyre
500 mg 3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzosyreetylester (Eksempelforbindelse 220) oppløses i 15 ml metanol og blandes med 10 ml 2N KOH. Etter 1 time ved 50°C inndampes i vakuum og resten fordeles mellom vann og eter. Vannfasen innstilles med 2N HC1 på en pH-verdi på ca. 6, og det dannede bunnfallet frasuges. Tørking gir 304 mg av forbindelsen i overskriften som fargeløst fast stoff.
Analytiske data for eksempelforbindelsene 1 til 221:
Farmakologiske data
Forsøksbeskrivelse:
Til denne testen ble gjenvinningen av det intracellulære pH-verdien (pHO som ved funksjonsdyktig NHE også setter inn under bikarbonat frie betingelser. For dette formålet ble pHj bestemt med pH-følsomme fluorescensfargestoffet BCECF (Calbiocem, forstadiet BCECF-AM anvendes). Cellene ble først belagt med BCECF. BCECF-fluorescensen ble bestemt i et "Ration Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology INternational, South Brunswick, N.J., USA) ved stimuleringsbølgelengder på 505 og 440 nm og en emisjonsbølgelengde på 535 nm og ved hjelp av kalibreringskuver omregnet til pHj. Cellene ble innkubert allerede ved BCECF-belegging i NH4Cl-buffer (pH 7,4) (NH4Cl-buffer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1,1 mM CaCl2,1 mM MgS04,20 mM hepes, 5 mM glukose, 1 mg/ml BSA; med 1 M NaOH innstilles en pH på 7,4). Den intracellulære surgjøringen ble indusert ved tilsats av 975 ul av en NH4Cl-fri buffer (se nedenfor) til 25 ul porsjoner av de i NH4Cl-bufferne innkuberte cellene. Den etterfølgende hastigheten for pH-gjenvinning ble registrert ved NHE1 i to minutter, NHE2 i 5 minutter og ved NHE3 i tre minutter. For beregningen av den inhibitoriske potensen av de testede stoffene ble cellene først undersøkt i buffere hvorved en fullstendig, henholdsvis over hode ingen pH-gjenvinning fant sted. For fullstendig pH-gjenvinning (100%) ble cellene innkubert i Na<+->holdig buffer (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP04,0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukose innstilt på pH 7,0 med IM NaOH). For bestemmelsen av 0%-verdien ble cellene innkubert i Na+-fri buffer (133,8 mM kolinklorid, 4,7 mM KC1,1,25 mM CaCl2,1,25 mM MgCl2,0,97 mM Na2HP04, 0,23 mM KH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukose, med IM NaOH innstilt på en pH på 7,0). Stoffene som skulle testes ble blandet i den Na+-holdige bufferen. Gjenvinningen av den intracellulære pH-verdien ved hver testet konsentrasjon av et stoff ble uttrykket i prosent av den maksimale gjenvinningen. Fra prosentverdiene for pH-gjenvinning ble, ved hjelp av programmet Sigma-Plot IC50-verdien for det aktuelle stoffet bestemt for de enkelte NHE-undertypene.

Claims (242)

1. 4-Fenyltetrahydroisokinoliner, karakterisert ved Formel I hvori: Ri, R3 og R4 uavhengig av hverandre er H, og RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, I, CN, N02; OH, NH2, CaH2a+i, CqqH2qq_i, OCbH2b+i, COOR10, OCOR10, COR10 eller Ox-CH2)y-fenyl; a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; qq betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RIO betyr H eller CcH2c+1; c betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, x betyr 0 eller 1; y betyr 0,1,2, 3 eller 4; hvorved fenylringen i gruppen Ox-(CH2)y-fenyl er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02; OH, NH2 eller CdH2d+i; d betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR11R12 eller NR11R12; RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2e+i, CnH2lT.i; e betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, rr betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i gruppene CeH2enOg Cn-H2rr.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere O--grupper kan være erstattet med O eller NR13; RI 3 betyr H eller CfH2f+i; f betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller Ril og RI 2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminotyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller RI 1 og RI 2 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolinring; eller RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14 eller S02R14; R14betyrCgH2g+i; g betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR<13>, eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre -Oh-SOj-R15, hvori h betyr 0 eller 1; j betyr 0, 1 eller 2; RI 5 betyr CkH2k+1, OH, OCiH2i+, eller NR17R18; k betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i; m betyr 1, 2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CSellerNR19; RI 9 betyr H eller C„H2n+i; n betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i C„H2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss.i, COR20 eller SO2R20; p betyr 1, 2,3,4, 5, 6, 7 eller 8, ss betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, R20 betyr CqH2q+i; q betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i gruppene CpH2p+i, CssH2ss.i og CqH2q+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR21; R21 betyr H eller CrH2rH, r betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CrH2l+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R6 betyr H, F, Cl, Br, I, CsH2s+i, CddH2dd.i, OH, OCtH2t+i eller OCOR22; s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8; dd betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CsH2s+i, CddH2dd-i og OQH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R22 betyr CuH2u+i; u betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-Atomer; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre -Ov-SOw-R23; v betyr 0 eller 1; w betyr 0,1 eller 2; R23 betyr Cnn<H>2„n+i, CmmH2mm-i, OH, OCpPH2pP+i eller NR25R26; nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3,4, 5, 6,7 eller 8, mm betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm.i og OCPpH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, CzzH2zz.i; z betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; zz betyr 3,4, 5,6,7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i CzH2z+i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CS eller NR27; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SObbR30; R30 betyr H, CccH2cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller ChH2h+i; bb betyr 2 eller 3; cc betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5,6,7 eller 8; h betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, hvori ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene C0CH2cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere O--grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2 gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65; kk betyr 1,2,3 eller 4; hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, R65 betyr H,CxxH2xx+i; xx betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H2oo+i, NR70R71; R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72; R72 betyr H,CwH2w+i; oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8; hvorved i gruppene QxÆoo+b Cu„H2uu+i eller Cwfkw+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, QJWi, CwwH2ww+i, OCffH2ffH, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42, ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; ww betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppene CeeH2eeH, CwwH2Ww-i og OCfftfm-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, QtHat+i eller C(NH)NH2; tt betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppen CnH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller R40 og R41 velges uavhengig av hverandre fra hydoksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazinogmorfolin, R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hh betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3 og hvorved minst en av restene R7, R8 og R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30; samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i, COOR10; a og b betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RIO betyr H eller CcH2c+i; c betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR11R12 eller NR11R12; RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2en> CnH2lT.i; ebetyrl,2, 3 eller 4, rr betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i gruppene CeH2e+iog CnH2tr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI 2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller RI 1 og RI2 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring; eller RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14; R14 betyr CgH2g+i; g betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, SO3H, S02R15, hvorved RI 5 betyr CkH2k+i, OQH2i+i eller NR17R18; k betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, 1 betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI7 og RI8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i, hvori den til nitrogenbundne første CH2-gruppen kan være erstattet med CO og den andre CH2-gruppen med NR19; m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 9 betyr H eller CnH2n+i; n betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CnFfen+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr H,CpH2p+i; p betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CpH2p+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R6 betyr H, CsH2s+i, OCtHt+i eller OCOR22; s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4; hvorved i CsH2S+i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R22 betyr CuH2u+i; u betyr 1,2,3 eller 4; hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23; R23 betyr CnnHznn+i, CmH2mm-i, OCppH2pp+i eller NR25R26; nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4 eller 5, mm betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm-i og OCppH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27; z betyr 1,2,3,4, 5 eller 6; hvorved i C2H2Z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30; R30 betyr H, OH, CccH2cc+i, CyjFkyy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller ChFWi; cc betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5 eller 6; h betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2CC+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2-gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65; kk betyr 1,2,3 eller 4; hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, R65 betyr H, CxxH2xx+i; xx betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaromat valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrlyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H20o+i, NR70R71; R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72; R72 betyr H, CvvH2w+i; oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4; hvorved i gruppene C00H200+1, CuuH2uu+i eller CwH2vv+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, Ce^ee+i, CwwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42, ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4; ww betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CeeH2eeH, CwwH2Ww-i og OCffføfr+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2; tt betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R40 og R41 er uavhengig av hverandre valgt fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin ogmorfolin; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hh betyr 1,2,3 eller 4; hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3 og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30; samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
3. Forbindelser med Formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i; a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i uavhengig av hverandre betyr 1, 2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR1 IRI2; RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2e+i, CnH2lT.i; e betyr 1,2, 3 eller 4, rr betyr 3, 4, 5 eller 6, hvorved i gruppene CeH2(*. iog CrrH2n-.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin; eller RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14; R14 betyr CgH2g+i; g betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02R15; R15 betyr CkH2k+, eller NR17R18; k betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i; m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr metyl eller trifluormetyl; R6 betyr H; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OSO3H, SO3H eller S02R23; R23 betyr CnnH2nn+i eller NR25R26; nn betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenatomet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27; z betyr 1,2,3,4, 5 eller 6; hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer; R27 betyr H eller QJWi; aa betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30; R30 betyr H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy.i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr H, metyl eller CF3; cc betyr 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CccH2Cc+i og CyyFbyy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2 gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, metyl, etyl CF3, CH2CF3, actyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl; eller R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, CeeH2ee+i, CwwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42, ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4; ww betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CeeH2æ+i, CwwH2ww-i og OCffH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, eller C(NH)NH2; «betyr 1,2,3 eller4; hvorved i gruppen CttH2tn-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hhbetyrl,2, 3 eller 4; hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3 og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av CONR40R41, -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30; samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
4. Forbindelser med Formel I ifølge kravene 1-3, karakterisert v e d at RI, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, og RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i; a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i uavhengig av hverandre betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR1 IRI2; RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2ef i, CaH2rr-i; ebetyrl,2, 3 eller 4, rr betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i gruppene CeH2efH og Cn-H2rr.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI 2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin; eller RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14eller S02R14; R14 betyr CgH2g+i; g betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02R15; RI5 betyr CkH2k+i eller NR17R18; k betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i; m betyr 1, 2, 3, 4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr metyl eller trifluormetyl; R6 betyr H; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OSO3H, S03H eller S02R23; R23 betyr CnnH2nn+i eller NR25R26; nn betyr 1,2,3,4 eller 5, hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller CzH2z+i, hvori den til nitrogenbundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS og den andre CH2- med NR27; z betyr 1,2,3,4, 5 eller 6; hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1,2,3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30; R30 betyr H, OH, CccH2cc+i, CyyH2yy_i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr H, metyl eller CF3; cc betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CccH2cc+i og CyyH2yy.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med NR31 og en CH2-gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, metyl, etyl, CF3, CH2CF3, acetyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl; eller R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, C«H2«n, CwwH2ww+i, OCffH2fT+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42, ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4; ww betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CeeH2eef 1, CwwH^w.i og OCflH2ff+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, Ct,H2,t+i eller C(NH)NH2; ttbetyrl,2, 3 eller 4; hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 betyr sammen med N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hh betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i gruppen ChhJfehh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; hvorved imidlertid ikke to substituenter fra gruppen R7, R8 og R9 samtidig kan være OH eller OCH3 og hvorved minst en av restene R7, R8 eller R9 må være valgt fra gruppen bestående av -OvSOwR23, NR32COR30, NR32CSR30 og NR32SObbR30; samt deres farmasøytisk godtagbare salter og trifluoracetater.
5. Forbindelse med Formel I, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid;
5) 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)benzensyre;
7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid;
8) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid;
9) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid;
10) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
11) [4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-dietylamin;
12) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-piperidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
13) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-pyrrolidin-l -yl-fenyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
14) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
15) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
16) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
17) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokin^
18) 1 -[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
19) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroi^^
20) N-[4-(6-Metansulfonyl-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-Trimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
22) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
23) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -acetamid;
24) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-morfolin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
25) N-{4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl]-fenyl}-acetamid;
26) N- {4-[8-Klor-6-(cyklopropylmetylamino)-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl] -fenyl} -acetamid;
27) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre;
28) 5-(6,8-Diklor-2-mety-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-N-metylbenzamid;
29) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etyl-2-hydroksybenzamid;
3 0) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid;
31) N-[5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzoyl] -guanidin;
32) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
33) 3 -(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
34) 2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
35) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
37) Pentansyre-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
38) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
39) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
40) Cyklopropankarboksylsyre-[4-(6,8-& 4-yl)-fenyl] -amid;
41) Cyklobutankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
42) Cyklopentankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
43) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
44) 1 - Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
45) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyll,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
47) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
48) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid;
49) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
51) Pentansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
53) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
54) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
55) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
56) Cyklopentankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
57) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
58) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-lj2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
59) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyM,2,3,4-tefr^ metansulfonamid;
61) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tefr^^ amid;
62) N\N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diWor-2-metyl-l,2,3,4-tetTahydroisoldnoliri-4-yl)-fenyl]-sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
65) Pentansyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
68) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
69) Cyklobutankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
70) Cyklopentankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
72) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
74) Etansulfonsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
75) N',N'-dimetylamino-N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid;
76) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
77) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
78) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
79) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
80) N- {5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro^^ 4-metyltiazol-2-yl} -acetamid;
82) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
83) 1,2-Dimetyl-l H-imidazol-4-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
84) 5-Klor-l,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfonsylre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
85) 5-Klor-1,3 -dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
86) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
87) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
88) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
90) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
91) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
92) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea;
93) 2-Klor-5-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
94) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
95) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
96) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
97) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
98) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
99) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
100) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahyd^ yl)-fenyl]-amid;
101) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
102) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
103) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin^ 4-yl)-fenyl]-amid;
104) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
105) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
106) 1,4-Dimetyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
107) 4-Nitro-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-rnetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
108) 2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
109) 1 H-imidazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
110) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
111) 3,5-Dimetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
112) 1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
113) 3 -Trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
114) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
115) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
116) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
117) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
118) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
119) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
120) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
121) 1 H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
122) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
123) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
124) 1,4-Dimetyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
125) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
126) 2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
127) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
128) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
129) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
130) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
131) 3-Trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
132) 1 -[2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -etyltiourea;
133) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea;
134) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea;
135) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea;
136) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
137) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
138) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-^ yl)-fenyl]-amid;
139) Pyirolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin^ 4-yl)-fenyl]-amid;
140) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1-dietylurea;
141) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-me
142) 1 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -(2-dimetylaminoetyl)-urea;
143) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(te1xahydrofuran-3-yl)-urea;
144) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea;
145) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-te1xahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-m^ metylpiperidin-4-yl)-urea;
146) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea;
147) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
148) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea;
149) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea;
150) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea;
151) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tefr^ yl-urea;
152) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
153) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
154) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea;
155) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea;
156) Piperidin-l-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
157) Morfolin-4-karboksylsyre.[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
158) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
159) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
160) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
161) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
162) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
163) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 - dimetylurea;
164) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea;
165) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
166) Piperidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
167) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
168) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
169) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamin;
170) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,3-dimetylurea;
171) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
172) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,3,3-trimetylurea;
173) Piperidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
174) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
175) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
176) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
177) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3 -dietyl-1 - metylurea;
178) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
179) [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamin;
180) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
181) Piperidin-1 -karboksylsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
182) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea;
183) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea;
184) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
185) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
187) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-l-metylurea;
188) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
189) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
190) [2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
191) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
192) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetyletser;
193) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester;
194) [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester;
195) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - karbaminsyremetylester;
196) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester;
197) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester;
198) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester;
199) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
200) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
201) (R)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydro^ etylurea;
202) (S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrote^^
203) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisota^
204) 4-(3-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
205) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisoto hydroksyetyl)-urea;
206) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-benzosyreetylester;
207) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
6. Forbindelse med Formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3 -(6,8-Diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
5) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
6) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
7) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
8) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
9) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
10) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
11) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-m amid;
12) NSN'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid;
13) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,44etrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
14) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
15) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
16) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
17) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
18) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
19) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
20) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid;
21) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
22) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] amid;
23) N',N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid;
24) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
25) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
26) 1 -[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
27) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
28) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
29) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
30) N-{5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl}-acetamid;
31) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
32) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
33) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluorrnetansulfonarnid;
34) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea;
35) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
36) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin^ yl)-fenyl]-amid;
37) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-te1rahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
3 8) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
39) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
40) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
41) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
42) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
43) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
44) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
45) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
46) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
47) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
48) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
49) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
50) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokin^ 4-yl)-fenyl]-amid;
51) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea;
52) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
53) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
54) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
55) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
56) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea;
57) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
58) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
59) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3 -yl)-urea;
60) 1 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea;
61) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea;
62) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea;
63) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
64) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea;
65) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea;
66) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea;
67) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea;
68) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
69) 1 -[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
70) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
71) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
72) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
73) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea;
74) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1-dietylurea;
75) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
76) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
77) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-forrnamid;
78) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-forrnamid;
79) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea;
80) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,3-dimetylurea;
81) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
82) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
83) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
84) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
85) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
86) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
87) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
88) (R eller S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
89) (R eller S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
90) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2- hydroksyetyl)-urea; samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
7. Anvendelse av en forbindelse med Formel I samt farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer som kan påvirkes ved inhiberingen av natrium-proton-veksler undertype III (NHE3), hvori: RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, CqqH2qq.i, OCbH2b+i, COOR10, OCOR10, COR10 eller Ox-CH2)y-fenyl; a og b i gruppene CaH2a+i og OCbH2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2,3,4, 5,6,7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; qq betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RIO betyr H eller CcH2c+i; c betyr 1,2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, x betyr 0 eller 1; y betyr 0,1,2, 3 eller 4; hvorved fenylringen i gruppen Ox-(CH2)y-fenyl er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02; OH, NH2 eller CdH2d+i; d betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR1 IRI2 eller NR1 IRI2; RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2ef i, CnlWi; e betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, rr betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i gruppene CeH2Cf i og CrrH2rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR13; RI 3 betyr H eller CfH2ffi; f betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller RI 1 og RI2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til den pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolinring; eller RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14 eller S02R14; R14 betyr CgH2g+i; g betyr 1, 2,3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR<13>, eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre -Oh-SO,-R15, hvorved h betyr 0 eller 1; j betyr 0,1 eller 2; R15 betyr CkH2k+i, OH, OQH2i+i eller NR17R18; k betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvori et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1, 2, 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i; m betyr 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet medO, CO, CSellerNR19; RI 9 betyr H eller CnH2n+i; n betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CnH2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr H, CpH2p+i, CssH2ss.i, COR20 eller SO2R20; p betyr 1, 2,3,4, 5, 6, 7 eller 8, ss betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CpH2p+i og CssH2ss.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R20 betyr CqH2q+i; q betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CqH2q+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller NR21; R21 betyr H eller CrH2rH, r betyr 1, 2,3 eller 4; hvorved i CrH2rn, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R6 betyr H, F, Cl, Br, I, CsH2s+i, CddH2dd-i, OH, OCtH2t+i eller OCOR22; s og t betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; dd betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved i CsH2s+i, CddH2dd-i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R22 betyr CuH2u+1; u betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CuH2u+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre -Ov-SOw-R23; v betyr 0 eller 1; w betyr 0,1 eller 2; R23 betyr CnnH2nn+,, CmmH2mm.i, OH, OCPpH2pp+i eller NR25R26; nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6,7 eller 8, mm betyr 3,4, 5,6, 7 eller 8, hvorved i C„„H2nn+i, C^mm-i og OCPpH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN eller C2H2z+i, CzzH222-i; z betyr 1,2,3,4, 5,6,7 eller 8; zz betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i C2H2z+i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O, CO, CS eller NR27; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SObbR30; R30 betyr H, CccH2CC+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller Chtfeh+i; bb betyr 2 eller 3; cc betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8; h betyr 1,2,3,4, 5,6,7 eller 8, hvor i ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2Cc+i og CyyH2yy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere (CH2)-grupper kan være erstattet med NR31 og en (CFfej-gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65; kkbetyrl,2, 3 eller 4; hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, R65 betyr H,CxxH2xx+i; xx betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaryl valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, I, C00H20o+ij NR70R71; R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2UU+i og COR72; R72 betyr H, CvvH2w+i; oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppene C00H2oo+i, CuuH2Uu+i eller CwH2vv+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2eefi, CwwH2ww+i, OCfFH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42, ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; ww betyr 3,4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppene CeeH2ee+i, CWwH2ww-i og OCfføfffi et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, CttH2ttfi eller C(NH)NH2; tt betyr 1,2,3,4, 5, 6,7 eller 8; hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, og en eller flere CH2-grupper kan være erstattet med O eller R40 og R41 er valgt uavhengig av hverandre fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hh betyr 1,2, 3,4, 5,6,7 eller 8; hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvorved det anvendes forbindelser med Formel I hvori: RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, I, CN, N02, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3,4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i, COOR10; a og b betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RIO betyr H eller CcH2c+i; c betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre 5- eller 6-leddet heteroaryl, valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre CONR1 IRI2 eller NR1 IRI2; RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2en, Cn-Efen-i; ebetyrl,2, 3 eller 4, rr betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i gruppene CeH2e+i og Cn-fkn-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI2 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller RI 1 og RI2 betyr sammen med N-atomet de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring; eller RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14; R14 betyr CgH2g+i; g betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02Ri5, hvorved RI 5 betyr CkH2k+i, OQH2i+i eller NR17R18; k betyr 1, 2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; 1 betyr 1,2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i, hvorved den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO og den andre CH2-gruppen med NR19; m betyr 1,2,3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 9 betyr H eller C„H2n+i; n betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CnH2n+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr H, CpH2p+i, C<g>s<H>^.!; p betyr 1, 2,3 eller 4, ss betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i CpH2p+i og CssH2ss.i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R6 betyr H, CsH2s+i, OCtH2t+i eller OCOR22; s og t betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CsH2S+i og OCtH2t+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R22 betyr CuH2u+i; u betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CuH2U+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23; R23 betyr CnnH2n„+i, CmmH2mm_i, OCpPH2pp+i eller NR25R26; nn og pp betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3,4 eller 5, mm betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i CnnH2nn+i, CmmH2mm_i og OCPpH2pp+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN, C2H22+i, hvorved den til nitrogenet bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS, og den andre CH2- med NR27; z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6; hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30; R30 betyr H, OH, CccH2Cc+i, CyyH2yy-i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr uavhengig av hverandre H eller Chfkh+i; cc betyr 1,2, 3,4, 5, 6, 7 eller 8; yy betyr 3,4, 5 eller 6; h betyr 1,2, 3 eller 4; hvorved i ChH2h+i, et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og i gruppene CccH2Cc+i og CyyH2yy-i kan et eller flere H-atomer være erstattet med F-atomer og en eller flere (O--grupper kan være erstattet med NR31 og en (CH2)-gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, CkkH2kk+i, COR65 eller S02R65; kk betyr 1,2,3 eller 4; hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer, R65 betyr H, CxxH2xx+i; xx betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R30 betyr en 5- eller 6-leddet heteroaromat valgt fra gruppen bestående av pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tienyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, I, C00H20o+i, NR70R71; R70 og R71 betyr uavhengig av hverandre H, CuuH2Uu+i og COR72; R72 betyr H, CwH2w+i; oo, uu og w betyr uavhengig av hverandre 1,2, 3 eller 4; hvorved i gruppene QJHboo+i, CuuH2Uu+i eller CwFfew+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, Br, I, N02, CN, OH, NH2, CeeH2e^i, CwwH2ww+i, OCffH2ff+i, NR40R41, CONR40R41, COOR42, COR42 eller OCOR42; ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1, 2, 3 eller 4; ww betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CeeH2ee+i, CwwH2Ww-i og OCffH2fFn et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2; tt betyr 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppen CttH2tt+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R40 og R41 er uavhengig av hverandre valgt fra hydroksyetyl, N,N-dimetylaminoetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 betyr sammen ned N-atomet hvortil de er bundet en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hhbetyrl,2, 3 eller 4; hvorved i gruppen ChhH2hh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer.
9. Anvendelse ifølge krav 7, hvorved det anvendes forbindelser av Formel I hvori: RI, R2, R3 og R4 uavhengig av hverandre betyr H, F, Cl, Br, OH, NH2, CaH2a+i, cykloalkyl med 3, 4, 5 eller 6 C-atomer, OCbH2b+i; a og b i gruppene CaH2a+i og OQ,H2b+i betyr uavhengig av hverandre 1, 2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre NR1 IRI2; RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre H, CeH2e+i, CrrH2lT.i; ebetyrl,2, 3 eller 4, rr betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i gruppene CeH2efiOg CrrH2rr-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI 1 og RI2 danner sammen med N-atomet som de er bundet til en ring valgt fra gruppen bestående av pyrrolidin, piperidin, N-metylpiperazin, piperazin og morfolin; eller RI 1 og R12 betyr uavhengig av hverandre COR14, CSR14, CONHR14, CSNHR14 eller S02R14; R14betyrCgH2g+i; g betyr 1,2, 3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller RI, R2, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H, S02Ri5, hvorved RI 5 betyr CkH2k+i eller NR17R18; k betyr 1, 2,3 eller 4, hvorved et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; RI 7 og RI 8 betyr uavhengig av hverandre H eller CmH2m+i; m betyr 1,2, 3,4 eller 5, hvorved i gruppen CmH2m+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R5 betyr H, CpH2p+1, CssH2ss_i; p betyr 1,2,3 eller 4, ss betyr 3,4, 5 eller 6, hvorved i CpH2P+i og CssH2ss-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R6 betyr H, CH3; R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre OS03H, S03H eller S02R23; R23 betyr CnnH2nn+i eller NR25R26; nn betyr 1, 2, 3,4 eller 5, hvorved i CnnH2nn+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R25 og R26 betyr uavhengig av hverandre H, CN, CzH2z+i, hvorved den til nitroget bundne første CH2-gruppen er erstattet med CO eller CS, og den andre CH2- med NR27; z betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6; hvorved i CzH2z+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R27 betyr H eller CaaH2aa+i; aa betyr 1, 2, 3 eller 4; hvorved i CaaH2aa+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre NR32COR30, NR32CSR30 eller NR32SO2R30; R30 betyr H, CccH2cc+i, CyyH2yy.i, pyrrolidinyl eller piperidinyl, i hvilke ringer en CH2-gruppe kan være erstattet med O eller NR33; R32 og R33 betyr H, CH3 eller CF3; cc betyr 1,2, 3,4, 5 eller 6; yy betyr 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; hvorved i gruppene CccH2CC+i og CyyEkyy-i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer og en eller flere (CH2)-grupper kan være erstattet med NR31 og en (CH2)-gruppe kan være erstattet med O; R31 betyr H, metyl, etyl, CF3, CH2CF3, acetyl, propionyl, metansulfonyl eller etansulfonyl; eller R30 betyr pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl og oksazolyl, som er usubstituert eller substituert med inntil 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av F, Cl, metyl, etyl, trifluormetyl, NH2, NHacetyl; eller R7, R8 og R9 betyr uavhengig av hverandre H, F, Cl, OH, NH2, Cee^eef 1, CwwH2ww+i, OCffH2^i, NR40R41, CONR40R41, COOR42 eller OCOR42; ee og ff betyr uavhengig av hverandre 1,2,3 eller 4; ww betyr 3,4, 5 eller 6; hvorved i gruppene CeeH2eef 1, CwwH2ww-i og OCffH2fpn et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; R40 og R41 betyr H, CttH2tt+i eller C(NH)NH2; ttbetyr 1,2, 3 eller4; hvorved i gruppen CttfW i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer; eller R40 og R41 betyr uavhengig av hverandre hydroksyetyl, N,N-dietylaminoetyl, pyrrolidinoetyl, N-metylpiperazinoetyl, piperazinoetyl, morfolinoetyl eller piperidinoetyl; eller R40 og R41 betyr sammen ned N-atomet som de er bundet til en pyrrolidin-, piperidin-, N-metylpiperazin-, piperazin- eller morfolin ring; R42 betyr H eller ChhH2hh+i; hhbetyrl,2, 3 eller 4; hvorved i gruppen ChhFfehh+i et eller flere H-atomer kan være erstattet med F-atomer;
10. Anvendelse ifølge krav 7, hvor forbindelsen med Formel I er valgt fra gruppen bestående av:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid;
5) 4-(4-bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)benzensyre;
7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid;
8) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid;
9) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid;
10) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
11) [4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-dietylamin;
12) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-piperidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
13) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-pyrrolidin-1 -yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
14) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-metylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
15) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
16) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
17) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-propylurea;
18) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
19) 1 - [4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -3 -etylurea;
20) N-[4-(6-MetansulfonyI-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
21) N-[4-(2,6,8-Trimetyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
22) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
23) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-pyrrolidin-l-yl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
24) N-[4-(8-Klor-2-metyl-6-morfolin-4-yl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
25) N- {4-[8-Klor-2-metyl-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl] -fenyl} -acetamid;
26) N- {4-[8-Klor-6-(cyklopropylmetylamino)-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl] -fenyl} -acetamid;
27) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre;
28) 5-(6,8-Diklor-2-mety-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksy-N-metylbenzamid;
29) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etyl-2-hydroksybenzamid;
30) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid;
31) N-[5-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzoylj-guanidin;
32) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
33) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
34) 2-(6,8-Diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
35) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
36) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
37) Pentansyre-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
38) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
39) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
40) Cyklopropankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
41) Cyklobutankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
42) Cyklopentankarboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
43) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
44) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
45) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid;
46) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
47) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
48) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid;
49) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
50) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
51) Pentansyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - amid;
52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
53) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
54) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
55) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,^ yl)-fenyl]-amid;
56) Cyklopentankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
57) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
58) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
59) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-nikotinamid;
60) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
61) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
62) N',N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -sulfamid;
63) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
64) N-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
65) Pentansyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
66) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
67) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2-dimetylpropionamid;
68) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
69) Cyklobutankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
70) Cyklopentankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
71) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
72) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
73) N-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
74) Etansulfonsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
75) NSN'-dimetylamino-N-[2^ yl)-fenyl]-sulfamid;
76) 1 -[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
77) 1 -[3-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -3 - metyltiourea;
78) 142-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
79) 142-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
80) N- {5-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid;
81) N-{5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsmfam^ 4-metyltiazol-2-yl} -acetamid;
82) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
83) 1,2-Dimetyl-1 H-imidazol-4-sulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
84) 5-Klor-1,3-dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsylre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
85) 5-Klor-1,3 -dimetyl-1 H-pyrazol-4-sulfonsyre-[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
86) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
87) 5-Bromtiofen-2-sulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
88) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
89) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
90) 2,2,2-Trifluoretansulfonsyre-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
91) 2,2,2-Trilfuoretansulfonsyre-3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
92) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea;
93) 2-Klor-5-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
94) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
95) 6,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
96) 4-(8-Amino-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol;
97) 8-Metoksy-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
98) 2-(8-Amino-2-etyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol;
99) 2-(8-Amino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenol;
100) 5-(8-amino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-metoksyfenol;
101) 2-Metyl-8-nitro-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
102) 4-(8-Amino-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzol-l,2-diol;
103) 2,8-Dimetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
104) 4-(3,4-Diklorfenyl)-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
105) 4-(3,4-Diklorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin;
106) 4-(2,4-Diklorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin;
107) 4-(3 -Klorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin;
108) 2,4-Dimetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
109) 2-Butyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-ylamin;
110) N-(2-Metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-8-yl)-acetamid;
111) 7-Klor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
112) 8-Klor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
113) 2,6-Dimetyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
114) 6-Klor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
115) 6-Metoksy-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
116) 2-Etyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
117) 2-Metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
118) 6,8-Diklor-2-etyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
119) 4-(4-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
120) 2-Metyl-4-fenyl-6,8-bis-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
121) 6,8-Diklor-2-isopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
122) 5,8-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
123) 6,8-Diklor-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
124) 6,8-Diklor-2-metyl-4-p-tolyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
125) 5,6-Diklor-2-metyl-4-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
126) 6,7-Diklor-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
127) 8-Brom-2-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
128) 6,8-Diklor-4-(4-klorfenyl)-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
129) 6,8-Diklor-2-cyklopropyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
130) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
131) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -2-metylaminoacetamid;
132) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
133) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
134) 2-Amino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
135) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
136) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
137) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
138) 1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
139) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
140) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
141) 1,4-Dimetyl-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
142) 4-Nitro-1 H-pyrrol-2-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
143) 2,5-Dimetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
144) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
145) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
146) 3,5-Dimetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
147) 1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
148) 3-Trifluormetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
149) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
150) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
151) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
152) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
153) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
154) Pyrrolidin-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
155) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isonikotinamid;
156) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
157) lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
158) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
159) 1,4-Dimetyl-l H-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
160) 4-Nitro-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
161) 2,5-Dimetyl-1 H-pyrrol-3 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
162) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
163) 1 -Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre- [3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
164) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
165) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
166) 3-Trifluormetyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
167) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea;
168) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,23,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-ety
169) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etyltiourea;
170) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea;
171) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
172) Piperidin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
173) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
174) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
175) 3 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,1 -dietylurea;
176) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
177) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
178) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3 -yl)-urea;
179) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea;
180) 3 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -1 -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea;
181) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea;
182) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
183) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea;
184) 1 -[3 -(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3 -(2-metoksyetyl)-urea;
185) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea;
186) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea;
187) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
188) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
189) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l ,1 - dimetylurea;
190) 3-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietyl^
191) Piperidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
192) Morfolin-4-karboksylsyre.[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
193) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
194) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
195) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
196) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
197) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
198) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -1,1-dimetylurea;
199) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dietylurea;
200) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
201) Piperidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
202) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
203) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
204) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin;
205) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea;
206) 4-Metylpiperazin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
207) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea;
208) Piperidin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
209) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
210) Pyrrolidin-1 -karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
211) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
212) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3 -dietyl-1 - metylurea;
213) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
214) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin;
215) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
216) Piperidin-1 -karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
217) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3,3-trimetylurea;
218) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea;
219) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
220) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
221) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
222) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-l-metylurea;
223) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
224) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -karbaminsyre-2-dimetylamihoetylester;
225) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
226) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
227) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetyletser;
228) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester;
229) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]karbam^ 2,2-dimetylpropylester;
230) [4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] - karbaminsyremetylester;
231) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreisopropylester;
232) [4-(6,8-diklor-2-metyl4,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2,2-dimetylpropylester;
233) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester;
234) (R)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
235) (S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
236) (R)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
237) (S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
238) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
239) 4-(3-Bromfenyl)-6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
240) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea;
241) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-benzosyreetylester;
242) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
11. Anvendelse ifølge krav 7, hvor forbindelsen med Formel I er valgt fra gruppen bestående av:
1) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
2) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid;
3) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonamid,
4) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N,N-dimetylbenzensulfonamid;
5) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-etylbenzamid;
6) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-propylbenzamid;
7) 4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-benzamid;
8) 6,8-Diklor-2-metyl-4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin;
9) 4-(6,8-Diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
10) 1 -[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
11) l-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
12) N-[4-(6-Brom-8-klor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
13) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-2-hydroksybenzosyre;
14) 5-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-N-(2-dimetylaminoetyl)-2-hydroksybenzamid;
15) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-acetamid;
16) 3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
17) 2-(6,8-Diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylamin;
18) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
19) 1 -Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
20) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
21) Etansulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
22) N',N'-dimetylamino-N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid;
23) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
24) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
25) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-isobutyramid;
26) Cyklopropankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
27) Cyklobutankarboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
28) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2,2,2-trifluoracetamid;
29) l-Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
30) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroiso
31) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
32) Etansulfonsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1^ amid;
33) N\N'-Dimetylamino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-sulfamid;
34) Cyklopropankarboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
35) 1 - Acetylpiperidin-4-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
36) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
37) l-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
38) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
39) l-[2-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metyltiourea;
40) N- {5-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenylsulfamoyl]-4-metyltiazol-2-yl} -acetamid;
41) 1,2-Dimetyl-lH-imidazol-4-sulfonsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
42) N-[4-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
43) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-C,C,C-trifluormetansulfonamid;
44) N-Etyl-N'-4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-benzensulfonylurea;
45) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
46) 2,6-Diaminoheksansyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
47) lH-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
48) l-Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
49) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
50) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[4-(6,8-& 4-yl)-fenyl]-amid;
51) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-metylaminoacetamid;
52) N-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-2-dimetylaminoacetamid;
53) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-propionamid;
54) 2-Amino-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-butyramid;
55) 2,6-Diaminoheksansyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
56) 1 -Metylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
57) lH-imidazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
58) l-Metansulfonylpiperidin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2 -metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
59) 3,5-Dimetyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
60) lH-pyrazol-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -amid;
61) 3-[3-(6,8-Diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea;
62) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
63) Piperidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
64) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
65) Pyrrolidin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
66) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l, 1 -dietylurea;
67) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
68) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
69) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydrofuran-3-yl)-urea;
70) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(tetrahydropyran-4-yl)-urea;
71) 3 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1 -metyl-1 -(1 - metylpiperidin-4-yl)-urea;
72) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l -(3-dimetylaminopropyl)-1 -metylurea;
73) 3-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
74) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(3-dimetylaminopropyl)-urea;
75) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-metoksyetyl)-urea;
76) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-3-yl-urea;
77) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-pyridin-4-yl-urea;
78) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
79) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
80) l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
81) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
82) 1 -[4-(6,8-diklor-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-metylurea;
83) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,l-dimetylurea;
84) 3-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l, 1 -dietylurea;
85) l-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-urea;
86) Morfolin-4-karboksylsyre-[4-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-amid;
87) N-[4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
88) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin;
89) N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-formamid;
90) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamin;
91) 1 -[3-(6,8-diklor-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-1,3,3-trimetylurea;
92) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-l,3-dimetylurea;
93) Morfolin-4-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl] -metylamid;
94) 4-Metylpiperazin-l-karboksylsyre-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metylamid;
95) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-dimetylaminoetyl)-1 -metylurea;
96) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
97) [4-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
98) [2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyre-2-dimetylaminoetylester;
99) [3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-karbaminsyremetylester;
100) (R eller S)-N-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-metansulfonamid;
101) (R eller S)-l-[2-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-etylurea;
102) l-[3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-3-(2-hydroksyetyl)-urea;
103) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]-benzosyreetylester;
104) 3-(6,8-diklor-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-4-yl)-fenyl]benzosyre samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser i åndredrettskraften.
13. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av åndedrettsforstyrrelser, spesielt søvnbetingede åndedrettsfortyrrelser som søvnapnoe.
14. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av snorking.
15. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av akutte og kroniske nyresykdommer, samt av akutt nyresvikt og kronisk nyresvikt.
16. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av tarmfunksjonen.
17. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av gallefunksjonen.
18. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og det sentrale nervesystemet og slaganfall.
19. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og ekstremiteter.
20. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
21. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.
22. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske prosedyrer.
23. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 7 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 7 forfremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser av fettstoffskiftet.
25. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse mot angrep av ektoparasitter.
26. Helberedende middel, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse I ifølge krav 1.
NO20042158A 2001-12-05 2004-05-25 Substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter, i tillegg til helbredende midler inneholdende samme NO326650B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10159714 2001-12-05
PCT/EP2002/012990 WO2003048129A1 (de) 2001-12-05 2002-11-20 Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042158L NO20042158L (no) 2004-08-27
NO326650B1 true NO326650B1 (no) 2009-01-26

Family

ID=7708117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042158A NO326650B1 (no) 2001-12-05 2004-05-25 Substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter, i tillegg til helbredende midler inneholdende samme

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1453810B1 (no)
JP (1) JP4510457B2 (no)
KR (1) KR20050044724A (no)
CN (1) CN100497314C (no)
AR (1) AR037620A1 (no)
AT (1) ATE425968T1 (no)
AU (1) AU2002356689B2 (no)
BR (1) BR0214753A (no)
CA (1) CA2469385A1 (no)
CO (1) CO5580748A2 (no)
DE (1) DE50213372D1 (no)
DK (1) DK1453810T3 (no)
EC (1) ECSP045138A (no)
ES (1) ES2324528T3 (no)
HK (1) HK1072597A1 (no)
HR (1) HRP20040507A2 (no)
HU (1) HUP0600854A2 (no)
IL (1) IL162316A0 (no)
MA (1) MA27147A1 (no)
MX (1) MXPA04005343A (no)
MY (1) MY157371A (no)
NO (1) NO326650B1 (no)
NZ (1) NZ533322A (no)
OA (1) OA12740A (no)
PE (1) PE20030726A1 (no)
PL (1) PL369313A1 (no)
PT (1) PT1453810E (no)
RS (1) RS48004A (no)
RU (1) RU2298003C2 (no)
TN (1) TNSN04100A1 (no)
TW (1) TWI281860B (no)
UA (1) UA77042C2 (no)
WO (1) WO2003048129A1 (no)
ZA (1) ZA200403711B (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10312963A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE102004046492A1 (de) * 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
DE102005001411A1 (de) * 2005-01-12 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
AU2006215399B2 (en) 2005-02-18 2010-12-09 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
JP2008531671A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
DE102005044817A1 (de) * 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102006012545A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 2-Amino-4-phenyl-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
PL2384318T3 (pl) * 2008-12-31 2018-04-30 Ardelyx, Inc. Związki i sposoby inhibicji mediowanego przez NHE antyportu w leczeniu zaburzeń związanych z retencją płynów lub nadmiarem soli i chorób przewodu pokarmowego
US10543207B2 (en) 2008-12-31 2020-01-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US9034899B2 (en) 2009-05-12 2015-05-19 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2684097C2 (ru) * 2012-08-21 2019-04-04 Эрделикс, Инк. Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта
RS58969B1 (sr) 2013-04-12 2019-08-30 Ardelyx Inc Jedinjenja koja se vezuju za nhe3 i postupci za inhibiranje transporta fosfata
CN103788084A (zh) * 2014-03-02 2014-05-14 湖南华腾制药有限公司 四氢异喹啉衍生物及其合成方法
MY182318A (en) 2014-07-25 2021-01-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Phenyl tetrahydroisoquinoline compound substituted with heteroaryl
JP6903923B2 (ja) * 2016-01-22 2021-07-14 大正製薬株式会社 ヘテロアリールで置換されたフェニルテトラヒドロイソキノリン化合物を有効成分として含有する医薬
JP7292207B2 (ja) 2017-01-09 2023-06-16 アルデリックス， インコーポレイテッド 消化管障害を処置するために有用な化合物
WO2018129557A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Inhibitors of nhe-mediated antiport
IL303799A (en) * 2020-12-18 2023-08-01 Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co Ltd TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND IN SUBSTITUTE BENZOHETROCYCLE

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032624A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
WO2001032625A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951702A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
EP1113007A1 (en) * 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
DE10019062A1 (de) * 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001032624A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
WO2001032625A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004120295A (ru) 2006-01-10
HUP0600854A2 (en) 2007-02-28
AR037620A1 (es) 2004-11-17
EP1453810A1 (de) 2004-09-08
PT1453810E (pt) 2009-05-27
KR20050044724A (ko) 2005-05-12
CO5580748A2 (es) 2005-11-30
ZA200403711B (en) 2005-06-09
ATE425968T1 (de) 2009-04-15
JP2005515205A (ja) 2005-05-26
MXPA04005343A (es) 2004-09-27
ES2324528T3 (es) 2009-08-10
TNSN04100A1 (en) 2006-06-01
DE50213372D1 (de) 2009-04-30
NO20042158L (no) 2004-08-27
HK1072597A1 (en) 2005-09-02
CN100497314C (zh) 2009-06-10
UA77042C2 (en) 2006-10-16
AU2002356689B2 (en) 2008-05-15
CN1617856A (zh) 2005-05-18
MA27147A1 (fr) 2005-01-03
TWI281860B (en) 2007-06-01
RU2298003C2 (ru) 2007-04-27
EP1453810B1 (de) 2009-03-18
IL162316A0 (en) 2005-11-20
DK1453810T3 (da) 2009-07-20
ECSP045138A (es) 2004-08-27
WO2003048129A1 (de) 2003-06-12
PE20030726A1 (es) 2003-09-30
JP4510457B2 (ja) 2010-07-21
NZ533322A (en) 2006-02-24
RS48004A (en) 2006-10-27
CA2469385A1 (en) 2003-06-12
PL369313A1 (en) 2005-04-18
MY157371A (en) 2016-06-15
HRP20040507A2 (en) 2005-08-31
TW200306190A (en) 2003-11-16
BR0214753A (pt) 2004-12-14
OA12740A (en) 2006-06-30
AU2002356689A1 (en) 2003-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326650B1 (no) Substituerte 4-fenyltetrahydroisokinoliner, anvendelse derav for fremstilling av medikamenter, i tillegg til helbredende midler inneholdende samme
US6911453B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
EP1794128B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
EP1812412B1 (de) Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
NO328872B1 (no) Antranilsyreamider, deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt farmasoytiske preparater inneholdende forbindelsene
WO2002024637A1 (de) Substituierte zimtsäureguanidide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US6703405B2 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
US20080058328A1 (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, pharmaceuitcal compositions comprising them and therapeutic methods for their use
WO2004085404A1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
EP1465870B1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinolinium-salze, verfahren zu ihrer herstellung, ihrer verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
EP1513834B1 (de) Substituierte thiophene, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
EP1999113B1 (de) Substituierte 1-amino-4-phenyl-dihydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
SK131998A3 (en) Chromans substituted by sulfonamide group, pharmaceutical compositions containing same and their use for the preparation of medicaments
WO2005047239A1 (de) Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
WO2006027130A1 (de) Pentafluorsulfanylphenyl-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application
ERR Erratum

Free format text: I PATENTTIDENDE NR. 39/05 BLE PATENTSOKNAD NR. 20042158 FEILAKTIG KUNNGJORT HENLAGT. SOKNADEN ER FORTSATT UNDER BEHANDLING.

MM1K Lapsed by not paying the annual fees