JP2002526448A - パーキンソン病、ａｄｈｄ及び微小腺腫の処置用薬剤 - Google Patents
パーキンソン病、ａｄｈｄ及び微小腺腫の処置用薬剤Info
- Publication number
- JP2002526448A JP2002526448A JP2000573738A JP2000573738A JP2002526448A JP 2002526448 A JP2002526448 A JP 2002526448A JP 2000573738 A JP2000573738 A JP 2000573738A JP 2000573738 A JP2000573738 A JP 2000573738A JP 2002526448 A JP2002526448 A JP 2002526448A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- mammal
- acceptable salt
- treating
- adhd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、哺乳動物のパーキンソン病、注意欠陥多動障害及び微小腺腫の処置におけるある種のピリド［１，２−ａ］−ピラジン誘導体類（ビス−アザ二環式化合物とも記述され本明細書中の式（Ｉ）で定義される）の使用、及び関連組成物に関する。
Description
【０００１】発明の属する技術分野 本発明は、ヒトを含む哺乳動物のパーキンソン病、注意欠陥多動障害（“ＡＤ
ＨＤ”）及び微小腺腫の処置におけるある種のピリド［１，２−ａ］−ピラジン
誘導体類（ビス−アザ二環式化合物とも記述される）の使用に関する。本発明は
また、パーキンソン病の処置のため、セロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）受容体アゴ
ニストと組み合わせたドーパミン−２（Ｄ２）受容体アゴニストの使用にも関す
る。本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、Ｄ２受容体アゴニスト又は５ＨＴ1A 受容体アゴニストのいずれかと組み合わせたアルファ−２（α2）アドレナリン
受容体リガンドの使用にも関する。本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、５Ｈ
Ｔ1A受容体アゴニストと組み合わせたＤ２受容体アゴニストの使用にも関する。
本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、Ｄ２受容体アゴニスト及び５ＨＴ1A受容
体アゴニストの両方と組み合わせたアルファ−２（α2）アドレナリン受容体リ
ガンドの使用にも関する。
ＨＤ”）及び微小腺腫の処置におけるある種のピリド［１，２−ａ］−ピラジン
誘導体類（ビス−アザ二環式化合物とも記述される）の使用に関する。本発明は
また、パーキンソン病の処置のため、セロトニン−１Ａ（５ＨＴ1A）受容体アゴ
ニストと組み合わせたドーパミン−２（Ｄ２）受容体アゴニストの使用にも関す
る。本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、Ｄ２受容体アゴニスト又は５ＨＴ1A 受容体アゴニストのいずれかと組み合わせたアルファ−２（α2）アドレナリン
受容体リガンドの使用にも関する。本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、５Ｈ
Ｔ1A受容体アゴニストと組み合わせたＤ２受容体アゴニストの使用にも関する。
本発明はまた、ＡＤＨＤの処置のため、Ｄ２受容体アゴニスト及び５ＨＴ1A受容
体アゴニストの両方と組み合わせたアルファ−２（α2）アドレナリン受容体リ
ガンドの使用にも関する。
【０００２】発明の背景 セロトニンは、不安、アルツハイマー病、抑圧、悪心嘔吐、摂食障害、及び片
頭痛を含むいくつかの精神障害に役割を果たしている（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、
“Ｃｈａｐｔｅｒ １． Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｅｒｏｔ
ｏｎｉｎ（５ＨＴ）1A Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，Ａｎｎｕ ａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅ ｃｔｉｏｎ １ ，３０，ｐｐ．１−９，１９９５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｉｎｃ．に掲載；Ａｎｔｉｇａｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９ （９），１９９６，ｐｐ．３７８−３８３；及びＷｏｌｆら、Ｄｒｕｇ Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，４０，１９９７，ｐｐ．１７−３４
参照）。セロトニンは分裂病の正負両方の症状にも役割を果たしている（Ｓｈａ
ｒｍａら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ．，２６（２），１９９６年
２月，ｐｐ８８−９２参照）。セロトニン１Ａ受容体アゴニストは前前頭皮質の
ドーパミン（ＤＡ）放出を増加させることが示されている。Ｗｅｄｚｏｎｙら、 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，３０５：７３−７８（１９９６）参照。５
ＨＴ1A受容体アゴニストのブスピロン(buspirone)は、ＡＤＨＤに付随する多様
な症状の処置に有効であることが示されている。セロトニン１Ａ受容体アゴニス
トは、ヒト以外の霊長類において神経遮断薬で誘発されたジストニア（ヒトのパ
ーキンソン病の症状を擬似した状態）を逆転させることも示されている。Ｃａｓ
ｅｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０：３７０
Ｓ（１９９４）参照。
頭痛を含むいくつかの精神障害に役割を果たしている（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎら、
“Ｃｈａｐｔｅｒ １． Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｅｒｏｔ
ｏｎｉｎ（５ＨＴ）1A Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，Ａｎｎｕ ａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅ ｃｔｉｏｎ １ ，３０，ｐｐ．１−９，１９９５，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｉｎｃ．に掲載；Ａｎｔｉｇａｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９ （９），１９９６，ｐｐ．３７８−３８３；及びＷｏｌｆら、Ｄｒｕｇ Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，４０，１９９７，ｐｐ．１７−３４
参照）。セロトニンは分裂病の正負両方の症状にも役割を果たしている（Ｓｈａ
ｒｍａら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｎｎａｌｓ．，２６（２），１９９６年
２月，ｐｐ８８−９２参照）。セロトニン１Ａ受容体アゴニストは前前頭皮質の
ドーパミン（ＤＡ）放出を増加させることが示されている。Ｗｅｄｚｏｎｙら、 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，３０５：７３−７８（１９９６）参照。５
ＨＴ1A受容体アゴニストのブスピロン(buspirone)は、ＡＤＨＤに付随する多様
な症状の処置に有効であることが示されている。セロトニン１Ａ受容体アゴニス
トは、ヒト以外の霊長類において神経遮断薬で誘発されたジストニア（ヒトのパ
ーキンソン病の症状を擬似した状態）を逆転させることも示されている。Ｃａｓ
ｅｙ，Ｄ．Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０：３７０
Ｓ（１９９４）参照。
【０００３】 ＡＤＨＤに付随する症状は、メチルフェニデート(methylphenidate)のような
カテコールアミン放出薬によって、またクロニジンのようなシナプス後α２アド
レナリン受容体アゴニストによって緩和されることが示されている。また、シナ
プス前α２アドレナリン受容体アンタゴニストはノルエピネフリン（ＮＥ）放出
を増加させることが示されている。
カテコールアミン放出薬によって、またクロニジンのようなシナプス後α２アド
レナリン受容体アゴニストによって緩和されることが示されている。また、シナ
プス前α２アドレナリン受容体アンタゴニストはノルエピネフリン（ＮＥ）放出
を増加させることが示されている。
【０００４】 いくつかの１−（２−ピリミジニル）−４−［４−（サイクリック−イミド）
ブチル］ピペリジン誘導体類が抗不安薬として開示されている。これらは一般に
鎮静活性を持たない。これらの中に、サイクリック−イミド基が４，４−テトラ
メチレン−ピペリジン−２，６−ジオン−１−イルであるブスピロン（Ｗｕらに
よる米国特許第３，７１７，６３４号及び３，９０７，８０１号；Ｃａｓｔｅｎ
らによる米国特許第４，１８２，７６３号）；同基が４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオン−１−イルであるゲピロン(gepirone)（Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ
．による米国特許第４，４２３，０４９号）；及び同基が１，１−ジオキソベン
ゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−イルであるイプサピロン(ipsapir
one)（Ｄｏｍｐｅｒｔらによる独国特許公開第３，３２１，９６９−Ａ１号）が
ある。また、Ｉｓｈｉｚｕｍｉらによる米国特許第４，５０７，３０３号及び４
，５４３，５５号；Ｆｒｅｅｄらによる米国特許第４，５６２，２５５号；Ｓｔ
ａｃｋらによる米国特許第４，７３２，９８３号；Ｎｅｗらによる米国特許第４
，５２４，０２６号；及びＳｔａｃｋによる米国特許第４，７８８，２９０号も
参照。
ブチル］ピペリジン誘導体類が抗不安薬として開示されている。これらは一般に
鎮静活性を持たない。これらの中に、サイクリック−イミド基が４，４−テトラ
メチレン−ピペリジン−２，６−ジオン−１−イルであるブスピロン（Ｗｕらに
よる米国特許第３，７１７，６３４号及び３，９０７，８０１号；Ｃａｓｔｅｎ
らによる米国特許第４，１８２，７６３号）；同基が４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオン−１−イルであるゲピロン(gepirone)（Ｔｅｍｐｌｅ，Ｊｒ
．による米国特許第４，４２３，０４９号）；及び同基が１，１−ジオキソベン
ゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−イルであるイプサピロン(ipsapir
one)（Ｄｏｍｐｅｒｔらによる独国特許公開第３，３２１，９６９−Ａ１号）が
ある。また、Ｉｓｈｉｚｕｍｉらによる米国特許第４，５０７，３０３号及び４
，５４３，５５号；Ｆｒｅｅｄらによる米国特許第４，５６２，２５５号；Ｓｔ
ａｃｋらによる米国特許第４，７３２，９８３号；Ｎｅｗらによる米国特許第４
，５２４，０２６号；及びＳｔａｃｋによる米国特許第４，７８８，２９０号も
参照。
【０００５】 以下の式（Ｉ）の化合物は米国特許第５，１２２，５２５号に不安及び抑圧の
処置に有用として開示されている。そのような化合物を依存症の処置に使用する
ことについて米国特許第５，６１６，８８５号に記載がある。
処置に有用として開示されている。そのような化合物を依存症の処置に使用する
ことについて米国特許第５，６１６，８８５号に記載がある。
【０００６】発明の要約 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるパーキンソン病、ＡＤＨＤ、及び微小
腺腫から選ばれる障害の処置法に関し、そのような処置を必要とする哺乳動物に
、そのような障害の処置に有効な量の式：
腺腫から選ばれる障害の処置法に関し、そのような処置を必要とする哺乳動物に
、そのような障害の処置に有効な量の式：
【０００７】
【化９】 ［式中、 Ｘは、Ｎ又はＣＨであり； Ｙは、
【０００８】
【化１０】 であり； Ｚは、
【０００９】
【化１１】 、ＳＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｙ1（ＣＨ2）n、又は炭素上が最大２個までのメチル基で
置換されているＹ1（ＣＨ2）nであり； ｎは１又は２であり；そして、 Ｙ1は、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＣＨ3である］の化合物又はその医薬上許容しうる酸
付加塩を投与することを含む。
置換されているＹ1（ＣＨ2）nであり； ｎは１又は２であり；そして、 Ｙ1は、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＣＨ3である］の化合物又はその医薬上許容しうる酸
付加塩を投与することを含む。
【００１０】 式（Ｉ）の化合物において、Ｙは好ましくは、
【００１１】
【化１２】 である。
【００１２】 特に好適な化合物は、ＺがＹ1（ＣＨ2）n、Ｙ1がＣＨ2、ｎが１、そしてＸが
Ｎのものである。 式Ｉの化合物はＤ２受容体アゴニストであり、パーキンソン病の処置に有用で
ある。これらの化合物は５ＨＴ1A受容体アゴニスト活性も示す。
Ｎのものである。 式Ｉの化合物はＤ２受容体アゴニストであり、パーキンソン病の処置に有用で
ある。これらの化合物は５ＨＴ1A受容体アゴニスト活性も示す。
【００１３】 式Ｉの化合物はα2アドレナリン受容体アンタゴニストとしての活性も示し、
ＡＤＨＤの処置に有用である。該化合物は海馬のＮＥ放出を増加させ、前前頭皮
質のＤＡ放出も増加させる。
ＡＤＨＤの処置に有用である。該化合物は海馬のＮＥ放出を増加させ、前前頭皮
質のＤＡ放出も増加させる。
【００１４】 塩基性である式Ｉの化合物は各種の有機酸及び無機酸と酸付加塩を形成できる
。前述の式Ｉの塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用で
きる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩
、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する
酸である。
。前述の式Ｉの塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用で
きる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有す
る塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水
素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩
、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち１，１’
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成する
酸である。
【００１５】 本明細書中で使用している“処置する”という用語は、その用語が適用される
障害又は状態、あるいはそのような障害又は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和
、進行抑制、又は予防することを意味する。本明細書中で使用している用語“処
置”とは、処置をする行為のことで、“処置する”については直前に定義の通り
である。
障害又は状態、あるいはそのような障害又は状態の一つ以上の症状を逆転、緩和
、進行抑制、又は予防することを意味する。本明細書中で使用している用語“処
置”とは、処置をする行為のことで、“処置する”については直前に定義の通り
である。
【００１６】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるパーキンソン病の処置法にも関する。
該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬を、５Ｈ
Ｔ1A受容体作用薬と組み合わせて投与することを含み、前述の二つの活性薬はそ
のような薬剤の組合せがパーキンソン病の処置に有効であるような量で存在する
。
該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬を、５Ｈ
Ｔ1A受容体作用薬と組み合わせて投与することを含み、前述の二つの活性薬はそ
のような薬剤の組合せがパーキンソン病の処置に有効であるような量で存在する
。
【００１７】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるパーキンソン病を処置するための医薬
組成物にも関する。該組成物は、（ａ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容し
うる塩；（ｂ）５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）
医薬上許容しうる担体を含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤
の組合せがパーキンソン病の処置に有効であるような量で存在する。
組成物にも関する。該組成物は、（ａ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容し
うる塩；（ｂ）５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）
医薬上許容しうる担体を含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤
の組合せがパーキンソン病の処置に有効であるような量で存在する。
【００１８】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法にも関する。該方法
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド
、又はその医薬上許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作
用薬のいずれか、又はそれらの医薬上許容しうる塩と組み合わせて投与すること
を含み、前述の二つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤＨＤの処置に有
効であるような量で存在する。
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド
、又はその医薬上許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作
用薬のいずれか、又はそれらの医薬上許容しうる塩と組み合わせて投与すること
を含み、前述の二つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤＨＤの処置に有
効であるような量で存在する。
【００１９】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物
にも関する。該組成物は、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド又はその医薬
上許容しうる塩；（ｂ）Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作用薬、又は
それらの医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上許容しうる担体を含み、前述の
二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合せがＡＤＨＤの処置に有効であ
るような量で存在する。
にも関する。該組成物は、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド又はその医薬
上許容しうる塩；（ｂ）Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作用薬、又は
それらの医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上許容しうる担体を含み、前述の
二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合せがＡＤＨＤの処置に有効であ
るような量で存在する。
【００２０】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法にも関する。該方法
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬
上許容しうる塩を、５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩と組み
合わせて投与することを含み、前述の二つの活性薬はそのような活性薬の組合せ
がＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬
上許容しうる塩を、５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩と組み
合わせて投与することを含み、前述の二つの活性薬はそのような活性薬の組合せ
がＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
【００２１】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物
にも関する。該組成物は、（ａ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩
；（ｂ）５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上
許容しうる担体を含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合
せがＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
にも関する。該組成物は、（ａ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩
；（ｂ）５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上
許容しうる担体を含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合
せがＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
【００２２】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法にも関する。該方法
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド
、又はその医薬上許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しう
る塩、及び５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩とも組み合わせ
て投与することを含み、前述の三つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤ
ＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド
、又はその医薬上許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しう
る塩、及び５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩とも組み合わせ
て投与することを含み、前述の三つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤ
ＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
【００２３】 本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物
にも関する。該組成物は、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド又はその医薬
上許容しうる塩；（ｂ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；（ｃ）
５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｄ）医薬上許容しう
る担体を含み、前述の三つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合せがＡＤ
ＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
にも関する。該組成物は、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド又はその医薬
上許容しうる塩；（ｂ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；（ｃ）
５ＨＴ1A受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｄ）医薬上許容しう
る担体を含み、前述の三つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合せがＡＤ
ＨＤの処置に有効であるような量で存在する。
【００２４】 式Ｉの化合物はキラル中心を含み得るので、異なるエナンチオマー及びジアス
テレオマーの形態で存在しうる。本明細書中で使用している“式Ｉの化合物”と
いう用語は、前に定義した式Ｉの化合物のすべての光学異性体及びその他すべて
の立体異性体、並びにそのすべてのラセミ混合物及び他の混合物、並びにそのよ
うな異性体又は混合物を含有もしくは使用する、前に定義したすべての医薬組成
物及び処置法のことを意味する。
テレオマーの形態で存在しうる。本明細書中で使用している“式Ｉの化合物”と
いう用語は、前に定義した式Ｉの化合物のすべての光学異性体及びその他すべて
の立体異性体、並びにそのすべてのラセミ混合物及び他の混合物、並びにそのよ
うな異性体又は混合物を含有もしくは使用する、前に定義したすべての医薬組成
物及び処置法のことを意味する。
【００２５】 上の式Ｉは、１個以上の水素又は炭素原子がそれらの同位体で置換されている
という事実以外は図示されたものと同一の化合物も含む。そのような化合物は、
代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究用及び診断用ツールとして有用
である。研究における具体的な応用例は、放射性リガンド結合アッセイ、オート
ラジオグラフィー研究及びインビボ結合研究などである。
という事実以外は図示されたものと同一の化合物も含む。そのような化合物は、
代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究用及び診断用ツールとして有用
である。研究における具体的な応用例は、放射性リガンド結合アッセイ、オート
ラジオグラフィー研究及びインビボ結合研究などである。
【００２６】 本発明の方法に使用できるＤ２受容体作用薬の例は、式Ｉの化合物及びその医
薬上許容しうる塩、ペルゴライド(pergolide)、ブロモクリプタン(bromocriptan
e)、ロピネロール(ropinerol)、及びプラミペクソール(pramipexole)などである
がこれらに限定されない。
薬上許容しうる塩、ペルゴライド(pergolide)、ブロモクリプタン(bromocriptan
e)、ロピネロール(ropinerol)、及びプラミペクソール(pramipexole)などである
がこれらに限定されない。
【００２７】 本発明の方法に使用できる５ＨＴ1A受容体作用薬の例は、（ａ）式Ｉの化合物
及びそれらの医薬上許容しうる塩、（ｂ）ブスピロン（米国特許第３，７１７，
６３８号；３，９０７，８０１号及び４，１８２，７６３号）；（ｃ）ゲピロン
（米国特許第４，４２３，０４９号）；（ｄ）イプサピロン（独国特許公開第３
，３２１，９６９−Ａ１号）；及び（ｅ）フレキシノキサン(flexinoxan)などで
あるがこれらに限定されない。
及びそれらの医薬上許容しうる塩、（ｂ）ブスピロン（米国特許第３，７１７，
６３８号；３，９０７，８０１号及び４，１８２，７６３号）；（ｃ）ゲピロン
（米国特許第４，４２３，０４９号）；（ｄ）イプサピロン（独国特許公開第３
，３２１，９６９−Ａ１号）；及び（ｅ）フレキシノキサン(flexinoxan)などで
あるがこれらに限定されない。
【００２８】 本発明の方法に使用できるα2アドレナリン受容体拮抗薬の例は、式Ｉの化合
物及びそれらの医薬上許容しうる塩、ヨヒンビン(yohimbine)及びイダゾキサン(
idazoxan)などであるがこれらに限定されない。
物及びそれらの医薬上許容しうる塩、ヨヒンビン(yohimbine)及びイダゾキサン(
idazoxan)などであるがこれらに限定されない。
【００２９】 本発明のより特定的な実施の形態の例は、α2アドレナリン受容体リガンドを
使用する上記のＡＤＨＤ処置法及びＡＤＨＤ処置のための医薬組成物であり、こ
のリガンドはシナプス前α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後
α2アドレナリン受容体アゴニストである。
使用する上記のＡＤＨＤ処置法及びＡＤＨＤ処置のための医薬組成物であり、こ
のリガンドはシナプス前α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後
α2アドレナリン受容体アゴニストである。
【００３０】 本発明の好適な方法はヒトを含む哺乳動物におけるパーキンソン病の処置法で
ある。該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、パーキンソン病の処
置に有効な量の以下に示す式Ｉの化合物：
ある。該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、パーキンソン病の処
置に有効な量の以下に示す式Ｉの化合物：
【００３１】
【化１３】 、すなわち、Ｘが窒素であり、Ｙが式：
【００３２】
【化１４】 の基である化合物（“スニペトロン(sunipetron)”）、又はその医薬上許容しう
る塩を投与することを含む。
る塩を投与することを含む。
【００３３】 本発明の別の好適な実施の形態は、ヒトを含む哺乳動物におけるＡＤＨＤの処
置法であり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、ＡＤＨＤの処置に有効な
量のスニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む。
置法であり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、ＡＤＨＤの処置に有効な
量のスニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む。
【００３４】 本発明の別の好適な方法は、ヒトを含む哺乳動物における微小腺腫の処置法で
あり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、微小腺腫の処置に有効な量のス
ニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む。発明の詳細な説明 本明細書中に掲載したすべての特許、特許出願、及び論文は、参照によりその
全内容が本発明に取り込まれる。
あり、そのような処置を必要とする哺乳動物に、微小腺腫の処置に有効な量のス
ニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む。発明の詳細な説明 本明細書中に掲載したすべての特許、特許出願、及び論文は、参照によりその
全内容が本発明に取り込まれる。
【００３５】 式Ｉの化合物及びそれらの医薬上許容しうる塩は、米国特許第５，１２２，５
２５号、米国特許第５，１８５，４４９号、米国特許第５，４５５，３５０号、
米国特許出願第０８／４７０，３７７号（１９９５年６月６日出願）、及び国際
特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／００７０４号（米国指定、１９９７年６月１６日出
願）に記載のようにして製造できる。
２５号、米国特許第５，１８５，４４９号、米国特許第５，４５５，３５０号、
米国特許出願第０８／４７０，３７７号（１９９５年６月６日出願）、及び国際
特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／００７０４号（米国指定、１９９７年６月１６日出
願）に記載のようにして製造できる。
【００３６】 式Ｉの化合物は各種の有機酸及び無機酸と多様に異なる塩を形成できる。本発
明の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、
非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リ
ン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒
石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち１，１
’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成す
る酸である。これらの塩は動物への投与用として医薬上許容しうるものに違いな
いが、実際的には式Ｉの化合物を反応混合物からまず医薬上非許容の塩として単
離し、次いで単にそれをアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基性化合物
に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましい
ことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中又はメタノー
ルもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で実質的に当量の選択鉱酸又は
有機酸で該塩基性化合物を処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深
く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
明の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、
非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リ
ン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒
石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち１，１
’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の各塩を形成す
る酸である。これらの塩は動物への投与用として医薬上許容しうるものに違いな
いが、実際的には式Ｉの化合物を反応混合物からまず医薬上非許容の塩として単
離し、次いで単にそれをアルカリ試薬で処理することにより遊離の塩基性化合物
に戻し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましい
ことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中又はメタノー
ルもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で実質的に当量の選択鉱酸又は
有機酸で該塩基性化合物を処理することにより容易に製造される。溶媒を注意深
く蒸発させると、所望の固体塩が得られる。
【００３７】 ヒト患者におけるパーキンソン病、ＡＤＨＤ又は微小腺腫の処置に使用するに
は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を、１回に又は日用量を分割して
約２〜３００ｍｇ／日の量で投与する。特別な場合には担当医が自分の判断でこ
の範囲外の用量を処方することもある。好適な投与経路は一般に経口投与である
が、経口吸収が例えば疾患によって障害されている場合や患者が嚥下できない場
合などの特別なケースでは非経口投与（例えば筋肉内、静脈内、皮内）が好適で
あろう。一実施の形態において式Ｉの化合物は約１．０ｍｇ／ｋｇの個別用量を
１日約３回の回数で投与される。代わりに１日１回投与の制御放出製剤を使用す
ることもできる。別の実施の形態において当該化合物は、投与後２時間から３時
間の間に血漿中濃度１００〜５００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約２００ｎｇ／ｍｌ
を達成するのに特定の投与経路によって必要とされる量を投与される。
は、式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩を、１回に又は日用量を分割して
約２〜３００ｍｇ／日の量で投与する。特別な場合には担当医が自分の判断でこ
の範囲外の用量を処方することもある。好適な投与経路は一般に経口投与である
が、経口吸収が例えば疾患によって障害されている場合や患者が嚥下できない場
合などの特別なケースでは非経口投与（例えば筋肉内、静脈内、皮内）が好適で
あろう。一実施の形態において式Ｉの化合物は約１．０ｍｇ／ｋｇの個別用量を
１日約３回の回数で投与される。代わりに１日１回投与の制御放出製剤を使用す
ることもできる。別の実施の形態において当該化合物は、投与後２時間から３時
間の間に血漿中濃度１００〜５００ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約２００ｎｇ／ｍｌ
を達成するのに特定の投与経路によって必要とされる量を投与される。
【００３８】 本発明に使用される化合物は、一般的に少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物又
はその塩を医薬上許容しうるビヒクル又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で
投与される。そのような組成物は一般的に所望の投与様式に適切な固体又は液体
のビヒクル又は希釈剤を用いて従来の様式で製剤化される。経口投与の場合、錠
剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、散剤などの形態、非経口投
与の場合、注射可能な溶液又は懸濁液などの形態である。
はその塩を医薬上許容しうるビヒクル又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形態で
投与される。そのような組成物は一般的に所望の投与様式に適切な固体又は液体
のビヒクル又は希釈剤を用いて従来の様式で製剤化される。経口投与の場合、錠
剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、散剤などの形態、非経口投
与の場合、注射可能な溶液又は懸濁液などの形態である。
【００３９】 化合物のＤ２受容体への結合は以下のＤ２受容体結合アッセイを用いて測定で
きる。 ヒトのＤ2ロング（Ｄ2L）受容体を発現するＬＴＫ細胞を、１０％のウシ胎仔
血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須媒体を含有するＤ−グルコース（ＤＭＥＭ，
Ｇｉｂｃｏ）中で成長させる（Ｔ−１７５フラスコ）。細胞をＰＢＳ中５ｍＭの
ＥＤＴＡを用いて取り出し、５ｍＭのＭｇＳＯ4入りの５０ｍＭトリスＨＣｌ（
ｐＨ７．４）中でＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて設定６で２０秒
間ホモジナイズする。新鮮な氷冷緩衝液中での遠心分離と再懸濁による分離を何
度か繰り返した後膜を回収する。組織（湿潤重量〜２ｍｇの組織）を、培養緩衝
液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、５
ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2、ｐＨ７．２）、様々な濃度の試験薬物、及
び［3Ｈ］−スピペロン(spiperone)（最終濃度０．０６ｎＭ、Ａｍｅｒｓｈａｍ
、イリノイ州アーリントンハイツ）を含有する試験管に加える。非特異結合は２
ｕＭの（＋）−ブタクラモール(butaclamol)の存在下で測定される。３０℃で４
５分後、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用い、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィ
ルタを通す急速ろ過によりインキュベーションを終了させる。膜を３×４ｍｌの
氷冷緩衝液を用いて洗浄し、Ｒｅａｄｙ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテル中
でフィルタの液体シンチレーション計数によって膜結合リガンドを測定する（ト
リチウム化リガンドについて）。放射性リガンドについてのＫd（０．０６ｎＭ
）を飽和分析によって予め測定し、それを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等
式によって見掛けのＫiを算出する。
きる。 ヒトのＤ2ロング（Ｄ2L）受容体を発現するＬＴＫ細胞を、１０％のウシ胎仔
血清（ＦＢＳ）を補充した最少必須媒体を含有するＤ−グルコース（ＤＭＥＭ，
Ｇｉｂｃｏ）中で成長させる（Ｔ−１７５フラスコ）。細胞をＰＢＳ中５ｍＭの
ＥＤＴＡを用いて取り出し、５ｍＭのＭｇＳＯ4入りの５０ｍＭトリスＨＣｌ（
ｐＨ７．４）中でＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて設定６で２０秒
間ホモジナイズする。新鮮な氷冷緩衝液中での遠心分離と再懸濁による分離を何
度か繰り返した後膜を回収する。組織（湿潤重量〜２ｍｇの組織）を、培養緩衝
液（５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、５
ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ2、ｐＨ７．２）、様々な濃度の試験薬物、及
び［3Ｈ］−スピペロン(spiperone)（最終濃度０．０６ｎＭ、Ａｍｅｒｓｈａｍ
、イリノイ州アーリントンハイツ）を含有する試験管に加える。非特異結合は２
ｕＭの（＋）−ブタクラモール(butaclamol)の存在下で測定される。３０℃で４
５分後、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用い、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィ
ルタを通す急速ろ過によりインキュベーションを終了させる。膜を３×４ｍｌの
氷冷緩衝液を用いて洗浄し、Ｒｅａｄｙ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテル中
でフィルタの液体シンチレーション計数によって膜結合リガンドを測定する（ト
リチウム化リガンドについて）。放射性リガンドについてのＫd（０．０６ｎＭ
）を飽和分析によって予め測定し、それを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ等
式によって見掛けのＫiを算出する。
【００４０】 Ｄ２受容体における化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト活性は以下の三つ
のアッセイを用いて測定できる。 （１）ＧＨ4Ｃ1細胞におけるｃＡＭＰ形成のヒトＤ2受容体修飾 ヒトＤ2受容体のロング又はショート形のいずれかを発現するラット下垂体由
来のＧＨ4Ｃ1細胞を、１０％のＦＢＳと２ｍＭのｌ−グルタミンと１０Ｕ／ｍｌ
のペニシリン−ストレプトマイシンとを補充したＴ−１７５フラスコの中の（Ｈ
ＡＭ）Ｆ−１０ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｇｉｂｃｏ）中で成長さ
せ集密させる。細胞をリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中５ｍＭのエチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて取り出し、５ｍＭのＭｇＣｌ2、３０ｍＭのヒド
ロキシエチルピペリジン−Ｎ−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、及び５０ｍＭ
のイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＰＢＳ中に再懸濁させる
。細胞（〜２００，０００／管）を５ｍＭのフォルスコリン、１００ｎＭのキン
ピロール(quinpirole)又はフォルスコリン＋キンピロール＋アンタゴニストに１
１分間暴露する。アンタゴニストを用いた実験ではキンピロール投与１１分前に
細胞をアンタゴニストに暴露する。アゴニスト活性を判定するには、フォルスコ
リン刺激によるｃＡＭＰ蓄積に及ぼす化合物の影響をアゴニストのキンピロール
の不在下で試験する。反応を６Ｎの過塩素酸を添加して終了させ、試料を５Ｎの
水酸化カリウムと２Ｍのトリス緩衝液で中和する。サイクリックＡＭＰ濃度は市
販の競合結合キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて測定する。ＩＣ50値は濃度−
反応曲線の線型回帰分析によって算出する。見掛けのＫi値は、等式：Ｋi＝ＩＣ 50 ／（１＋［アゴニスト］／［アゴニストＥＣ50］）を用いて算出する。
のアッセイを用いて測定できる。 （１）ＧＨ4Ｃ1細胞におけるｃＡＭＰ形成のヒトＤ2受容体修飾 ヒトＤ2受容体のロング又はショート形のいずれかを発現するラット下垂体由
来のＧＨ4Ｃ1細胞を、１０％のＦＢＳと２ｍＭのｌ−グルタミンと１０Ｕ／ｍｌ
のペニシリン−ストレプトマイシンとを補充したＴ−１７５フラスコの中の（Ｈ
ＡＭ）Ｆ−１０ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｇｉｂｃｏ）中で成長さ
せ集密させる。細胞をリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中５ｍＭのエチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）を用いて取り出し、５ｍＭのＭｇＣｌ2、３０ｍＭのヒド
ロキシエチルピペリジン−Ｎ−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、及び５０ｍＭ
のイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有するＰＢＳ中に再懸濁させる
。細胞（〜２００，０００／管）を５ｍＭのフォルスコリン、１００ｎＭのキン
ピロール(quinpirole)又はフォルスコリン＋キンピロール＋アンタゴニストに１
１分間暴露する。アンタゴニストを用いた実験ではキンピロール投与１１分前に
細胞をアンタゴニストに暴露する。アゴニスト活性を判定するには、フォルスコ
リン刺激によるｃＡＭＰ蓄積に及ぼす化合物の影響をアゴニストのキンピロール
の不在下で試験する。反応を６Ｎの過塩素酸を添加して終了させ、試料を５Ｎの
水酸化カリウムと２Ｍのトリス緩衝液で中和する。サイクリックＡＭＰ濃度は市
販の競合結合キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて測定する。ＩＣ50値は濃度−
反応曲線の線型回帰分析によって算出する。見掛けのＫi値は、等式：Ｋi＝ＩＣ 50 ／（１＋［アゴニスト］／［アゴニストＥＣ50］）を用いて算出する。
【００４１】 （２）ラット脳切片における電気生理学 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅ
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミント
ン）にハロタンで軽く麻酔をかけて断頭し、脳を直ちに取り出して氷冷酸素添加
媒体（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2；１２４ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１．２
５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、２６ｍＭのＮａＨＣＯ3、１０ｍＭのｄ−グルコース、
２ｍＭのＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ及び２ｍＭのＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）に入れる。
腹側の被蓋領域(ventral tegmental area)を遮断し、シアノアクリレートを接着
剤として用いて氷冷媒体を満たしたＬａｎｃｅｒ Ｖｉｂｒａｔｏｍｅ（Ｓｅｒ
ｉｅｓ １０００）の台に固定する。冠状切片（３５０μ）を切り取り、酸素添
加媒体（２２℃）に１時間置いた後に記録する。記録をするために、切片は、切
片が３５℃の連続流媒体（〜１ｍｌ／分）に完全に浸漬される記録チェンバ内の
ナイロンネット上に置かれる。灌流媒体を薬物含有溶液に切り換えることにより
すべての薬物を適用する。自発的細胞外活動電位を０．９％の食塩水充填ガラス
ピペットを用いて記録する（６〜８ＭＷ）。発射回数(firing rates)を１０秒又
は２０秒間オンラインでプロットし、発射回数の変化を薬物投与の前後２分間に
わたる平均回数を用いて計算する。濃度−反応曲線を作成し、線型回帰によって
分析する。
ｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ウィルミント
ン）にハロタンで軽く麻酔をかけて断頭し、脳を直ちに取り出して氷冷酸素添加
媒体（９５％Ｏ2／５％ＣＯ2；１２４ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１．２
５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、２６ｍＭのＮａＨＣＯ3、１０ｍＭのｄ−グルコース、
２ｍＭのＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ及び２ｍＭのＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）に入れる。
腹側の被蓋領域(ventral tegmental area)を遮断し、シアノアクリレートを接着
剤として用いて氷冷媒体を満たしたＬａｎｃｅｒ Ｖｉｂｒａｔｏｍｅ（Ｓｅｒ
ｉｅｓ １０００）の台に固定する。冠状切片（３５０μ）を切り取り、酸素添
加媒体（２２℃）に１時間置いた後に記録する。記録をするために、切片は、切
片が３５℃の連続流媒体（〜１ｍｌ／分）に完全に浸漬される記録チェンバ内の
ナイロンネット上に置かれる。灌流媒体を薬物含有溶液に切り換えることにより
すべての薬物を適用する。自発的細胞外活動電位を０．９％の食塩水充填ガラス
ピペットを用いて記録する（６〜８ＭＷ）。発射回数(firing rates)を１０秒又
は２０秒間オンラインでプロットし、発射回数の変化を薬物投与の前後２分間に
わたる平均回数を用いて計算する。濃度−反応曲線を作成し、線型回帰によって
分析する。
【００４２】 （３）マイクロ透析 Ｉ型同心性マイクロ透析プローブを透析ファイバーから作成し（１８，０００
，３００ｕｍ ｏ．ｄ．の分子量切断，Ｈｏｓｐａｌ，オランダ）、一端をエポ
キシ樹脂で塞ぎ、溶融シリカのマイクロチューブに取り付ける。ケタミン（７５
ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した雄のＳｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）の側坐核（nucleus accumbens）（Ａ
Ｐ １．７，ＭＬ −１．２，ＤＶ −８．０）に、２ｍｍ長の露出透析膜をつ
けた９ｍｍ長のプローブを埋め込む。手術後、絶縁箱内のパースペックスケージ
にラットを入れ、プローブ入口をフレキシブルＰＥＥＫチューブ経由でデュアル
チャンネル流体旋回システムを通してＣＭＡ／１００マイクロインフュージョン
ポンプ（ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，マサチューセッツ州アクトン）
に接続する。プローブを０．５ｍｌ／分の人工髄液（１４７ｍＭのＮａＣｌ、２
．７ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ2、１．０ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０．
１ｍＭのアスコルビン酸）で一晩灌流する。翌日、流量を１．５ｍｌ／分に増加
し、プローブ出口をＰＥＥＫチューブを用いてＤＥＣＡＤＥ電気化学検出器（Ａ
ＮＴＥＣ，Ｌｅｉｄｅｎ，オランダ）中の３０ｍｌサンプルループに接続して実
験を開始する。マイクロ透析試料（３０ｍｌ）をオンラインで採取し、２０又は
２５分毎に自動的にカラムに注入する。被検体を３５℃でＢＤＳ Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ Ｃ18 ３ｍ カラム（１５０×３ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣにより、移動
相として０．８ｍＭのオクタンスルホネート、８％のメタノール、３ｍＭのトリ
エチルアミンを含有するｐＨ５．０の７５ｍＭリン酸カリウムを用いて分離し、
ＥＳＡ５８０ポンプにより流速０．３５ｍｌ／分で送達する。５５０ｍＶ ｖｓ
Ａｇ／ＡｇＣｌにセットされたＤＥＣＡＤＥ検出器のグラッシーカーボン電極
を用いてドーパミンの電流測定検出を実施する。ドーパミンの細胞外濃度を標準
のそれとピーク高を比較することにより定量する。
，３００ｕｍ ｏ．ｄ．の分子量切断，Ｈｏｓｐａｌ，オランダ）、一端をエポ
キシ樹脂で塞ぎ、溶融シリカのマイクロチューブに取り付ける。ケタミン（７５
ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した雄のＳｐｒａｇｕｅ
Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）の側坐核（nucleus accumbens）（Ａ
Ｐ １．７，ＭＬ −１．２，ＤＶ −８．０）に、２ｍｍ長の露出透析膜をつ
けた９ｍｍ長のプローブを埋め込む。手術後、絶縁箱内のパースペックスケージ
にラットを入れ、プローブ入口をフレキシブルＰＥＥＫチューブ経由でデュアル
チャンネル流体旋回システムを通してＣＭＡ／１００マイクロインフュージョン
ポンプ（ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ，マサチューセッツ州アクトン）
に接続する。プローブを０．５ｍｌ／分の人工髄液（１４７ｍＭのＮａＣｌ、２
．７ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ2、１．０ｍＭのＭｇＣｌ2、及び０．
１ｍＭのアスコルビン酸）で一晩灌流する。翌日、流量を１．５ｍｌ／分に増加
し、プローブ出口をＰＥＥＫチューブを用いてＤＥＣＡＤＥ電気化学検出器（Ａ
ＮＴＥＣ，Ｌｅｉｄｅｎ，オランダ）中の３０ｍｌサンプルループに接続して実
験を開始する。マイクロ透析試料（３０ｍｌ）をオンラインで採取し、２０又は
２５分毎に自動的にカラムに注入する。被検体を３５℃でＢＤＳ Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌ Ｃ18 ３ｍ カラム（１５０×３ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣにより、移動
相として０．８ｍＭのオクタンスルホネート、８％のメタノール、３ｍＭのトリ
エチルアミンを含有するｐＨ５．０の７５ｍＭリン酸カリウムを用いて分離し、
ＥＳＡ５８０ポンプにより流速０．３５ｍｌ／分で送達する。５５０ｍＶ ｖｓ
Ａｇ／ＡｇＣｌにセットされたＤＥＣＡＤＥ検出器のグラッシーカーボン電極
を用いてドーパミンの電流測定検出を実施する。ドーパミンの細胞外濃度を標準
のそれとピーク高を比較することにより定量する。
【００４３】 安定なベースラインが得られたら（２０又は２５分毎に採取した５〜７試料）
薬物を投与し、ＤＡの放出を４〜７時間モニターする。透析物濃度はベースライ
ンのパーセントとして表される。ＤＡの透析物濃度は透析ファイバーを通過した
回収分については補正しない。薬物の各投与が中隔側坐核のＤＡ放出に顕著な影
響を及ぼしているか否かを測定するために、時間をかけた反復測定を用いて多変
量分散分析をＳｕｐｅｒＡＮｏｖａソフトウェア（Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐ
ｔｓ，Ｉｎｃ．カリフォルニア州バークレー）を用いて実施する。
薬物を投与し、ＤＡの放出を４〜７時間モニターする。透析物濃度はベースライ
ンのパーセントとして表される。ＤＡの透析物濃度は透析ファイバーを通過した
回収分については補正しない。薬物の各投与が中隔側坐核のＤＡ放出に顕著な影
響を及ぼしているか否かを測定するために、時間をかけた反復測定を用いて多変
量分散分析をＳｕｐｅｒＡＮｏｖａソフトウェア（Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐ
ｔｓ，Ｉｎｃ．カリフォルニア州バークレー）を用いて実施する。
【００４４】 ヒト以外の霊長類に抗パーキンソン効果を表す特定の化合物の能力は、Ｇｒｅ
ｅｎｅｍｙｒｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３５：６５５−６６１，１９９４
、及びＫｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３０：７１７−７
２３，１９９１に記載の方法を用いて測定できる。
ｅｎｅｍｙｒｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３５：６５５−６６１，１９９４
、及びＫｌｏｃｋｇｅｔｈｅｒら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３０：７１７−７
２３，１９９１に記載の方法を用いて測定できる。
【００４５】 本発明の特定の化合物の５−ＨＴ1A受容体におけるアゴニスト及びアンタゴニ
スト活性は以下の方法による単一飽和濃度を用いて測定できる。雄のＨａｒｔｌ
ｅｙモルモットを断頭し、５−ＨＴ1A受容体を海馬から切離する。個々の組織を
１ｍＭのＥＧＴＡを含有する５ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中で手持ち式ガ
ラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザを用いてホモジナイズし、３５，００
０×ｇで１０分間４℃で遠心分離する。ペレットを１ｍＭのＥＧＴＡを含有する
１００ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中に再懸濁させて管当たりの最終タンパ
ク質濃度を２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ（黒質）のタンパク質とする。以下の薬
剤を加えて各管の反応混合物が２．０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＡＴＰ、
１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、
０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、１００ｍＭのＧＴＰ、及び０
．５〜１マイクロキュリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−
００３、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するようにする。組
織をシリコーン化マイクロフュージ管に加えることにより（三重）３０℃で１５
分間のインキュベーションを開始する。各管には２０ｍＬの組織、１０ｍＬの薬
物又は緩衝液（１０×最終濃度）、１０ｍＬの３２ｎＭアゴニスト又は緩衝液（
１０×最終濃度）、２０ｍＬのフォルスコリン（最終濃度３ｍＭ）、及び４０ｍ
Ｌの前述の反応混合物を入れてある。１００ｍＬの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃ
ＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥ
Ｔ−２７５、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する４５ｍＭの
ＡＴＰ溶液を加えてインキュベーションを終了させ、カラムからのｃＡＭＰの回
収をモニターする。［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、Ｓａｌｏ
ｍｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８ ，５４１−５４８の方法を用いて達成される。液体シンチレーション計数により
放射能を定量する。最大阻害は５−ＨＴ1A受容体について１０ｍＭの（Ｒ）−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴにより定義される。次に、試験化合物によるパーセント阻害を
（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果と関連させて計算する。フォルスコリン
刺激によるアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の逆転は３２ｎＭの
アゴニスト効果との関連で計算される。
スト活性は以下の方法による単一飽和濃度を用いて測定できる。雄のＨａｒｔｌ
ｅｙモルモットを断頭し、５−ＨＴ1A受容体を海馬から切離する。個々の組織を
１ｍＭのＥＧＴＡを含有する５ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中で手持ち式ガ
ラス−テフロン（登録商標）ホモジナイザを用いてホモジナイズし、３５，００
０×ｇで１０分間４℃で遠心分離する。ペレットを１ｍＭのＥＧＴＡを含有する
１００ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．５）中に再懸濁させて管当たりの最終タンパ
ク質濃度を２０ｍｇ（海馬）又は５ｍｇ（黒質）のタンパク質とする。以下の薬
剤を加えて各管の反応混合物が２．０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍＭのＡＴＰ、
１．０ｍＭのｃＡＭＰ、０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、
０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、１００ｍＭのＧＴＰ、及び０
．５〜１マイクロキュリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＧ−
００３、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有するようにする。組
織をシリコーン化マイクロフュージ管に加えることにより（三重）３０℃で１５
分間のインキュベーションを開始する。各管には２０ｍＬの組織、１０ｍＬの薬
物又は緩衝液（１０×最終濃度）、１０ｍＬの３２ｎＭアゴニスト又は緩衝液（
１０×最終濃度）、２０ｍＬのフォルスコリン（最終濃度３ｍＭ）、及び４０ｍ
Ｌの前述の反応混合物を入れてある。１００ｍＬの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃ
ＡＭＰ、４０，０００ｄｐｍの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥ
Ｔ−２７５、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する４５ｍＭの
ＡＴＰ溶液を加えてインキュベーションを終了させ、カラムからのｃＡＭＰの回
収をモニターする。［32Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰの分離は、Ｓａｌｏ
ｍｏｎら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７４，５８ ，５４１−５４８の方法を用いて達成される。液体シンチレーション計数により
放射能を定量する。最大阻害は５−ＨＴ1A受容体について１０ｍＭの（Ｒ）−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴにより定義される。次に、試験化合物によるパーセント阻害を
（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害効果と関連させて計算する。フォルスコリン
刺激によるアデニル酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の逆転は３２ｎＭの
アゴニスト効果との関連で計算される。
【００４６】 本発明は、使用される二つ又は三つの活性薬を同じ医薬組成物の一部として一
緒に投与するパーキンソン病及びＡＤＨＤの処置法、並びにこれらの活性薬を併
用療法の利益が得られるように設計された適切な投与計画の一部として別々に投
与する処置法に関する。適切な投与計画、各投与量、及び各活性薬の具体的な投
与間隔は、処置される患者、薬物に対する耐容性、及び状態の重症度によって異
なる。一般的に、本発明の前述の併用法を実施するに当たって、５−ＨＴ1A受容
体アゴニストは１回に又は分割して１日約５〜９０ｍｇの範囲の量投与し、α2
アドレナリン受容体リガンドは、α2アドレナリン受容体アンタゴニストの場合
１回に又は分割して１日約１．０〜１００ｍｇの範囲の量、α2アドレナリン受
容体アゴニストの場合１回に又は分割して１日約０．１〜１００ｍｇの範囲の量
投与し、Ｄ２受容体アゴニストは１回に又は分割して１日約０．５ｍｇ〜２５ｍ
ｇ投与することになる（本発明の併用法に使用するＦＤＡ認可薬については、医
師はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに指定されている
そのような薬物の用量範囲に従う）。それでも処置される動物種、前記薬物に対
する個々の応答、並びに選択された製剤の種類及びそのような投与が行われる時
間間隔によって変動は起こりうる。ある場合には前述の範囲の下限より低い投与
量がより適切な場合があり、他の場合には１日を通して投与するためにいくつか
の小用量にまず分割されるのであればより大用量が何らの有害副作用を生ずるこ
となく使用できることもある。
緒に投与するパーキンソン病及びＡＤＨＤの処置法、並びにこれらの活性薬を併
用療法の利益が得られるように設計された適切な投与計画の一部として別々に投
与する処置法に関する。適切な投与計画、各投与量、及び各活性薬の具体的な投
与間隔は、処置される患者、薬物に対する耐容性、及び状態の重症度によって異
なる。一般的に、本発明の前述の併用法を実施するに当たって、５−ＨＴ1A受容
体アゴニストは１回に又は分割して１日約５〜９０ｍｇの範囲の量投与し、α2
アドレナリン受容体リガンドは、α2アドレナリン受容体アンタゴニストの場合
１回に又は分割して１日約１．０〜１００ｍｇの範囲の量、α2アドレナリン受
容体アゴニストの場合１回に又は分割して１日約０．１〜１００ｍｇの範囲の量
投与し、Ｄ２受容体アゴニストは１回に又は分割して１日約０．５ｍｇ〜２５ｍ
ｇ投与することになる（本発明の併用法に使用するＦＤＡ認可薬については、医
師はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに指定されている
そのような薬物の用量範囲に従う）。それでも処置される動物種、前記薬物に対
する個々の応答、並びに選択された製剤の種類及びそのような投与が行われる時
間間隔によって変動は起こりうる。ある場合には前述の範囲の下限より低い投与
量がより適切な場合があり、他の場合には１日を通して投与するためにいくつか
の小用量にまず分割されるのであればより大用量が何らの有害副作用を生ずるこ
となく使用できることもある。
【００４７】 本発明の併用法には、所望の組合せ活性が一つの化合物又は医薬上許容しうる
塩に存在する方法も含まれる。一つ以上の医薬活性（例えば５−ＨＴ1Aアゴニズ
ムとＤ２アゴニズム）を示す本発明の医薬組成物には、所望の医薬活性すべてが
一つの化合物又は医薬上許容しうる塩に存在するような医薬組成物も含まれる。
塩に存在する方法も含まれる。一つ以上の医薬活性（例えば５−ＨＴ1Aアゴニズ
ムとＤ２アゴニズム）を示す本発明の医薬組成物には、所望の医薬活性すべてが
一つの化合物又は医薬上許容しうる塩に存在するような医薬組成物も含まれる。
【００４８】 本発明の医薬組成物及び方法に使用されるＤ２受容体アゴニスト、５−ＨＴ1A 受容体アゴニスト、及びα2受容体アンタゴニストを以後“治療薬”とも呼ぶ。
治療薬は経口又は非経口経路のいずれかを経由して投与できる。Ｄ２受容体アゴ
ニストと５−ＨＴ1A受容体アゴニストの二つ、又はＤ２受容体アゴニスト、５−
ＨＴ1A受容体アゴニスト及びα2アドレナリン受容体アンタゴニストの三つ全部
を含有する組成物は、一般的に１回に又は分割して毎日経口又は非経口投与され
ることになろう。その結果投与される各活性薬の総量は前述のガイドラインの範
囲内に収まる。
治療薬は経口又は非経口経路のいずれかを経由して投与できる。Ｄ２受容体アゴ
ニストと５−ＨＴ1A受容体アゴニストの二つ、又はＤ２受容体アゴニスト、５−
ＨＴ1A受容体アゴニスト及びα2アドレナリン受容体アンタゴニストの三つ全部
を含有する組成物は、一般的に１回に又は分割して毎日経口又は非経口投与され
ることになろう。その結果投与される各活性薬の総量は前述のガイドラインの範
囲内に収まる。
【００４９】 治療薬は単独で又は医薬上許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて前述
のいずれかの経路によって投与できる。このような投与は１回に又は分割して行
うことができる。さらに詳しくは、本発明の治療薬は多様に異なる投与形態、す
なわち種々の医薬上許容しうる不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼ
ンジ、トローチ、硬質キャンディ、坐剤、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル
、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は固体の希釈剤又は充填剤
、無菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒などである。さらに、経口用医薬組成
物は適切に甘味及び／又は香味を付けることができる。一般に本発明の治療用化
合物は、別々に投与する（すなわち同じ医薬組成物に含まれない）場合、そのよ
うな投与形態中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度で存在する。
のいずれかの経路によって投与できる。このような投与は１回に又は分割して行
うことができる。さらに詳しくは、本発明の治療薬は多様に異なる投与形態、す
なわち種々の医薬上許容しうる不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼ
ンジ、トローチ、硬質キャンディ、坐剤、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル
、シロップなどの形態で投与できる。そのような担体は固体の希釈剤又は充填剤
、無菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒などである。さらに、経口用医薬組成
物は適切に甘味及び／又は香味を付けることができる。一般に本発明の治療用化
合物は、別々に投与する（すなわち同じ医薬組成物に含まれない）場合、そのよ
うな投与形態中に約５．０％〜約７０重量％の範囲の濃度で存在する。
【００５０】 経口投与の場合、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム
、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプ
ン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、アルギン
酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と共に、またポリビニルピ
ロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用でき
る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような潤滑剤も錠剤化のためには非常に有用であることが多い。同様の種類の固
体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これに関する好適な材
料にはラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール類も含まれ
る。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望の場合、活性成分は、
種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料と組み合わせることができる。また所
望するのであれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの多様な類似の組合せといった希釈剤と共に組み
合わせることができる。
、リン酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプ
ン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、アルギン
酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤と共に、またポリビニルピ
ロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤と共に使用でき
る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような潤滑剤も錠剤化のためには非常に有用であることが多い。同様の種類の固
体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これに関する好適な材
料にはラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール類も含まれ
る。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望の場合、活性成分は、
種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料と組み合わせることができる。また所
望するのであれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの多様な類似の組合せといった希釈剤と共に組み
合わせることができる。
【００５１】 非経口投与の場合、治療薬のゴマ油もしくはピーナツ油中溶液、又はプロピレ
ングリコール水溶液中の溶液が使用できる。水溶液は必要であれば適切に緩衝さ
れ液体希釈剤はまず等張にされなければならない。これらの水溶液は静脈内注射
用に適切である。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適切である。無菌
条件下でのこれらすべての溶液の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容
易に達成される。
ングリコール水溶液中の溶液が使用できる。水溶液は必要であれば適切に緩衝さ
れ液体希釈剤はまず等張にされなければならない。これらの水溶液は静脈内注射
用に適切である。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮下注射用に適切である。無菌
条件下でのこれらすべての溶液の製造は当業者に周知の標準製薬技術によって容
易に達成される。
【００５２】 以下の実施例は本発明の説明のみを目的としているのであって、本発明の範囲
を制限すると解釈されるべきではない。実施例 ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン）で処置したサルのパーキンソンスコアに及ぼすスニペトロン投与の行動影響
を測定した。使用した方法は前掲のＧｒｅｅｎｅｍｙｒｅら及びＫｌｏｃｋｇｅ
ｔｈｅｒらに記載されている。
を制限すると解釈されるべきではない。実施例 ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン）で処置したサルのパーキンソンスコアに及ぼすスニペトロン投与の行動影響
を測定した。使用した方法は前掲のＧｒｅｅｎｅｍｙｒｅら及びＫｌｏｃｋｇｅ
ｔｈｅｒらに記載されている。
【００５３】 概説すると、パーキンソンのサルに０．５ｍｇ／ｋｇ又は１．０ｍｇ／ｋｇの
スニペトロンを投与し、パーキンソン症状の重症度を薬物投与後の４時点それぞ
れにおいて対照溶液（“ビヒクル”）の投与と比較して採点した。
スニペトロンを投与し、パーキンソン症状の重症度を薬物投与後の４時点それぞ
れにおいて対照溶液（“ビヒクル”）の投与と比較して採点した。
【００５４】 試験から得られたパーキンソンスコアを図１に示す。投与後の化合物の血漿中
濃度に関して示される推定と組み合わせると、パーキンソンスコアの最大減少は
血漿中濃度が約２００ｎｇ／ｍｌのときに達成されることがデータからわかる。
最小有効血漿中濃度は約１００ｎｇ／ｍｌであった。
濃度に関して示される推定と組み合わせると、パーキンソンスコアの最大減少は
血漿中濃度が約２００ｎｇ／ｍｌのときに達成されることがデータからわかる。
最小有効血漿中濃度は約１００ｎｇ／ｍｌであった。
【図１】 ０．５ｍｇ／ｋｇ又は１．０ｍｇ／ｋｇのいずれかの式Ｉの化合
物で処置したサルにおいて得られたパーキンソンスコアを示す。
物で処置したサルにおいて得られたパーキンソンスコアを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゾーン，ステヴァイン・ハワード アメリカ合衆国コネチカット州06359，ノ ース・ストニントン，パトリシア・アベニ ュー 62シー Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB09 DD02 EE02 HH01 JJ08 KK01 LL01 PP10 PP14 4C084 AA20 AA24 MA02 NA05 NA14 ZA021 ZB261 ZC412 4C086 AA01 AA02 CB09 MA01 MA02 MA03 MA04 NA05 NA14 ZA02 ZB26 ZC41
Claims (19)
- 【請求項１】 哺乳動物におけるパーキンソン病、ＡＤＨＤ、及び微小腺腫
から選ばれる障害の処置法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、
そのような障害の処置に有効な量の式： 【化１】 ［式中、 Ｘは、Ｎ又はＣＨであり； Ｙは、 【化２】 であり； Ｚは、 【化３】 、ＳＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｙ1（ＣＨ2）n、又は炭素上が最大２個までのメチル基で
置換されているＹ1（ＣＨ2）nであり； ｎは１又は２であり；そして、 Ｙ1は、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＣＨ3である］の化合物又はその医薬上許容しうる酸
付加塩を投与することを含む方法。 - 【請求項２】 使用される式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容しうる塩が、Ｙ
が、 【化４】 であり、ＺがＹ1（ＣＨ2）nであり、Ｙ1がＣＨ2であり、ｎが１であり、そして
ＸがＮである、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 哺乳動物におけるパーキンソン病の処置法であって、そのよ
うな処置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しう
る塩を、５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩と組み合わせて投
与することを含み、前述の二つの活性薬はそのような薬剤の組合せがパーキンソ
ン病の処置に有効であるような量で存在する方法。 - 【請求項４】 哺乳動物におけるパーキンソン病を処置するための医薬組成
物であって、（ａ）Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩；（ｂ）５
ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上許容しう
る担体を含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組合せがパー
キンソン病の処置に有効であるような量で存在する医薬組成物。 - 【請求項５】 哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法であって、そのような処
置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド、又はその医薬上
許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩と組み合わせ
て、また５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩とも組み合わせて
投与することを含み、前述の三つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤＨ
Ｄの処置に有効であるような量で存在する方法。 - 【請求項６】 哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物であ
って、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド、又はその医薬上許容しうる塩；
（ｂ）Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩；（ｃ）５ＨＴ1A受容体
作用薬、又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｄ）医薬上許容しうる担体を含み
、前述の三つの活性薬は組成物中にそのような活性薬の組合せがＡＤＨＤの処置
に有効であるような量で存在する医薬組成物。 - 【請求項７】 哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法であって、そのような処
置を必要とする哺乳動物に、α2アドレナリン受容体リガンド、又はその医薬上
許容しうる塩を、Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作用薬、又はそれら
の医薬上許容しうる塩と組み合わせて投与することを含み、前述の二つの活性薬
はそのような活性薬の組合せがＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する
方法。 - 【請求項８】 哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物であ
って、（ａ）α2アドレナリン受容体リガンド又はその医薬上許容しうる塩；（
ｂ）Ｄ２受容体作用薬もしくは５ＨＴ1A受容体作用薬、又はそれらの医薬上許容
しうる塩；及び（ｃ）医薬上許容しうる担体を含み、前述の二つの活性薬は組成
物中にそのような薬剤の組成物中における組合せがＡＤＨＤの処置に有効である
ような量で存在する医薬組成物。 - 【請求項９】 哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法であって、そのような処
置を必要とする哺乳動物に、Ｄ２受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩を
、５ＨＴ1A受容体作用薬、又はその医薬上許容しうる塩と組み合わせて投与する
ことを含み、前述の二つの活性薬はそのような活性薬の組合せがＡＤＨＤの処置
に有効であるような量で存在する方法。 - 【請求項１０】 哺乳動物におけるＡＤＨＤを処置するための医薬組成物で
あって、（ａ）Ｄ２受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；（ｂ）５ＨＴ1A 受容体作用薬又はその医薬上許容しうる塩；及び（ｃ）医薬上許容しうる担体を
含み、前述の二つの活性薬は組成物中にそのような薬剤の組成物中における組合
せがＡＤＨＤの処置に有効であるような量で存在する医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の哺乳動物におけるパーキンソン病の処置
法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、パーキンソン病の処置に
有効な量のスニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方
法。 - 【請求項１２】 請求項１に記載の哺乳動物におけるＡＤＨＤの処置法であ
って、そのような処置を必要とする哺乳動物に、ＡＤＨＤの処置に有効な量のス
ニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。 - 【請求項１３】 請求項１に記載の哺乳動物における微小腺腫の処置法であ
って、そのような処置を必要とする哺乳動物に、微小腺腫の処置に有効な量のス
ニペトロン、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。 - 【請求項１４】 使用されるα2アドレナリン受容体リガンドがシナプス前
α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後α2アドレナリン受容体ア
ゴニストである、請求項５に記載の方法。 - 【請求項１５】 使用されるα2アドレナリン受容体リガンドがシナプス前
α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後α2アドレナリン受容体ア
ゴニストである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１６】 使用されるα2アドレナリン受容体リガンドがシナプス前
α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後α2アドレナリン受容体ア
ゴニストである、請求項６に記載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 使用されるα2アドレナリン受容体リガンドがシナプス前
α2アドレナリン受容体アンタゴニスト又はシナプス後α2アドレナリン受容体ア
ゴニストである、請求項８に記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 哺乳動物におけるパーキンソン病、ＡＤＨＤ、及び微小腺
腫から選ばれる障害を処置するための医薬組成物であって、そのような障害の処
置に有効な量の式： 【化５】 ［式中、 Ｘは、Ｎ又はＣＨであり； Ｙは、 【化６】 であり； Ｚは、 【化７】 、ＳＣＨ2、ＯＣＨ2、Ｙ1（ＣＨ2）n、又は炭素上が最大２個までのメチル基で
置換されているＹ1（ＣＨ2）nであり； ｎは１又は２であり；そして、 Ｙ1は、ＣＨ2、ＮＨ又はＮＣＨ3である］の化合物又はその医薬上許容しうる酸
付加塩及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項１９】 使用される式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容しうる塩が、
Ｙが、 【化８】 であり、ＺがＹ1（ＣＨ2）nであり、Ｙ1がＣＨ2であり、ｎが１であり、そして
ＸがＮである、請求項１８に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10119198P | 1998-09-21 | 1998-09-21 | |
| US60/101,191 | 1998-09-21 | ||
| US10386898P | 1998-10-12 | 1998-10-12 | |
| US60/103,868 | 1998-10-12 | ||
| PCT/IB1999/001503 WO2000016777A1 (en) | 1998-09-21 | 1999-09-03 | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002526448A true JP2002526448A (ja) | 2002-08-20 |
Family
ID=26798000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000573738A Pending JP2002526448A (ja) | 1998-09-21 | 1999-09-03 | パーキンソン病、ａｄｈｄ及び微小腺腫の処置用薬剤 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6300329B1 (ja) |
| EP (1) | EP1115402A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002526448A (ja) |
| KR (3) | KR100468340B1 (ja) |
| CN (1) | CN1319013A (ja) |
| AP (1) | AP1456A (ja) |
| AR (1) | AR029739A1 (ja) |
| AU (1) | AU760230B2 (ja) |
| BG (1) | BG105445A (ja) |
| BR (1) | BR9913975A (ja) |
| CA (1) | CA2344670A1 (ja) |
| CO (1) | CO5140075A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20011006A3 (ja) |
| DZ (1) | DZ2894A1 (ja) |
| EA (2) | EA200100204A1 (ja) |
| EE (1) | EE200100179A (ja) |
| GE (1) | GEP20033081B (ja) |
| GT (1) | GT199900154A (ja) |
| HN (1) | HN1999000146A (ja) |
| HR (1) | HRP20010209A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0103691A3 (ja) |
| ID (1) | ID28028A (ja) |
| IL (2) | IL164839A0 (ja) |
| IS (1) | IS5852A (ja) |
| MA (1) | MA26690A1 (ja) |
| MY (1) | MY127939A (ja) |
| NO (1) | NO20011409L (ja) |
| NZ (1) | NZ509855A (ja) |
| OA (1) | OA11653A (ja) |
| PA (1) | PA8482001A1 (ja) |
| PE (1) | PE20001084A1 (ja) |
| PL (1) | PL346904A1 (ja) |
| SK (1) | SK3592001A3 (ja) |
| TN (1) | TNSN99177A1 (ja) |
| TR (2) | TR200101357T2 (ja) |
| TW (1) | TW518225B (ja) |
| WO (1) | WO2000016777A1 (ja) |
| YU (1) | YU21701A (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
| EP1274444B1 (en) * | 2000-03-16 | 2013-05-15 | THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION | Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse |
| GB0027020D0 (en) * | 2000-11-03 | 2000-12-20 | Univ Manchester | Treatment of movement disorders |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| AU2002315336A1 (en) | 2001-06-18 | 2003-01-02 | Psychiatric Genomics, Inc. | Method for neural stem cell differentiation using 5ht-1a agonists |
| US20030036555A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pramipexole for the treatment of ADHD |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US7737128B2 (en) * | 2004-06-10 | 2010-06-15 | The Mclean Hospital Corporation | Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder |
| US7947661B2 (en) * | 2004-08-11 | 2011-05-24 | The Mclean Hospital Corporation | Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| GT200600416A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina | |
| TW200800306A (en) | 2005-09-12 | 2008-01-01 | Wyeth Corp | Sustained-release formulation and uses thereof |
| US9066903B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008083442A1 (en) * | 2007-01-10 | 2008-07-17 | Brc Operations Pty Limited | Method for formulating combination medications for adhd |
| CN101318020B (zh) * | 2007-06-06 | 2011-09-28 | 四川科瑞德制药有限公司 | 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途 |
| US20100041621A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Perry Renshaw | Methods and compositions for improving cognitive performance |
| GB201112987D0 (en) | 2011-07-28 | 2011-09-14 | Ge Healthcare Ltd | Novel compound |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9463186B2 (en) | 2013-04-15 | 2016-10-11 | Northwestern University | Treatment for dopaminergic disorders |
| CN104892589A (zh) | 2014-03-07 | 2015-09-09 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 |
| WO2016186968A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating motor disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX19222A (es) * | 1989-01-23 | 1993-12-01 | Pfizer | Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos |
| WO1992000075A1 (en) * | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Pfizer Inc. | Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction |
| US5281607B1 (en) * | 1992-10-08 | 1998-05-19 | Univ New York | Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB9408084D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| PT765320E (pt) * | 1994-06-14 | 2002-02-28 | Pfizer | Derivados da benzimidazolona com actividade dopaminergica central |
| US5877183A (en) * | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| HN1999000146A (es) * | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
-
1999
- 1999-08-27 HN HN1999000146A patent/HN1999000146A/es unknown
- 1999-09-03 WO PCT/IB1999/001503 patent/WO2000016777A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 HU HU0103691A patent/HUP0103691A3/hu unknown
- 1999-09-03 IL IL16483999A patent/IL164839A0/xx unknown
- 1999-09-03 TR TR2001/01357T patent/TR200101357T2/xx unknown
- 1999-09-03 OA OA1200100068A patent/OA11653A/en unknown
- 1999-09-03 NZ NZ509855A patent/NZ509855A/xx unknown
- 1999-09-03 CA CA002344670A patent/CA2344670A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-03 BR BR9913975-8A patent/BR9913975A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 TR TR2004/02083T patent/TR200402083T2/xx unknown
- 1999-09-03 IL IL14150799A patent/IL141507A0/xx unknown
- 1999-09-03 SK SK359-2001A patent/SK3592001A3/sk unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2001-7003552A patent/KR100468340B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-03 EA EA200100204A patent/EA200100204A1/ru unknown
- 1999-09-03 PL PL99346904A patent/PL346904A1/xx unknown
- 1999-09-03 EA EA200301063A patent/EA200301063A1/ru unknown
- 1999-09-03 EE EEP200100179A patent/EE200100179A/xx unknown
- 1999-09-03 EP EP99939567A patent/EP1115402A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-03 GE GEAP19995812A patent/GEP20033081B/en unknown
- 1999-09-03 CZ CZ20011006A patent/CZ20011006A3/cs unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2003-7014169A patent/KR20030088512A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 ID IDW20010637A patent/ID28028A/id unknown
- 1999-09-03 KR KR10-2004-7006381A patent/KR20040054752A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-09-03 JP JP2000573738A patent/JP2002526448A/ja active Pending
- 1999-09-03 CN CN99811132A patent/CN1319013A/zh active Pending
- 1999-09-03 YU YU21701A patent/YU21701A/sh unknown
- 1999-09-03 AU AU53831/99A patent/AU760230B2/en not_active Ceased
- 1999-09-03 AP APAP/P/2001/002102A patent/AP1456A/en active
- 1999-09-13 GT GT199900154A patent/GT199900154A/es unknown
- 1999-09-15 PA PA19998482001A patent/PA8482001A1/es unknown
- 1999-09-15 TW TW088115941A patent/TW518225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 MY MYPI99004051A patent/MY127939A/en unknown
- 1999-09-17 AR ARP990104680A patent/AR029739A1/es unknown
- 1999-09-17 PE PE1999000948A patent/PE20001084A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-20 MA MA25774A patent/MA26690A1/fr unknown
- 1999-09-20 DZ DZ990194A patent/DZ2894A1/xx active
- 1999-09-20 TN TNTNSN99177A patent/TNSN99177A1/fr unknown
- 1999-09-21 CO CO99059863A patent/CO5140075A1/es unknown
- 1999-09-21 US US09/400,659 patent/US6300329B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-20 IS IS5852A patent/IS5852A/is unknown
- 2001-03-20 HR HR20010209A patent/HRP20010209A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-20 NO NO20011409A patent/NO20011409L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-13 BG BG105445A patent/BG105445A/xx unknown
- 2001-05-03 US US09/848,068 patent/US6608064B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002526448A (ja) | パーキンソン病、ａｄｈｄ及び微小腺腫の処置用薬剤 | |
| AU666150B2 (en) | Application of 2-amino 6-trifluoromethoxy benzothiazole (riluzole) for obtaining a drug useful in the treatment of motor neuron diseases | |
| Fredholm et al. | Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use | |
| CA2354237C (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (adhd) | |
| JP2008500369A (ja) | 性機能障害のための多剤治療 | |
| US5116867A (en) | D-propranolol as a selective adenosine antagonist | |
| AU775591B2 (en) | Anxiety method | |
| US20050054734A1 (en) | Therapeutic treatment for the metabolic syndrome, type2 diabetes, obesity, or prediabetes | |
| US20050054652A1 (en) | Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists | |
| WO1997021439A1 (fr) | Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'emese et du mal des transports | |
| US20080070934A1 (en) | Kw-3902 conjugates that do not cross the blood-brain barrier | |
| US9944648B2 (en) | Organic compounds | |
| EP0664127B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing isoquinoline derivatives | |
| KR100595807B1 (ko) | 조루 치료법 | |
| MXPA01002946A (en) | Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas | |
| Horiuchi et al. | Do D-1 dopamine receptors mediate dopamine-induced pancreatic exocrine secretion in anesthetized dogs? | |
| EP4203961A1 (en) | Methods of treating age-related cognitive decline | |
| US20010009913A1 (en) | Anxiety method | |
| JP2002154962A (ja) | イソキノリン誘導体を含有する抗鬱、抗不安剤 | |
| EP1932529A1 (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20041221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050228 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050527 |