HRP20010209A2 - Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas - Google Patents
Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010209A2 HRP20010209A2 HR20010209A HRP20010209A HRP20010209A2 HR P20010209 A2 HRP20010209 A2 HR P20010209A2 HR 20010209 A HR20010209 A HR 20010209A HR P20010209 A HRP20010209 A HR P20010209A HR P20010209 A2 HRP20010209 A2 HR P20010209A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- mammal
- treatment
- treating
- Prior art date
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims description 22
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 54
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 43
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 43
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 claims description 28
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 claims description 28
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 claims description 26
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 claims description 25
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 claims 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 4
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl Chemical group 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N (7R)-7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C[C@H](N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 2
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CNCCN1CCS(O)(=O)=O PZTWBYCZTVLVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1=CC=CN2CC=NC=C21 PJEAHOHAPYWSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007755 F10 Nutrient Mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001071861 Lethrinus genivittatus Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na upotrebu određenih pirido[1,2-a]-pirazinskih derivata, također opisanih kao bis-azabiciklički spojevi, u tretmanu Parkinson-ove bolesti, poremećaja pozornosti i hiperaktivnosti (attention deficit hyperactivity disorder, "ADHD") i mikroadenoma kod sisavaca, uključujući i ljude. Također se odnosi na upotrebu agonista dopamin-2 (D2) receptora u kombinaciji s agonistom serotonin-1A (5HT1A) receptora u tretmanu Parkinson-ove bolesti. Također se odnosi na upotrebu liganda alfa-2 (α2) adrenergičkog receptora u kombinaciji bilo s agonistom D2 receptora ili s agonistom 5HT1A receptora u tretmanu ADHD-a. Također se odnosi na upotrebu agonista D2 receptora u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora u tretmanu ADHD-a. Također se odnosi na upotrebu liganda alfa-2 (α2) adrenergičkog receptora u kombinaciji i s agonistom D2 receptora i s agonistom 5HT1A receptora u tretmanu ADHD-a.
Pozadina izuma
Serotonin ima ulogu unekoliko psihijatrijskih poremećaja, uključujući anksioznost, Alzheimer-ovu bolest, depresiju, mučninu i povraćanje, poremećaje u prehrani, i migrenu. (Vidjeti Rasmussen i drugi: "Chapter 1. Recent Progress u Serotonin (5HT)1A Receptor Modulators", u "Annual Reports u Medicinal Chemistry", dio I, 30, str. 1-9, (1995.), Academic Press, Inc.; Antigas i drugi: "Trends Neurosci.", 19 (9), str. 378-383, (1996.); i Wolf i drugi: Drug Development Research. 40, str. 17-34, (1997.)). Serotonin također ima ulogu i u pozitivnim i u negativnim simptomima shizofrenije. (Vidjeti Sharma i drugi: "Psychiatric Annals", 26 (2), str. 88-92, veljača, 1996.) Pokazalo se da agonisti serotoninskog 1A receptora pojačavaju otpuštenje dopamina (DA) u prefrontalnoj kori. Vidjeti Wedzony i drugi: "Eur. J. Pharmacol.", 305: 73-78, (1996.). Pokazalo se da je buspiron, agonist 5HT1A receptora, djelotvoran u tretiranju niza simptoma povezanih s ADHD-om. Također se pokazalo da agonisti serotoninskog 1A receptora poništavaju distoniju uzrokovanu neurolepticima kod primata koji nisu ljudi, tj. stanja koje oponaša simptome Parkinson-ove bolesti kod ljudi. Vidjeti D.E. Casey: "Neuropsychopharmacol.", 10, 370S, (1994.).
Pokazalo se da liberatori kateholamina poput metilfenidata i agonisti postsinaptičkih α2 adrenergičkih receptora poput klonidina ublažavaju simptome povezane s ADHD-om. Također se pokazalo da antagonisti presinaptičkih α2 adrenergičkih receptora pojačavaju otpuštanje noradrenalina (norepinephrin, NE).
Niz 1-(2-pirimidinil)-4-[4-(ciklički-imido)butil]piperidinskih derivata opisan je kao anksiolitici kojima općenito nedostaje sedirajuća aktivnost. Među tima su buspiron, u kojem ciklički-imido grupa je 4,4-tetrametifen-piperidin-2,6-dion-1-il (Wu i drugi: US patenti br. 3.717.634 i 3.907.801); Casters i drugi: US patent br. 4.182.763); gepiron, u kojem grupa je 4,4-dimetilpiperidin-2,6-dion-1-il (Temple Jr.: US patent br. 4.423.049); i ipsapiron, u kojem grupa je 1,1-dioksobenzo[d]izotiazol-3(2H)-on-il (Dompert i drugi: Njemačka patentna publikacija 3.321.969-A1). Također vidjeti Ishizumi i drugi: US patenti br. 4.507.303 i 4.543.55; Freed i drugi: US patent br. 4.562.255; Stack i drugi: US patent br. 4.732.983; New i drugi: US patent br. 4.524.026; i Stack, US patent br. 4.788.290.
Spojevi formule (I), niže, opisani su u US patentu br. 5.122.525 kao upotrebljivi u tretmanu anksioznosti i depresije. Upotreba takvih spojeva u tretmanu ovisnosti opisana je u US patentu br. 5.616.885.
Kratak opis izuma
Ovaj izum odnosi se na postupak tretiranja poremećaja odabranog između Parkinson-ove bolesti, ADHD-a, i mikroadenoma kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
X je N ili CH;
Y je
[image]
Z je
[image]
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n ili Y1(CH2)n supstituiran na ugljiku s do 2 metilne grupe;
n je 1 ili 2; i
Y1 je CH2, NH ili NCH3;
djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja.
Kod spojeva formule (I), Y je po mogućnosti
[image] .
Osobito poželjan spoj je onaj gdje Z je Y1(CH2)n, Y1 je CH2, n je 1, i X je N.
Spojevi formule I su agonisti D2 receptora i upotrebljivi u tretmanu Parkinson-ove bolesti. Oni također pokazuju agonističku aktivnost prema 5HT1A receptoru.
Spojevi formule I također pokazuju aktivnost antagonista α2 adrenergičkih receptora i upotrebljivi su u tretmanu ADHD-a. Spojevi pojačavaju otpuštanje NE u hipokampusu, a također pojačavaju otpuštanje DA u prefrontalnoj kori.
Spojevi formule I alkalne prirode mogu tvoriti kisele adicijske soli s nizom organskih i anorganskih kiselina. Kiseline upotrebljive u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli gore navedenih alkalnih spojeva formule I su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, poput hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, acetata, laktata, citrata, kiselog citrata, tartarata, bitartarata, sukcinata, maleata, fumarata, glukonata, saharata, benzoata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Termin "tretiranje" kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Termin "tretman", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin tretiranja, kao što je "tretiranje" definirano neposredno gore.
Ovaj izum također se odnosi na postupak tretiranja Parkinson-ove bolesti kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, agonista D2 receptora u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutni u takvoj količini, da je kombinacija takvih agensa djelotvorna u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje Parkinson-ove bolesti kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži: (a) agonist D2 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist 5HT1A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da kombinacija je takvih agensa djelotvorna u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, liganda α2 adrenergičkog receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, u kombinaciji bilo s agonistom D2 receptora ili agonistom 5HT1A receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutni u takvoj količini, da je kombinacija takvih aktivnih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži: (a) ligand α2 adrenergičkog receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist D2 receptora ili agonist 5HT1A receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da je kombinacija takvih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, agonista D2 receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutni u takvoj količini, da je kombinacija takvih aktivnih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži: (a) agonist D2 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist 5HT1A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu, gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da je kombinacija takvih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, liganda α2 adrenergičkog receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom D2 receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, a također agonistom 5HT1A receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gdje tri gore navedena agensa su prisutni u takvoj količini, da je kombinacija takvih aktivnih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži: (a) ligand α2 adrenergičkog receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist D2 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (c) agonist 5HT1A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (d) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje tri gore navedena agensa su dio pripravka u takvoj količini, da je kombinacija takvih agensa djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
Spojevi formule I mogu sadržavati kiralne centre i stoga mogu postojati u različitim enantiomernim ili dijastereomernim oblicima. Termin "spojevi formule I", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na sve optičke izomere i sve druge stereoizomere od spojeva formule I, kao što je definirano gore, i na sve racemske i druge njihove smjese, te na sve definirane gore farmaceutske pripravke i gore navedene postupke koji sadržavaju ili upotrebljavaju takve izomere ili smjese.
Gore navedena formula I uključuje spojeve istovjetne već opisanima, no uz činjenicu da su jedan ili više vodikovih ili ugljikovih atoma zamijenjeni njihovim izotopima. Takvi spojevi su upotrebljivi kao istraživačko i dijagnostičko oruđe u studijama farmakokinetike metabolizma i testovima vezanja. Specifične primjene u istraživanju uključuju testove vezanja radioliganada, autoradiografske studije i in vivo studije vezanja.
Primjeri agonista D2 receptora upotrebljivih u postupcima iz ovog izuma uključuju, ali se time ne ograničavaju, spojeve formule I i farmaceutski prihvatljive soli, pergolid, bromokriptan, ropinerol i pramipeksol.
Primjeri agonista 5HT1A receptora upotrebljivih u postupcima iz ovog izuma uključuju, ali se time ne ograničavaju: (a) spojeve formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, (b) buspiron (US patenti br. 3.717.638; 3.907.801 i 4.182.763); (c) gepiron (US patent br. 4.423.049); (c) ipsapiron (Njemačka patentna publikacija 3.321.969-A1); i (d) fleksinoksan.
Primjeri agonista α2 adrenergičkog receptora upotrebljivih u postupcima iz ovog izuma uključuju, ali se time ne ograničavaju, spojeve formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, johimbin i idazoksan.
Primjeri specifičnijih ostvarenja iz ovog izuma su gore navedeni postupci tretiranja ADHD-a i farmaceutski pripravci u tretmanu ADHD-a koji upotrebljavaju ligand α2 adrenergičkog receptora, gdje takav ligand je antagonist presinaptičkog α2 adrenergičkog receptora ili postsinaptičkog α2 adrenergičkog receptora.
Poželjni postupak iz ovog izuma je postupak tretiranja Parkinson-ove bolesti kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine slijedećeg spoja formule I, prikazane niže:
[image]
tj. gdje X je dušik, gdje Y je grupa formule
[image]
("sunipetron"), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
Još jedno poželjno ostvarenje iz ovog izuma je postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine sunipetrona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju ADHD-a.
Još jedan poželjan postupak iz ovog izuma je postupak tretiranja mikroadenoma kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine sunipetrona, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvorne u tretiranju mikroadenoma.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje jačinu simptoma parkinsonizma postignutu kod majmuna tretiranih bilo s 0,5 mg/kg ili 1,0 mg/kg spoja formule I.
Detaljan opis izuma
Svi patenti, patentne prijave, i članci navedeni u ovom izumu ovdje su uključeni kao reference u svojoj cijelosti.
Spojeve formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti kao što je opisano US patentu br. 5.122.525, US patentu br. 5.185.449, US patentu br. 5.455.350, US patentnoj prijavi 08/1470.377, prijavljenoj 6. lipnja, (1995.), te Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/IB97/00704 naznačenoj za SAD i prijavljenoj 16. lipnja 1997.
Spojevi formule I mogu tvoriti a veliko mnoštvo različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline upotrebljive u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli alkalnih spojeva iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, poput hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata ili bisulfata, fosfata ili kiselog fosfata, acetata, laktata, citrata ili kiselog citrata, tartarata ili bitartarata, sukcinata, maleata, fumarata, glukonata, saharata, benzoata, metansulfonata i pamoata [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)]. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je poželjno u praksi najprije izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol zatim jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni alkalni spoj reakcijom s alkalnim reagensom, te zatim prevesti slobodnu alkaliju u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Farmaceutski prihvatljive soli alkalnih spojeva iz ovog izuma se lako dobije reakcijom akalnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodenog otapala ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Nakon opreznog otparavanja otapala dobije se tražena kruta sol.
Prilikom upotrebe u tretiranju Parkinson-ove bolesti, ADHD-a ili mikroadenoma kod ljudskog subjekta, spoj formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, primjenjuje se u količini od oko 2-300 mg/dan, u jednoj ili podijeljenim dnevnim dozama. U određenim slučajevima, doziranja koja izlaze iz tog raspona propisuje se po nahođenju prisutnog liječnika. Poželjan način primjene je općenito oralan, no u specijalnim slučajevima biti će poželjnija parenteralna primjena (npr. intramuskularna, intravenska, intrademalna), npr. kada je oralna apsorpcija otežana npr. bolešću, ili pacijent ne može gutati. U jednom ostvarenju, spoj formule I primjenjuje se u zasebnom doziranju od oko 1,0 mg/kg uz učestalost od oko 3 × dnevno. Umjesto primjene 1 × dnevno može se upotrebljavati formulaciju s kontroliranim otpuštanjem. U drugom ostvarenju, spoj se primjenjuje u količini koju zahtjeva određeni način unosa, radi postizanja koncentracije u plazmi između 100 i 500 ng/ml, poželjno oko 200 ng/ml, između 2 i 3 sata nakon primjene.
Spojeve upotrijebljene u ovom izumu općenito se primjenjuje u obliku farmaceutskih pripravaka, koji sadrže barem jedan od spojeva formule (I), ili njegovu sol, zajedno s farmaceutski prihvatljivim vehikulumom ili razrjeđivačem. Takvi pripravci se općenito prave na konvencionalan način, upotrebljavajući krute ili tekuće vehikulume ili razrjeđivače, već prema poželjnom načinu primjene: kod oralne primjene, u obliku tableta, tvrdih ili mekih želatinskih kapsula, suspenzija, granula, praškova i slično; a, kod parenteralne primjene, u obliku otopina ili suspenzija pogodnih za injiciranje i slično.
Vezanje spoja na D2 receptor može se odrediti slijedećim testom vezanja na D2 receptor.
LTK stanice koje eksprimiraju ljudski D2 dugi (long) (D2L) receptor rasle su (T-175 tikvice) u minimalnom esencijalnom mediju s d-glukozom (DMEM, Gibco) uz dodatak 10 % goveđeg fetalnog seruma (fetal bovine serum, FBS). Stanice se izbaci pomoću 5 mM EDTA u PBS i homogenizira u 50 mM Tris HCl (pH 7,4) s 5 mM MgSO4, Brinkman Polytron uređajem podešenim na stupanj jačine 6, tijekom 20 sekundi. Membrane se prikupi nakon više ciklusa razdvajanja centrifugitranjem i resuspendiranjem u svježem ledeno hladnom puferu. Tkivo (~ 2 mg tkiva, mokre vage) se doda u epruvete s inkubacijskim puferom (50 mM Tris HCl, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 5 mM KCl, 5 mM CaCl2, pH 7,2), različitim koncentracijama testiranog lijeka, i [3H]-spiperona (0,06 nM konačna koncentracija, Amersham, Arlington Heights IL). Nespecifično vezanje odredi se u prisustvu 2 μM (+)-butaklamol. Nakon 45 minuta na 30°C, inkubacije se prekine brzim filtriranjem kroz Whatman GF/B filtere pomoću Brandel skupljača stanica. Membrane se ispere 3 × 4 ml ledeno hladnog pufera, a ligand vezan na membranu odredi se brojanjem tekućinske scintilacije filtera u Ready-Safe scintilacijskom koktelu (za tricirane ligande). Kd (0,06 nM) radioliganda se prethodno odredi analizom zasićivanja i upotrebljava u izračunavanju očitih Ki pomoću Cheng-Prusoff-ijeve jednadžbe.
Agonističku ili antagonističku aktivnost spoja na D2 receptoru može se odrediti na slijedeća 3 načina.
(1) Modulacija stvaranja cAMP u GH4C1 stanicama preko ljudskih D2 receptora
GH4C1 stanice, derivirane iz štakorske hipofize, koje eksprimiraju bilo dug ili kratak oblik ljudskog D2 receptora, rasle su do konfluentnosti u (HAM) F-10 Nutrient Mixture (Gibco) uz dodatak 10 % FBS i 2 mM l-glutamina i 10 i.j./ml penicilin-streptomicina u T-175 tikvici. Stanice se izbaci s 5 mM etilenediamin tetraoctenom kiselinom (ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA) u fosfatom puferiranoj fiziološkoj otopini (phosphate buffered saline, PBS) i resuspendira u PBS s 5 mM MgCl2, 30 mM hidroksietilpiperizin-N-etansulfonskom kiselinom (HEPES) i 50 mM izobutil metil ksantinom (IBMX). Stanice (~200.000/epruveta) se izloži 5 mM forskolinu, 100 nM kinpirolu ili forskolinu plus kinpirol plus antagonist, tijekom 11 minuta. U eksperimentima s antagonistima, stanice se izloži antagonistima 11 minuta prije izlaganju kinpirolu. U procjeni agonističke aktivnosti, djelovanje spoja na forskolinom stimulirano nakupljanje cAMP testira se u odsustvu agonista kinpirola. Reakciju se prekine dodatkom 6 N perklorne kiseline, a uzorke se neutralizira 5 N kalij hidroksidom i 2 M Tris puferom. Razine cikličkog AMP mjeri se tržišno dostupnim kompletom za vezanje (Amersham). ICS vrijednosti izračuna se linearnom regresijskom analizom krivulja doza-odgovor. Očite vrijednosti Ki izračuna se jednadžbom: Ki = IC50/(1 + [agonist]/[agonist ECM]).
(2) Elektrofiziologija rezova štakorskog mozga
Muške Sprague-Dawley štakore (200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) blago se anestezira halotanom, obezglavi, a mozgove se brzo prebaci u ledeno hladan, oksigenirani medij (95 % O2/5 % CO2; 124 mM NaCl, 2 mM KCl, 1,25 mM NaH2PO4, 26 mM NaHCO3, 10 mM d-glukoza, 2 mM MgSH4·7H2O i 2 mM CaCl2; pH 7,4). Ventralno tegmentalno područje blokira se i fiksira cijanoakrilatom prije koraka na Lancer Vibratome (Series 1000) mikrotomu napunjenom ledeno hladnim medijem. Načini se koronalne rezove (350 N) te ih se smjesti u oksigenirani medij (22°C) 1 sat prije snimanja. Prilikom snimanja, rezove se smjesti na najlonsku mrežicu u komori za snimanje, gdje iz se posve potopi u stalno tekući medij na 35°C (~1 ml/min). Sve lijekove se primjenjuje zamjenom perfuzijskog medija otopinom s lijekom. Spontane vanstanične potencijale snima se pomoću pipeta ispunjenih 0,9 % fiziološkom otopinom (6-8 MW). Brzine okidanja se bilježi on-line u odsječcima od 10 ili 20 sekunda, a promjene brzine okidanja izračuna se pomoću prosječnih brzina kroz razdoblja od 2 minute prije i nakon primjene lijeka. Načini se krivulje koncentracija-odgovor te ih se analizira linearnom regresijom.
(3) Mikrodijaliza
Koncentrične sonde za mikrodijalizu I oblika načini se od vlakana za dijalizu (odresci molekulske težine 18.000, 300 μm, po potrebi, Hospal, The Neterlands) zatvorene s jedne strane epoksi smolom i pričvršćene na zavarene mikrocijevi od silicij dioksida. 9 mm duge sonde, s 2 mm duljine izložene membrane za dijalizu, implantira se u nukleus akumbens (AP 1,7, ML ~1,2, DV ~8,0) muških Sprague Dawley štakora (300-350 g), anesteziranih ketaminom (75 mg/kg) i ksilazinom (10 mg/kg). Nakon kirurškog zahvata, štakore se smjesti u kaveze od perspeksa unutar izolacijskih boksova, a ulazne krajeve sonde poveže se fleksibilnim PEEK cijevima preko dvojnog sustava zglobnog vezanja tekućinskih kanala (double channel fluid swivel system) na CMA/100 mikroinfuzijsku pumpu (CMA/Mikrodijaliza, Acton, MA). Sondu se preko noći perfundira umjetnim cerebrospinalnim likvorom (147 mM NaCl2, 2,7 mM KCl 1,3 mM CaCl2, 1,0 mM MgCl2 i 0,1 mM askorbinska kiselina) brzine protoka 0,5 ml/min. Slijedeći dan, eksperiment započne povećanjem protoka na 1,5 ml/min te povezivanjem izlaznog dijela sonde preko PEEK cijevi na petlju za uzorke veličine 30 ml u DECADE elektrokemijskom detektoru (ANTEC, Leiden, The Neterlands). Uzorke dobivene mikrodijalizom (30 ml) prikupi se on-line i automatski injicira na stupac svakih 20 ili 25 minuta. Analite se razdvoji na 35°C preko BDS Hypersil C18 3 m stupca (150 × 3 mm) HPLC s obratnom fazom, pomoću 75 mM kalij fosfatne pokretne faze pH 5,0, s 0,8 mM oktansulfonatom, 8 % metanolom, 3 mM trietilaminom i prebacuje brzinom protoka od 0,35 ml/min pomoću ESA 580 pumpe. Amperometrijska detekcija dopamina provede se stakleno-ugljičnom elektrodom DECADE detektorskog uređaja na 550 mV nasuprot Ag/AgCl. Vanstanične razine dopamina kvantificira se vršnih vrijednosti sa standardima.
Nakon dobivanja stabilne osnovne linije (5-7 uzoraka prikupljenih svakih 20 ili 25 minuta), primijeni se lijekove te se 4-7 sati prati otpuštanje DA. Koncentracije dijalizata se izrazi kao postotak osnovne linije. Koncentracije dijalizata DA nisu korigirane ponovnim prolaskom kroz mikrodijalizacijsko vlakno. Prilikom određivanja ima li svaka od doza lijeka zančajno djelovanje na otpuštanje DA iz nukleus akumbensa, tijekom vremena se uz ponovljeno mjerenje pomoću SuperANova softvera (Abacus Concepts, Inc. Berkeley CA.) provede multivarijantna analiza varijance.
Sposobnost određenog spoja do pokaže antiparkinsonsko djelovanje kod primata koji nisu ljudi može se odrediti postupcima opisanim u Greenemyre i drugi: "Ann. Neurol.", 35, 655-661, (1994.), i Klockgeter i drugi: "Ann. Neurol.", 30:717-723, (1991.).
Agonistička i antagonistička aktivnost određenog spoja iz ovog izuma na 5HT1A receptore može se odrediti jednostrukom koncentracijom zasićenja u skladu sa slijedećim postupkom. Mušku Hartley zamorčad se obezglavi, a 5-HT1A receptore se izdvoji iz hipokampusa. Pojedina tkiva se homogenizira u 5 mM HEPES puferu s 1 mM EGTA (pH 7,5) ručnim staklo-Teflon® homogenizatorom i centrifugira na 35.000 × g tijekom 10 minuta na 4°C. Talog se resuspendira u 100 mM HEPES puferu s 1 mM EGTA (pH 7,5) do konačne koncentracije proteina od 20 mg (hipokampus) ili 5 mg (supstancija nigra) proteina po epruveti. Doda se slijedeće agense tako da reakcijska smjesa u svakoj epruveti sadrži 2,0 mM MgCl2, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatina, 0,31 mg/ml kreatin foskokinaze, 100 mM GTP i 0,5-1 µCi [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-003 – New England Nuclear). Inkubacija započne stavljanjem tkiva u silikonizirane microfuge epruvete (u triplikatu) na 30°C tijekom 15 minuta. Svaka epruveta primi 20 ml tkiva, 10 ml lijeka ili pufera (kod 10 × konačne koncentracije), 10ml 32 nM agonista ili pufera (kod 10 × konačne koncentracije), 20 ml forskolina (3 mM konačne koncentracije) i 40 ml gore navedene reakcijske smjese. Inkubaciju se prekine dodatkom 100 ml 2 % SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP otopine s 40.000 dpm [3H]-cAMP (30 Ci/mmol: NET-275 – New England Nuclear) radi praćenja prikupljanja cAMP iz stupaca. Razdvajanje [32P]-ATP i [32P-CAMP postiže se postupkom Salomon i drugi: "Analical Biochemistry", 58, 541-548, (1974.). Radioaktivnost se kvantificira brojanjem tekućinske scintilacije. Maksimalna inhibicija definira se pomoću 10 mM (R)-8-OH-DPAT za 5-HT1A receptore. Zatim se izračuna postotak inhibicije testiranim spojem u odnosu na inhibitorno djelovanje (R)-8-OH-DPAT-a. Poništenje agonistom uzrokovane inhibicije forskolinom stimulirane adenilat ciklazne aktivnosti izračuna se u odnosu na 32 nM agonističko djelovanje.
Ovaj izum odnosi se i na postupke tretiranja Parkinson-ove bolesti i ADHD-a, gdje 2 ili 3 upotrijebljena aktivna agensa se primjenjuju zajedno, kao dio istog farmaceutskog pripravka, kao i na postupke gdje se ove aktivne sastojke primjenjuje odvojeno, kao dio odgovarajućeg režima doziranja, namjenjenog postizanju povoljnog djelovanja kombinacijske terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake primijenjene doze i specifični intervali između doza svakog aktivnog agensa, ovisit će o tretiranom subjektu, o tome kako se dobro podnosi lijek i ozbiljnosti stanja. Općenito, prilikom provođenja gore spomenutih kombinacijskih postupaka iz ovog izuma, agonist 5HT1A receptora primijenit će se u količini raspona od oko 5-90 mg/dan, u jednoj ili podijeljenim dozama, ligand α2 adrenergičkog receptora primijenit će se u količini raspona od oko 1,0-100 mg/dan, u jednoj ili podijeljenim dozama, u slučaju antagonista α2 adrenergičkog receptora i u količini raspona od oko 0,1-100 mg/dan, u jednoj ili podijeljenim dozama, u slučaju agonista α2 adrenergičkog receptora, u jednoj ili podijeljenim dozama, a agonist D2 receptora primijenit će se u količini raspona od oko 0,5 mg-25 mg/dan, u jednoj ili podijeljenim dozama. (Što se tiče lijekova koje dopušta FDA, koje se upotrebljava u kombinacijskim postupcima iz ovog izuma, liječnici će se ravnati prema rasponima doziranja za takve lijekove koje specificira Physician's Desk Reference). Pa ipak, varijacije su moguće, ovisno o vrsti tretirane životinje i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije te vremenskom periodu te intervalu u kojem se primjena provodi. U određenim slučajevima, razine doziranja niže od donje granice gore navedenog raspona mogu biti više no dovoljne, dok se u drugim slučajevima može upotrebljavati još i veće doze bez uzrokovanja bilo kakve štetne nuspojave, uz uvjet da takve velike doze se najprije podijeli u nekoliko malih doza, namijenjenih primjeni tijekom dana.
Kombinacijski postupci iz ovog izuma uključuju postupke gdje su tražene kombinirane aktivnosti prisutne u istom spoju ili farmaceutski prihvatljivoj soli. Farmaceutski pripravci iz ovog izuma koji pokazuju više od jedne farmaceutske aktivnosti (npr. 5HT1A agonizam i D2 agonizam) uključuju one farmaceutske pripravke gdje su sve tražene farmaceutske aktivnosti prisutne u istom spoju ili farmaceutski prihvatljivoj soli.
Agoniste D2 receptora, agoniste 5HT1A receptora i antagoniste α2 receptora, koje se upotrebljava u farmaceutskim pripravcima i postupcima iz ovog izuma, ovdje se također spominje kao "terapeutske agense". Terapeutske agense može se primijeniti bilo oralnim ili parenteralnim načinom. Pripravci koji sadrže i agonist D2 receptora i agonist 5HT1A receptora, ili svo troje, agonist D2 receptora, agonist 5HT1A receptora i antagonist α2 adrenergičkog receptora, općenito će se dnevno primjenjivati oralno ili partenteralno, u jednoj ili podijeljenim dozama, tako da ukupna količina svakog primijenjenog aktivnog agensa ulazi u gore navedene smjernice.
Terapeutske agense može se primijeniti same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima bilo kojim od gore navedenih načina, a takvu primjenu može se provesti u jednoj ili višestrukim dozama. Specifičnije, terapeutske agense iz ovog izuma može se primijeniti u velikom nizu različitih oblika doziranja, tj. može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivih inertnih podloga, u obliku tableta, kapsula, pilula, pastila, tvrdih bombona, supozitorija, vodenih suspenzija, injektibilnih otopina, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i razna neotrovna organska otapala itd. Osim toga, oralne farmaceutske pripravke može se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, terapeutski spojevi iz ovog izuma, kada ih se primjenjuje odvojeno (tj. ne u istom farmaceutskom pripravku) prisutni su u takvim oblicima doziranja u koncentracijskim razinama raspona od oko 5,0-70 %, težinski.
Kod oralne primjene, tablete sadrže razne ekscipijente poput mikrokristalne celuloze, natrij citrata, kalcij karbonata, dikalcij fosfata i glicina može se upotrebljavati skupa s različitim dezintegransima poput škroba (po mogućnosti škrob iz kukuruza, krumpira ili tapioke), alginske kiseline i određenih složenih silikata, skupa s granulacijskim vezivima poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i agacije. Osim toga, maziva poput magnezij stearata, natrij lauril sulfata i talka su često vrlo korisna u tabletiranju. Krute pripravke sličnog tipa također se može upotrebljavati kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi s tim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilen glikole. Kada se kod oralne primjene traže vodene suspenzije i/ili ljekoviti napici, aktivni sastojak može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, i također, ako se želi, emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, skupa s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen glikola, glicerina i raznih njihovih sličnih kombinacija.
Kod parenteralne primjene, može se upotrebljavati otopine terapeutskog agensa bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenoj otopini propilenglikola. Vodene otopine, ako je nužno, treba pogodno puferirati, a tekući razrjeđivač se najprije izotonizira. Ove vodene otopine su pogodne za intravensko injiciranje. Uljne otopine su pogodne za intraartikularno, intramuskularno i potkožno injiciranje. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima je lako postići standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Namjera slijedećeg primjera je samo ilustriranje izuma i ne treba ga smatrati ograničenjem njegova opsega.
PRIMJER
Određivano je behavioralno djelovanje primjene sunipetrona na jačinu simptoma parkinsonizma kod majmuna tretiranih s MPTP-(7-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin). Upotrijebljeni postupci opisani su u Greenemyre i drugi: vidjeti gore, te Klockgeter i drugi: vidjeti gore.
Ukratko, na majmunima s parkinsonizmom primijenjeno je 0,5 mg/kg ili 1,0 mg/kg sunipetrona, a težina simptoma parkinsonizma procijenjena je u svakoj od 4 vremenskih točaka nakon primjene lijeka u usporedbi s primjenom kontrolne otopine ("Vehikulum").
Jačina simptoma parkinsonizma dobivena iz studije prikazana je na Slici 1. U kombinaciji s prikazanim procjenama razine u plazmi spoja nakon primjene, podaci pokazuju da se maksimalno smanjenje jačine simptoma parkinsonizma dobije uz razine u plazmi od oko 200 ng/ml. Minimalna djelotvorna razina u plazmi iznosila je oko 100 ng/ml.
Claims (19)
1. Postupak tretiranja poremećaja odabranog između Parkinson-ove bolesti, ADHD-a, i mikroadenoma kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine spoja formule
[image]
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje
X je N ili CH;
Y je
[image]
Z je
[image]
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n ili Y1(CH2)n supstituiran na ugljiku s do 2 metilne grupe;
n je 1 ili 2; i
Y1 je CH2, NH ili NCH3;
djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja.
2. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time što spoj formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva sol koju se upotrebljava, je onaj gdje Y je
[image]
Z je Y1(CH2)n, Y1 je CH2, n je 1, a X je N.
3. Postupak tretiranja Parkinson-ove bolesti kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, agonista D2 receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutna u takvoj količini da kombinacija takvih agensa je djelotvorna u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
4. Farmaceutski pripravak za tretiranje Parkinson-ove bolesti kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) agonist D2 receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist 5HT1A receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da kombinacija takvih agensa je djelotvorna u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
5. Postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, liganda α2 adrenergičkog receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom D2 receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, a također u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gdje tri gore navedena agensa su prisutni u takvoj količini, da kombinacija takvih aktivnih agensa je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
6. Farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) ligand α2 adrenergičkog receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist D2 receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (c) agonist 5HT1A receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (d) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje tri gore navedena agensa su dio pripravka u takvoj količini, da kombinacija takvih aktivnih agensa je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
7. Postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, liganda α2 adrenergičkog receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom D2 receptora ili agonist 5HT1A receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutni u takvoj količini, da kombinacija takvih aktivnih agensa je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
8. Farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) ligand α2 adrenergičkog receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist D2 receptora ili agonist 5HT1A receptora, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da kombinacija takvih agensa u pripravku je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
9. Postupak tretiranja ADHD-a kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, agonista D2 receptora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s agonistom 5HT1A receptora, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gdje dva gore navedena aktivna agensa su prisutni u takvoj količini, da kombinacija takvih aktivnih agensa je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
10. Farmaceutski pripravak za tretiranje ADHD-a kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) agonist D2 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist 5HT1A receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje dva gore navedena aktivna agensa su dio pripravka u takvoj količini, da kombinacija takvih agensa u pripravku je djelotvorna u tretiranju ADHD-a.
11. Postupak prema zahtjevu 1 tretiranja Parkinson-ove bolesti kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine sunipetrona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju Parkinson-ove bolesti.
12. Postupak prema zahtjevu 1 tretiranja ADHD-a kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine sunipetrona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju ADHD-a.
13. Postupak prema zahtjevu 1 tretiranja mikroadenoma kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem treba takav tretman, količine sunipetrona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju mikroadenoma.
14. Postupak prema zahtjevu 5, naznačen time što ligand α2 adrenergičkog receptora kojeg se upotrebljava je antagonist presinaptičkog α2 adrenergičkog receptora ili agonist postsinaptičkog α2 adrenergičkog receptora.
15. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time što ligand α2 adrenergičkog receptora kojeg se upotrebljava je antagonist presinaptičkog α2 adrenergičkog receptora ili agonist postsinaptičkog α2 adrenergičkog receptora.
16. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 6, naznačen time što ligand α2 adrenergičkog receptora kojeg se upotrebljava je antagonist presinaptičkog α2 adrenergičkog receptora ili agonist postsinaptičkog α2 adrenergičkog receptora.
17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time što ligand α2 adrenergičkog receptora kojeg se upotrebljava je antagonist presinaptičkog α2 adrenergičkog receptora ili agonist postsinaptičkog α2 adrenergičkog receptora.
18. Farmaceutski pripravak za tretiranje poremećaja odabranog između Parkinson-ove bolesti, ADHD, i mikroadenoma kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
X je N ili CH;
Y je
[image]
Z je
[image]
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n ili Y1(CH2)n supstituiran na ugljiku s do 2 metilne grupe;
n je 1 ili 2; i
Y1 je CH2, NH ili NCH3;
djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time što spoj formule (I) ili farmaceutski prihvatljiva sol koju se upotrebljava, je onaj gdje Y je
[image]
Z je Y1(CH2)n, Y1 je CH2, n je 1, a X je N.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10119198P | 1998-09-21 | 1998-09-21 | |
| US10386898P | 1998-10-12 | 1998-10-12 | |
| PCT/IB1999/001503 WO2000016777A1 (en) | 1998-09-21 | 1999-09-03 | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010209A2 true HRP20010209A2 (en) | 2002-04-30 |
Family
ID=26798000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010209A HRP20010209A2 (en) | 1998-09-21 | 2001-03-20 | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6300329B1 (hr) |
| EP (1) | EP1115402A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002526448A (hr) |
| KR (3) | KR100468340B1 (hr) |
| CN (1) | CN1319013A (hr) |
| AP (1) | AP1456A (hr) |
| AR (1) | AR029739A1 (hr) |
| AU (1) | AU760230B2 (hr) |
| BG (1) | BG105445A (hr) |
| BR (1) | BR9913975A (hr) |
| CA (1) | CA2344670A1 (hr) |
| CO (1) | CO5140075A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20011006A3 (hr) |
| DZ (1) | DZ2894A1 (hr) |
| EA (2) | EA200100204A1 (hr) |
| EE (1) | EE200100179A (hr) |
| GE (1) | GEP20033081B (hr) |
| GT (1) | GT199900154A (hr) |
| HN (1) | HN1999000146A (hr) |
| HR (1) | HRP20010209A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0103691A3 (hr) |
| ID (1) | ID28028A (hr) |
| IL (2) | IL164839A0 (hr) |
| IS (1) | IS5852A (hr) |
| MA (1) | MA26690A1 (hr) |
| MY (1) | MY127939A (hr) |
| NO (1) | NO20011409L (hr) |
| NZ (1) | NZ509855A (hr) |
| OA (1) | OA11653A (hr) |
| PA (1) | PA8482001A1 (hr) |
| PE (1) | PE20001084A1 (hr) |
| PL (1) | PL346904A1 (hr) |
| SK (1) | SK3592001A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99177A1 (hr) |
| TR (2) | TR200101357T2 (hr) |
| TW (1) | TW518225B (hr) |
| WO (1) | WO2000016777A1 (hr) |
| YU (1) | YU21701A (hr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| EP1274444B1 (en) * | 2000-03-16 | 2013-05-15 | THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION | Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse |
| GB0027020D0 (en) * | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AU2002315336A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Psychiatric Genomics, Inc. | Method for neural stem cell differentiation using 5ht-1a agonists |
| US20030036555A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pramipexole for the treatment of ADHD |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US7737128B2 (en) * | 2004-06-10 | 2010-06-15 | The Mclean Hospital Corporation | Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder |
| US7947661B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-05-24 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| GT200600416A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina | |
| TW200800306A (en) | 2005-09-12 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Sustained-release formulation and uses thereof |
| US9066903B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008083442A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Brc Operations Pty Limited | Method for formulating combination medications for adhd |
| CN101318020B (zh) * | 2007-06-06 | 2011-09-28 | 四川科瑞德制药有限公司 | 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途 |
| US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
| GB201112987D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Ge Healthcare Ltd | Novel compound |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9463186B2 (en) | 2013-04-15 | 2016-10-11 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
| CN104892589A (zh) | 2014-03-07 | 2015-09-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 |
| WO2016186968A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating motor disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9408084D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| PT765320E (pt) * | 1994-06-14 | 2002-02-28 | Pfizer | Derivados da benzimidazolona com actividade dopaminergica central |
| US5877183A (en) * | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
-
1999
- 1999-08-27 HN HN1999000146A patent/HN1999000146A/es unknown
- 1999-09-03 WO PCT/IB1999/001503 patent/WO2000016777A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 HU HU0103691A patent/HUP0103691A3/hu unknown
- 1999-09-03 IL IL16483999A patent/IL164839A0/xx unknown
- 1999-09-03 TR TR2001/01357T patent/TR200101357T2/xx unknown
- 1999-09-03 OA OA1200100068A patent/OA11653A/en unknown
- 1999-09-03 NZ NZ509855A patent/NZ509855A/xx unknown
- 1999-09-03 CA CA002344670A patent/CA2344670A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 BR BR9913975-8A patent/BR9913975A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 TR TR2004/02083T patent/TR200402083T2/xx unknown
- 1999-09-03 IL IL14150799A patent/IL141507A0/xx unknown
- 1999-09-03 SK SK359-2001A patent/SK3592001A3/sk unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2001-7003552A patent/KR100468340B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 EA EA200100204A patent/EA200100204A1/ru unknown
- 1999-09-03 PL PL99346904A patent/PL346904A1/xx unknown
- 1999-09-03 EA EA200301063A patent/EA200301063A1/ru unknown
- 1999-09-03 EE EEP200100179A patent/EE200100179A/xx unknown
- 1999-09-03 EP EP99939567A patent/EP1115402A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-03 GE GEAP19995812A patent/GEP20033081B/en unknown
- 1999-09-03 CZ CZ20011006A patent/CZ20011006A3/cs unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2003-7014169A patent/KR20030088512A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 ID IDW20010637A patent/ID28028A/id unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2004-7006381A patent/KR20040054752A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 JP JP2000573738A patent/JP2002526448A/ja active Pending
- 1999-09-03 CN CN99811132A patent/CN1319013A/zh active Pending
- 1999-09-03 YU YU21701A patent/YU21701A/sh unknown
- 1999-09-03 AU AU53831/99A patent/AU760230B2/en not_active Ceased
- 1999-09-03 AP APAP/P/2001/002102A patent/AP1456A/en active
- 1999-09-13 GT GT199900154A patent/GT199900154A/es unknown
- 1999-09-15 PA PA19998482001A patent/PA8482001A1/es unknown
- 1999-09-15 TW TW088115941A patent/TW518225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 MY MYPI99004051A patent/MY127939A/en unknown
- 1999-09-17 AR ARP990104680A patent/AR029739A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000948A patent/PE20001084A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 MA MA25774A patent/MA26690A1/fr unknown
- 1999-09-20 DZ DZ990194A patent/DZ2894A1/xx active
- 1999-09-20 TN TNTNSN99177A patent/TNSN99177A1/fr unknown
- 1999-09-21 CO CO99059863A patent/CO5140075A1/es unknown
- 1999-09-21 US US09/400,659 patent/US6300329B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-20 IS IS5852A patent/IS5852A/is unknown
- 2001-03-20 HR HR20010209A patent/HRP20010209A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-20 NO NO20011409A patent/NO20011409L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-13 BG BG105445A patent/BG105445A/xx unknown
- 2001-05-03 US US09/848,068 patent/US6608064B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20010209A2 (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas | |
| Jordan et al. | In vivo biogenic amine efflux in medial prefiontal cortex with imipramine, fluoxetine, and fluvoxamine | |
| Mathé et al. | Prazosin inhibits MK-801-induced hyperlocomotion and dopamine release in the nucleus accumbens | |
| Bousquet et al. | Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection | |
| DK165788B (da) | Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne | |
| Kuczenski et al. | Regional norepinephrine response to amphetamine using dialysis: comparison with caudate dopamine | |
| Van Veldhuizen et al. | In vivo microdialysis of noradrenaline overflow: effects of α‐adrenoceptor agonists and antagonists measured by cumulative concentration‐response curves | |
| Nisijima et al. | Risperidone counteracts lethality in an animal model of the serotonin syndrome | |
| JPH0780769B2 (ja) | 記憶障害の経皮治療製剤 | |
| CN101675926A (zh) | 止痛剂和使用方法 | |
| JP2010535220A (ja) | 抗精神病用の併用療法剤を使用する統合失調症の治療のための方法および組成物 | |
| US20170348288A1 (en) | Dosing regimens for beta-3 adrenoceptor agonists and anti-muscarinic agents for the treatment and prevention of lower urinary tract symptoms and overactive bladder | |
| EP1177798A2 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder(ADHD) comprising a nicotine receptor partial agonist and anti-ADHD agent | |
| Sternberg et al. | Impaired presynaptic regulation of norepinephrine in schizophrenia: Effects of clonidine in schizophrenic patients and normal controls | |
| Tellez et al. | Acetylcholine release in the rat prefrontal cortex in vivo: Modulation by α2‐adrenoceptor agonists and antagonists | |
| CA2637062A1 (en) | Neuronal nicotinic receptor ligands and their use | |
| Kaumann et al. | Heart β-adrenoceptors | |
| MXPA01002946A (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas | |
| Dillingham et al. | Mechanism of neuropeptide Y inhibition of vasopressin action in rat cortical collecting tubule | |
| Coupland et al. | A pharmacodynamic study of the α2‐adrenergic receptor antagonist ethoxyidazoxan in healthy volunteers | |
| Shekim et al. | Platelet alpha2-adrenergic receptor binding and the effects of d-amphetamine in boys with attention deficit hyperactivity disorder | |
| McBride et al. | Inhibition of serotonin-amplified human platelet aggregation by ketanserin, ritanserin, and the ergoline 5HT2 receptor antagonists-LY53857, sergolexole, and LY237733 | |
| Reimann et al. | Oxaprotiline: enantioselective noradrenaline uptake inhibition indicated by intravenous amine pressor tests but not α 2-adrenoceptor binding to intact platelets in man | |
| Sakurai et al. | In-vivo microdialysis measurement of 5-hydroxytryptamine and its metabolites, 5-hydroxyindoleacetic acid and N-acetyl 5-hydroxytryptamine, in rat blood: effects of histamine-receptor antagonists | |
| WO2012168411A1 (fr) | Utilisation de la carpipramine dans le traitement de troubles psychiatriques et du developpement chez l'enfant et l'adolescent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |