HRP20020626A2 - Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v<sub>1b</sub> and v<sub>1a</sub> arginine-vasopressin receptors - Google Patents
Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and their use as ligands for v<sub>1b</sub> and v<sub>1a</sub> arginine-vasopressin receptors Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020626A2 HRP20020626A2 HR20020626A HRP20020626A HRP20020626A2 HR P20020626 A2 HRP20020626 A2 HR P20020626A2 HR 20020626 A HR20020626 A HR 20020626A HR P20020626 A HRP20020626 A HR P20020626A HR P20020626 A2 HRP20020626 A2 HR P20020626A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- isomer
- dihydro
- radical
- oxo
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
Links
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 title description 5
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 title description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 382
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 284
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 205
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 78
- -1 trifluoromethoxy radical Chemical group 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 48
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 25
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 claims description 22
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical group F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 claims description 9
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 8
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJXZWIIMWNEOGJ-SKOIZEAASA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O NJXZWIIMWNEOGJ-SKOIZEAASA-N 0.000 claims description 2
- IYJHOVZKIFEGQH-HPZAFOGLSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O IYJHOVZKIFEGQH-HPZAFOGLSA-N 0.000 claims description 2
- BJCVXVGTRUOPRR-MUUVGFCSSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-n,n-dimethyl-4-(2-oxo-2-piperazin-1-ylethoxy)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OCC(=O)N2CCNCC2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O BJCVXVGTRUOPRR-MUUVGFCSSA-N 0.000 claims description 2
- KGMRDOSUEHKAOK-SKOIZEAASA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O KGMRDOSUEHKAOK-SKOIZEAASA-N 0.000 claims description 2
- SPRCUXTZMGDNBL-XZCJNAJTSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O SPRCUXTZMGDNBL-XZCJNAJTSA-N 0.000 claims description 2
- YFWACMZACKJZOU-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-6-methoxy-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=C(OC)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O YFWACMZACKJZOU-XJHDQSROSA-N 0.000 claims description 2
- ZMTPQDAOWQAMKA-NYUADOPNSA-N 2-[(3r,5s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]oxyacetic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OCC(O)=O)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O ZMTPQDAOWQAMKA-NYUADOPNSA-N 0.000 claims description 2
- ISCVUFTUNUBWPJ-BFXDEKOUSA-N [(3r,5s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl] 3-morpholin-4-ylpropanoate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OC(=O)CCN2CCOCC2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O ISCVUFTUNUBWPJ-BFXDEKOUSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KJWGZRVUEVXFQH-PWDJEIQTSA-N methyl (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(3,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C1=O KJWGZRVUEVXFQH-PWDJEIQTSA-N 0.000 claims description 2
- OXCWTDNWUZLPQS-RGEVILCCSA-N tert-butyl 2-[(3r,5s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]oxyacetate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OCC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O OXCWTDNWUZLPQS-RGEVILCCSA-N 0.000 claims description 2
- JJNTYUAMTWOIEC-HLFJGWCOSA-N (2s,4r)-1-[1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-5-(trifluoromethoxy)indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(OC(F)(F)F)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O JJNTYUAMTWOIEC-HLFJGWCOSA-N 0.000 claims 1
- XDFLWOGIYWRKOA-MUUVGFCSSA-N (2s,4r)-1-[1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-n,n-dimethyl-4-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C(N2[C@@H](C[C@H](C2)OCC(=O)N2CCOCC2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O XDFLWOGIYWRKOA-MUUVGFCSSA-N 0.000 claims 1
- YGEWINJEZZTCMB-OFINDPKTSA-N (2s,4r)-1-[1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O YGEWINJEZZTCMB-OFINDPKTSA-N 0.000 claims 1
- PGMHTTXEKSSCBM-LDHGLFKHSA-N (2s,4r)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C=3OCOC=3C=CC=2)C1=O PGMHTTXEKSSCBM-LDHGLFKHSA-N 0.000 claims 1
- OYYHXQDBUWFRKD-OCEHLNNUSA-N (2s,4r)-1-[3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-5,6-dimethyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O OYYHXQDBUWFRKD-OCEHLNNUSA-N 0.000 claims 1
- ARUVGFCZTISCCH-COPKTGQBSA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O ARUVGFCZTISCCH-COPKTGQBSA-N 0.000 claims 1
- LEKCNLVBHMHCPW-YXSPYMROSA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C1=O LEKCNLVBHMHCPW-YXSPYMROSA-N 0.000 claims 1
- UHRZHVDHUPETFL-OFINDPKTSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-ethoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O UHRZHVDHUPETFL-OFINDPKTSA-N 0.000 claims 1
- RPXGJXMFBMLDHE-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-6-(trifluoromethyl)indol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O RPXGJXMFBMLDHE-XJHDQSROSA-N 0.000 claims 1
- TXRGWMYGRUQNKV-WJUPYNHCSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-ethoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OCC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O TXRGWMYGRUQNKV-WJUPYNHCSA-N 0.000 claims 1
- GGXNHJCJOSYILY-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC(C)=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O GGXNHJCJOSYILY-XJHDQSROSA-N 0.000 claims 1
- BOZNTEYPVWIJMN-KDYYCBBQSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C1=O BOZNTEYPVWIJMN-KDYYCBBQSA-N 0.000 claims 1
- UOEOYFKUZQPERI-KLYJSIMZSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=C(OC)C=CC=2)OC)C1=O UOEOYFKUZQPERI-KLYJSIMZSA-N 0.000 claims 1
- XZLVMYJWPCPBCQ-NYUADOPNSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=C(OC)C=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O XZLVMYJWPCPBCQ-NYUADOPNSA-N 0.000 claims 1
- RXGUTXJNOVPPLG-XJHDQSROSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O RXGUTXJNOVPPLG-XJHDQSROSA-N 0.000 claims 1
- CESREZNYNNXKAO-AYAVOSLBSA-N (2s,4r)-1-[6-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)N(C)C)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(C)=C(Cl)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O CESREZNYNNXKAO-AYAVOSLBSA-N 0.000 claims 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims 1
- AMXBARSXKOEJKM-LBTBCUSVSA-N methyl (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)OC)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O AMXBARSXKOEJKM-LBTBCUSVSA-N 0.000 claims 1
- WXVVAANTMNPFPG-OFINDPKTSA-N methyl (2s,4r)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-2-oxoindol-3-yl]-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C1[C@H](OC)C[C@@H](C(=O)OC)N1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC(Cl)=C(C)C=C2N(S(=O)(=O)C=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1=O WXVVAANTMNPFPG-OFINDPKTSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 400
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 153
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000047 product Substances 0.000 description 104
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 92
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 79
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 71
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 69
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 69
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 61
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 60
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 60
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 38
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 36
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 35
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 27
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 22
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCN1 MLLMAIJXIZOSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 8
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 8
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 8
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYGZKRRIULCJKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(OC)=C1 AYGZKRRIULCJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-1H-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHDJYQWGFIBCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1OC RSJSYCZYQNJQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGZAFLZUBZVGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClC1=C(C)C=C2C(SC)C(=O)NC2=C1 ULGZAFLZUBZVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 3
- YNBAMPSKGCQNFM-WLYNEOFISA-N (2s,4r)-4-ethoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCO[C@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 YNBAMPSKGCQNFM-WLYNEOFISA-N 0.000 description 2
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- CRKPLPBTCGIFRP-IBTYICNHSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 CRKPLPBTCGIFRP-IBTYICNHSA-N 0.000 description 2
- PCAYAZYRUHFAQL-HHQFNNIRSA-N (2s,4r)-4-methoxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 PCAYAZYRUHFAQL-HHQFNNIRSA-N 0.000 description 2
- CRKPLPBTCGIFRP-GEMLJDPKSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1 CRKPLPBTCGIFRP-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1C DOLQYFPDPKPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCJVRMCZXFDZDN-UHFFFAOYSA-N 3,5,6-trichloro-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O MCJVRMCZXFDZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGJMQKSMZMXYRW-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,3-difluorophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=CC(C2(Cl)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1F AGJMQKSMZMXYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRSMQCLRHVBHC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(Cl)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1OC SLRSMQCLRHVBHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTFVNRPUILIKEJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O OTFVNRPUILIKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGWSCOHPINTCQX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-chlorophenyl)-6-methoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC=C1Cl YGWSCOHPINTCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLKMLLMXIDTSKT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-ethoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MLKMLLMXIDTSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTPJZZBCKGHYKO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MTPJZZBCKGHYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALNULBUJVACCNM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ALNULBUJVACCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFCWXINQFBASOK-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=C(C)C=C2NC1=O FFCWXINQFBASOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFXCDERQXGVYDP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-indol-2-one Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O HFXCDERQXGVYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLWLTYXKQODSKN-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(C)=C(Cl)C=C2NC1=O NLWLTYXKQODSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWWDTMMPLCMEBR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-3,5-dichloro-1h-indol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC2=C1OCO2 BWWDTMMPLCMEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBUJEIHANIEUME-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-chlorophenyl)-5,6-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1(Cl)C1=CC=CC=C1Cl RBUJEIHANIEUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJUQYJZIUHIKGJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC1=O NJUQYJZIUHIKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAMYLZODKFYYGU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(Cl)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O IAMYLZODKFYYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYHRSGXZZVNMS-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1CCOCC1 YUYHRSGXZZVNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIFKRDLEAQUAAW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 KIFKRDLEAQUAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXSZNCOJHGYZMO-RQJHMYQMSA-N azetidin-1-yl-[(2s,4r)-4-hydroxypyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound C1[C@@H](O)CN[C@@H]1C(=O)N1CCC1 TXSZNCOJHGYZMO-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- KAAQOMKLNNHQAB-ZJUUUORDSA-N tert-butyl 2-[(3r,5s)-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]oxyacetate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](OCC(=O)OC(C)(C)C)CN1 KAAQOMKLNNHQAB-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- MQEFECQFEVCAJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chloro-3-methylphenyl)carbamate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1Cl MQEFECQFEVCAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 VFEHOBXXLPHSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFIFRPLTZCRQKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 YFIFRPLTZCRQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DWFWJKLATYYECL-IZWDLXNHSA-N (2s,4r)-1-[3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5-chloro-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C=3OCOC=3C=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O DWFWJKLATYYECL-IZWDLXNHSA-N 0.000 description 1
- AUDGFMPPWUDKND-HPDMJOHASA-N (2s,4r)-1-[5,6-dichloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O AUDGFMPPWUDKND-HPDMJOHASA-N 0.000 description 1
- KBRAAZURUDJEHG-UFUCJLHBSA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C1(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O KBRAAZURUDJEHG-UFUCJLHBSA-N 0.000 description 1
- SKIRORSQVZQTOG-VBDKLRDESA-N (2s,4r)-1-[5-chloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O SKIRORSQVZQTOG-VBDKLRDESA-N 0.000 description 1
- UPAHQJOZYJQXQX-BDAKNGLRSA-N (2s,4r)-4-ethoxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCO[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 UPAHQJOZYJQXQX-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- NFWBEASWPRMPHU-SHIJFOIJSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-2-oxo-1h-indol-3-yl]-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O NFWBEASWPRMPHU-SHIJFOIJSA-N 0.000 description 1
- ONQVHJXWFKRYNK-IBTYICNHSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1 ONQVHJXWFKRYNK-IBTYICNHSA-N 0.000 description 1
- NJXZWIIMWNEOGJ-XDKKLXJZSA-N (2s,4s)-1-[5-chloro-1-(2,4-dimethoxyphenyl)sulfonyl-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxoindol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(N2[C@@H](C[C@H](O)C2)C(=O)N(C)C)(C=2C(=CC=CC=2)OC)C1=O NJXZWIIMWNEOGJ-XDKKLXJZSA-N 0.000 description 1
- WRNVMCWBWWYGLM-RJBFFNDCSA-N (2s,4s)-1-[5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-4-hydroxy-n,n-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@H](O)C2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O WRNVMCWBWWYGLM-RJBFFNDCSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N (2s,4s)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1Br ITYCJCVRPBLODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1Br JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHVOHOXEJCYIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-(3,4-dimethylphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl GWHVOHOXEJCYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYFDGRYXNNTLT-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-4-yl)-5-chloro-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC2=C1OCO2 KIYFDGRYXNNTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRBPLINICPSSH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-5,6-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1Cl FCRBPLINICPSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNSOKOMBQNLNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-5,6-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2C=C(C)C(C)=CC=2NC(=O)C1C1=CC=CC=C1Cl KQNSOKOMBQNLNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMSGFJQOOVYFN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5,6-dichloro-3-(2-chlorophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1(Br)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O YLMSGFJQOOVYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INWFXIBRYXEVJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C1(Br)C1=CC=CC=C1Cl INWFXIBRYXEVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1Cl RQKFYFNZSHWXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTNZZKXGPLEDS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-(trifluoromethoxy)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2NC1=O WXTNZZKXGPLEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGGVQFDSUTQAU-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(C)=CC=C2NC1=O ZMGGVQFDSUTQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNKBDFVSILQKSI-UHFFFAOYSA-N 4-Chloro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1Cl LNKBDFVSILQKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1OCO2 VZPMQHSDFWAZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Cl HIHCTGNZNHSZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKKHWDGVLQKZSY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-methyl-3-methylsulfanyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(Cl)=C2C(SC)C(=O)NC2=C1 DKKHWDGVLQKZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTXYJXONRSODJO-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2NC1=O YTXYJXONRSODJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1h-indole-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 XHAJMVPMNOBILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHHDICSOQQZJA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,3-difluorophenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC(F)=C1F JIHHDICSOQQZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDJXEENKOSABJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,3-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C3=CC(Cl)=CC=C3NC2=O)=C1OC QDJXEENKOSABJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMWVTYXEODTLJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O ZOMWVTYXEODTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNNGMDVSSTYNY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-methoxy-1h-indol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2NC(=O)C1(O)C1=CC=CC=C1Cl YXNNGMDVSSTYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXTDTYBQAJKIRG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-6-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2NC(=O)C1C1=CC=CC=C1Cl QXTDTYBQAJKIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQQKFSLKUCSSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(2-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-1h-indol-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O YSQQKFSLKUCSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWUODCBPPWSIJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O MQWUODCBPPWSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBBZIDVHAODJJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O CRBBZIDVHAODJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPDPAVQUPLJIS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(Cl)=C(C)C=C2NC1=O LBPDPAVQUPLJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHIHDUWIRIGQB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-hydroxy-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F TYHIHDUWIRIGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOMNRFIRSHMLH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C2=CC(C)=C(Cl)C=C2NC1=O HOOMNRFIRSHMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNPCCKRVLBASB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1NC(=O)C2=O PDNPCCKRVLBASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- VDAXPGISFXAUHU-HJXLNUONSA-N CCl.O[C@@H]1C[C@H](NC1)C(=O)O Chemical compound CCl.O[C@@H]1C[C@H](NC1)C(=O)O VDAXPGISFXAUHU-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010066151 Hyponatraemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005118 Nephrogenic diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 102000000370 Vasopressin V2 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008930 Vasopressin V2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WGVPOVVINOVPQB-SXSJHBJDSA-N [(3r,5s)-1-[5-chloro-3-(2-methoxyphenyl)-2-oxo-1h-indol-3-yl]-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl] 3-morpholin-4-ylpropanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(N2[C@@H](C[C@H](C2)OC(=O)CCN2CCOCC2)C(=O)N(C)C)C2=CC(Cl)=CC=C2NC1=O WGVPOVVINOVPQB-SXSJHBJDSA-N 0.000 description 1
- WBWCAZYSUVVKTF-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCOC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [Br-].CCOC1=CC=CC=C1[Mg+] WBWCAZYSUVVKTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQTBBXOXOAWPTE-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C1=CC=CC2=C1OCO2 Chemical compound [Br-].[Mg+]C1=CC=CC2=C1OCO2 OQTBBXOXOAWPTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJJSRRQHEDMFHB-KGLIPLIRSA-N benzyl (2s,4r)-2-(azetidine-1-carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1([C@@H](C[C@H](C1)O)C(=O)N1CCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJJSRRQHEDMFHB-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- NXZIMLSJOSWGLW-OLZOCXBDSA-N benzyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NXZIMLSJOSWGLW-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- WJFYUUOCUYZIGR-CABCVRRESA-N benzyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-prop-2-enoyloxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](OC(=O)C=C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WJFYUUOCUYZIGR-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- WCBUVXYLLNXFHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,3-dimethoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1OC WCBUVXYLLNXFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDJWRUFXYLPZLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1OC IDJWRUFXYLPZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LWSQHQVQBSQPJQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-dimethoxybenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C(OC)=C1 LWSQHQVQBSQPJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DYTSZEKMGWFNND-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-methoxyphenyl)-2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC(=O)C(O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 DYTSZEKMGWFNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KPIPBLXFFZIWDY-MNOVXSKESA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-ethoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCO[C@@H]1C[C@@H](C(=O)N(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 KPIPBLXFFZIWDY-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- UYDCRNHLCFHHFR-BDAKNGLRSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UYDCRNHLCFHHFR-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- LTWCBJMKCSRGAY-ZJUUUORDSA-N tert-butyl (2s,4r)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](C(=O)N(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1 LTWCBJMKCSRGAY-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- UYDCRNHLCFHHFR-IUCAKERBSA-N tert-butyl (2s,4s)-2-(dimethylcarbamoyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)C(=O)[C@@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OC(C)(C)C UYDCRNHLCFHHFR-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQEAJAAWDVITSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound [CH2]C(=O)OC(C)(C)C QQEAJAAWDVITSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na nove 1,3-dihidro-2H-indol-2-on derivate, na postupak njihove priprave, te na farmaceutske pripravke koji ih sadrže.
Spojevi prema ovom izumu imaju afinitet i selektivnost za V1b receptore ili za obje vrste receptora arginina-vazopresina (AVP), V1b i V1a.
AVP je hormon poznat po svom antidiuretskom djelovanju, te po svom učinku na regulaciju arterijskog tlaka. Stimulira nekoliko vrsta receptora: V1 (V1a, V1b), V2. Ovi su receptori posebice smješteni u jetri, žilama (koronarnim, renalnim i cerebralnim), trombocitima, bubrezima, maternici, nadbubrežnim žlijezdama, gušterači, središnjem živčanom sustavu, te u hipofizi. AVP prema tome ispoljava učinke na kardiovaskularni sustav, jetru, gušteraču, antidiuretsko djelovanje, te djelovanje na agregaciju trombocita, kao i učinke na središnji i periferni živčani sustav, te na područje maternice.
Položaj raznih receptora opisan je u: S. Jard et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, in Progress in Endocrinology. H. Imura and K. Shizurne ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188, kao i u sljedećim člancima: J. Lab. Clin. Med., 1989, 114, (6), 617-632, te Pharmacol. Rev., 1991, 43(1), 73-108.
Nadalje, AVP V1a receptori smješteni su u mnogim perifernim organima i u mozgu. Klonirani su u štakorima i ljudima, a reguliraju većinu poznatih učinaka AVP-a: agregaciju trombocita; kontrakcije maternice; kontrakcije krvnih žila; izlučivanje aldosterona, kortizola, CRF-a (kortikotropin-oslobađajući faktor), te adrenokortikotropnog hormona (ACTH); glikogenolizu u jetri, proliferaciju stanica, te glavne središnje učinke AVP-a (hipotermija, pamćenje, itd.).
V1b receptori u početku su identificirani u adenohipofizama raznih životinjskih vrsta (štakori, svinje, goveda, ovce, itd.) uključujući i čovjeka (S. Jard et al., Mol. Pharmacol., 1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. Schwartz et al., Endocrinology, 1991, 129(2), 1107-1109; Y. De Keyser et al., FEBS Letters, 1994, 356, 215-220) u kojima potiču otpuštanje adrenokortikotropnog hormona putem AVP-a, te pojačavaju učinke CRF-a na otpuštanje ACTH (G.E. Gillies et al., Nature, 1982, 299, 355). U hipotalamusu, V1b receptori također induciraju izravno otpuštanje CRF-a (Neuroendocrinology, 1994, 60, 503-508), te su, na razne načine, uključeni u stresnim stanjima.
Ti su V1b receptori klonirani u štakorima, ljudima i miševima (Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994, 356, 215-220; T. Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269(43), 27088-27092; M. Saito et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751-757; S.J. Lolait et al., Neurobiology, 1996, 92, 6783-6787; M.A. Ventura et al., Journal of Molecular Endocrinology, 1999, 22, 251-260), a različita istraživanja (in situ hibridizacija, PCR [polimerazna lančana reakcija], itd.) otkrivaju opću prisutnost tih receptora u raznim središnjim tkivima (mozak, hipotalamus, te posebno adenohipofiza) i u perifernim tkivima (bubreg, gušterača, nadbubrežne žlijezde, srce, pluća, crijeva, želudac, jetra, crijevna opna, mjehur, timus, slezena, maternica, mrežnica, štitnjača, itd.), te u izvjesnim tumorima (hipofizni, plućni, itd.) ukazujući na široku biološku i/ili patološku ulogu ovih receptora, kao i na moguće sudjelovanje u različitim bolestima.
Istraživanja su kod štakora, pomoću primjera, pokazala da AVP regulira endokrinu funkciju gušterače putem V1b receptora, poticanjem izlučivanja inzulina i glukagona (B. Lee et al., Am. J. Physiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) ili proizvodnje katekolamina u srži nadbubrežne žlijezde, mjestu lokalne sinteze AVP-a (E. Grazzini et al., Endocrinology, 1996, 137(a), 3906-3914). Stoga se smatra da u navedenom tkivu AVP putem tih receptora ima presudnu ulogu kod izvjesnih tipova feokromocitoma nadbubrežne žlijezde koji izlučuju AVP, te time induciraju održavanu proizvodnju katekolamina koji su uzrok hipertenzije, te koji su otporni na antagoniste angiotenzin II-receptora i na inhibitore enzimske pretvorbe. Kora nadbubrežne žlijezde također je bogata V1a receptorima, koji su uključeni u proizvodnju glukokortikoida i mineralokortikoida (aldosteron i kortizol). Putem tih receptora, AVP (kroz cirkulaciju ili lokalno sintetiziran) može inducirati proizvodnju aldosterona s učinkovitošću koja se može usporediti s angiotenzinom II (G. Guillon et al., Endocrinology, 1995, 136(3), 1285-1295). Kortizol je snažan regulator proizvodnje ACTH, hormona stresa.
Novija istraživanja su također pokazala da su nadbubrežne žlijezde sposobne izravno otpuštati CRF i/ili ACTH aktiviranjem V1b i/ili V1a receptora proizvedenih pomoću medularnih stanica (G. Mazzocchi et al., Peptides, 1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84(6), 2195-2203).
V1b receptori se također razmatraju kao markeri za tumore koji izlučuju ACTH, poput izvjesnih hipofiznih tumora, pojedinih bronhijalnih karcinoma (SCLC [rak pluća malih stanica]), karcinoma gušterače, nadbubrežnih žlijezda i štitnjače, pri čemu u nekim slučajevima induciraju Cushingov sindrom (J. Bertherat et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135, 173; G.A. Wittert et al., Lancet, 1990, 335, 991-994; G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 81(8), 2934-2941). Što se tiče V1a receptora, oni su specifičniji markeri za rak pluća malih stanica (SCLC) (P.J. Woll et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 164(1), 66-73). Prema tome, spojevi u skladu s ovim izumom predstavljaju očigledno dijagnostičko oruđe, te pružaju novi terapeutski pristup u proliferaciji i otkrivanju tih tumora, čak i u ranom stadiju (radio obilježavanje; SPECT [proračunata tomografija s emisijom samo jednog fotona]; PET snimanje [instrument za tomografsko snimanje na temelju emisije pozitrona]).
Obilna prisutnost glasnika V1b receptora u želucu i crijevima ukazuje na sudjelovanje AVP-a putem tog receptora u oslobađanju gastrointestinalnih hormona poput kolecistokinina, gastrina ili sekretina (T. Sugimoto et al., Molecular cloning and functional expression of V1b receptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
1,3-Dihidro-2H-indol-2-on derivati opisani su u izvjesnim patentnim prijavama kao ligandi za arginin-vazopresinske receptore i/ili ligandi za oksitocinske receptore: mogu se spomenuti patentne prijave WO 93/15051, EP-A-0 636 608, EP-A-0 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 i WO 98/25901.
Dosad nisu poznati nepeptidni spojevi s afinitetom za i selektivnošću prema V1b receptorima, ili istovremeno za i prema V1b i V1a receptorima arginin-vazopresina.
Sada su pronađeni novi 1,3-dihidro-2H-indol-2-on derivati koji imaju afinitet za i selektivnost prema V1b receptorima, ili za i prema V1b i V1a receptorima arginin-vazopresina.
Ovi se spojevi mogu rabiti za pripravu medicinskih proizvoda koji su korisni u liječenju ili spriječavanju bilo kojeg patološkog stanja u koje su uključeni arginin-vazopresin i/ili V1b receptori ili obje vrste receptora, V1b i V1a, a napose u liječenju ili spriječavanju tegoba kardiovaskularnog sustava, na primjer hipertenzije; središnjeg živčanog sustava, na primjer stresa, tjeskobe, depresije, kompulzivno opsesivnih poremećaja i napadaja panike; renalnog sustava; probavnog sustava, kao i u liječenju raka pluća malih stanica; pretilosti; dijabetesa tipa II; otpornosti prema inzulinu; hipertrigliceridemije; ateroskleroze; Cushingovog sindroma; bilo kojeg patološkog stanja koje nastaje kao posljedica stresa, te kroničnih stresnih stanja.
Stoga, prema jednom njegovom aspektu, jedan predmet ovoga izuma čine spojevi prikazani sljedećom formulom:
[image]
gdje:
- R1 predstavlja halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal; trifluorometoksi radikal;
- R2 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal;
- ili R2 se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, te R1 i R2 zajedno predstavljaju dvovalentni trimetilenski radikal;
- R3 predstavlja halogeni atom; hidroksilnu skupinu; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; trifluorometoksi radikal;
- R4 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi;
- ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te R3 i R4 zajedno predstavljaju metilendioksi radikal;
- R5 predstavlja etilamino skupinu; dimetilamino skupinu; azetidin-1-il radikal; (C1-C2)alkoksi;
- R6 predstavlja atom vodika; (C1-C4)alkil; skupinu -(CH2)n-CO-R9; skupinu -CO-(CH2)n-NR10R11;
- R7 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
- R8 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
- R9 predstavlja hidroksilnu skupinu; (C1-C4)alkoksi; skupinu -NR12R13;
- R10 i R11 svaki neovisno predstavljaju (C1-C4)alkil;
- ili R10 i R11, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
- R12 predstavlja vodik ili (C1-C4)alkil;
- R13 predstavlja (C1-C4)alkil; -C(CH3)2CH2OH skupinu; -C(CH3)(CH2OH)2 skupinu;
- -C(CH2OH)3 skupinu;
- ili R12 i R13, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
- n je 1 ili 2;
kao i njihovi solvati i/ili hidrati, te njihove moguće soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
Pojam “halogeni atom” označava atom klora, broma, fluora ili joda.
Pojmovi “alkil” i “alkoksi” označavaju ravni ili razgranati alkilni radikal, odnosno alkoksi radikal.
Spojevi prikazani formulom (I) sadrže najmanje 3 asimetrična ugljikova atoma, pri čemu ugljikov atom koji nosi supstituent COR5 ima (S) konfiguraciju, a ugljikov atom koji nosi supstituent OR6 ima bilo (R) konfiguraciju ili (S) konfiguraciju. Optički čisti izomeri spojeva prikazanih formulom (I), te njihove smjese u svim omjerima čine dio izuma.
Soli se općenito pripravljaju s farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali i soli drugih kiselina koje su korisne za pročišćavanje ili izolaciju spojeva prikazanih formulom (I) također čine dio izuma. Farmaceutski prihvatljive soli spojeva prikazanih formulom (I) su, na primjer, hidroklorid, hidrobromid, sulfat, hidrogen sulfat, dihidrogen fosfat, metansulfonat, benzensulfonat, naftalensulfonat, para-toluensulfonat, maleat, fumarat, sukcinat, citrat, acetat, glukonat ili oksalat.
U skladu s ovim izumom, pogodni spojevi prikazani formulom (I) su oni u kojima:
- R1 predstavlja halogeni atom; (C1-C4)alkil; trifluorometilni radikal; trifluorometoksi radikal;
- R2 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal;
- ili R2 se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, te R1 i R2 zajedno predstavljaju dvovalentni trimetilenski radikal;
- R3 predstavlja halogeni atom; hidroksilnu skupinu; (C1-C2)alkoksi;
- R4 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi;
- ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te R3 i R4 zajedno predstavljaju metilendioksi radikal;
- R5 predstavlja etilamino skupinu; dimetilamino skupinu; azetidin-1-il skupinu; (C1-C2)alkoksi;
- R6 predstavlja atom vodika; (C1-C4)alkil;
- R7 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
- R8 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
kao i njihovi solvati i/ili hidrati, te njihove moguće soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R1 predstavlja atom klora, metilni radikal ili trifluorometoksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R2 predstavlja atom vodika, ili se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, a predstavlja atom klora, metilni radikal, metoksi radikal ili trifluorometilni radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R3 predstavlja atom klora, atom fluora, metoksi radikal, etoksi radikal ili trifluorometoksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R4 predstavlja atom vodika ili se nalazi na položaju -3- ili -4- fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal; ili se R4 nalazi na položaju -3- fenila, te zajedno s R3 predstavlja metilendioksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R5 predstavlja dimetilamino skupinu, azetidin-1-il radikal ili metoksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R6 predstavlja halogeni atom, metilni radikal, etilni radikal, terc-butoksikarbonilmetilni radikal, karboksimetilni radikal, [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]karbonilmetilni radikal, (1-piperazinil)karbonilmetilni radikal, (4-morfolinil)karbonilmetilni radikal ili 3-(4-morfolinil)propanoilni radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima se R7 nalazi na položaju -2- ili -3- fenila, a predstavlja metoksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u kojima R8 predstavlja metoksi radikal.
U skladu s ovim izumom, preferiraju se spojevi prikazani formulom (I) u obliku optički čistih izomera.
Posebno se preferiraju optički čisti izomeri spojeva prikazanih formulom (Ia):
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 odgovaraju definicijama za spojeve prikazane formulom (I), pri čemu ugljikov atom koji nosi supstituent OR6 ima (R) konfiguraciju, a ugljikov atom na položaju 3 indol-2-on prstena ima bilo (R) konfiguraciju ili (S) konfiguraciju.
Još je pogodniji izomer spojeva prikazanih formulom (Ia) koji skreće ravninu polarizacije u lijevo.
Najpogodniji su spojevi prikazani formulom (Ia) koji skreću ravninu polarizacije u lijevo, a u kojima:
- R1 predstavlja atom klora, metilni radikal ili trifluorometoksi radikal;
- R2 predstavlja atom vodika ili se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, a predstavlja atom klora, metilni radikal, metoksi radikal ili trifluorometilni radikal;
- R3 predstavlja atom klora, atom fluora, metoksi radikal ili etoksi radikal;
- R4 predstavlja atom vodika ili se nalazi na položaju -3- ili -4- fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal;
- ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te zajedno s R3 predstavlja metilendioksi radikal;
- R5 predstavlja dimetilamino radikal ili metoksi radikal;
- R6 predstavlja atom vodika; metilni radikal; etilni radikal; terc-butiloksikarbonilmetilni radikal;
- karboksimetilni radikal; [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]karbonilmetilni radikal; (1-piperazinil)karbonilmetilni radikal; (4-morfolinil)karbonilmetilni radikal; 3-(4-morfolinil)propanoilni radikal;
- R7 se nalazi na položaju -2- fenila, a predstavlja metoksi radikal;
- R8 predstavlja metoksi radikal;
kao i njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njihovi solvati i/ili hidrati.
Posebno se preferiraju sljedeći spojevi:
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- Metil (2S, 4R)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-1-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Metil-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(azetidin-1-ilkarbonil)-4-hidroksipirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Trifluorometoksi-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[3-(2-Klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[6-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dikloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- Metil (2S, 4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- Metil (2S, 4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-difluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5,6-Dikloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- terc-Butil 2-[[(3R, 5S)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- 2-[[(3R, 5S)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]octena kiselina, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]-2-oksoetoksi]-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(1-piperazinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (2S, 4R)-1-[[(2,4-Dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(4-morfolinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
- (3R, 5S)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil 3-(4-morfolinil)propanoat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
kao i njihove moguće soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njihovi solvati i/ili hidrati.
Prema još jednom aspektu, predmet ovoga izuma je postupak za pripravljanje spojeva prikazanih formulom (I), njihovih mogućih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time da se:
spoj prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R1, R2, R3, R4, R5 i R6 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), stavlja u reakciju, u prisutnosti baze, s halidom koji je prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R7 i R8 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), dok Hal predstavlja halogeni atom.
Spoj prikazan formulom (I) se može prema izboru prevesti u odgovarajuću sol s anorganskim ili organskim kiselinama.
Reakcija se izvodi u prisutnosti jake baze, na primjer metalnog hidrida poput natrijevog hidrida ili alkoksida alkalijskog metala poput kalijevog terc-butoksida, u bezvodnom otapalu poput N,N-dimetilformamida ili tetrahidrofurana, te pri temperaturi između -70°C i +60°C. Reakcija se po mogućnosti izvodi uporabom spoja prikazanog formulom (III) u kojem je Hal = Cl.
Spoj prikazan formulom (I) u kojem R6 predstavlja (C1-C4)alkil također se može pripraviti reakcijom spoja prikazanog formulom (I) u kojem R6 predstavlja vodik s (C1-C4)alkilnim halidom, u prisutnosti baze poput metalnog hidrida, u inertnom otapalu poput N,N-dimetilformamida ili tetrahidrofurana u skladu s uobičajenim postupcima.
Spoj prikazan formulom (I) u kojem R6 predstavlja skupinu -(CH2)n-CO-R9 gdje R9 predstavlja hidroksilnu skupinu po mogućnosti se pripravlja hidroliziranjem spoja prikazanog formulom (I) u kojem R6 predstavlja skupinu -(CH2)n-CO-R9 gdje R9 predstavlja terc-butiloksi, u kiselom mediju, uporabom jake kiseline poput trifluorooctene kiseline ili klorovodične kiseline u otapalu poput diklorometana ili dioksana, te pri temperaturi između 0°C i sobne temperature.
Spoj prikazan formulom (I) u kojem R6 predstavlja skupinu -(CH2)n-CO-R9 gdje R9 predstavlja skupinu -NR12R13 po mogućnosti se pripravlja reakcijom spoja prikazanog formulom (I) gdje R9 predstavlja hidroksilnu skupinu s aminom prikazanim formulom H-NR12R13, u skladu s uobičajenim postupcima sparivanja peptida.
Tako dobiveni spojevi prikazani formulom (I) mogu se razdvojiti od reakcijskog medija, te pročistiti u skladu s uobičajenim postupcima, na primjer kristalizacijom ili kromatografijom.
Tako dobiveni spojevi prikazani formulom (I) izoliraju se u obliku slobodne baze ili soli, u skladu s uobičajenim postupcima.
Kada su spojevi prikazani formulom (I) dobiveni u obliku slobodne baze, stvaranje soli provodi se tretiranjem s odabranom kiselinom u organskom otapalu. Tretiranjem slobodne baze, otopljene, na primjer, u eteru poput dietilnog etera ili u alkoholu poput 2-propanola ili u acetonu ili u diklorometanu, ili u etilnom acetatu ili u acetonitrilu, s otopinom odabrane kiseline u jednom od gore spomenutih otapala, dobije se odgovarajuća sol, koja se izolira u skladu s uobičajenim postupcima.
Tako se, na primjer, pripravlja hidroklorid, hidrobromid, sulfat, trifluoroacetat, hidrogen sulfat, dihidrogen fosfat, metansulfonat, oksalat, maleat, sukcinat, fumarat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat, glukonat, citrat ili acetat.
Na kraju reakcije, spojevi prikazani formulom (I) mogu se izolirati u obliku svojih soli, na primjer hidroklorida ili oksalata; u tom slučaju, ako je potrebno, slobodna baza može se pripraviti neutralizacijom navedene soli s anorganskom ili organskom bazom, poput natrijevog hidroksida ili trietilamina ili s karbonatom ili bikarbonatom alkalijskog metala, poput natrijevog ili kalijevog karbonata ili bikarbonata.
Spojevi prikazani formulom (II) pripravljaju se reakcijom 3-halo-1,3-dihidro-2H-indol-2-on spoja sljedeće formule:
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), dok Hal predstavlja halogeni atom, po mogućnosti klor ili brom, sa spojem koji je prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R5 i R6 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I). Reakcija se provodi u prisutnosti baze poput diizopropiletilamina ili trietilamina, u inertnom otapalu poput diklorometana ili tetrahidrofurana ili smjese tih otapala, te pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa otapala.
Spojevi prikazani formulom (III) su poznati ili se pripravljaju pomoću poznatih postupaka poput onih opisanih u EP-B-0 469 984 i WO 95/18105. Na primjer, spojevi prikazani formulom (III) mogu se pripraviti halogeniranjem odgovarajućih benzensulfonskih kiselina ili njihovih soli, na primjer njihovih natrijevih ili kalijevih soli. Reakcija se izvodi u prisutnosti sredstva za halogeniranje poput fosfornog oksiklorida, tionil klorida, fosfornog triklorida, fosfornog tribromida ili fosfornog pentaklorida, bez otapala ili u inertnom otapalu poput halogeniranog ugljikovodika ili N,N-dimetilformamida, te pri temperaturi između -10°C i 200°C.
2,4-Dimetoksibenzensulfonil klorid pripravlja se prema J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008. 3,4-Dimetoksibenzensulfonil klorid komercijalno je dostupan ili se pripravlja prema J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239.
Spojevi prikazani formulom (IV) poznati su, te se pripravljaju u skladu s poznatim postupcima poput onih opisanih u WO 95/18105.
Na primjer, spoj prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), prevodi se u spoj prikazan formulom (IV), u kojoj je Hal = Cl, djelovanjem tionil klorida u prisutnosti baze poput piridina, u inertnom otapalu poput diklorometana, te pri temperaturi između 0°C i sobne temperature.
U skladu s još jednim primjerom pripravljanja spojeva prikazanih formulom (IV), spoj prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R1, R2, R3 i R4 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), prevodi se u spoj prikazan formulom (IV) pomoću sredstva za halogeniranje poput broma, a prema postupku opisanom u Farm. Zh. (Kiev), 1976, 5, 30-33.
Spojevi prikazani formulom (VI) poznati su, te se pripravljaju pomoću poznatih postupaka poput onih opisanih u WO 95/18105.
Na primjer, spoj prikazan formulom (VI) pripravlja se reakcijom 1H-indol-2,3-dionskog derivata prikazanog sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R1 i R2 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), s organomagnezijevim derivatom koji je prikazan sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R3 i R4 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), dok Hal predstavlja halogeni atom, po mogućnosti brom ili jod, u inertnom otapalu poput tetrahidrofurana ili dietilnog etera.
Također je moguće pripraviti spoj prikazan formulom (VI) u kojoj R3 odgovara definiciji za spoj prikazan formulom (I), a R4, koji nije vodik, nalazi se na položaju -3- ili -6- fenila, reakcijom spoja prikazanog sljedećom formulom:
[image]
u kojoj R3 odgovara definiciji za spoj prikazan formulom (I), a R4 nalazi se na položaju -2- ili -5- fenila, s litijevim derivatom poput n-butillitija, nakon čega tako dobiveni intermedijer koji sadrži litij reagira sa spojem prikazanim formulom (VIII). Reakcija se izvodi u otapalu poput dietilnog etera, tetrahidrofurana ili heksana, ili smjese ovih otapala, pri temperaturi između -70°C i sobne temperature.
1H-indol-2,3-dionski derivati (VIII) komercijalno su dostupni, ili se pripravljaju u skladu s postupcima opisanim u Tetrahedron Letters, 1998, 39, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 35, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 42(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156; J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703; Organic Syntheses, 1925, V, 71-74, te Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58.
Organomagnezijevi derivati (IX) pripravljaju se u skladu s uobičajenim postupcima koji su dobro poznati iskusnim stručnjacima.
Spojevi prikazani formulom (XVII) poznati su ili se pripravljaju u skladu s poznatim postupcima.
Spoj prikazan formulom (VI) može se također pripraviti pomoću oksidacije na zraku spoja prikazanog formulom (VII), u prisutnosti baze poput natrijevog hidrida, te u prisutnosti dimetilnog disulfida.
Napose, spojevi prikazani formulom (VI) u kojoj je R3 = (C1-C2)alkoksi, a R4 = H, ili R3 = R4 = (C1-C2)alkoksi, tako da je R4 na položaju -3 ili -6 fenila, pri čemu R2 može biti sve osim halogenog atoma, a R1 odgovara definiciji za spoj prikazan formulom (I), mogu se pripraviti praćenjem postupka opisanog u Shemi 1.
[image]
U koraku a1 Sheme 1, spoj prikazan formulom (X) prvo stupa u reakciju s litijevim derivatom poput n-butillitija, u odsutnosti ili prisutnosti baze poput N,N,N’,N’-tetrametilendiamina, te tako dobiveni intermedijer koji sadrži litij tada reagira s dietilnim oksalatom kako bi nastao spoj prikazan formulom (XI). Reakcija se provodi u inertnom otapalu poput dietilnog etera, tetrahidrofurana ili heksana, ili smjese tih otapala, te pri temperaturi između -70°C i sobne temperature.
U koraku b1, spoj prikazan formulom (XII) prvo stupa u reakciju s dva ekvivalenta litijevog derivata poput terc-butillitija, te tako dobiveni intermedijer koji sadrži litij tada reagira sa spojem prikazanim formulom (XI) kako bi nastao očekivani spoj prikazan formulom (VI). Reakcija se provodi u inertnom otapalu poput dietilnog etera, tetrahidrofurana ili pentana, ili smjese tih otapala, te pri temperaturi između -70°C i sobne temperature.
Spojevi prikazani formulom (X) komercijalno su dostupni, ili se sintetiziraju na uobičajeni način.
Spojevi prikazani formulom (XII) pripravljaju se reakcijom odgovarajućih anilinskih derivata s di-terc-butilnim dikarbonatom u skladu s uobičajenim postupcima.
Spojevi prikazani formulom (VII) poznati su, te se pripravljaju u skladu s poznatim postupcima poput onih opisanih u WO 95/18105 ili u J. Org. Chem., 1968, 33,1640-1643.
Spojevi prikazani formulom (V) u kojoj R5 predstavlja (C1-C2)alkoksi, a R6 = H, komercijalno su dostupni.
Spojevi prikazani formulom (V) u kojoj R5 predstavlja (C1-C2)alkoksi, a R6 = (C1-C4)alkil, poznati su ili se pripravljaju u skladu s poznatim postupcima poput onih opisanih u J. Med. Chem., 1988, 31, 875-885 počevši od (2S, 4R)- ili (2S, 4S)-4-hidroksi-pirolidin-2-karboksilne kiseline zaštićene na dušikovom atomu pirolidina.
Spojevi prikazani formulom (V) u kojoj je R5 etilamino ili dimetilamino skupina ili azetidin-1-il radikal, a R6 = H ili (C1-C4)alkil pripravljaju se prema dolje prikazanoj Shemi 2 u kojoj Pr predstavlja N-zaštitnu skupinu, napose benziloksikarbonil ili terc-butoksikarbonil.
[image]
U koraku a2 Sheme 2, dušikov atom 4(R)- ili 4(S)-hidroksi-(S)-prolina zaštićen je u skladu s uobičajenim postupcima radi dobivanja spoja prikazanog formulom (XIII).
Kiselina (XIII) reagira u koraku b2 s etilaminom, dimetilaminom ili azetidinom u skladu s uobičajenim postupcima sparivanja peptida radi dobivanja spoja (XIV), kojem je uklonjena zaštitna skupina u skladu s poznatim postupcima, kako bi nastao spoj prikazan formulom (V) u kojoj je R6 = H.
U koraku d2, spoj (XIV) može reagirati s (C1-C4)alkilnim halidom, u prisutnosti baze poput metalnog hidrida ili karbonata alkalijskog metala ili karbonata zemnoalkalijskog metala poput K2CO3 ili Cs2CO3, u inertnom otapalu poput tetrahidrofurana ili N,N-dimetilformamida, te pri temperaturi između 0°C i temperature refluksa otapala, kako bi nastao spoj (XV).
Također je moguće izvesti reakciju spoja (XIV) s (C1-C4)alkilnim halidom uz uvjete katalize s prijenosom kroz faze, u prisutnosti baze poput hidroksida alkalijskog metala, na primjer natrijevog hidroksida, te katalizatora za prijenos kroz faze poput supstituiranih kvarternih amonijevih soli, na primjer tetrabutilamonijevog hidrogen sulfata, u inertnom otapalu poput diklorometana ili benzena kao smjese s vodom.
Uklanjanje N-zaštitnih skupina sa spoja (XV) daje, u koraku e2, spojeve prikazane formulom (V) u kojoj je R6 = (C1-C4)alkil.
Druga je mogućnost, prikazana u koraku f2, alkilacija hidroksilne skupine spoja (XIII) u reakciji s (C1-C4)alkilnim halidom uz uvjete iz koraka d2, a tako dobivena kiselina (XVI) reagira u koraku g2 s etilaminom, dimetilaminom ili azetidinom u skladu s uobičajenim postupcima sparivanja peptida kako bi nastao spoj (XV).
(2S, 4R)- i (2S, 4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline su komercijalno dostupne.
Spojevi prikazani formulom (V), u kojoj R5 predstavlja etilamino skupinu, dimetilamino skupinu, azetidin-1-il radikal ili (C1-C2)alkoksi, a R6 = -(CH2)n-CO-R9 gdje je n 1 ili 2, dok R9 predstavlja (C1-C4)alkoksi, pripravljaju se prema dolje prikazanoj Shemi 3, u kojoj Pr predstavlja N-zaštitnu skupinu, napose benziloksikarbonil ili terc-butoksikarbonil.
[image]
U koraku a3 Sheme 3, spoj prikazan formulom (XVIII), pripravljen prema gornjem opisu, reagira sa spojem koji je prikazan formulom Hal-(CH2)n-COR9 u kojoj Hal predstavlja halogeni atom, po mogućnosti klor ili brom, n je 1 ili 2, a R9 predstavlja (C1-C4)alkoksi. Reakcija se izvodi uz uvjete opisane gore u koraku d2 Sheme 2, kako bi nastao spoj (XIX).
Uklanjanje N-zaštitne skupine sa spoja (XIX) daje, u koraku b3, očekivane spojeve (V).
Spojevi prikazani formulom (V), u kojoj R5 odgovara definiciji za spoj prikazan formulom (I), a R6 = -(CH2)n-CO-R9 gdje je n 1 ili 2, a R9 predstavlja hidroksilnu skupinu, pripravljaju se pomoću kisele hidrolize spoja prikazanog formulom (XIX) u kojoj R9 predstavlja terc-butoksi, a Pr predstavlja benziloksikarbonil. Reakcija se izvodi uporabom jake kiseline poput trifluorooctene kiseline ili klorovodične kiseline, u otapalu poput diklorometana ili dioksana, te pri temperaturi između 0°C i sobne temperature. Uklanjanje N-zaštitne skupine u skladu s uobičajenim postupcima daje očekivane spojeve (V).
Spojevi prikazani formulom (V), u kojoj R5 odgovara definiciji za spoj prikazan formulom (I), a R6 = -(CH2)n-CO-R9 gdje je n 1 ili 2, a R9 predstavlja skupinu -NR12R13, pripravljaju se reakcijom odgovarajućeg spoja u kojem R9 predstavlja hidroksilnu skupinu, zaštićenog na dušikovom atomu pirolidina, s aminom HNR12R13 u skladu s uobičajenim postupcima sparivanja peptida.
Uklanjanje N-zaštitne skupine u skladu s uobičajenim postupcima daje očekivane spojeve (V).
Spojevi prikazani formulom (V), u kojoj R5 predstavlja etilamino skupinu, dimetilamino skupinu, azetidin-1-il radikal ili (C1-C2)alkoksi, a R6 = -CO-(CH2)n-NR10R11 gdje je n 1 ili 2, a R10 i R11 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I), pripravljaju se prema dolje prikazanoj Shemi 4 u kojoj Pr predstavlja N-zaštitnu skupinu, napose benziloksikarbonil ili terc-butoksikarbonil.
[image]
U koraku a4 Sheme 4, spoj prikazan formulom (XVIII) reagira sa spojem prikazanim formulom Hal-CO-(CH2)n-Hal’ u kojoj Hal i Hal’ svaki neovisno jedan o drugom predstavljaju halogeni atom, po mogućnosti klor ili brom, a n je 1 ili 2. Reakcija se izvodi u prisutnosti baze poput trietilamina ili diizopropiletilamina, u otapalu poput diklorometana ili tetrahidrofurana, te pri temperaturi između 0°C i temperature refluksa otapala.
U koraku b4, reakcija tako dobivenog spoja prikazanog formulom (XX) sa spojem prikazanim formulom HNR10R11 daje spoj prikazan formulom (XXI). Reakcija se izvodi u prisutnosti baze poput trietilamina ili N,N-diizopropiletilamina, ili uz uporabu suviška spoja HNR10R11, u otapalu poput diklorometana ili tetrahidrofurana, te pri temperaturi između 0°C i temperature refluksa otapala.
Uklanjanje N-zaštitne skupine sa spoja (XXI) daje, u koraku c4, očekivani spoj prikazan formulom (V).
Napose, spoj prikazan formulom (V) u kojoj je R6 = -CO-(CH2)n-NR10R11, a gdje je n 2, također može biti pripravljen prema dolje prikazanoj Shemi 5, u kojoj Pr predstavlja N-zaštitnu skupinu, posebice benziloksikarbonil ili terc-butoksikarbonil.
[image]
U koraku a5 Sheme 5, spoj prikazan formulom (XVIII) reagira s akriloilnim kloridom, uz uvjete opisane gore u koraku a4 Sheme 4, kako bi nastao spoj prikazan formulom (XXII).
U koraku b5, reakcija spoja (XXII) sa spojem prikazanim formulom HNR10R11 daje spoj prikazan formulom (XXIII). Reakcija se izvodi u prisutnosti željezo (III) klorida, u otapalu poput diklorometana, te pri temperaturi između sobne temperature i temperature refluksa otapala.
Uklanjanje N-zaštitne skupine sa spoja (XXIII) daje, u koraku c5, očekivani spoj prikazan formulom (V).
Ukoliko se želi pripraviti optički čisti spoj prikazan formulom (I), optički čisti spoj prikazan formulom (II) po mogućnosti se stavlja u reakciju sa spojem prikazanim formulom (III), a u skladu s postupkom izuma.
Optički čisti spojevi prikazani formulom (II) pripravljaju se pomoću reakcije racemičkog spoja prikazanog formulom (IV) s optički čistim spojem koji je prikazan formulom (V), nakon čega slijedi razdvajanje smjese diastereoizomera u skladu s uobičajenim postupcima, na primjer pomoću kristalizacije ili kromatografije.
Druga je mogućnost reakcija smjese diastereoizomera spoja prikazanog formulom (II) sa spojem koji je prikazan formulom (III), te se tako dobivena smjesa diastereoizomera spoja prikazanog formulom (I) može razdvojiti.
Tijekom bilo kojeg koraka priprave spojeva prikazanih formulom (I) ili intermedijernih spojeva prikazanih formulama (II), (IV), (V) ili (VI), može biti potrebno i/ili poželjno zaštititi reaktivne ili osjetljive funkcionalne skupine, poput amina, hidroksilnih ili karboksilnih skupina, prisutnih na bilo kojoj od uključenih molekula. Ta zaštita može se provesti uporabom uobičajenih zaštitnih skupina, poput onih opisanih u Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, koju je izdao Plenum Press, 1973, u Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, koju je izdao John Wiley & Sons, 1991 ili u Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Uklanjanje zaštitnih skupina može se provesti u prikladnom sljedećem koraku uporabom postupaka poznatih iskusnim stručnjacima, a koji ne utječu na ostatak molekule.
N-zaštitne skupine koje se obično izabiru za uporabu su uobičajene N-zaštitne skupine koje su dobro poznate iskusnim stručnjacima, poput, na primjer, terc-butoksikarbonilne, fluorenilmetoksikarbonilne, benzilne, benzhidrilidenske ili benziloksikarbonilne skupine.
Spojevi prikazani formulom (II) su novi, te čine dio izuma.
Stoga, u skladu s još jednim njegovim aspektom, predmet izuma čine spojevi prikazani formulom (II):
[image]
gdje:
- R1 predstavlja halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal; trifluorometoksi radikal;
- R2 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal;
- ili R2 se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, te R1 i R2 zajedno predstavljaju dvovalentni trimetilenski radikal;
- R3 predstavlja halogeni atom; hidroksilnu skupinu; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; trifluorometoksi radikal;
- R4 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi;
- ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te R3 i R4 zajedno predstavljaju metilendioksi radikal;
- R5 predstavlja etilamino skupinu; dimetilamino skupinu; azetidin-1-il radikal; (C1-C2)alkoksi;
- R6 predstavlja atom vodika; (C1-C4)alkil; skupinu -(CH2)n-CO-R9; skupinu -CO-(CH2)n-NR10R11;
- R9 predstavlja hidroksilnu skupinu; (C1-C4)alkoksi; skupinu -NR12R13;
- R10 i R11 svaki neovisno predstavljaju (C1-C4)alkil;
- ili R10 i R11, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
- R12 predstavlja vodik ili (C1-C4)alkil;
- R13 predstavlja (C1-C4)alkil; -C(CH3)2CH2OH skupinu; -C(CH3)(CH2OH)2 skupinu;
- -C(CH2OH)3 skupinu;
- ili R12 i R13, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
- n je 1 ili 2;
kao i njihove soli s anorganskim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistih izomera ili u obliku smjese diastereoizomera.
Soli spojeva prikazanih formulom (II) obuhvaćaju one soli s anorganskim ili organskim kiselinama koje omogućuju prikladno razdvajanje ili kristalizaciju spojeva prikazanih formulom (II), poput hidroklorida, hidrobromida, oksalata, maleata, sukcinata, fumarata, citrata ili acetata.
Gornji spojevi prikazani formulom (I) također obuhvaćaju one spojeve u kojima su jedan ili više vodikovih ili ugljikovih atoma zamijenjeni sa svojim radioaktivnim izotopima, na primjer tricijem ili ugljikom-14. Takvi obilježeni spojevi korisni su u metaboličkim ili farmakokinetičkim istraživanjima, u biokemijskim analizama kao ligandi za receptore.
Spojevi u skladu s izumom podvrgnuti su biokemijskim istraživanjima.
Afinitet spojeva prikazanih formulom (I) u skladu s izumom prema arginin-vazopresinskim V1b receptorima određen je in vitro uporabom postupka koji su opisali Y. De Keyser et al., Febs Letters, 1994, 356, 215-220. Taj postupak obuhvaća istraživanje in vitro istiskivanja arginin-vazopresina obilježenog tricijem ([3H]-AVP) sa V1b receptora prisutnih u štakorskim ili humanim preparatima adenohipofize ili staničnih membrana, a koji sadrže V1b receptore. Koncentracije spojeva u skladu s izumom koje inhibiraju 50% (IC50) vezanja tricijem obilježenog arginin-vazopresina niske su, a raspon im je od 10-6 do 10-9 M, točnije od 10-7 do 10-9 M.
Afinitet spojeva prikazanih formulom (I) u skladu s izumom prema arginin-vazopresinskim V1a receptorima određen je in vitro uporabom postupka koji su opisali M. Thibonnier et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 3304-3310. Taj postupak obuhvaća istraživanje in vitro istiskivanja arginin-vazopresina obilježenog tricijem ([3H]-AVP) sa V1a receptora prisutnih u štakorskim ili humanim preparatima stanica ili membrana, a koji sadrže V1a receptore. Među spojevima prikazanim formulom (I), neki također imaju afinitet prema arginin-vazopresinskim V1a receptorima uz vrijednosti IC50 u rasponu od 10-6 do 10-9 M, točnije od 10-7 do 10-8 M.
Afinitet spojeva prikazanih formulom (I) u skladu s izumom prema vazopresinskim V2 receptorima također je istraživan (postupak su opisali M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992, 357, 333-335). Istraživani spojevi pokazuju slabi ili nikakav afinitet prema V2 receptorima.
Spojevi ovoga izuma su izrazito aktivni sastojci farmaceutskih pripravaka, čija toksičnost je spojiva s njihovom uporabom kao medicinskih proizvoda.
Prema još jednom svom aspektu, ovaj se izum odnosi na uporabu spojeva prikazanih formulom (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za pripravu medicinskih proizvoda namijenjenih liječenju bilo kojeg patološkog stanja u koje su uključeni arginin-vazopresin i/ili njihovi V1b receptori, ili obje vrste receptora V1b i V1a.
Prema još jednom svom aspektu, ovaj se izum odnosi na uporabu spojeva prikazanih formulom (I), ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i/ili hidrata, za pripravu medicinskih proizvoda namijenjenih liječenju patoloških stanja kardiovaskularnog sustava, središnjeg živčanog sustava, renalnog sustava ili probavnog sustava, kao i raka pluća malih stanica, pretilosti, dijabetesa tipa II, rezistencije na inzulin, hipertrigliceridemije, ateroskleroze, Cushingovog sindroma, svih patoloških stanja vezanih uz stres, te kroničnih stresnih stanja.
Stoga se spojevi u skladu s izumom mogu rabiti, kod ljudi ili životinja, za liječenje ili spriječavanje različitih tegoba ovisnih o vazopresinu poput kardiovaskularnih tegoba, na primjer hipertenzije, plućne hipertenzije, srčane insuficijencije, infarkta miokarda ili koronarnog vazospazma, napose kod pušača, Raynaudove bolesti, nestabilne angine i PTCA (perkutane transluminalne koronarne angioplastike), srčane ishemije, poremećaja hemostaze; tegoba središnjeg živčanog sustava poput migrene, cerebralnog vazospazma, cerebralne hemoragije, cerebralnog edema, depresije, tjeskobe, stresa, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, napadaja panike, psihotičnih stanja, te, na primjer, poremećaja u pamćenju; tegoba u renalnom sustavu poput renalnog vazospazma, nekroze renalnog korteksa, nefrogenog dijabetesa insipidusa; tegoba probavnog sustava poput gastričkog vazospazma, ciroze jetre, čireva, patoloških stanja vezanih uz povraćanje, na primjer mučnine uključujući mučninu koju izaziva kemoterapija i bolest putovanja; dijabetičke nefropatije. Spojevi u skladu s izumom također se mogu rabiti u liječenju poremećaja spolnog ponašanja; kod žena, spojevi u skladu s izumom mogu se rabiti za liječenje dismenoreje ili preuranjenih trudova. Spojevi u skladu s izumom također se mogu rabiti za liječenje raka pluća malih stanica; hiponatremijskih encefalopatija; plućnog sindroma, Meniereove bolesti; glaukoma, katarakta; pretilosti; dijabetesa tipa II; ateroskleroze; Cushingovog sindroma; rezistencije na inzulin; hipertrigliceridemije; u post-operativnom liječenju, a napose nakon operacije trbuha.
Spojevi u skladu s izumom mogu se također rabiti za liječenje ili spriječavanje svih patoloških stanja vezanih uz stres, poput iscrpljenosti i pripadnih sindroma, poremećaja ovisnih o ACTH, srčanih poremećaja, boli, promjena u pražnjenju želuca, u izlučivanju stolice (kolitis, sindrom iritacije crijeva, Crohnova bolest), u sekreciji kiseline, hiperglikemije, imunosupresije, upalnih procesa (reumatoidni artritis i osteoartritis), višestrukih infekcija, raka, astme, psorijaze, alergija i raznih neuropsihijatrijskih poremećaja poput anoreksije, bulimije, poremećaja raspoloženja, depresije, tjeskobe, poremećaja spavanja, napadaja panike, fobija, opsesije, poremećaja vezanih uz doživljavanje boli (fibromialgija), neurodegenerativnih bolesti (Alzheimerova bolest, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest), ovisnosti o nekim tvarima, hemoragičkog stresa, mišićnih grčeva i hipoglikemije. Spojevi u skladu s izumom mogu se također rabiti u liječenju ili spriječavanju kroničnih stresnih stanja poput imunodepresije, poremećaja plodnosti i disfunkcija na hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežnoj osi.
Spojevi u skladu s izumom mogu se također rabiti kao psihostimulansi, tako što dovode do povećanja budnosti i emocionalne reakcije na okolinu, te olakšavaju prilagodbu okolini.
Gornji spojevi prikazani formulom (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i/ili hidrati, mogu se rabiti u dnevnim dozama od 0,01 do 100 mg po kilogramu tjelesne težine tretiranih sisavaca, a po mogućnosti u dnevnim dozama od 0,1 do 50 mg/kg. Kod ljudi, pogodno je da se doza nalazi u rasponu od 0,1 do 4000 mg dnevno, točnije od 0,5 do 1000 mg ovisno o starosti tretiranog pojedinca ili obliku tretmana: profilaksa ili liječenje.
Kada se rabe kao medicinski proizvodi, spojevi prikazani formulom (I) općenito se primjenjuju u doznim jedinicama. Navedene dozne jedinice po mogućnosti se oblikuju u farmaceutske pripravke u kojima je aktivni sastojak pomiješan s jednim ili više farmaceutskih ekscipijensa.
Stoga, prema još jednom svom aspektu, ovaj se izum odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže, kao aktivni sastojak, spoj prikazan formulom (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat i/ili hidrat.
U farmaceutskim pripravcima ovoga izuma za oralnu, sublingvalnu, inhalacijsku, subkutanu, intramuskularnu, intravensku, transdermalnu, lokalnu ili rektalnu primjenu, aktivni sastojci mogu se davati životinjama i ljudima, u jediničnom obliku primjene, pomiješani s uobičajenim farmaceutskim dodatnim tvarima. Prikladni jedinični oblici primjene obuhvaćaju oralne oblike poput tableta, želatinskih kapsula, praškova, granula, te oralnih otopina ili suspenzija, oblike za sublingvalnu ili bukalnu primjenu, aerosole, oblike za lokalnu primjenu, implantate, oblike za subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intranazalnu ili intraokularnu primjenu, te oblike za rektalnu primjenu.
Kada se kruti pripravak pripravlja u obliku tableta ili želatinskih kapsula, aktivnom sastojku se dodaje smjesa farmaceutskih ekscipijensa koja može biti sastavljena od diluensa poput, na primjer, laktoze, mikrokristalinične celuloze, škroba, dikalcijevog fosfata, veziva poput, na primjer, polivinilpirolidona, ili hidroksipropilmetilceluloze, sredstava koja izazivaju raspadanje poput križno povezanog polivinilpirolidona ili križno povezane karboksimetilceluloze, sredstava za pospješivanje tečenje poput silicijeve kiseline, talka, sredstava za podmazivanje poput magnezijevog stearata, stearinske kiseline, gliceril tribehenata ili natrijevog stearil fumarata, a koja može ali i ne mora biti mikronizirana.
Sredstva za vlaženje ili površinski aktivne tvari poput natrijevog lauril sulfata, polisorbata 80 i poloksamera 188 mogu se dodati u pripravak.
Tablete se mogu pripraviti raznim postupcima, izravnim oblikovanjem tableta, suhim granuliranjem, mokrim granuliranjem, ili pomoću vrućeg taljenja.
Tablete mogu biti obične ili obložene šećerom (na primjer obložene saharozom), ili obložene različitim polimerima ili drugim prikladnim materijalima.
Tablete mogu imati trenutno, odgođeno ili produženo otpuštanje pomoću proizvodnje polimernih kalupa ili uporabom specifičnih polimera u sloju koji oblaže tabletu.
Želatinske kapsule mogu biti tvrde ili meke, te obložene tankim slojem ili na drugi način, tako da imaju trenutno, produženo ili odgođeno djelovanje (na primjer putem enteralnog oblika).
Osim krutog pripravka oblikovanog kako je gore opisano, tablete također mogu sadržavati tekuće ili polu-krute pripravke.
Pripravak u obliku sirupa ili eliksira može sadržavati aktivni sastojak zajedno sa zaslađivačem, po mogućnosti bezkalorijskim zaslađivačem, metilparabenom i propilparabenom kao antiseptikom, kao i sredstvima za pojačanje okusa, te prikladnom bojom.
Praškovi i granule koji se raspršuju u vodi mogu sadržavati aktivni sastojak u obliku smjese sa sredstvima za raspršivanje, sredstvima za vlaženje, te za suspendiranje, poput polivinilpirolidona, kao i sa zaslađivačima ili sredstvima za poboljšavanje okusa.
Za rektalnu primjenu, rabe se supozitoriji koji se pripravljaju pomoću vezivnih tvari koje se tope pri rektalnoj temperaturi, na primjer kakao maslac ili polietilen glikoli.
Vodene suspenzije, izotonične slane otopine ili sterilne otopine za injekcije koje sadrže farmakološki prihvatljive tvari za raspršivanje i/ili sredstva koja pospješuju otapanje, na primjer propilen glikol, rabe se za parenteralnu, intranazalnu ili intraokularnu primjenu.
Stoga se za pripravu vodene otopine za intravensku injekciju, može rabiti dodatno otapalo poput, na primjer, alkohola kao što je etanol ili glikola kao što je polietilen glikol ili propilen glikol, te hidrofilna površinski aktivna tvar poput polisorbata 80 ili poloksamera 188. Kod priprave uljne otopine za intramuskularnu injekciju, aktivni sastojak može biti otopljen s trigliceridom ili esterom glicerola.
Kreme, masti, gelovi, kapi za oči i sprejevi mogu se rabiti za lokalnu primjenu.
Flasteri u višeslojnom obliku ili u obliku koji ima zalihe gdje aktivni sastojak može biti u obliku alkoholne otopine, te sprejevi mogu se rabiti za transdermalnu primjenu.
Aerosol koji sadrži, na primjer, sorbitan trioleat ili oleinsku kiselinu, kao i triklorofluorometan, diklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, zamjene freona ili bilo koji drugi biološki odgovarajući potisni plin, rabi se za inhalacijsku primjenu; sustav koji sadrži aktivni sastojak sam ili u kombinaciji s ekscipijensom, u obliku praška, također se može rabiti.
Aktivni sastojak također može biti u obliku kompleksa s ciklodekstrinom, na primjer α,β,γ-ciklodekstrinom ili 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrinom.
Aktivni sastojak također može biti pripravljen u obliku mikrokapsula ili mikrosfera, prema izboru s jednim ili više nosača ili aditiva.
Među oblicima s produženim otpuštanjem koji su korisni u slučajevima kroničnih liječenja, mogu se rabiti implantati. Oni mogu biti pripravljeni u obliku uljne suspenzije ili u obliku suspenzije mikrosfera u izotoničnom mediju.
U svakoj doznoj jedinici, aktivni sastojak prikazan formulom (I) prisutan je u količinama izmjerenim prema zamišljenim dnevnim dozama. Općenito, svaka dozna jedinica je na odgovarajući način izmjerena u skladu s dozom i vrstom namjeravane primjene, na primjer tableta, želatinskih kapsula i slično, vrećica, ampula, sirupa i slično, te kapi, tako da takva dozna jedinica sadrži od 0,1 do 1000 mg aktivnog sastojka, a po mogućnosti od 0,5 do 250 mg koji će se primjeniti jedan do četiri puta dnevno.
Iako su te doze primjeri prosječnih situacija, mogu se javiti posebni slučajevi u kojima su prikladne više ili niže doze, pa takve doze također čine dio izuma. Prema uobičajenoj praksi, dozu koja je prikladna za pojedinog bolesnika određuje liječnik u skladu s načinom primjene, dobi, težinom i reakcijom navedenog bolesnika na lijek.
Pripravci ovoga izuma mogu sadržavati, uz spojeve prikazane formulom (I), ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i/ili hidrate, i druge aktivne tvari koje mogu biti korisne u liječenju gore navedenih poremećaja ili bolesti.
Stoga su predmet ovoga izuma također i farmaceutski pripravci koji sadrže nekoliko aktivnih sastojaka u kombinaciji, s time da je jedan od njih spoj u skladu s ovim izumom.
Stoga, u skladu s ovim izumom, mogu biti pripravljeni farmaceutski pripravci koji sadrže spoj u skladu s izumom u kombinaciji sa spojem koji djeluje na CRF receptore.
Spojevi u skladu s izumom mogu se također rabiti za pripravu pripravaka za veterinarsku uporabu.
Priprave i Primjeri koji slijede razjašnjavaju izum, ali ga pri tome ne ograničavaju.
Sljedeće kratice su rabljene u Pripravama i Primjerima:
eter: Dietilni eter
izo-eter: Diizopropilni eter
DMF: N,N-Dimetilformamid
THF: Tetrahidrofuran
DCM: Diklorometan
EtOAc: Etilni acetat
DIPEA: Diizopropiletilamin
TFA: Trifluorooctena kiselina
Boc: terc-Butoksikarbonil
Cbz: Benziloksikarbonil
BOP: Benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)-fosfonijev heksafluorofosfat
DCC: 1,3-Dicikloheksilkarbodiimid
HOBT: 1-Hidroksibenzotriazol hidrat
PS-Trisamin: Tris(2-aminoetil)amin polistiren 1% križno povezani s divinilbenzenom, koji sadrži 3,62 mmol amino funkcije po gramu smole, prodaje Argonaut Technologie.
t.t.: Točka taljenja
ST: Sobna temperatura
t.v.: Točka vrenja
HPLC: Visokotlačna tekućinska kromatografija
Spektri protonske magnetne rezonancije (1H NMR) snimljeni su na 200 MHz u DMSO-d6, uz uporabu pika za DMSO-d6 kao referentne vrijednosti. Kemijski pomaci δ izraženi su kao udjeli u milijunu (ppm). Zabilježeni signali izraženi su kako slijedi: s: singlet; bs: široki singlet; d: dublet; dd: dvostruki dublet; t: triplet; q: kvadriplet; m: nerazlučeni pik; mt: multiplet.
Maseni spektri ukazuju na vrijednost MH+.
PRIPRAVE
Priprava spojeva prikazanih formulom (IV)
Priprava 1.1
3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u WO 95/18105. Otopina 2-metoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 16 g magnezija u 35 ml etera, te od otopine 124 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 175 ml etera. Ova se otopina dodaje kap po kap, u atmosferi argona, u smjesu 30 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 250 ml THF-a, koja je ranije ohlađena u ledenoj kupelji, nakon čega se smjesa ostavlja na miješanju omogućujući povratak temperature na ST. Nakon jednog sata miješanja pri ST, reakcijska se smjesa izlijeva polako u zasićenu otopinu NH4Cl, a THF se otpari uz podtlak. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, te ispere s izo-eterom. Dobije se 42 g očekivanog produkta, koji se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
B) 3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u WO 95/18105. Smjesa 12,71 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 105 ml DCM-a ohladi se na 0°C, te se dodaje 5,3 ml piridina, nakon čega slijedi dodatak 4,9 ml tionil klorida. Nakon 30 minuta miješanja, u reakcijsku smjesu se dodaje voda, a DCM se otpari uz podtlak. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, tri puta ispere s vodom, zatim tri puta s izo-eterom, te osuši. Dobije se 13,66 g očekivanog produkta, koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprava 1.2
3-Bromo-5-kloro-3-(2-klorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupcima opisanim u WO 95/18105 u koraku A), B) i C) Priprave 2.
Priprava 1.3
3-Kloro-5-metil-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Metil-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 2-metoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 6,8 g magnezija u 15 ml THF-a, te od otopine 52,5 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 75 ml THF-a. Ova se otopina dodaje kap po kap pri ST, u atmosferi argona, u smjesu 8,9 g 5-metil-1H-indol-2,3-diona u 80 ml THF-a, te se zagrijava uz refluks tijekom 3 sata. Nakon hlađenja na ST, reakcijskoj smjesi se dodaje zasićena otopina NH4Cl, nastala smjesa se ekstrahira tri puta s EtOAc, te se spojene organske faze isperu dva puta s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, isuše uz Na2SO4, a otapalo se djelomično ukoncentrira. Nastali talog se odvoji centrifugiranjem kako bi nastalo 9 g očekivanog produkta.
B) 3-Kloro-5-metil-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Smjesa 2 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 15 ml DCM-a ohladi se na 0°C, te se dodaje 0,82 ml piridina, a nakon toga 0,76 ml tionil klorida. Nakon 20 minutnog miješanja, u reakcijski medij se dodaje voda, a DCM se otpari uz podtlak. Vodena faza se ekstrahira s EtOAc, a organska faza se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. 1,5 g očekivanog produkta dobije se nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter.
Priprava 1.4
3-Kloro-3-(2-metoksifenil)-5-trifluorometoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 3-Hidroksi-3-(2-metoksifenil)-5-trifluorometoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 2-metoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 1,9 g magnezija u 4 ml etera, te od otopine 14,54 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 21 ml etera. Ova se otopina dodaje kap po kap, u atmosferi argona, u smjesu 5 g 5-trifluorometoksi-1H-indol-2,3-diona u 26 ml THF-a, ranije ohlađenu u ledenoj kupelji, a zatim se 1 sat i 30 minuta zagrijava pri točki refluksa etera, te se ostavlja da se ohladi do ST. Reakcijska se smjesa izlijeva polako u zasićenu otopinu NH4Cl, te ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, te sa zasićenom otopinom NaCl, a zatim se isuši uz Na2SO4, te se otapalo otpari uz podtlak. Dobije se 2,8 g očekivanog produkta.
B) 3-Kloro-3-(2-metoksifenil)-5-trifluorometoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Smjesa 2 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 20 ml DCM-a ohladi se do 0°C, dodaje se 0,7 g piridina, a zatim 1,05 g tionil klorida, te se smjesa miješa 15 minuta. Reakcijska se smjesa ukoncentrira do volumena 10 ml, te se ta otopina rabi u takvom obliku za Priprave 3.9 i 3.10.
Priprava 1.5
3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) Etilni 2-(2-metoksifenil)-2-oksoacetat
Otopina 27 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 270 ml etera ohladi se do -70°C, u atmosferi argona, kap po kap se dodaje 90 ml 1,6 M otopine n-butillitija u pentanu, te se smjesa miješa 45 minuta. 78 ml dietilnog oksalata naglo se dodaje, te se smjesa miješa dok se temperatura ne vrati na ST. Nakon 1 sata miješanja pri ST, u reakcijsku smjesu se dodaje zasićena otopina NH4Cl, faze se smirivanjem razdvajaju, vodena se faza ekstrahira eterom, spojene organske faze se isperu s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuše uz Na2SO4, a otapala se otpare uz podtlak. Suvišak dietilnog oksalata uklanja se destilacijom uz podtlak (t.v. = 87°C pri 2000 Pa). Nastali produkt se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/heksana (50/50; v/v), te zatim s DCM-om. Dobiveni se produkt pročisti destilacijom uz podtlak. Dobije se 13 g očekivanog produkta; t.v. = 110°C pri 3 Pa.
B) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
a) terc-Butilni 4-kloro-3-metilfenil-karbamat
Smjesa 10 g 4-kloro-3-metilanilina i 15,26 g di-terc-butilnog dikarbonata u 50 ml dioksana miješa se 24 sata pri ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se kromatografira na silikagelu, uz eluiranje s gradijentom smjese DCM/heksana od (50/50; v/v) do (70/30; v/v). 5,6 g očekivanog produkta dobije se i rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
b) Otopina 5 g terc-butilnog 4-kloro-3-metilfenilkarbamata u 45 ml etera ohladi se na -70°C, u atmosferi argona, kap po kap se dodaje 30 ml 1,5 M otopine terc-butillitija u pentanu, smjesa se miješa 1 sat omogućujući porast temperature do -10°C, te se idućih 1 sat i 45 minuta miješa na -10°C. Reakcijska se smjesa ohladi do -70°C, kap po kap se dodaje otopina 5 g spoja dobivenog u koraku A u 25 ml THF-a, te se smjesa miješa 1 sat omogućujući porast temperature do -30°C, nakon čega se miješa preko noći omogućujući povrat temperature na ST. U reakcijsku smjesu se dodaje zasićena otopina Na4Cl, THF se otpari, preostala vodena faza se ekstrahira tri puta s EtOAc, organska se faza ispire s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, otapalo se djelomično otpari, a kristalinični produkt se odvoji centrifugiranjem. Dobije se 2,6 g očekivanog produkta; t.t. = 254-256°C.
C) 3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-6-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Smjesa 1,25 g spoja dobivenog u koraku B u 20 ml DCM-a ohladi se na 0°C, dodaje se 0,51 ml piridina, nakon čega slijedi dodatak 0,47 ml tionil klorida, te se, nakon omogućavanja povrata temperature na ST, smjesa miješa 1 sat. Voda i DCM se dodaju u reakcijsku smjesu, te se, nakon razdvajanja faza smirivanjem, organska faza ispire četiri puta s vodom, isuši uz Na2SO4, te ukoncentrira uz podtlak do volumena od 20 ml, i ta se otopina rabi u takvom obliku za Priprave 3.11, te 3.12 ili 3.31.
Priprava 1.6
3-Kloro-3-(2-klorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) N-(3,4-dimetilfenil)-D,L-2-kloromandelični amid
Smjesa 50 g 3,4-dimetilanilina i 76,5 g D,L-2-kloromandelične kiseline u 250 ml 1,2-diklorobenzena zagrijava se na 227°C tijekom 7 sati, uz uklanjanje vode koja nastaje uz pomoć Dean-Stark aparata. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak do polovice svog volumena, te se ostavlja da kristalizira na ST. Stvoreni kristalinični produkt se odvoji centrifugiranjem, te ispere s izo-eterom. Dobije se 89,42 g očekivanog produkta, od čega se uzorak prekristalizira iz smjese DCM/izo-eter; t.t. = 172-173°C.
B) 3-(2-Klorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidroindol-2-on
100 ml 95% sumporne kiseline ohladi se do -10°C, zatim se dodaje 12 ml dimeće sumporne kiseline (65% oleum) kap po kap tijekom 30 minuta, te se smjesa miješa omogućujući porast temperature do +10°C. Smjesa se ponovno ohladi na 0°C, tijekom 10 minuta pomalo se dodaje 23,8 g spoja dobivenog u prethodnom stupnju, te se nastala smjesa miješa omogućujući porast temperature, uz stabilizaciju temperature na 29°C. Nakon dvosatnog miješanja pri ST, reakcijska se smjesa izlije na led, te se nastali talog odvoji centrifugiranjem. Talog se otopi u 1000 ml DCM-a i 200 ml THF-a, pH se podesi na 2 dodatkom krutog K2CO3, ta se smjesa profiltrira, a filtrat ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira pomoću gradijenta smjese DCM/EtOAc/THF od (90/10/5; v/v/v) do (80/20/5; v/v/v). Dobije se 7,72 g očekivanog produkta; t.t. = 231°C.
C) 3-(2-Klorofenil)-3-hidroksi-5,6-dimetil-1,3-dihidroindol-2-on
0,65 g 60% natrijevog hidrida u ulju dodaje se pri ST, u atmosferi argona, otopini 4 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 70 ml THF-a. Kada se plin prestane razvijati, dodaje se 1,7 ml dimetildisulfida, te struja zraka stvara mjehuriće u reakcijskoj smjesi tijekom 4 sata pri ST. Reakcijska smjesa se izlije u vodu, THF se ukoncentrira uz podtlak, vodena faza se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, otapalo se djelomično ukoncentrira uz podtlak, te se nastali kristalinični produkt odvoji centrifugiranjem. Dobije se 3,3 g očekivanog produkta; t.t. = 251-253°C.
D) 3-Kloro-3-(2-klorofenil)-5,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Suspenzija 1 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 7 ml DCM-a ohladi se na 0°C, dodaje se 0,4 ml piridina, a nakon toga 0,37 ml tionil klorida, te se smjesa miješa 30 minuta. Reakcijska se smjesa razrijedi dodatkom 30 ml DCM-a, organska se faza ispere s 20 ml vode, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se djelomično ukoncentrira uz podtlak pri temperaturi ispod 40°C. Ova se otopina rabi u takvom obliku za Priprave 3.13 i 3.14.
Priprava 1.7
3,5-Dikloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; Hal = Cl
A) Etilni 2-(2,3-dimetoksifenil)-2-oksoacetat
Smjesa 27,6 g 1,2-dimetoksibenzena u 160 ml etera ohladi se na -40°C, kap po kap se dodaje 250 ml 1,6 M otopine n-butillitija u heksanu, te se smjesa miješa 24 sata omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijska se smjesa ohladi na -20°C, brzo se dodaje 136 ml dietilnog oksalata, te se smjesa miješa omogućujući povrat temperature na ST. Nakon 30-minutnog miješanja pri ST, reakcijska se smjesa izlijeva u zasićenu otopinu NH4Cl, faze se smirivanjem razdvajaju, vodena faza se ekstrahira eterom, spojene organske faze se isperu dvaput s vodom, te isuše uz Na2SO4, a otapala se otpare uz podtlak. Suvišni dietilni oksalat uklanja se destilacijom uz podtlak (t.v. = 90°C pri 2400 Pa). Nastali sirovi produkt se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom heptan/izo-eter (90/10; v/v). Dobije se 25 g očekivanog produkta koji se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
B) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2,3-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
a) terc-Butilni 4-klorofenilkarbamat
Smjesa 12,7 g 4-kloroanilina i 22 g di-terc-butilnog dikarbonata u 60 ml dioksana miješa se na ST tijekom 24 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u pentan, a stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, te osuši. Dobije se 22,5 g očekivanog produkta.
b) Smjesa 11,4 g terc-butilnog 4-klorofenilkarbamata u 100 ml etera ohladi se do -40°C, u atmosferi suhog dušika, kap po kap se dodaje 80 ml 1,5 M otopine terc-butillitija u pentanu, te se smjesa miješa 3 sata pri -20°C. Reakcijska smjesa se ohladi na -40°C, tijekom jednog sata dodaje se otopina 14 g spoja dobivenog u koraku A u 50 ml THF-a, te se smjesa miješa 4 dana na ST. Reakcijska se smjesa izlijeva u zasićenu otopinu NH4Cl, a stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, te osuši. Dobije se 10,2 g očekivanog produkta koji se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
C) 3,5-Dikloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
0,8 ml piridina, te zatim 1,2 ml tionil klorida dodaje se, pri ST, smjesi 2 g spoja dobivenog u koraku B u 50 ml DCM-a, te se smjesa miješa do potpunog otapanja. Reakcijska se smjesa ispere s 1N otopinom HCl, te zatim dva puta s vodom, te se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/EtOAc (95/5; v/v). Dobije se 1,2 g očekivanog produkta koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprava 1.8
3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
a) terc-Butilni 4-kloro-3-trifluorometil-fenilkarbamat
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u koraku B a) Priprave 1.5, od 4-kloro-3-trifluorometilanilina i di-terc-butilnog dikarbonata u dioksanu. Očekivani se produkt dobije u obliku ulja koje prelazi u krutinu; t.t. = 90°C.
b) Otopina 4 g terc-butilnog 4-kloro-3-trifluorometilfenilkarbamata u 30 ml etera ohladi se na -70°C, u atmosferi argona, kap po kap se dodaje 22 ml 1,5 M otopine terc-butillitija u pentanu, te se smjesa miješa 1 sat omogućujući porast temperature do -10°C, nakon čega se miješa 2 sata i 30 minuta na -10°C. Reakcijska se smjesa ohladi na -70°C, kap po kap se dodaje otopina 3,05 g spoja dobivenog u koraku A Priprave 1.5 u 15 ml THF-a, te se smjesa miješa 1 sat omogućujući porast temperature do -30°C, a nakon toga 16 sati omogućujući povrat temperature na ST. Zasićena otopina NH4Cl dodaje se u reakcijsku smjesu, eter i THF se otpare, nastala vodena faza se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te osuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa smjesom DCM/EtOAc (90/10; v/v). 1,48 g očekivanog produkta dobije se nakon kristalizacije iz smjese izo-eter/heksan; t.t. = 230-231°C.
B) 3,5-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Suspenzija 1,3 g spoja dobivenog u koraku A u 8 ml DCM-a ohladi se na 0°C, dodaje se 0,43 ml piridina, te zatim 0,4 ml tionil klorida, te se smjesa miješa 15 minuta. Reakcijska se smjesa ispere tri puta s vodom, organska faza se osuši uz Na2SO4, a otapalo se djelomično otpari uz podtlak do volumena od 10 ml. Ova se otopina rabi u takvom obliku za Priprave 3.17 i 3.18.
Priprava 1.9
3,5-Dikloro-3-(2-klorofenil)-6-metoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Cl
A) 4-Kloro-3-metoksianilin
Smjesa 36 g 2-kloro-5-nitroanizola i Raney® nikla u 150 ml MeOH i 200 ml THF-a hidrogenira se u Par aparatu tijekom 4 sata, pri 35°C, te uz tlak od 1,3 bara. Katalizator se odfiltrira na Celite®-u, te se filtrat ukoncentrira uz podtlak. Dobije se 28 g očekivanog produkta, koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
B) N-(4-kloro-3-metoksifenil)-D,L-2-kloromandelamid
Smjesa 28 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 33,13 g D,L-2-kloromandelične kiseline u 128 ml 1,2-diklorobenzena zagrijava se na 230°C tijekom 4 sata, uz uklanjanje nastale vode pomoću Dean-Stark aparata. Reakcijska se smjesa djelomično ukoncentrira uz podtlak te se ostavlja da kristalizira. Nastali kristalinični produkt se odvoji centrifugiranjem, te ispere s izo-eterom. Dobije se 40 g očekivanog produkta.
C) 5-Kloro-3-(2-klorofenil)-6-metoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
40 g spoja dobivenog u prethodnom koraku naglo se dodaje u 550 g polifosforne kiseline, smjesa se zatim zagrijava 8 sati na 60°C, te se ostavlja na miješanju preko noći, omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijskoj smjesi se dodaje ledena voda, a nastali talog se odvoji centrifugiranjem, te ispere s vodom. Talog se prenese u EtOAc te se, nakon miješanja, dobiveni bijeli produkt odvoji centrifugiranjem, i ispere s izo-eterom. Dobije se 17,2 g očekivanog produkta; t.t. = 243-247°C.
D) 5-Kloro-3-(2-klorofenil)-3-hidroksi-6-metoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
2,56 g 60% natrijevog hidrida u ulju dodaje se pri ST, u atmosferi argona, otopini 17,2 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 220 ml THF-a. Kada se plin prestane razvijati, dodaje se 6,85 g dimetilnog disulfida, uvode se mjehurići zraka u reakcijsku smjesu, te se smjesa miješa na ST 72 sata. Voda se dodaje u reakcijsku smjesu, THF se otpari uz podtlak, preostala vodena faza se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobiveni se produkt otopi u DCM-u, otapalo se djelomično ukoncentrira, produktu se omogući kristalizacija, te se nastali kristalinični produkt odvoji centrifugiranjem. Dobije se 6 g očekivanog produkta; t.t. = 237-240°C.
E) 3,5-Dikloro-3-(2-klorofenil)-6-metoksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Suspenzija 1,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 20 ml DCM-a ohladi se u ledenoj kupelji, dodaje se 0,375 ml piridina, te zatim 0,33 ml tionil klorida, te se smjesa miješa 30 minuta. Na kraju reakcije dobije se suspenzija očekivanog produkta koji se istaložio u DCM-u, te se ta suspenzija rabi izravno za Priprave 3.19 i 3.20.
Priprava 1.10
3,6-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 6-Kloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on i 4-kloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
8,5 ml klora uvodi se u 320 ml DCM-a ohlađenog na -70°C, nakon čega slijedi dodatak, tijekom 20 minuta i pri -70°C, otopine 24 ml etilnog metiltioacetata u 60 ml DCM-a, te se smjesa miješa 15 minuta na -70°C. Zatim se dodaje otopina 52,64 g 3-kloro-4-metilanilina u 100 ml DCM-a, na -70°C i tijekom 30 minuta, te se miješa 1 sat i 45 minuta na -70°C. Konačno, dodaje se 41,3 ml trietilamina, na -70°C, te se smjesa miješa 1 sat omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s 250 ml vode, organska se faza isuši uz MgSO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se prenese u smjesu 600 ml etera i 130 ml 2N HCl, te se miješa 72 sata na ST. Netopivi se produkt odfiltrira, fazama filtrata omogući se razdavajanje putem smirivanja, organska se faza ispere dva puta s vodom i isuši uz MgSO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa smjesom DCM/EtOAc (85/15; v/v). Dobivena smjesa se ponovno kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa smjesom DCM/EtOAc (95/5; v/v). Dva izomera se razdvoje.
- dobije se 1,16 g manje polarnog izomera, koji je 6-kloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on,
- dobije se 0,72 g polarnijeg izomera, koji je 4-kloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on.
B) 6-Kloro-5-metil-1H-indol-2,3-dion
Smjesa 1,16 g 6-kloro-5-metil-3-metiltio-1,3-dihidro-2H-indol-2-on dobivenog u prethodnom koraku i 0,681 g N-klorosukcinimida u 100 ml ugljičnog tetraklorida se zagrijava uz refluks 1 sat. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se prenese u smjesu 80 ml THF-a i 20 ml vode, te se zatim zagrijava uz refluks tijekom 16 sati. THF se otpari uz podtlak, preostala vodena faza se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa silaznim gradijentom smjese DCM/EtOAc (85/15; v/v). Dobije se 0,793 g očekivanog produkta; t.t. = 264°C.
C) 6-Kloro-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 2-metoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 0,687 g magnezija u 1,5 ml etera i od otopine 5,35 g 1-bromo-2-metoksibenzena u 7,55 ml etera. Ta se otopina dodaje kap po kap, u atmosferi argona, u smjesu 1,4 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 14 ml THF-a ranije ohlađenog u ledenoj kupelji, nakon čega se smjesa miješa omogućujući povrat temperature na ST. Nakon jednosatnog miješanja na ST, reakcijska se smjesa izlije polako u zasićenu otopinu NH4Cl, THF se otpari uz podtlak, vodena se faza ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a EtOAc se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Nakon kristalizacije iz smjese THF/MeOH dobije se 1,6 g očekivanog produkta; t.t. = 266°C.
D) 3,6-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-5-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Suspenzija 2,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 15 ml DCM-a ohladi se u ledenoj kupelji, dodaje se 1 ml piridina, a zatim 1,09 ml tionil klorida, te se smjesa miješa 2 sata. Reakcijska se smjesa djelomično ukoncentrira uz podtlak do volumena od 10 ml, te se ta otopina rabi u ovakvom obliku za Priprave 3.21 i 3.22.
Priprava 1.11
3-Bromo-5,6-dikloro-3-(2-klorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = Cl; R4 = H; Hal = Br
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupcima opisanim u WO 95/18105 u koracima A), B) i C) Priprave 72.
Priprava 1.12
3,5-Dikloro-3-(2-etoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 1-Bromo-2-etoksibenzen
Smjesa 17,5 g 2-bromofenola, 66 ml dietilnog sulfata, i 170 ml 10% otopine NaOH zagrijava se uz refluks 2 sata. Nakon hlađenja reakcijske smjese do ST, ona se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 2N otopinom NaOH, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 19,6 g očekivanog produkta.
B) 5-Kloro-3-(2-etoksifenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 2-etoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 2,2 g magnezija u 10 ml etera, te od otopine 16,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 40 ml etera. Ova se otopina dodaje kap po kap, u atmosferi dušika, u smjesu 5 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 20 ml THF-a, uz održavanje temperature reakcijskog medija ispod 35°C. Nakon dvosatnog miješanja pri ST, reakcijska se smjesa izlijeva u 200 ml 2N HCl, smjesa se ekstrahira s EtOAc, organska faza se isuši uz Na2SO4, a otapala se otpare uz podtlak. Ostatak se prenese u vrući izo-eter, te ostavlja da se kristalizira. Nastali kristalinični produkt se odvoji centrifugiranjem, ispere s izo-eterom, te osuši. Dobije se 5,7 g očekivanog produkta; t.t. = 251°C.
C) 3,5-Dikloro-3-(2-etoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
1 ml tionil klorida se dodaje, pri ST, u smjesu 3 g spojeva dobivenih u prethodnom koraku i 2 ml piridina u 50 ml DCM-a, te se smjesa miješa 1 sat na ST. Reakcijska se smjesa kromatografira na silikagelu, te eluira s DCM-om. Nakon kristalizacije iz izo-etera dobije se 2,4 g očekivanog produkta; t.t. = 198°C.
Priprava 1.13
3,5-Dikloro-3-(2-trifluorometoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2-trifluorometoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 25 g 1-bromo-2-trifluorometoksibenzena u 130 ml etera dodaje se kap po kap u smjesu 2,8 g magnezija u 20 ml etera, te se zagrijavanje uz refluks jednom kada započne dalje održava. Na kraju dodavanja smjesa se zagrijava uz refluks 1 sat. Zatim se dodaje smjesa 7,5 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 100 ml THF-a, pri temperaturi ispod 40°C, nakon čega slijedi zagrijavanje uz refluks tijekom 1 sata. Nakon hlađenja do ST, reakcijska se smjesa izlijeva u smjesu leda/koncentrirane HCl, nastala smjesa se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, s 1N otopinom NaOH, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter dobije se 6,5 g očekivanog produkta (20/80; v/v); t.t. = 214°C.
B) 3,5-Dikloro-3-(2-trifluorometoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
0,7 ml tionil klorida se dodaje, pri temperaturi ispod 20°C, u smjesu 2,7 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 1 ml piridina u 20 ml DCM-a, te se smjesa miješa 1 sat. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s vodom, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz izo-etera dobije se 1,8 g očekivanog produkta; t.t. = 185°C.
Priprava 1.14
3,5-Dikloro-3-(2,3-difluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; Hal = Cl
A) 5-Kloro-3-(2,3-difluorofenil)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 5,6 g 1,2-difluorobenzena u 50 ml etera ohladi se do -10°C, kap po kap se dodaje 31 ml 1,6 M otopine n-butillitija u heksanu, te se smjesa miješa pri -10°C 2 sata. Reakcijska se smjesa ohladi do -50°C, dodaje se otopina 4 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 40 ml THF-a, te se nastala smjesa miješa 12 sati, omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijska se smjesa izlijeva u smjesu koncentrirane HCl/leda/vode, nastala se smjesa ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 1N otopinom NaOH, s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz izo-etera dobije se 2,8 g očekivanog produkta; t.t. = 248°C.
B) 3,5-Dikloro-3-(2,3-difluorofenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
0,9 ml tionil klorida dodaje se u smjesu 2,8 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 1 ml piridina u 30 ml DCM-a, te se smjesa miješa 1 sat pri ST. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira s DCM-om. Dobije se 0,9 g očekivanog produkta.
Priprava 1.15
3,5-Dikloro-3-(2,4-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; Hal = Cl
A) 5-Kloro-3-hidroksi-3-(2,4-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 2,4-dimetoksifenilmagnezijevog bromida pripravlja se od 2,2 g magnezija u 10 ml THF-a, te od otopine 18 g 1-bromo-2,4-dimetoksibenzena u 40 ml THF-a. Ova se otopina dodaje kap po kap u smjesu 5 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 50 ml THF-a pri temperaturi 30°C, nakon čega se smjesa zagrijava uz refluks 2 sata. Reakcijska se smjesa ohladi do ST, te se izlije u zasićenu otopinu NH4Cl, ta se smjesa ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz vrućeg izo-etera dobije se 7,2 g očekivanog produkta.
B) 3,5-Dikloro-3-(2,4-dimetoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Smjesa 2,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 0,6 ml piridina u 20 ml DCM-a ohladi se do temperature ispod 10°C, kap po kap se dodaje 0,6 ml tionil klorida, te se smjesa miješa 15 minuta. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Očekivani se produkt dobije, te se rabi u ovakvom obliku za Priprave 3.38 i 3.39.
Priprava 1.16
3,5-Dikloro-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; Hal = Cl
A) 4-Bromo-1,3-benzodioksol
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414.
B) 5-Kloro-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-3-hidroksi-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Otopina 1,3-benzodioksol-4-ilmagnezijevog bromida pripravlja se od 0,85 g magnezija u 10 ml THF-a, te od otopine 6,7 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 40 ml THF-a. Ova se otopina dodaje kap po kap, te pri temperaturi ispod 40°C u smjesu 3 g 5-kloro-1H-indol-2,3-diona u 50 ml THF-a, nakon čega se nastala smjesa miješa 1 sat. Reakcijska se smjesa izlije u zasićenu otopinu NH4Cl, nastala smjesa se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz DCM-a dobije se 1,12 g očekivanog produkta; t.t. = 271°C.
C) 3,5-Dikloro-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
0,3 ml tionil klorida dodaje se, pri temperaturi ispod 25°C, u smjesu 1,1 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 0,4 ml piridina u 20 ml DCM-a, te se smjesa miješa 30 minuta. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s vodom, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Nakon kristalizacije iz DCM-a dobije se 0,62 g očekivanog produkta; t.t. = 241°C.
Priprava 1.17
3,5,6-Trikloro-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
(IV): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; Hal = Cl
A) 5,6-Dikloro-1H-indol-2,3-dion
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2697-2703 ili u skladu s postupkom opisanim u J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156.
B) 5,6-Dikloro-3-hidroksi-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
5,57 g 1-bromo-2-metoksibenzena dodaje se kap po kap u suspenziju 0,72 g magnezija u 15 ml etera koja sadrži nekoliko kristala joda, te se zagrijavanje uz refluks održava kada jednom započne. Na kraju dodavanja, smjesa se zagrijava uz refluks 2 sata. Zatim se dodaje suspenzija 2,7 g 5,6-dikloro-1H-indol-2,3-diona u 30 ml THF-a, te se i ova smjesa zagrijava uz refluks 30 minuta. Nakon hlađenja do ST, reakcijska se smjesa izlije u smjesu vode/leda/koncentrirane HCl, nastala se smjesa ekstrahira s EtOAc, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se umiješa u vrući izo-eter, te se stvoreni talog odvoji centrifugiranjem, i ispere s eterom. Dobije se 3 g očekivanog produkta.
C) 3,5,6-Trikloro-3-(2-metoksifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
Suspenzija 1,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 30 ml DCM-a ohladi se u ledenoj kupelji, te se dodaje 0,56 ml piridina, te zatim 0,5 ml tionil klorida. Nakon jednosatnog miješanja na ST, reakcijska smjesa se razrijedi dodatkom DCM-a, organska faza se ispere s vodom do neutralnog pH, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 1,5 g očekivanog produkta u obliku pjene koja se u takvom obliku i rabi.
Priprava spojeva prikazanih formulom (V).
Priprava 2.1 a)
Hidroklorid (2S, 4R)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
(V), HCl: R5 = N(CH3)2; R6 = H
A) (2S, 4R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid
Smjesa 11,2 g (2S, 4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline u 50 ml DCM-a ohladi se do 0°C, dodaje se 8,45 ml DIPEA i zatim 21,2 g BOP-a, te se nastala smjesa miješa 10 minuta. Zatim se rasprskavanjem dodaje plin dimetilamin, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska smjesa se djelomično ukoncentrira uz podtlak do volumena od 20 ml, te se netopljiva tvar odfiltrira. Filtrat se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (94/6; v/v), a dobiveni produkt se ponovno kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v). Dobije se 11,1 g očekivanog produkta.
B) Hidroklorid (2S, 4R)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
Smjesa 6,9 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 69 ml 4N otopine HCl u eteru miješa se 2 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u eter, a otapalo se otpari uz podtlak, te se ovaj postupak ponovi nekoliko puta. Dobije se 4 g očekivanog produkta.
Priprava 2.1 b)
Trifluoroacetat (2S, 4R)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
(V), CF3COOH: R5 = N(CH3)2; R6 = H
Otopina 2,1 g spoja dobivenog u koraku A Priprave 2.1 a) u 5 ml DCM-a ohladi se do 0°C, dodaje se 10 ml trifluorooctene kiseline, te se ova smjesa miješa 2 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u DCM, a otapalo se otpari uz podtlak, te se ovaj postupak ponavlja nekoliko puta. Očekivani se produkt dobije, te se rabi izravno za Priprave 3.1 i 3.2.
Priprava 2.2
(2S, 4R)-2-(Azetidin-1-ilkarbonil)-4-hidroksipirolidin
(V): [image] ; R6 = H
A) (2S, 4R)-1-(Benziloksikarbonil)-2-(azetidin-1-ilkarbonil)-4-hidroksipirolidin
Pripravi se otopina 5 g (2S, 4R)-(benziloksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline u 50 ml DCM-a i 10 ml DMF-a, dodaje se 2,7 g HOBT-a, a zatim 4,15 g DCC-a, te se nastala smjesa miješa 10 minuta na ST. Reakcijska se smjesa ohladi na 0°C, dodaje se 2 g azetidina, te se ta smjesa miješa 12 sati, omogućujući povrat temperature na ST. Stvoreni talog se odfiltrira, filtrat se ispere dva puta sa zasićenom otopinom Na2CO3, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobiveno ulje se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dobije se 2,1 g očekivanog produkta.
B) (2S, 4R)-2-(Azetidin-1-ilkarbonil)-4-hidroksipirolidin
1,8 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 0,58 g 10% paladija na ugljenu u 80 ml EtOH hidrogenira se preko noći pri ST, te uz atmosferski tlak. Katalizator se odfiltrira na Celite®-u, a filtrat se ukoncentrira uz podtlak. Dobije se 0,9 g očekivanog produkta.
Priprava 2.3
Hidroklorid (2S, 4R)-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
(V), HCl: R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
A) (2S, 4R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid
Otopina 6,5 g spoja dobivenog u koraku A Priprave 2.1 a) u 70 ml THF-a ohladi se na 0°C, postepeno se dodaje 1,2 g 60% natrijevog hidrida u ulju, te se smjesa miješa 30 minuta pri 0°C. Nakon toga se dodaje kap po kap otopina 2,35 ml metilnog jodida u 10 ml THF-a, te se smjesa miješa 2 sata, omogućujući povrat temperature na ST. Dodaje se 5 kapi vode, reakcijska se smjesa neutralizira dodatkom koncentrirane HCl, te se ukoncentrira uz podtlak. Preostala voda se ukloni azeotropno dodavanjem benzena, a nastala smjesa se ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v). Dobije se 6,1 g očekivanog produkta.
B) Hidroklorid (2S, 4R)-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
Smjesa 6,1 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 65 ml 4N otopine HCl u eteru miješa se 2 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u DCM, a otapalo se otpari uz podtlak, te se ovaj postupak ponavlja nekoliko puta. Dobije se 4,45 g očekivanog produkta.
Priprava 2.4
Trifluoroacetat (2S, 4R)-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
(V), CF3COOH: R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CH3
A) (2S, 4R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-etoksi-2-pirolidinkarboksilna kiselina
1,72 g 60% natrijevog hidrida u ulju dodaje se, u atmosferi dušika, u otopinu 5 g (2S, 4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline u 100 ml THF-a, te se smjesa miješa 45 minuta na ST. Tada se dodaje 3,27 g etilnog jodida, smjesa se zagrijava uz refluks 3 sata, te se miješa 18 sati omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u 5% otopinu KHSO4, te se ekstrahira s EtOAc, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 4,5 g očekivanog produkta u obliku ulja.
B) (2S, 4R)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid
3,5 g trietilamina, a zatim 7,6 g BOP-a dodaje se u otopinu 4,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 100 ml DCM-a, te se ova smjesa miješa 15 minuta na ST. Plin dimetilamin se tada dodaje rasprskavanjem, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom Na2CO3, s 5% otopinom KHSO4, te se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dobije se 2 g očekivanog produkta u obliku ulja.
C) Trifluoroacetat (2S, 4R)-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
Otopina 2 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 10 ml DCM-a ohladi se na 0°C, dodaje se 10 ml trifluorooctene kiseline, te se smjesa miješa 2 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u DCM, otapalo se otpari uz podtlak, te se ovaj postupak ponavlja nekoliko puta. Dobije se 2 g očekivanog produkta.
Priprava 2.5
Hidroklorid (2S, 4S)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
(V), HCl: R5 = N(CH3)2; R6 = H
A) (2S, 4S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilna kiselina
13,2 g di-terc-butilnog dikarbonata dodaje se u smjesu 4 g (2S, 4S)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline u 50 ml 10% otopine trietilamina u metanolu, nakon čega se smjesa zagrijava uz refluks 45 minuta. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u 40 ml vode, te zakiseli do pH = 2 dodavanjem koncentrirane otopine HCl, nastala se smjesa ekstrahira s EtOAc, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 7,5 g očekivanog produkta.
B) (2S, 4S)-1-(terc-Butoksikarbonil)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid
Smjesa 7,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 100 ml DCM-a ohladi se na 4°C, dodaje se 5,7 ml DIPEA, a zatim 14,4 g BOP-a, te se ta smjesa miješa 30 minuta na 4°C. Nakon toga se rasprskavanjem 10 minuta dodaje plin dimetilamin, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom KHSO4, s 5% otopinom Na2CO3, sa zasićenom otopinom NaCl, te se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (93/7; v/v). Dobije se 2,4 g očekivanog produkta.
C) Hidroklorid (2S, 4S)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida
Smjesa 2,4 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 15 ml 4N otopine HCl u dioksanu miješa se 2 sata na 4°C. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak i bez zagrijavanja, ostatak se prenese u eter, a stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem. Dobije se 0,9 g očekivanog produkta.
Priprava 2.6
terc-Butilni 2-[[(3R, 5S)-5-[(dimetilamino)-karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat
(V): R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COO-C(CH3)3
A) (2S, 4R)-1-(Benziloksikarbonil)-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid
Smjesa 15 g (2S, 4R)-1-(benziloksikarbonil)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilne kiseline, 7,64 g HOBT-a i 11,65 g DCC-a u 250 ml DCM-a miješa se 1 sat na ST. Reakcijska smjesa se ohladi na ledenoj kupelji, rasprskavanjem se 10 minuta dodaje plin dimetilamin, te se ta smjesa miješa 3 sata na ST. Netopljiva tvar se odfiltrira, a filtrat se ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se prenese u zasićenu otopinu Na2CO3, te ekstrahira s DCM-om, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 13 g očekivanog produkta u obliku ulja.
B) terc-Butilni 2-[[(3R, 5S)-1-[(benziloksikarbonil)-5-[(dimetilamino)karbonil]-
3-pirolidinil]oksi]acetat
Smjesa 5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 3 g tetrabutilamonijevog hidrogen sulfata u 100 ml benzena ohladi se na 0°C, dodaje se 50 ml 50% vodene otopine NaOH, nakon čega slijedi dodavanje kap po kap 5 g terc-butilnog bromoacetata, te se ta smjesa snažno miješa 30 minuta. Reakcijska smjesa se razrijedi sa smjesom benzen/DCM, faze se smirivanjem razdvajaju, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapala se otpare uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira s EtOAc. Dobije se 6,3 g očekivanog produkta u obliku ulja.
C) terc-Butilni 2-[[(3R, 5S)-5-[(dimetilamino)-karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat
Smjesa 6,3 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 0,7 g 10% paladija na ugljenu u 200 ml EtOAc se hidrogenira 3 sata, na ST, te uz atmosferski tlak. Katalizator se odfiltrira na Celite-u, a filtrat se ukoncentrira uz podtlak do polovice svog volumena. Dobije se otopina očekivanog produkta, koja se rabi za Priprave 3.43 i 3.44.
Priprava 2.7
(3R, 5S)-5-[(Dimetilamino)-karbonil]-3-pirolidin 3-(4-morfolinil)propionat
(V): R5 = -N(CH3)2; [image]
A) Benzilni (2S, 4R)-4-(akriloiloksi)-2-[(dimetilamino)karbonil]-1-pirolidinkarboksilat
Smjesa 5 g spoja dobivenog u koraku A Priprave 2.6 i 2,31 g trietilamina u 100 ml DCM-a ohladi se na 0°C, kap po kap se dodaje 1,6 ml akriloil klorida, te se smjesa miješa 2 sata na 0°C. Reakcijska smjesa se ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Dobije se 5,5 g očekivanog produkta u obliku ulja.
B) Benzilni (2S, 4R)-2-[(dimetilamino)karbonil]-4-[[3-(4-morfolinil)propanoil]oksi]-
1-pirolidinkarboksilat
0,265 g željezo (III) klorida, te zatim 2,13 g morfolina dodaje se u otopinu 5,5 g spoja dobivenog u prethodnom koraku u 100 ml DCM-a, te se smjesa miješa 18 sati na ST. Reakcijska smjesa se ispere sa zasićenom otopinom Na2SO4, faze se razdvajaju smirivanjem, organska faza se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, te zatim sa smjesom DCM/MeOH (94/6; v/v). Dobije se 4,5 g očekivanog produkta u obliku ulja.
C) (3R, 5S)-5-[(Dimetilamino)karbonil]-3-pirolidin 3-(4-morfolinil)propionat
Smjesa 4,2 g spoja dobivenog u prethodnom koraku i 0,45 g 10% paladija na ugljenu u 200 ml EtOAc hidrogenira se 3 sata, na ST i uz atmosferski tlak. Katalizator se odfiltrira na Celite-u, a filtrat se ukoncentrira uz podtlak do polovice svog volumena. Dobije se otopina očekivanog produkta, koja se rabi u takvom obliku za Pripravu 3.45.
Priprave spojeva prikazanih formulom (II)
Priprave 3.1 i 3.2
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-
2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Spoj dobiven u Pripravi 2.1 b) otopi se u 5 ml DCM-a, dodaje se 1,62 g trietilamina, te slijedi suspendiranje 2,2 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1 u 2 ml THF-a, nakon čega se ta smjesa miješa 6 sati na ST. Tada se, uz miješanje, dodaje 3×0,8 g trietilamina tijekom razdoblja od 24 sata. Na kraju reakcije, zapaženo je stvaranje obilnog taloga. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, te prenese u smjesu koja se sastoji od 5% otopine K2CO3 i 100 ml EtOAc koji sadrži 10 ml MeOH, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapala se djelomično otpare uz podtlak. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem kako bi se dobilo 0,875 g izomera A. Mutne tekućine nastale tijekom odvajanja centrifugiranjem spoje se i kromatografiraju na aluminijevom oksidu, eluiraju s gradijentom smjese DCM/MeOH od (96/4; v/v) do (95/5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.1, nastaje dodatnih 0,359 g; t.t. = 265-268°C.
αD25 = +180° (c = 0,16; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.2, koji se prekristalizira iz smjese DCM/izo-eter kako bi nastalo 0,72 g, koji sadrže 0,15 mol izo-etera.
αD25 = -193,7° (c = 0,16; kloroform);
Priprave 3.3 i 3.4
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-
2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
0,8 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a), te zatim 3,5 ml DIPEA dodaje se, pri ST, u smjesu 3 g spoja dobivenog u Pripravi 1.2 u 50 ml DCM-a, te se ta smjesa miješa 12 sati na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, tri puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.3, koji se ponovno kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v) kako bi nastalo 0,182 g.
αD25 = +235,3° (c = 0,15; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.4, koji se ponovno kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dobije se 0,68 g nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter; t.t. = 266-267°C.
αD25 = -225,6° (c = 0,117; kloroform).
Priprave 3.5 i 3.6
(2S, 4R)-1-[5-Metil-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = CH3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
3,5 ml DIPEA, a zatim 1 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) dodaje se u smjesu 1,5 g spoja dobivenog u Pripravi 1.3 u 15 ml DCM-a i 3 ml THF-a, te se ta smjesa miješa 5 sati na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, tri puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.5, koji se kristalizira iz smjese DCM/izo-eter. Dobije se 0,183 g; t.t. = 257-258°C.
αD25 = +151,6° (c = 0,122; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.6, koji se ponovno kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v). Dobije se 0,498 g, koji se rabe bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprave 3.7 i 3.8
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(azetidin-1-ilkarbonil)-
4-hidroksipirolidin, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; [image] ; R6 = H
1,82 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1, a zatim 2 ml DIPEA se dodaju, pri ST, u otopinu 0,9 g spoja dobivenog u Pripravi 2.2 u 15 ml DCM-a, te se ta smjesa zagrijava na 40°C 3 sata. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u 5% otopinu K2CO3, te tri puta ekstrahira s EtOAc, spojene organske faze se isperu s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuše uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.7, koji se prekristalizira iz izo-etera radi dobivanja 0,243 g; t.t. = 270-271°C.
αD25 = +169,5° (c = 0,115; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.8, radi dobivanja 0,716 g koji se rabe bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprave 3.9 i 3.10
(2S, 4R)-1-[3-(2-Metoksifenil)-5-trifluorometoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = OCF3; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
4 ml DIPEA, a zatim 1,26 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) dodaju se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 1.4 u DCM-u, te se ta smjesa miješa 4 sata na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, dva puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira s DCM-om, a zatim s gradijentom smjese DCM/MeOH sve do (95,5/4,5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.9, koji se kristalizira iz izo-etera radi dobivanja 0,09 g; t.t. = 231-233°C.
αD25 = +152° (c = 0,123; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.10, radi dobivanja 0,323 g; t.t. = 219-220°C.
αD25 = -220° (c = 0,11; kloroform).
Priprave 3.11 i 3.12
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-
2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Otopina spoja dobivenog u Pripravi 1.5 u DCM-u ohladi se na 0°C, dodaje se 2,25 ml DIPEA, nakon čega slijedi dodatak 0,83 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a), te se ta smjesa miješa 12 sati omogućujući povrat temperature na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.11, koji se kristalizira iz izo-etera radi dobivanja 0,139 g, t.t. = 260-261°C.
αD25 = +162,5° (c = 0,144; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.12, radi dobivanja 0,606 g koji se rabe bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprave 3.13 i 3.14
(2S, 4R)-1-[3-(2-Klorofenil)-5,6-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = CH3; R2 = 6-CH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Otopina spoja dobivenog u Pripravi 1.6 u DCM-u ohladi se na 0°C, dodaje se 0,6 ml DIPEA, te zatim 0,7 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a), te se ta smjesa miješa preko noći omogućujući porast temperature do ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u 5% otopinu K2CO3, te ekstrahira s EtOAc, organska faza se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.13.
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.14, radi dobivanja 0,363 g u obliku ulja koje se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprave 3.15 i 3.16
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
1,71 ml DIPEA, a zatim 0,75 g spoja dobivenog u Pripravi 2.3 dodaje se, pri ST, u otopinu 1,1 g spoja dobivenog u Pripravi 1.7 u 20 ml DCM-a, te se ta smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska smjesa ukoncentrira se uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, dva puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira s gradijentom smjese DCM/MeOH od (98,5/1,5; v/v) do (98/2; v/v). Dva izomera se razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.15, radi dobivanja 0,32 g.
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.16, koji se prekristalizira iz izo-etera radi dobivanja 0,49 g; t.t. = 235-237°C
αD25 = -160,7° (c = 0,102; kloroform).
Priprave 3.17 i 3.18
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = 6-CF3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
2,5 ml DIPEA i 0,870 g spoja dobivenog u Pripravi 2.3 dodaje se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 1.8 u 10 ml DCM-a, te se smjesa miješa 10 sati pri ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, dva puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira s gradijentom smjese DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.17, koji se kristalizira iz DCM-a radi dobivanja 0,23 g; t.t. = 291-293°C
αD25 = +131,6° (c = 0,12; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.18, koji se istaloži iz heksana radi dobivanja 0,44 g; t.t. = 138-140°C
αD25 = -157,1° (c = 0,098; kloroform).
Priprave 3.19 i 3.20
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
1,5 g spoja dobivenog u Pripravi 2.3 dodaje se, u atmosferi argona, u suspenziju spoja dobivenog u Pripravi 1.9 u DCM-u, nakon čega slijedi dodavanje kap po kap otopine 1,8 g DIPEA u 2 ml DCM-a, te se smjesa miješa 2 sata na ST. Reakcijska smjesa se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u 5% otopinu K2CO3 i ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, EtOAc se djelomično ukoncentrira, a stvoreni talog se ostavlja da kristalizira, te se odvoji centrifugiranjem. Izdvoji se jedan izomer:
- izomer A: spoj iz Priprave 3.19, radi dobivanja 0,581 g; t.t. = 249-250°C.
αD25 = +202,5° (c = 0,12; kloroform).
Tekućine dobivene nakon centrifugiranja se kromatografiraju na aluminijevom oksidu, te eluiraju sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Izdvoji se drugi izomer:
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.20, radi dobivanja 0,519 g nakon kristalizacije iz smjese DCM/EtOAc; t.t. = 243-244°C
αD25 = -221,8° (c = 0,13; kloroform).
Priprave 3.21 i 3.22
(2S, 4R)-1-[6-Kloro-3-(2-metoksifenil)-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = CH3; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = CH3
5,5 ml DIPEA, a zatim 1,85 g spoja dobivenog u Pripravi 2.3 dodaje se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 1.10 u DCM-u, te se smjesa miješa 12 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, dva puta s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH od (99/1; v/v) do (98/2; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.21, radi dobivanja 0,7 g nakon kristalizacije iz izo-etera; t.t. = 264°C
αD25 = +183° (c = 0,1; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.22, radi dobivanja 1,275 g nakon kristalizacije iz izo-etera; t.t. = 245°C
αD25 = -195,1° (c = 0,12; kloroform).
Priprave 3.23 i 3.24
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CH3
Smjesa 2,15 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1, 2 g spoja dobivenog u Pripravi 2.4, te 1,4 g trietilamina u 50 ml THF-a miješa se 48 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u vodu, te ekstrahira s DCM-om, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se prenese u smjesu DCM/EtOAc (50/50; v/v), zagrijava do refluksa, te ostavlja stajati. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem, te se izolira:
- izomer A: spoj iz Priprave 3.23, radi dobivanja 1,1 g; t.t. = 236°C
αD25 = +109° (c = 0,22; kloroform);
Tekućine nastale centrifugiranjem kromatografiraju se na silikagelu, eluiraju sa smjesom EtOAc/MeOH (97/3; v/v), te se izdvoji i drugi izomer:
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.24, radi dobivanja 1 g;
αD25 = -164° (c = 0,25; kloroform).
Priprave 3.25 i 3.26
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 3-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
2,5 ml DIPEA, a zatim 1 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) dodaje se, pri ST, u otopinu 1,6 g spoja dobivenog u Pripravi 1.7 u 10 ml DCM-a, te se smjesa miješa 48 sati na ST. Stvoreni talog, koji odgovara dolje navedenom izomeru A, odvoji se centrifugiranjem. Filtrat se ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s gradijentom smjese DCM/MeOH od (99/1; v/v) do (93/7; v/v). Razdvoje se dva izomera:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.25, koji se prekristalizira zajedno s prvim gore spomenutim prinosom iz smjese DCM/izo-eter; t.t. = 261-263°C
αD25 = +119,3° (c = 0,135; kloroform);
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.26, koji se prekristalizira u smjesi DCM/izo-eter radi dobivanja 0,94 g; t.t. = 167-169°C.
αD25 = -168,6° (c = 0,172; kloroform).
Priprave 3.27 i 3.28
(2S, 4R)-1-[5,6-Dikloro-3-(2-klorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,6 g spoja dobivenog u Pripravi 1.11, a zatim 2,13 ml DIPEA dodaje se, pri ST, u smjesu 0,8 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) u 15 ml DCM-a, te se smjesa miješa 15 minuta na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Razdvoje se dva izomera:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.27, koji se kristalizira iz izo-etera radi dobivanja 0,08 g; t.t. > 260°C.
αD25 = +219,4° (c = 0,103; kloroform)
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.28, radi dobivanja 0,661 g koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja.
Priprave 3.29 i 3.30
Metilni (2S, 4R)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
2-pirolidinkarboksilat, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H
4 ml DIPEA, a zatim 1,64 g metilnog hidroklorida (2S, 4R)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilata dodaje se, pri ST, u smjesu 1,4 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1 u 20 ml DCM-a, te se smjesa miješa 12 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te se isuši uz natrijev sulfat, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v). Razdvoje se dva izomera:
- manje polarni izomer, izomer A: spoj iz Priprave 3.29, radi dobivanja 0,3 g; t.t. = 234-235°C
αD25 = +143,3° (c = 0,136; kloroform);
- polarniji izomer, izomer B: spoj iz Priprave 3.30, koji se prekristalizira iz smjese DCM/izo-eter/heksan radi dobivanja 1,1 g;
αD25 = -199,1° (c = 0,112; kloroform).
Priprava 3.31
Metilni (2S, 4R)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
2-pirolidinkarboksilat, smjesa dva diastereoizomera
(II): R1 = Cl; R2 = 6-CH3; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H
Otopina spoja dobivenog u Pripravi 1.5 u DCM-u ukoncentrira se uz podtlak, ostatak se prenese u smjesu 20 ml THF-a i 10 ml DCM-a, dodaje se 0,715 g metilnog hidroklorida (2S, 4R)-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilata, pri ST, nakon čega slijedi 0,8 g trietilamina, te se smjesa miješa 48 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s DCM-om, organska se faza ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/EtOAc (50/50; v/v). Dobije se 1,8 g smjese dva diastereoizomera.
Priprava 3.32
(2S, 4S)-1-[5-Kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, smjesa dva diastereoizomera
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Smjesa 4,6 g spoja dobivenog u Pripravi 2.5 u 50 ml DCM-a ohladi se na 4°C, dodaje se 2,7 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1, a zatim 5 ml trietilamina, te se smjesa miješa 48 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom Na2CO3, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Dobije se 1,6 g smjese dva diastereoizomera.
Priprava 3.33
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH2CH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,38 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a), a zatim 1,46 g DIPEA dodaje se u otopinu 2 g spoja dobivenog u Pripravi 1.12 u 20 ml DCM-a, te se smjesa miješa 12 sati na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dva se diastereoizomera razdvoje, te se polarniji spoj prikupi i ponovno kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/EtOAc (60/40; v/v), a zatim s DCM/MeOH (94/6; v/v). Dobije se 0,726 g očekivanog produkta.
Priprave 3.34 i 3.35
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-trifluorometoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-
N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCF3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Smjesa 1,6 g spoja dobivenog u Pripravi 1.13, 0,8 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) i 1 ml DIPEA u 20 ml DCM-a miješa se 24 sata na ST. Stvoreni talog, koji odgovara izomeru A, te koji je manje polaran spoj na silikagelu, uz DCM/MeOH (98/2; v/v) (spoj iz Priprave 3.34), odvoji se centrifugiranjem. Tekućine nastale centrifugiranjem ostavljaju se 48 sati na 0°C, te se stvoreni talog, opet koji odgovara izomeru A, odvoji centrifugiranjem. Tekućine nastale nakon centrifugiranja isperu se vodom, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Drugi se izomer izdvoji:
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.35, radi dobivanja 0,2 g.
Priprave 3.36 i 3.37
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2,3-difluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = F; R4 = 3-F; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Smjesa 0,4 g spoja dobivenog u Pripravi 1.14, 0,3 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) i 0,45 g DIPEA u 20 ml DCM-a miješa se 2 sata na ST. Stvoreni talog, koji odgovara izomeru A, a koji je manje polaran spoj na aluminijevom oksidu, uz DCM/MeOH (98/2; v/v) (spoj iz Priprave 3.36), odvoji se centrifugiranjem. Tekućine nastale nakon centrifugiranja ukoncentriraju se uz podtlak, ostatak se prenese u smjesu EtOAc/aceton, nastala smjesa se ostavlja 12 sati u hladnim uvjetima, a talog, opet koji odgovara izomeru A, se odvoji centrifugiranjem. Tekućine nastale nakon centrifugiranja se isperu s vodom, organska faza se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Drugi se izomer izdvoji:
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.37, radi dobivanja 0,1 g.
αD25 = -231° (c = 0,16; kloroform).
Priprave 3.38 i 3.39
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2,4-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = 4-OCH3; R5 = N(CH3)2; R6 = H
1,5 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) dodaje se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 1.15 i 1 ml trietilamina u 20 ml DCM-a, te se ta smjesa miješa 1 sat na ST. Reakcijska se smjesa ispere dva puta s vodom, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira s DCM-om, te sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Dva se izomera razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.38;
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.39, radi dobivanja 0,26 g;
αD25 = -157° (c = 0,15; kloroform).
Priprava 3.40
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 + R4 = 2,3-O-CH2-O-; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Smjesa 1,7 g spoja dobivenog u Pripravi 1.16, 0,9 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) i 1 ml DIPEA u 20 ml DCM-a miješa se 2 sata na ST. Reakcijska se smjesa ispere s vodom, organska se faza isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v). Dva se diastereoizomera izdvoje, a prikupi se polarniji spoj. Dobije se 0,42 g očekivanog produkta.
αD25 = -108° (c = 0,12; kloroform).
Priprave 3.41 i 3.42
(2S, 4R)-1-[5,6-Dikloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = 6-Cl; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H
Smjesa 1.57 g spoja dobivenog u Pripravi 1.17, 1,45 g spoja dobivenog u Pripravi 2.1 a) i 0,8 ml DIPEA u 15 ml DCM-a miješa se 1 sat i 30 minuta na ST. Stvoreni talog, koji odgovara izomeru A, a koji je manje polaran spoj na silikagelu, uz DCM/MeOH (94/6; v/v), odvoji se centrifugiranjem. Tekućine nastale nakon centrifugiranja ukoncentriraju se uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom K2CO3, s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te se isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (94/6; v/v). Razdvoje se dva izomera:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.41, koji se kristalizira iz smjese izo-eter/MeOH radi dobivanja 0,295 g; t.t. = 261-262°C
αD25 = +113,8° (c = 0,12; kloroform)
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.42, radi dobivanja 0,74 g.
Priprave 3.43 i 3.44
terc-Butilni 2-[[(3R, 5S)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat, izomer A i izomer B
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOC(CH3)3
200 ml THF-a, 1,87 g trietilamina i zatim 4,5 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1 dodaje se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 2.6, te se smjesa zagrijava uz refluks 48 sati. Produkt se ukoncentrira uz podtlak, a ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v). Izomeri se razdvoje:
- manje polarni, izomer A: spoj iz Priprave 3.43, radi dobivanja 1 g;
- polarniji, izomer B: spoj iz Priprave 3.44, radi dobivanja 3 g u obliku ulja.
αD25 = -154° (c = 0,37; kloroform).
Priprava 3.45
(3R, 5S)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil 3-(4-morfolinil)propanoat, smjesa dva diastereoizomera
(II): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; [image]
Otopina 3 g spoja dobivenog u Pripravi 1.1 u 100 ml THF-a dodaje se u otopinu spoja dobivenog u Pripravi 2.7 u EtOAc, te se smjesa miješa 4 dana na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (92/8; v/v). Dobije se 4,2 g očekivanog produkta u obliku pjene.
PRIMJER 1
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo, 0,25 izo-eter
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Smjesa 0,67 g spoja dobivenog u Pripravi 3.2 (izomer B) u 10 ml DMF-a ohladi se na 0°C, u atmosferi argona, dodaje se 0,069 g 60% natrijevog hidrida u ulju, te se smjesa miješa sve dok se plin prestane razvijati. Tada se dodaje 0,404 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska smjesa se izlije u 5% otopinu K2CO3, te se ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (99/1; v/v). Nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter dobije se 0,565 g očekivanog produkta.
αD25 = -200° (c = 0,26; kloroform).
1H NMR: DMSO-d6 + TFA, 360 K: δ (ppm): 1,6: mt: 2H; 2,1 do 3,1: m: 8H; 3,35: s: 3H; 3,7: s: 3H; 3,9: s: 3H; 4,4: mt: 1H; 4,6: mt: 1H; 6,6 do 8,1: m: 10H.
PRIMJER 2
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
0,04 g 60% natrijevog hidrida u ulju dodaje se, pri ST i u atmosferi argona, u otopinu 0,559 g spoja dobivenog u Primjeru 1 u 6 ml DMF-a, te se miješanje nastavlja do prestanka razvijanja plina. Tada se dodaje 0,11 ml metilnog jodida, te se smjesa miješa 24 sata na ST. Dodaje se daljnjih 0,04 g 60% natrijevog hidrida u ulju, nakon čega slijedi 0,33 ml metilnog jodida, uz trodnevno miješanje na ST. Reakcijska smjesa se izlijeva u vodu, te ekstrahira s EtOAc, organska faza se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter dobije se 0,082 g očekivanog produkta; t.t. = 189-191°C.
PRIMJER 3
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Smjesa 0,567 g spoja dobivenog u Pripravi 3.4 (izomer B) u 5.5 ml DMF-a ohladi se na 0°C, u atmosferi argona, dodaje se 0,062 g 60% natrijevog hidrida u ulju, te se smjesa miješa 10 minuta. Tada se dodaje 0,338 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Voda se dodaje u reakcijsku smjesu, nastala smjesa se ekstrahira tri puta s EtOAc, spojene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, te isuše uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v). Nakon kristalizacije iz izo-etera dobije se 0,647 g očekivanog produkta. t.t. = 254-256°C.
αD25 = -250° (c = 0,142; kloroform).
PRIMJER 4
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = 6-OCH3; R3 = Cl; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
0,072 g 60% natrijevog hidrida u ulju dodaje se pri ST, u atmosferi argona, u suspenziju 0,719 g spoja dobivenog u Pripravi 3.20 (izomer B) u 7 ml DMF-a, te se smjesa miješa do prestanka razvijanja plina. Tada se dodaje 0,390 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida, te se smjesa miješa 3 sata na ST. Reakcijska smjesa se izlijeva u 5% otopinu K2CO3, te se ekstrahira s EtOAc, a zatim s DCM-om, organske se faze zasebno isperu s vodom, isuše uz Na2SO4, te spajaju, a otapala se djelomično ukoncentriraju uz podtlak dok ne nastupi kristalizacija. Stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem radi dobivanja 0,735 g očekivanog produkta; t.t. = 283-288°C.
αD25 = -266,3° (c = 0,11; kloroform).
PRIMJER 5
(2S, 4R)-1-[5-Kloro-1-[(3,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Otopina 0,043 g spoja dobivenog u Pripravi 3.2 (izomer B) u 1 ml THF-a ohladi se do -30°C, u atmosferi dušika, dodaje se otopina 0,22 g kalijevog terc-butoksida u 1 ml THF-a, te se smjesa miješa 15 minuta omogućujući porast temperature do 0°C. Tada se uz miješanje dodaje otopina 0,035 g 3,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida u 1 ml THF-a, omogućujući povrat temperature do ST, nakon čega se smjesa zagrijava na 30°C 2 sata i 15 minuta. Dodaje se 0,1 g PS-Trisamina, te se smjesa miješa 1 sat i 15 minuta na ST. Uz miješanje se dodaje 1 ml DCM-a i 1 ml vode, zatim se odvaja vodena faza filtracijom kroz Whatman FT 5.0 μ PTFE filter, a organska se faza ukoncentrira uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira s DCM-om, a zatim sa smjesom DCM/EtOAc od (90/10; v/v) do (70/30; v/v), te na kraju sa smjesom DCM/MeOH od (99/1; v/v) do (96/4; v/v). Dobije se 0,026 g očekivanog produkta.
MH+ = 629.
PRIMJER 6
Metilni (2S, 4R)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-1-[(3,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = OCH3; R6 = H; R7 = 3-OCH3; R8 = OCH3
Smjesa 0,477 g spoja dobivenog u Pripravi 3.30 (izomer B) u 4,7 ml DMF-a ohladi se na 0°C u atmosferi argona, dodaje se 0,055 g 60% natrijevog hidrida u ulju, te se smjesa miješa 10 minuta. Tada se dodaje 0,297 g 3,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida, te se smjesa miješa 3 sata i 30 minuta na ST. Voda se dodaje u reakcijsku smjesu, nastala smjesa se ekstrahira tri puta s EtOAc, spojene organske faze se isperu s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuše uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v). Nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter dobije se 0,3 g očekivanog produkta.
αD25 = -139,1° (c = 0,115; kloroform).
PRIMJERI 7 i 8
(2S, 4S)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)-sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo i izomer koji zakreće ravninu polarizacije u desno
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = H; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3
Smjesa 0,82 g spoja dobivenog u Pripravi 3.32 (smjesa diastereoizomera) u 5 ml DMF-a ohladi se na 4°C, u atmosferi dušika, dodaje se 0,076 g 60% natrijevog hidrida u ulju, te se smjesa miješa 30 minuta na 4°C. Tada se dodaje 0,451 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida, te se smjesa miješa 3 sata na ST. U reakcijsku smjesu se dodaje 50 ml vode, nastala se smjesa ekstrahira s EtOAc, organska se faza ispere s 5% otopinom Na2CO3, sa zasićenom otopinom NaCl, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (99,2/0,8; v/v). Razdvoje se dva diastereoizomera:
- manje polarni: spoj iz Primjera 7, koji se prikupi u količini od 0,122 g nakon kristalizacije iz heksana; t.t. = 151°C;
αD25 = -154° (c = 0,1; kloroform);
- polarniji, spoj iz Primjera 8, koji se dobije nakon kristalizacije iz smjese DCM/izo-eter; t.t. = 283°C;
αD25 = +140° (c = 0,1; kloroform).
Radeći u skladu s postupcima opisanim u gornjim Primjerima, počevši sa spojevima prikazanim formulom (II) koji su opisani u Pripravama 3, te s 2,4-dimetoksibenzensulfonilnim kloridom, pripravljeni su spojevi u skladu s izumom, koji su svrstani u Tabeli I, dolje:
Tabela I
[image]
[image] [image] [image] [image]
(a) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.6, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v).
(b) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.8, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v).
(c) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.10, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v).
(d) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.12, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v).
(e) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 1, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.14, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(f) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 1, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.16, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(g) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 1, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.18, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (98/2; v/v).
(h) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 1, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.22, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (98,5/1,5; v/v).
(i) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.24, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/EtOAc (80/20; v/v).
(j) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.26, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (91/9; v/v).
1H NMR: DMSO-d6: δ (ppm): 1,4 do 3,3: m: 10H; 3,4 do 3,95: 3s: 9H; 4,2 do 5,0: m: 3H; 6,6 do 8,0: m: 9H.
(k) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.28, izomer B.
(l) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.30, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v).
(m) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.31 (smjesa diastereoizomera). Produkt se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/EtOAc (50/50; v/v), te se izdvaja (-) izomer.
(n) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.33. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (95,5/4,5; v/v).
(o) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.35, izomer B.
(p) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.37, izomer B. Produkt se kromatografira na aluminijevom oksidu, te eluira sa smjesom DCM/EtOAc (97/3; v/v).
(q) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.39, izomer B. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa DCM-om.
(r) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.40. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira s DCM-om, a zatim sa smjesom DCM/MeOH (99/1; v/v).
(s) Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši sa spojem dobivenim u Pripravi 3.42. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (96/4; v/v).
PRIMJER 28
terc-Butilni 2-[[(3R, 5S)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOC(CH3)3; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Ovaj se spoj pripravlja u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši s 2,9 g spoja dobivenog u Pripravi 3.44 (izomer B), 0,233 g 60% natrijevog hidrida u ulju, 15 ml DMF-a i 1,25 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida. Produkt se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/EtOAc (80/20; v/v). Nakon kristalizacije iz heksana dobije se 3 g očekivanog produkta.
αD20 = -159° (c = 0,23; kloroform).
PRIMJER 29
2-[[(3R, 5S)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]octena kiselina 0,55 trifluoroacetat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I), TFA: R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2COOH; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Smjesa 3 g spoja dobivenog u Primjeru 28 i 15 ml TFA u 15 ml DCM-a miješa se 3 sata na ST. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u izo-eter, a stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem. Dobije se 2,2 g očekivanog proizvoda.
αD20 = -179° (c = 0,31; kloroform).
PRIMJER 30
(2S,4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]-2-oksoetoksi]-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = N(CH3)2; R6 = -CH2CONHC(CH3) (CH2OH)2; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Smjesa 0,5 g spoja dobivenog u Primjeru 29, 0,085 g 2-amino-2-metil-1,3-propandiola, 0,290 g BOP-a i 0,187 g trietilamina u 20 ml DCM-a miješa se 3 sata na ST. Reakcijska smjesa se razrijedi dodavanjem DCM-a, organska se faza ispere s vodom, sa zasićenom otopinom Na2CO3, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (94/6; v/v). Dobije se 0,31 g očekivanog produkta nakon kristalizacije iz izo-etera, t.t. = 154°C.
αD20 = -142° (c = 0,19; kloroform).
PRIMJER 31
(2S, 4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(1-piperazinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid bis(trifluoroacetat), izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I), 2TFA: R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2;[image] ; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
A)
Smjesa 0,7 g spoja dobivenog u Primjeru 29, 0,2 g 1-(terc-butoksikarbonil)-piperazina, 0,404 g BOP-a i 0,263 g trietilamina u 20 ml DCM-a miješa se 2 sata na ST. Voda se dodaje u reakcijsku smjesu, te se nastala smjesa ekstrahira s DCM-om, organska se faza ispere sa zasićenom otopinom Na2CO3, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (97/3; v/v). Tako dobiveni produkt se prenese u heksan, te se stvoreni talog odvoji centrifugiranjem kako bi nastalo 0,7 g.
B)
Smjesa 0,7 g spoja dobivenog u koraku A i 10 ml TFA u 10 ml DCM-a miješa se 3 sata. Reakcijska se smjesa ukoncentrira uz podtlak, ostatak se prenese u eter, a stvoreni talog se odvoji centrifugiranjem. Dobije se 0,6 g očekivanog produkta; t.t. = 166°C.
αD20 = -133° (c = 0,27; kloroform).
PRIMJER 32
(2S, 4R)-1-[(2,4-Dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(4-morfolinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; [image] ; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Smjesa 0,6 g spoja dobivenog u Primjeru 29, 0,085 g morfolina, 0,347 g BOP-a i 0,227 g trietilamina u 20 ml DCM-a miješa se 2 sata na ST. Reakcijska smjesa se ekstrahira s DCM-om, organska se faza ispere s vodom, te isuši uz Na2SO4, a otapalo se otpari uz podtlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu, eluira sa smjesom DCM/MeOH (95/5; v/v). Dobije se 0,53 g očekivanog produkta nakon kristalizacije iz izo-etera; t.t. = 210°C.
αD20 = -153° (c = 0,28; kloroform).
PRIMJERI 33 i 34
(3R,5S)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil 3-(4-morfolinil)propanoat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo i izomer koji zakreće ravninu polarizacije u desno
(I): R1 = Cl; R2 = H; R3 = OCH3; R4 = H; R5 = -N(CH3)2; [image] ; R7 = 2-OCH3; R8 = OCH3.
Ovi se spojevi pripravljaju u skladu s postupkom opisanim u Primjeru 3, počevši s 3,1 g spoja dobivenog u Pripravi 3.45, 20 ml DMF-a, 0,238 g 60% natrijevog hidrida u ulju i 1,27 g 2,4-dimetoksibenzensulfonilnog klorida. Produkt se kromatografira na silikagelu, te eluira sa smjesom DCM/MeOH (90/10; v/v). Razdvoje se dva diastereoizomera:
- manje polarni: spoj iz Primjera 33, koji se dobije u količini od 2,8 g nakon skrućivanja u heksanu.
αD20 = -154° (c = 0,3; kloroform).
- polarniji: spoj iz Primjera 34, koji se dobije u količini od 1,3 g nakon skrućivanja u heksanu.
αD20 = +127° (c = 0,29; kloroform).
Claims (11)
1. Spoj prikazan formulom:
[image]
naznačen time da:
R1 predstavlja halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal; trifluorometoksi radikal;
R2 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal;
ili R2 se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, te R1 i R2 zajedno predstavljaju dvovalentni trimetilenski radikal;
R3 predstavlja halogeni atom; hidroksilnu skupinu; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi; trifluorometoksi radikal;
R4 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi;
ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te R3 i R4 zajedno predstavljaju metilendioksi radikal;
R5 predstavlja etilamino skupinu; dimetilamino skupinu; azetidin-1-il radikal; (C1-C2)alkoksi;
R6 predstavlja atom vodika; (C1-C4)alkil; skupinu -(CH2)n-CO-R9; skupinu -CO-(CH2)n-NR10R11;
R7 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
R8 predstavlja (C1-C4)alkoksi;
R9 predstavlja hidroksilnu skupinu; (C1-C4)alkoksi; skupinu -NR12R13;
R10 i R11 svaki neovisno predstavljaju (C1-C4)alkil;
ili R10 i R11, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
R12 predstavlja vodik ili (C1-C4)alkil;
R13 predstavlja (C1-C4)alkil; -C(CH3)2CH2OH skupinu; -C(CH3)(CH2OH)2 skupinu; -C(CH2OH)3 skupinu;
ili R12 i R13, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
n je 1 ili 2;
njegovi solvati i/ili hidrati, te njegove moguće soli s anorganskim ili organskim kiselinama.
2. Spoj u skladu sa Zahtjevom 1, naznačen time da se nalazi u obliku optički čistog izomera.
3. Spoj u skladu sa Zahtjevom 2, prikazan formulom:
[image]
naznačen time da:
ugljikov atom na kojem se nalazi supstituent OR6 ima (R) konfiguraciju, a ugljikov atom na položaju 3 prstena indol-2-on ima bilo (R) konfiguraciju ili (S) konfiguraciju.
4. Spoj u skladu sa Zahtjevom 3, naznačen time da se nalazi u obliku izomera koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo.
5. Spoj u skladu sa Zahtjevom 4, prikazan formulom (Ia), naznačen time da
R1 predstavlja atom klora, metilni radikal ili trifluorometoksi radikal;
R2 predstavlja atom vodika ili se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, a predstavlja atom klora, metilni radikal, metoksi radikal ili trifluorometilni radikal;
R3 predstavlja atom klora, atom fluora, metoksi radikal ili etoksi radikal;
R4 predstavlja atom vodika ili se nalazi na položaju -3- ili -4- fenila, a predstavlja atom fluora ili metoksi radikal;
ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te zajedno s R3 predstavlja metilendioksi radikal;
R5 predstavlja dimetilamino radikal ili metoksi radikal;
R6 predstavlja atom vodika; metilni radikal; etilni radikal; terc-butiloksikarbonilmetilni radikal; karboksimetilni radikal; [[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]karbonilmetilni radikal; (1-piperazinil)karbonilmetilni radikal; (4-morfolinil)karbonilmetilni radikal; 3-(4-morfolinil)propanoilni radikal;
R7 se nalazi na položaju -2- fenila, a predstavlja metoksi radikal;
R8 predstavlja metoksi radikal;
kao i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njegovi solvati i/ili hidrati.
6. Spoj u skladu sa Zahtjevom 5, naznačen time da je izabran između sljedećih spojeva:
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-6-metoksi-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
Metil (2S,4R)-1-[5-kloro-3-(2-metoksifenil)-1-[(3,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Metil-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-2-(azetidin-1-ilkarbonil)-4-hidroksipirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Trifluorometoksi-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[3-(2-Klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-5,6-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-trifluorometil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[6-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-5-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-etoksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5,6-Dikloro-3-(2-klorofenil)-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
Metil (2S,4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
Metil (2S,4R)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-6-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-metoksi-2-pirolidinkarboksilat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-etoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,3-difluorofenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2,4-dimetoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(1,3-benzodioksol-4-il)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5,6-Dikloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
terc-Butil 2-[[(3R, 5S)-1-[5-kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]acetat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
2-[[(3R,5S)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]octena kiselina, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-[2-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)-1-metiletil]amino]-2-oksoetoksi]-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(1-piperazinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(2S,4R)-1-[[(2,4-Dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-4-[2-okso-2-(4-morfolinil)etoksi]-2-pirolidinkarboksamid, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
(3R,5S)-1-[5-Kloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil 3-(4-morfolinil)propanoat, izomer koji zakreće ravninu polarizacije u lijevo;
kao i njegove moguće soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njegovi solvati i/ili hidrati.
7. Postupak za pripravu spojeva prikazanih formulom (I) u skladu sa Zahtjevom 1, njihovih mogućih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njihovih solvata i/ili hidrata, naznačen time da:
spoj prikazan formulom:
[image]
gdje R1, R2, R3, R4, R5 i R6 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I) u Zahtjevu 1, stupa u reakciju, u prisutnosti baze, s halidom koji je prikazan formulom:
[image]
gdje R7 i R8 odgovaraju definicijama za spoj prikazan formulom (I) u Zahtjevu 1, a Hal predstavlja halogeni atom.
8. Spoj prikazan formulom:
[image]
naznačen time da:
R1 predstavlja halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal; trifluorometoksi radikal;
R2 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C4)alkil; (C1-C4)alkoksi; trifluorometilni radikal;
ili R2 se nalazi na položaju -6- indol-2-on prstena, te R1 i R2 zajedno predstavljaju dvovalentni trimetilenski radikal;
R3 predstavlja halogeni atom; hidroksilnu skupinu; (C1-C4)alkil; (C1-C2)alkoksi; trifluorometoksi radikal;
R4 predstavlja atom vodika; halogeni atom; (C1-C2)alkil; (C1-C2)alkoksi;
ili R4 se nalazi na položaju -3- fenila, te R3 i R4 zajedno predstavljaju metilendioksi radikal;
R5 predstavlja etilamino skupinu; dimetilamino skupinu; azetidin-1-il radikal; (C1-C2)alkoksi;
R6 predstavlja atom vodika; (C1-C4)alkil; skupinu -(CH2)n-CO-R9; skupinu -CO-(CH2)n-NR10R11;
R9 predstavlja hidroksilnu skupinu; (C1-C4)alkoksi; skupinu -NR12R13;
R10 i R11 svaki neovisno predstavljaju (C1-C4)alkil;
ili R10 i R11, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
R12 predstavlja vodik ili (C1-C4)alkil;
R13 predstavlja (C1-C4)alkil; -C(CH3)2CH2OH skupinu; -C(CH3)(CH2OH)2 skupinu; -C(CH2OH)3 skupinu;
ili R12 i R13, zajedno s dušikovim atomom na koji su vezani, čine heterociklički radikal izabran između: azetidin-1-il, pirolidin-1-il, piperid-1-il, piperazin-1-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il;
n je 1 ili 2;
kao i njegove soli s anorganskim ili organskim kiselinama, u obliku optički čistog izomera ili u obliku smjese diastereoizomera.
9. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži, kao aktivni sastojak, spoj u skladu s bilo kojim Zahtjevom od 1 do 6, njegove farmaceutski prihvatljive soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njegove farmaceutski prihvatljive solvate i/ili hidrate.
10. Uporaba spoja u skladu s bilo kojim Zahtjevom od 1 do 6, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli s anorganskim ili organskim kiselinama, te njegovih farmaceutski prihvatljivih solvata i/ili hidrata, naznačena time da joj je svrha priprava medicinskih proizvoda namijenjenih za liječenje bilo kojeg patološkog stanja koje je vezano za arginin-vazopresin i/ili njihove V1b receptore ili obje vrste receptora V1b i V1a.
11. Medicinski proizvod naznačen time da sadrži spoj u skladu s bilo kojim Zahtjevom od 1 do 6.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0000957A FR2804114B1 (fr) | 2000-01-25 | 2000-01-25 | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
PCT/FR2001/000226 WO2001055130A2 (fr) | 2000-01-25 | 2001-01-24 | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020626A2 true HRP20020626A2 (en) | 2003-10-31 |
HRP20020626B1 HRP20020626B1 (hr) | 2009-04-30 |
Family
ID=8846307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020626A HRP20020626B1 (hr) | 2000-01-25 | 2002-07-24 | Novi 1,3-dihidro-2h-indol-2-on derivati i njihova uporaba kao liganada za v<sub>1b</sub> i v<sub>1a</sub> arginin-vazopresinske receptore |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6730695B2 (hr) |
EP (1) | EP1255751B1 (hr) |
JP (1) | JP3992498B2 (hr) |
KR (1) | KR100689922B1 (hr) |
CN (1) | CN1193025C (hr) |
AR (1) | AR027263A1 (hr) |
AT (1) | ATE269326T1 (hr) |
AU (1) | AU778196B2 (hr) |
BG (1) | BG65796B1 (hr) |
BR (1) | BR0107807B1 (hr) |
CA (1) | CA2396814C (hr) |
CZ (1) | CZ300917B6 (hr) |
DE (1) | DE60103853T2 (hr) |
DK (1) | DK1255751T3 (hr) |
EA (1) | EA004628B1 (hr) |
EE (1) | EE04779B1 (hr) |
ES (1) | ES2222342T3 (hr) |
FR (1) | FR2804114B1 (hr) |
HK (1) | HK1050900A1 (hr) |
HR (1) | HRP20020626B1 (hr) |
HU (1) | HU229081B1 (hr) |
IL (2) | IL150539A0 (hr) |
IS (1) | IS2313B (hr) |
ME (1) | MEP17308A (hr) |
MX (1) | MXPA02007259A (hr) |
NO (1) | NO323607B1 (hr) |
PL (1) | PL204160B1 (hr) |
PT (1) | PT1255751E (hr) |
RS (1) | RS50290B (hr) |
SI (1) | SI1255751T1 (hr) |
SK (1) | SK286976B6 (hr) |
TR (1) | TR200402344T4 (hr) |
TW (1) | TWI283672B (hr) |
UA (1) | UA74354C2 (hr) |
WO (1) | WO2001055130A2 (hr) |
ZA (1) | ZA200205224B (hr) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2805536B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2842527B1 (fr) * | 2002-07-19 | 2005-01-28 | Sanofi Synthelabo | Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7528124B2 (en) | 2003-08-28 | 2009-05-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivative |
US20050070718A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US8580842B2 (en) | 2003-09-30 | 2013-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them |
US20050165082A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-07-28 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
WO2006038119A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Warner-Lambert Company Llc | Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines |
EP1842555A4 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-19 | Univ Kyoto | TOLERANCE DEVELOPMENT INHIBITOR FOR A NARCOTIC ANALGESIC AGENT |
CA2593044A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-13 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof |
JP5125501B2 (ja) * | 2005-01-28 | 2013-01-23 | 大正製薬株式会社 | 1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン−2−オン化合物 |
CN101258134B (zh) * | 2005-03-11 | 2011-10-12 | 欧加农股份有限公司 | 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 |
TW200643015A (en) * | 2005-03-11 | 2006-12-16 | Akzo Nobel Nv | 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives |
EP1861392A2 (de) | 2005-03-24 | 2007-12-05 | Abbott GmbH & Co. KG | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE102005014936A1 (de) | 2005-03-24 | 2006-12-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
DE102005014904A1 (de) * | 2005-03-26 | 2007-02-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
EP1890697B1 (en) | 2005-06-07 | 2015-03-04 | Pharmacopeia, LLC | Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders |
US7576082B2 (en) | 2005-06-24 | 2009-08-18 | Hoffman-La Roche Inc. | Oxindole derivatives |
KR101523776B1 (ko) * | 2005-07-19 | 2015-05-28 | 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질 |
WO2007063123A1 (de) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CN101033209B (zh) * | 2006-03-09 | 2014-08-27 | 上海医药工业研究院 | 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法 |
DE102006040915A1 (de) | 2006-08-26 | 2008-03-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
WO2008025736A1 (en) | 2006-08-26 | 2008-03-06 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted benzimidazolone derivatives, medicaments comprising them and their use |
KR20090107994A (ko) | 2006-09-11 | 2009-10-14 | 엔.브이.오가논 | 퀴나졸리논 및 이소퀴놀리논 아세트아미드 유도체 |
US7427008B2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-09-23 | Black & Decker Inc. | Depth adjusting device for a power tool |
US8486979B2 (en) * | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
WO2008071779A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-19 | N.V. Organon | V3 antagonists for the treatment or prevention of chronic pain |
UY30846A1 (es) | 2006-12-30 | 2008-07-31 | Abbott Gmbh & Amp | Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos |
WO2010009775A1 (de) | 2007-12-07 | 2010-01-28 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen |
BRPI0820668A2 (pt) * | 2007-12-07 | 2017-08-22 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol substituídos por 5-halogênio e seu uso para tratar doenças dependentes de vasopressina |
EP2231643B1 (de) | 2007-12-07 | 2012-10-31 | Abbott GmbH & Co. KG | Amidomethyl-substitutierte Oxindol-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Vasopressin-abhängigen Erkrankungen |
ES2455197T3 (es) | 2007-12-07 | 2014-04-14 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol 5,6-disustituidos y el uso de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades dependientes de vasopresina |
CA2710946C (en) * | 2007-12-27 | 2016-05-31 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses |
FR2927625B1 (fr) * | 2008-02-19 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2930249B1 (fr) | 2008-04-21 | 2010-05-14 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique. |
WO2009140484A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Sanofi-Aventis | Processes for preparing amorphous drug substance |
WO2009140479A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Sanofi-Aventis | Amorphous solid dispersions |
US9040568B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-05-26 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical compositions for the treatment of pain |
KR101820185B1 (ko) | 2010-10-01 | 2018-01-18 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 1,2,4-트리아졸론 유도체 |
CA2853227C (en) | 2011-10-27 | 2019-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Azole derivative |
AU2013241076A1 (en) | 2012-03-30 | 2014-10-09 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused azole derivative |
CN103342672B (zh) * | 2013-07-02 | 2015-12-23 | 扬州大学 | 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338755A (en) * | 1990-07-31 | 1994-08-16 | Elf Sanofi | N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present |
FR2714378B1 (fr) | 1993-12-24 | 1996-03-15 | Sanofi Sa | Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
FR2804114B1 (fr) * | 2000-01-25 | 2002-03-08 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
FR2810320B1 (fr) * | 2000-06-19 | 2002-08-23 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
-
2000
- 2000-01-25 FR FR0000957A patent/FR2804114B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-19 TW TW090101300A patent/TWI283672B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-01-23 AR ARP010100275A patent/AR027263A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-24 PL PL357553A patent/PL204160B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 PT PT01907685T patent/PT1255751E/pt unknown
- 2001-01-24 BR BRPI0107807-0A patent/BR0107807B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 IL IL15053901A patent/IL150539A0/xx active IP Right Grant
- 2001-01-24 CN CNB018041159A patent/CN1193025C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 TR TR2004/02344T patent/TR200402344T4/xx unknown
- 2001-01-24 DK DK01907685T patent/DK1255751T3/da active
- 2001-01-24 HU HU0204242A patent/HU229081B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 EA EA200200628A patent/EA004628B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 WO PCT/FR2001/000226 patent/WO2001055130A2/fr active IP Right Grant
- 2001-01-24 DE DE60103853T patent/DE60103853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 AT AT01907685T patent/ATE269326T1/de active
- 2001-01-24 CA CA002396814A patent/CA2396814C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 EE EEP200200409A patent/EE04779B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 AU AU35594/01A patent/AU778196B2/en not_active Ceased
- 2001-01-24 KR KR1020027009561A patent/KR100689922B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 RS YUP-523/02A patent/RS50290B/sr unknown
- 2001-01-24 JP JP2001560989A patent/JP3992498B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-24 EP EP01907685A patent/EP1255751B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 ES ES01907685T patent/ES2222342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 ME MEP-173/08A patent/MEP17308A/xx unknown
- 2001-01-24 UA UA2002075477A patent/UA74354C2/uk unknown
- 2001-01-24 CZ CZ20022497A patent/CZ300917B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 US US10/182,048 patent/US6730695B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-24 SI SI200130155T patent/SI1255751T1/xx unknown
- 2001-01-24 SK SK1083-2002A patent/SK286976B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-24 MX MXPA02007259A patent/MXPA02007259A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-28 IS IS6451A patent/IS2313B/is unknown
- 2002-06-28 ZA ZA200205224A patent/ZA200205224B/en unknown
- 2002-07-02 IL IL150539A patent/IL150539A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-23 BG BG106947A patent/BG65796B1/bg unknown
- 2002-07-23 NO NO20023510A patent/NO323607B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 HR HR20020626A patent/HRP20020626B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-05 HK HK03103183A patent/HK1050900A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-29 US US10/835,209 patent/US7129240B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-03 US US11/462,062 patent/US7297692B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2396814C (en) | Novel 1,3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
US7425566B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
JP4262088B2 (ja) | 1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2h−インドール−2−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用 | |
US6624164B2 (en) | 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them | |
US6596732B2 (en) | 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS, FR |
|
B1PR | Patent granted | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20111222 Year of fee payment: 12 |
|
PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20130125 |