CZ20011006A3 - Léčivo a farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, ADHD a mikroadenomů - Google Patents

Léčivo a farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, ADHD a mikroadenomů Download PDF

Info

Publication number
CZ20011006A3
CZ20011006A3 CZ20011006A CZ20011006A CZ20011006A3 CZ 20011006 A3 CZ20011006 A3 CZ 20011006A3 CZ 20011006 A CZ20011006 A CZ 20011006A CZ 20011006 A CZ20011006 A CZ 20011006A CZ 20011006 A3 CZ20011006 A3 CZ 20011006A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
adhd
combination
receptor agonist
Prior art date
Application number
CZ20011006A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisa Rose Jackson
Stafford Mclean
Stevin Howard Zorn
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20011006A3 publication Critical patent/CZ20011006A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití některých derivátů pyrido[1,2-a]-pyrazinu, které jsou zde též označovány jako bis-azabicyklické sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci, hyperaktivity spojené s deficitem pozornosti (ADHD) a mikroadenomů u savců, včetně lidí. Také se týká použití agonisty dopaminových-2 (D2) receptorů v kombinaci s agonistou serotoninového-la (5HT1A) receptorů pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci. Dále se také týká použití ligandu a-2 adrenergního receptorů v kombinaci s bud’ agonistou D2 receptorů nebo agonistou 5HTia receptorů pro výrobu léčiva pro léčbu ADHD. Vynález se také týká použití agonisty D2 receptorů a agonisty 5HT1A receptorů pro výrobu léčiva pro léčbu ADHD. Konečně se vynález také týká použití ligandu a-2 adrenergního receptorů v kombinaci s agonistou D2 receptorů a agonistou 5HT1A receptorů pro výrobu léčiva pro léčení ADHD.
Dosavadní stav techniky
Serotonin hraje významnou úlohu u několika psychiatrických onemocnění, včetně úzkosti, Alzheimerovi nemoci, deprese, nauzey a zvracení, poruch příjmu potravy a migrény (viz Rasmussen et al., Chapter 1. Recent Progress in Serotonin (5HT)1A Receptor Modulators, v Annual Reports in Medicín Chemistrv. Section 1, 30, str. 1-9, 1995. Academie Press, lne.; Antigas et al., Trends Neurosci., 19 (9), 1996, str. 378-383; a Wolf et al., Drug Development Research., 40, 1997, str. 17-34) . Serotonin se také účastní na pozitivních i negativních příznacích schizofrenie (viz Sharma et al., Psvchiatric Annals., 26 (2), February, 1996, str. 88-92).
« ·
Bylo prokázáno, že agonisté serotoninového 1A receptoru zvyšují uvolňováni dopaminu (DA) v prefrontálním kortexu (viz Wedzony et al., Eur. J. Pharmacol., 305: 73-78 (1996). Bylo prokázáno, že buspiron, agonista 5HT1A receptoru, je účinný v léčbě různých příznaků spojených s ADHD. Také bylo prokázáno, že agonisté serotoninového 1A receptoru mohou zlepšit neuroleptiky indukovanou dystonii v primátů mimo člověka, což je stav, který napodobuje příznaky Parkinsonovi nemoci (viz Casey. D. et al., Neuropsychopharmacol., 10:37OS (1994).
Bylo prokázáno, že příznaky asociované s ADHD jsou zlepšeny léky uvolňujícími katecholaminy, jako je methylphenidat, a agonisty postsynaptických oc2 receptorů, jako je klonidin. Také bylo prokázáno, že antagonisté presynaptických a2 adrenergních receptorů zvyšují uvolňování norepinefřinu (NE).
Mnoho 1-(2-pyrimidyl)-4-[4-(cykloimido)butylpiperidinových derivátů bylo popsáno jako anxiolytická činidla, která obvykle nemají sedativní aktivituMezi tato činidla patří buspiron, ve kterém je cyklickou imido skupinou 4,4-tetramethylen-piperidin-2,6-dion-l-yl (Wu et al., U.S. Patenty 3717634 a 3907801; Častěn et al., U.S. Patent 4182763); gepiron, kde je skupinou 4,4-dimethylpiperidin-2,6dion-lyl (Temple, Jr., U.S. patent 4423049); a ipsapiron, kde je skupinou 1,1-dioxobenzo[d]isothiazol-3(2H)-on-yl (Dompert et al., Neměcká patentová přihláška 3321969-A1). Viz též Ishizumi et al., U.S. patenty 4507303 a 454355; Fred et al., U.S. patent 4562255; Stack et al., U.S. patent 4732983; New et al., U.S. patent 4524026; a Stack, U.S. patent 4788290.
Sloučeniny vzorce (I) uvedené dále jsou popsány v U.S. patentu 5122525 jako sloučeniny použitelné pro léčbu úzkosti ·· ···· • · • ··· a deprese. Použití takových sloučenin pro léčení závislosti je popsáno v US patentu č. 5 616 885.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I
nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, kde znamená N nebo CH;
znamená skupinu
nebo
znamená skupinu • ···
SCH2, OCH2, Y1(CH2)n nebo Y1(CH2)n substituovanou na uhlíku až 2 methylovými skupinami;
n jel nebo 2; a
Y1 znamená skupinu CH2, NH nebo NCH3;
pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující Parkinsonovu nemoc, hyperaktivity spojené s deficitem pozornosti (ADHD) a mikroadenomů u savců, včetně člověka.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce
I Y znamená skupinu
Ί Ί x přičemž zvláště výhodně Z znamená Y (CH2)n, Y znamena CH2, n je 1 a X znamená N.
Sloučeniny vzorce I jsou agonisty D2 receptoru a jsou použitelné pro léčbu Parkinsonovi nemoci. Vykazují také agonistickou aktivitu na 5HTia receptoru.
Sloučeniny vzorce I jsou také antagonisty a2 adrenergních receptoru a jsou použitelné pro léčbu ADHD. Sloučeniny zvyšují uvolňování NE v hippokampu a také zvyšují uvolňování DA v prefrontálním kortexu.
Sloučeniny vzorce I, které jsou bazické, mohou vytvářet adiční soli s kyselinami s různými organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených alkalických sloučenin vzorce I s kyselinou jsou ty kyseliny, které vytváří netoxické adiční soli s kyselinami, tj . soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou následující soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, laktat, citra't, kyselý citrazt, vinan, dvojvinan, jantaran, maleinan, fumaraZt, glukonát, sacharat, benzoaZt, methansulfonát, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonazt a parno aT (tj . 1, l'-methylenbis (2-hydroxy-3-naftoa't) .
Termín léčba, jak je zde použit, označuje reverzi, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění nebo stavu, kterého se tento termín týká, nebo jednoho nebo více příznaků takového onemocnění nebo stavu. Termín léčení, jak je zde použit, označuje provádění léčby.
Předmětem vynálezu jsou dále následující aspekty:
- farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující Parkinsonovu nemoc, ADHD a mikroadenomy u savců, jehož podstata spočívá v tom že obsahuje některou ze sloučenin obecného vzorce I definovaných výše nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou v množství účinném pro léčení tohoto onemocnění a farmaceuticky přijatelný nosič;
·· ···« • « • ··· ·«·· * · · 9 99
9 999 99 • ·«····♦
9999 999 99 99 99·
- použití činidla s agonistickým působením na D2 receptor, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto činidel je účinná při léčení Parkinsonovy nemoci, pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce;
- farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje a) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení Parkinsonovy nemoci;
- použití ligandu a2-adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, a také v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená tři aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce;
- farmaceutický prostředek pro léčeni ADHD u savce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje a) ligand a2-adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, c) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky
·· ·· ··
» · · 4 · 4 ·
• 44· ··· • · 9
9 · 4 9
• · • ·· 4 · • 4 • 4 99 9 999
přijatelnou sůl, a d) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená tři aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD;
- použití ligandů a2~adrenergního receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce.
- farmaceutický prostředek pro léčení ADHD u savce, jehož podstata spočívá v tom, že, obsahuje a) ligand a2 _adrenergního receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor nebo činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD;
- použití činidla s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce;
- farmaceutický prostředek pro léčení ADHD u savce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje a) činidlo
-δε agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD;
- použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce;
- použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce; a
- použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení mikroadenomů u savce.
Sunipetron je sloučenina obecného vzorce I, kde X znamená dusík a Y znamená skupinu vzorce
O
Strukturu této sloučeniny vystihuje vzorec
« · · · · · •
o Jr* y /Ί —> ······· · · ·· ” 9 CK2. 10 kde Y má význam uvedený bezprostředně výše.
Při všech výše uvedených aspektech vynálezu je přednostním ligandem a2 adrenergního receptoru antagonista presynaptického a2 adrenergního receptoru nebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru.
Přehled obr, na výkresech
Obr. 1 ukazuje parkinsonické skóre získané u opic léčených buď 0,5 mg/kg nebo 1,0 mg/kg sloučeniny vzorce I.
Podrobný popis vynálezu
Všechny patenty, patentové přihlášky a publikace jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny způsoby popsanými v U.S. patentu 5122525, U.S. patentu 5185449, U.S. patentu 5455350, U.S. patentové přihlášce 08/470377, podané 6.6.1995, a WO PCT/IB97/00704, která náleží Spojeným Státům Americkým a která byla podána 16.6.1997.
Sloučeniny vzorce I mohou vytvářet různé soli s různými organickými a anorganickými kyselinami. Kyseliny., které mohnu být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí výše uvedených alkalických sloučenin vzorce I s kyselinou jsou ty kyseliny, které vytváří netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné aniony, jako jsou následující soli: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, acetát, lakta^, citraZt, • · · · kyselý citrát, vinan, dvojvinan, jantaran, maleinan, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat (tj. 1, l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoat). Ačkoliv takové soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podáni zvířatům, je v praxi často výhodné nejprve izolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jí jednoduše přeměnit na volnou bázi reakcí s alkalickým činidlem, a potom přeměnit volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli alkalických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí alkalické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané anorganické nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl.
Při použití v léčbě Parkinsonovi nemoci, ADHD nebo mikroadenomů u člověka je sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podána v dávce od přibližně 2300 mg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. V konkrétních příkladech může být dávka jiné než je uvedené rozmezí, podle úvahy předepisujícího lékaře. Výhodným způsobem podání je orální podání, ale parenterální podání (například intramuskulárni, intravenosní, intradermální) je výhodné v konkrétních příkladech, například tehdy, je-li orální absorpce narušena onemocněním nebo pokud nemůže pacient polykat. V jednom provedení je sloučenina vzorce I podávána v jednotlivých dávkách přibližně 1,0 mg/kg přibližně třikrát denně. Místo toho může být použit prostředek s řízeným uvolňováním, který se podává jednou za den. V jiném provedení je sloučenina podána v dávce nutné při daném způsobu podání pro dosažení plasmatické koncentrace mezi 100 • · « * φ φ φφ • * · · φφφ· φ φφ φ φ φ Φ φ φ φ φφ • · · φ φ φφ ··· ·· φφφ φφ φφφ a 500 ng/ml, lépe přibližně 200 ng/ml, přibližně 2 až 3 hodiny po podáni.
Sloučeniny použité v předkládaném vynálezu jsou obvykle podány ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu vzorce I nebo její sůl, společně s farmaceuticky přijatelným vehikulem nebo ředidlem. Takové prostředky jsou obvykle připraveny běžným způsobem za použití pevných nebo kapalných vehikul a ředidel podle vybraného způsobu podání: pro orální podání jsou prostředky ve formě tablet, kapslí z měkké nebo tuhé želatiny, suspenze, granulí, prášku a podobně; a pro parenterální podání jsou ve formě injekčních roztoků nebo suspenzí a podobně.
Vazba sloučeniny na D2 receptor může být určena za použití následujícího vazebné testu pro D2 receptor.
LTK buňky exprimující lidský D2 dlouhý (D2l) receptor se kultivují (T-175 baňky) v D-glukose obsahující minimální esenciální medium (DMEM, Gibco) doplněné 10% fetálním hovězím sérem (FBS). Buňky se vyvážou 5 mM EDTA v PBS a homogenizují se v 50 mM Tris HC1 (pH 7,4) s 5 mM MgSCU, za použití Brinkman Polytronu při nastavení 6 po dobu 20 sekund. Membrány se získají po několika kolech separace odstředěním a resuspendování v ledově chladném pufru. Tkáň (přibližně 2 mg, hmotnost za vlhka) se přidá do testovacích zkumavek obsahujících inkubační pufr (50 mM Tris HC1, 120 mM NaCl, 2 mM MgCl2, 5 mM KC1, 5 mM CaCl2, pH 7,2), různé koncentrace testovaných léků a [3H]-spiperon (0,06 nM konečná koncentrace, Amersham, Arlington Heights, IL). Nespecifická vazba se určí za přítomnosti 2 μΜ (+)-butaclamolu. Po 45 minutách při 30°C se inkubace ukončí rychlou filtrací přes Whatman GF/B filtry za použití Brandelova přístroje pro sklízení buněk. Membrány se • ·*·· ·· ·ΦΦ·φ* ··· ♦ · ♦ * φ* • · · · « φ · φ · ·φ • · · · ΦΦΦΦΦ • · · · ·· φ promyji 3 χ 4 ml ledově chladného pufru a ligand navázaný na membránu se urči scintilačně za použiti Ready-Safe scintilační směso (pro tritiované ligandy). Kd (0,06 nM) pro radioligand se určí předem saturační analýzou a použije se pro výpočet Ki za použití Cheng-Prusoffovi rovnice.
Agonistická nebo antagonistická aktivita sloučeniny na D2 receptoru může být stanovena za použití následujících tří testů:
(1) testu modulace tvorby cAMP v GH4C1 buňkách prostřednictvím lidského D2 receptoru.
GH4C1 buňky, odvozené od krysí hypofýzy, exprimující dlouhou nebo krátkou formu lidského D2 receptoru, se kultivují do dosažení konfluence v (HAM) F-10 Nutrient Mixture (Gibco) doplněné 10% FBS a 2 mM 1-glutaminu a 10 U/ml penicilinustreptomycinu v T-175 baňkách. Buňky se uvolní do media pomocí 5 mM ethylendiamin-kyseliny tetraoctové (EOTA) ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku (PBS) a resuspendují se v PBS obsahujícím 5 mM MgC12, 30 mM kyseliny hydroxyethylpiperizin-Nethanesulfonové (HEPES) a 50 mM isobutylmethylxanthinu (IBMX). Buňky (přibližně 200000/zkumavku) se vystaví působení 5 mM forskolinu, 100 nM quinpirolu nebo forskolinu plus quinpirolu plus antagonisty na dobu 11 minut. V pokusech s antagonisty se buňky vystaví působení antagonisty 11 minut před vystavením působení quinpirolu. Pro potvrzení agonistické aktivity se vliv sloučenin na akumulaci cAMP stimulovanou forskolinem testuje za nepřítomnosti agonisty quinpirolu. Reakce se ukončí přidáním 6N kyseliny chloristé a vzorky se neutralizují 5N hydroxidem draselným a 2M Tris pufrem. Koncentrace cyklického cAMP se měří pomocí komerčně dostupného kitu využívajícího kompetitivní vazby (Amersham). Hodnoty IC50 se vypočítají lineární regresní analýzou křivek koncentrace9999
9999 ·· 9· · 9 • »·99 99 tA 9 9 · 9 9 *·······
999 999 99 ·«·»<
reakce. Hodnoty Ki se vypočítají za použití rovnice:
Ki=IC5o/ (1+ [agonista] / [agonista EC50] ) .
(2) Elektrofyziologie v řezech krysího mozku
Samci Sprague-Dawley krys (200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se uvedou do lehké anestesie halotanem, dekapitují se a jejich mozky se rychle odeberou do ledově chladného, okysličovaného media (95% O2/ 5% CO2; 124 mM NaCl, 2 mM. KC1, 1,25 mM NařhPCM, 26 mM NaHCO3, 10 mM d-glucosy, 2 mM MgSCú. 7 H2O a 2 mM CaC12; pH 7,4). Ventrální tegmentální oblast se blokuje a fixuje se za použiti kyanoakrylatu pro zpracování na Lancer Vibratomu (Serie 1000) naplněného ledově chladným mediem. Připraví se koronární řezy (350 μ) a ty se umístí do oxygenovaného media (22°C) na dobu 1 hodiny před záznamem. Při záznamu se řezy umístí na nylonovou síť v záznamové komůrce, kde jsou zcela ponořeny do kontinuálně protékajícího media při 35 0C (přibližně 1 ml/min). Všechny léky jsou aplikovány záměnou perfusního media za roztok obsahující lék. Spontánní extracelulárni akční potenciály se zaznamenáváji za použití skleněných pipet naplněných 0,9% salinickým roztokem (6-8 MW). Depolarizace jsou zaznamenávány on-line v obdobích 10 nebo 20 sekund a alterace depolarizační aktivity se vypočítají za použití průměrné úrovně během 2 minutových obdobích před a po aplikaci léku. Vytvoří se křivky koncentrace-odpověď a analyzují se lineární regresní analýzou.
(3) Mikrodialýza
Koncentrické mikrodialyzační sondy tvaru I se vyrobí z dialyzačního vlákna (molekulová hmotnost 18,000, 300 μπι o.d., Hospal, The Netherlands), které se uzavřou na jednom konci epoxidovou pryskyřicí a napojí se na fúzované silikonové ·· ···· hadičky. Sondy, 9 mm dlouhé s délkou 2 mm exponovanou v dialyzačni membráně se implantují do nucleus accumbens (AP 1,7 , ML - 1,2, DV- 8,0) samců Sprague Dawley krys (300-350 g) anestezovaných ketaminem (75 mg/kg) a xylazinem (10 mg/kg). Po chirurgickém výkonu se krysy umístí do plexisklových boxů uvnitř izolačních boxů a vstupy sond se napojí prostřednictvím flexibilních PEEK hadiček přes otočný systém s dvěma kanály pro kapalinu na CMN100 mikroinfusní pumpu (CMA/Microdialysis, Acton, MA). Sonda se perfunduje přes noc artificiálním mozkomíšním mokem (147 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1,3 mM CaC12, 1,0 mM MgC12 a 0,1 mM kyseliny ascorbové) při 0.5 ml/min. Další den se pokus zahájí zvýšením průtoku na 1,5 ml/min a napojením výstupu sondy s PEEK hadičkou na 30 ml vzorkovou smyčku v DECADE elektrochemickém detektoru (ANTEC, Leiden, The Netherlands). Mikrodialyzační vzorky (30 ml) se odebírají online a automaticky se injektují do kolony každých 20 nebo 25 minut. Analyty se separují při 35 0C na BDS Hypersil C18 3 m koloněn (150 X 3 mm) HPLC s reverzní fází za použití 75 mM fosforečnanu draselného jako mobilní fáze při pH 5,0, která dále obsahuje 0,8 mM oktansulfonat, 8% methanol, 3 mM triethylamin a která se aplikuje při průtoku 0,35 ml/min pomocí ESA 580 pumpy. Ampérometrická detekce dopaminu se provede za použití skleněné uhlíkové elektrody DECADE detektoru při 550 mV vs Ag/AgCI. Extracelulární koncentrace dopaminu se kvantifikují srovnáním velikosti píků se velikostí plků pro standardy.
Po získání stabilní základní hodnoty (5-7 vzorků odebíraných po 20 nebo 25 minutách) se podají léky a uvolňování DA se sleduje po dobu 4 až 7 hodin. Koncentrace dialyzátů se vyjádří jako procento základní hodnoty. Koncentrace DA v dialyzátech se nekorigují pro zpětný zisk na dialyzačním filtru. Pro stanovení toho, zda má každá dávka léku významný vliv na uvolňování DA v nucleus accumbens se provede multivariantní analýza variance s opakovanými měřeními v čase za použití SuperANova softwaru (Abacus Concepts, lne. Berkeley, CA).
Schopnost jednotlivých sloučenin vykazovat antiparkinsonické účinky u primátů jiných než lidí může být stanovena postupem podle Greenemyre et al., Ann. Neurol., 35:655-661, 1994, a Klockgether et al., Ann. Neurol., 30:717723, 1991.
Agonistické a antagonistické aktivity jednotlivých sloučenin podle předkládaného vynálezu 5HTia receptorech mohou být určeny za použití jednotlivých saturačních koncentrací za použití následujícího postupu. Samci Hartley morčat se dekapitují a 5-HTia receptory se odeberou z hippokampu. Jednotlivé tkáně se homogenizují v 5 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) za použití ručního skleněného Teflon® homogenizátoru a odstředí se při 35,000 x g po dobu 10 minut při 4°C. Pelety se resuspendují v 100 mM HEPES pufru obsahujícím 1 mM EGTA (pH 7,5) na konečnou koncentraci proteinu 20 mg (hippokampus) nebo 5 mg (substantia nigra) proteinu na zkumavku. Následující činidla se přidají tak, že reakční směs v každé zkumavce obsahuje 2,0 mM MgC12, 0,5 mM ATP, 1,0 mM cAMP, 0,5 mM IBMX, 10 mM fosfokreatinu, 0,31 mg/ml kreatinfosfokinasy, 100 mM GTP a 0,5-1 mikrocurie [32P]-ATP (30 Ci/mmol: NEG-OO3 -New England Nuclear). Inkubace se iniciuje přidáním tkáně, do silikonizovaných mikrofugových zkumavek (trojmo) při 30°C po dobu 15 minut, každá zkumavka obsahuje 20 ml tkáně, 10 ml léku nebo pufru (v konečné koncentraci ΙΟχ), 10 ml 32 nM agonisty nebo pufru (v konečné koncentraci ΙΟχ), 20 ml forskolinu (3 mM konečná koncentrace) a 40 ml předchozí reakční směsi. Inkubace se ukončí přidáním 100 ml 2% SDS, 1,3 mM cAMP, 45 mM ATP roztoku obsahujícího 40,000 dpm (3H]-cAMP ·«·· ·· ···· ·· • · ♦ · · ·· ··· · · ··· ·* • · · · ···· • · · · · · (30 Ci/mmol: NET -275 - New England Nuclear) pro sledováni zisku cAMP z kolon. Separace [32P]-ATP a [32P]-cAMP se provede za použití způsobu podle Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974, 58:541-548. Radioaktivita se kvantifikuje kapalinovým scintilačním měřením. Maximální inhibice je definována 10 mM (R)-8-0H-DPAT pro 5-HTia receptory. Procento inhibice testovanou sloučeninou se potom vypočítá vzhledem k inhibičnímu účinku (R)-8-0H-DPAT. Překonání agonistou indukované inhibice aktivity adenylatcyklasy stimulované forskolinem se potom vypočítá vzhledem k efektu 32 nM agonisty.
Vynález se týká jak způsobů pro léčbu Parkinsonovi nemoci a ADHD, ve kterých jsou použitá dvě nebo tři aktivní činidla podána společně, v jednom farmaceutickém prostředku, tak způsobů, ve kterých jsou tato aktivní činidla podána samostatně jako součást vhodného dávkovacího režimu určeného pro dosažení příznivého efektu kombinační terapie. Vhodný dávkovači režim, velikost každé podané dávky a specifické intervaly mezi dávkami pro každé aktivní činidlo závisejí na léčeném jedinci, na toleranci léku a na závažnosti léčeného stavu. Obecně, při provádění výše uvedených kombinačních způsobů podle předkládaného vynálezu, bude agonista 5HTia receptorů podán v dávce od přibližně 5 do 90 mg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, ligand a2 adrenergního receptorů bude podán v dávce od přibližně 1,0 do 100 mg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, v případě antagonisty a2 adrenergního receptorů, a v dávce od přibližně 0,1 do 100 mg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, v případě agonisty a2 adrenergního receptorů, agonista D2 receptorů podán v dávce od přibližně 0,5 do 25 mg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek (Pro léky schválené FDA, které jsou používány v kombinovaných způsobech podle
9999 *9 9·9·99 •999
999 9 9 99* ·9
999 9 9999 předkládaného vynálezu, bude moci lékař využít dávkování uvedeného v Physician's Desk Reference). Nicméně, existují variace závisející na druhu léčeného zvířete a na individuální odpovědi na uvedená léčiva, stejně jako na vybraném typu farmaceutického prostředku a na periodě a intervalu, ve kterých je toto podání prováděno. V některých případech mohou být vhodné nižší než je uvedené rozmezí, zatímco v jiných případech mohou být použity vyšší dávky bez nežádoucích účinků, s podmínkou, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika nižších dávek a potom jsou podány během dne.
Kombinované způsoby podle předkládaného vynálezu zahrnují způsoby, ve kterých jsou požadované kombinované aktivity přítomny v jedné sloučenině nebo farmaceuticky přijatelné soli. Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu, které vykazují více než jednu farmaceutickou aktivitu (například 5HTia agonismus a D2 agonismus) zahrnují ty farmaceutické prostředky, ve kterých jsou všechny požadované farmaceutické aktivity přítomny v jedné sloučenině nebo farmaceuticky přijatelné soli.
Agonisté D2 receptoru, agonisté 5HTia receptoru a antagonisté (X2 receptoru, které jsou použity ve farmaceutických prostředcích a způsobech podle předkládaného vynálezu, jsou zde také označovány jako terapeutická činidla. Terapeutické činidlo může být podáno orálním nebo parenterálním způsobem. Prostředky obsahující jak agonistu D2 receptoru, tak agonistu 5HTia receptoru, nebo všechny tři z agonisty D2 receptoru, agonisty 5HTia receptoru a antagonisty CC2 receptoru, budou obecně podávány orálně nebo parenterálně denně, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek, tak, že celková podaná dávka každého aktivního činidla spadá do výše uvedených rozmezí dávek.
Terapeutická činidla mohou být podána samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly jedním z uvedených způsobů podání, a takové podání může být provedeno jednou dávkou nebo více dávkami. Přesněji, terapeutická činidla podle předkládaného vynálezu mohou být podány v různých dávkových formách, tj. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, medicinálních oplatek, čípků, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky vhodně oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně, terapeutické prostředky podle předkládaného vynálezu, když jsou podány samostatně (tj. ne ve stejném farmaceutickém prostředku) jsou přítomny v dávkové formě v koncentracích v rozsahu od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.
Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan dvoj sodný a glycin, které dále obsahují různá činidla podporující rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový a tapiokový), kyselina alginová a některé komplexní silikáty, společně s pojivý pro granulování, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále, kluzná činidla jako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talek jsou často velmi vhodná pro tabletování. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako plniva v želatinových kapslích; výhodnými materiály pro tento účel jsou laktosa a mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou • ♦«·· ·« v·®· ·· · ··· ♦ · · · · ·· • ··· · · ··» · · · • *··· ·«·· » • « · * « · · · 4*· ··· ·· «·· <*· ·«· molekulovou hmotnosti. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech pro orální podání může být aktivní složka kombinována s různými sladidly a chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to vhodné - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich podobné kombinace.
Pro parenterální podání mohou být připraveny roztoky terapeutického činidla v buď sezamovém, nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodným roztok může být vhodně pufrován, pokud je to vhodné, a může být nejprve upravena izotonicita kapalného ředidla. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulárni a podkožní injekční podání. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno provedena za použití standardních farmaceutických technik dobře známých odborníkům v oboru.
Následující přiklad je uveden pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezuje jeho rozsah.
Příklad provedeni vynálezu
Určovaly se behaviorální účinky podání sunipetronu na parkinsonické skóre u opic léčených MPTP (l-methyl-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinem) . Použité způsoby jsou popsány v Greenemyre et al., výše, a v Klockgether et al., výše.
Stručně, parkinsonickým opicím se podalo 0,5 mg/kg nebo 1,0 mg/kg sunipetronu a závažnost parkinsonických příznaků se skórovala 4-krát po podání léku v určitých časech a srovnávala se s příznaky ve skupině, které byl podán kontrolní roztok (vehikulum).
···· ··
···
• ·
• ··· ··
···· ··
9
··>
• 4
»·· 44
Parkinsonická skóre získaná v testech jsou uvedena na obr.
1. V kombinaci se zjištěnými plasmatickými koncentracemi sloučenin po podání data ukazují, že maximální redukce parkinsonického skóre byla dosažena při plasmatických koncentracích přibližně 200 ng/ml. Minimální účinná plasmatická koncentrace byla přibližně 100 ng/ml.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, kde znamená N nebo CH;
    znamená skupinu znamená skupinu nebo
    SCH2, OCH2, Υ·*·(ΟΗ2)η nebo Y1(CH2)n substituovanou na uhlíku až 2 methylovými skupinami;
    • · n jel nebo 2; a
    Ί
    Y znamena skupinu CH2, NH nebo NCH3;
    pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující Parkinsonovu nemoc, ADHD a mikroadenomy u savců.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce I Y znamená skupinu
    Z znamená Y1(CH2)n, n je 1 a X znamená N.
  3. 3. Použití činidla s agonistickým působením na D2 receptor, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto činidel je účinná při léčení Parkinsonovy nemoci, pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce, vyznačující se tím, že obsahuje a) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení Parkinsonovy nemoci.
  5. 5. Použití ligandu a2~adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, a také v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená tři aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce.
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro léčení ADHD u savce, vyznačující se tím, že obsahuje a) ligand a2-adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, c) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a d) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená tři aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD.
  7. 7. Použití ligandu a2-adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí nebo v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce.
  8. 8. Farmaceutický prostředek pro léčení ADHD u savce, vyznačující se tím, že obsahuje a) ligand a2-adrenergního receptoru nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor • · nebo činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD.
  9. 9. Použití činidla s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v kombinaci s činidlem s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, kde uvedená dvě aktivní činidla jsou přítomna v takových množstvích, že kombinace těchto aktivních činidel je účinná při léčení ADHD, pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce.
  10. 10. Farmaceutický prostředek pro léčení ADHD u savce, vyznačující se tím, že obsahuje a) činidlo s agonistickým působením na D2 receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, b) činidlo s agonistickým působením na 5HT1A receptor nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a c) farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž uvedená dvě aktivní činidla jsou v prostředku přítomna v takových množstvích, že jejich kombinace je účinná při léčení ADHD.
  11. 11. Použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení Parkinsonovy nemoci u savce.
  12. 12. Použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení ADHD u savce.
  13. 13. Použití sunipetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení mikroadenomů u savce.
    • ·
  14. 14. Použití podle nároku 5, kde ligandem a2 adrenergního receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergního receptoru nebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru.
  15. 15. Použití podle nároku 7, kde ligandem a2 adrenergního receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergního receptoru nebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že ligandem a2 adrenergního receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergního receptoru nebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že ligandem a2 adrenergního receptoru je antagonista presynaptického a2 adrenergního receptoru nebo agonista postsynaptického a2 adrenergního receptoru.
  18. 18. Farmaceutický prostředek pro léčení onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující Parkinsonovu nemoc, ADHD a mikroadenomy u savců, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adični soli s kyselinou, kde
    X znamená N nebo CH;
    Z znamená skupinu
    SCH2, OCH2, Y2(CH2)n nebo Y2(CH2)n substituovanou na uhlíku až 2 methylovými skupinami;
    n je 1 nebo 2; a
    Y1 znamená skupinu CH2, NH nebo NCH3;
    v množství účinném pro léčení tohoto onemocnění a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že jako sloučeninu obecného vzorce I nebo její faramceuticky vhodnou sůl obsahuje sloučeninu, v níž Y znamená skupinu
CZ20011006A 1998-09-21 1999-09-03 Léčivo a farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, ADHD a mikroadenomů CZ20011006A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10119198P 1998-09-21 1998-09-21
US10386898P 1998-10-12 1998-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011006A3 true CZ20011006A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=26798000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011006A CZ20011006A3 (cs) 1998-09-21 1999-09-03 Léčivo a farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, ADHD a mikroadenomů

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6300329B1 (cs)
EP (1) EP1115402A1 (cs)
JP (1) JP2002526448A (cs)
KR (3) KR100468340B1 (cs)
CN (1) CN1319013A (cs)
AP (1) AP1456A (cs)
AR (1) AR029739A1 (cs)
AU (1) AU760230B2 (cs)
BG (1) BG105445A (cs)
BR (1) BR9913975A (cs)
CA (1) CA2344670A1 (cs)
CO (1) CO5140075A1 (cs)
CZ (1) CZ20011006A3 (cs)
DZ (1) DZ2894A1 (cs)
EA (2) EA200100204A1 (cs)
EE (1) EE200100179A (cs)
GE (1) GEP20033081B (cs)
GT (1) GT199900154A (cs)
HN (1) HN1999000146A (cs)
HR (1) HRP20010209A2 (cs)
HU (1) HUP0103691A3 (cs)
ID (1) ID28028A (cs)
IL (2) IL164839A0 (cs)
IS (1) IS5852A (cs)
MA (1) MA26690A1 (cs)
MY (1) MY127939A (cs)
NO (1) NO20011409L (cs)
NZ (1) NZ509855A (cs)
OA (1) OA11653A (cs)
PA (1) PA8482001A1 (cs)
PE (1) PE20001084A1 (cs)
PL (1) PL346904A1 (cs)
SK (1) SK3592001A3 (cs)
TN (1) TNSN99177A1 (cs)
TR (2) TR200101357T2 (cs)
TW (1) TW518225B (cs)
WO (1) WO2000016777A1 (cs)
YU (1) YU21701A (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1999000146A (es) * 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.
EP1274444B1 (en) * 2000-03-16 2013-05-15 THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse
GB0027020D0 (en) * 2000-11-03 2000-12-20 Univ Manchester Treatment of movement disorders
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AU2002315336A1 (en) 2001-06-18 2003-01-02 Psychiatric Genomics, Inc. Method for neural stem cell differentiation using 5ht-1a agonists
US20030036555A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pramipexole for the treatment of ADHD
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US7737128B2 (en) * 2004-06-10 2010-06-15 The Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
US7947661B2 (en) * 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
TW200800306A (en) 2005-09-12 2008-01-01 Wyeth Corp Sustained-release formulation and uses thereof
US9066903B2 (en) * 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008083442A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Brc Operations Pty Limited Method for formulating combination medications for adhd
CN101318020B (zh) * 2007-06-06 2011-09-28 四川科瑞德制药有限公司 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance
GB201112987D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
CN104892589A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物、其制备方法和用途
WO2016186968A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treating motor disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX19222A (es) * 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
WO1992000075A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 Pfizer Inc. Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction
US5281607B1 (en) * 1992-10-08 1998-05-19 Univ New York Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases
GB9408084D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Boots Co Plc Medical treatment
PT765320E (pt) * 1994-06-14 2002-02-28 Pfizer Derivados da benzimidazolona com actividade dopaminergica central
US5877183A (en) * 1996-06-06 1999-03-02 Ergo Research Corporation Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists
HN1999000146A (es) * 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.

Also Published As

Publication number Publication date
CO5140075A1 (es) 2002-03-22
TR200402083T2 (tr) 2004-10-21
CN1319013A (zh) 2001-10-24
IL141507A0 (en) 2002-03-10
AR029739A1 (es) 2003-07-16
JP2002526448A (ja) 2002-08-20
PE20001084A1 (es) 2000-10-18
MA26690A1 (fr) 2004-12-20
GT199900154A (es) 2001-03-06
US6608064B2 (en) 2003-08-19
KR100468340B1 (ko) 2005-01-27
DZ2894A1 (fr) 2003-12-15
TNSN99177A1 (fr) 2005-11-10
TW518225B (en) 2003-01-21
MY127939A (en) 2007-01-31
AP1456A (en) 2005-09-30
OA11653A (en) 2004-12-08
AU760230B2 (en) 2003-05-08
PL346904A1 (en) 2002-03-11
EA200301063A1 (ru) 2004-12-30
KR20040054752A (ko) 2004-06-25
TR200101357T2 (tr) 2001-08-21
BG105445A (en) 2001-12-29
AU5383199A (en) 2000-04-10
KR20010075222A (ko) 2001-08-09
AP2001002102A0 (en) 2001-03-31
BR9913975A (pt) 2001-06-19
YU21701A (sh) 2004-07-15
HN1999000146A (es) 2000-11-11
PA8482001A1 (es) 2000-05-24
HUP0103691A2 (hu) 2002-02-28
EP1115402A1 (en) 2001-07-18
EE200100179A (et) 2002-10-15
ID28028A (id) 2001-05-03
IS5852A (is) 2001-02-20
CA2344670A1 (en) 2000-03-30
IL164839A0 (en) 2005-12-18
KR20030088512A (ko) 2003-11-19
US20010034347A1 (en) 2001-10-25
NO20011409L (no) 2001-03-28
US6300329B1 (en) 2001-10-09
EA200100204A1 (ru) 2001-08-27
HUP0103691A3 (en) 2003-01-28
WO2000016777A1 (en) 2000-03-30
HRP20010209A2 (en) 2002-04-30
GEP20033081B (en) 2003-10-27
NZ509855A (en) 2003-04-29
NO20011409D0 (no) 2001-03-20
SK3592001A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011006A3 (cs) Léčivo a farmaceutický prostředek pro léčení Parkinsonovy choroby, ADHD a mikroadenomů
Arnsten et al. The alpha-2 adrenergic agonist guanfacine improves memory in aged monkeys without sedative or hypotensive side effects: evidence for alpha-2 receptor subtypes
US8058243B2 (en) Method for treating a brain cancer with ifenprodil
RICHELSON Antidepressants and brain neurochemistry
CN102712601A (zh) 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂
US20070184490A1 (en) Neuronal nicotinic receptor ligands and their use
UA119538C2 (uk) Лікування злоякісної пухлини дигідропіразинопіразинами
CN105377260A (zh) 用二氢吡嗪并-吡嗪类对癌症的治疗
US20140314673A1 (en) Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
AU775591B2 (en) Anxiety method
KR20020010527A (ko) 기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 성장 호르몬분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물
CN116075302A (zh) GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法
Blaylock et al. Influence of cocaine history on the behavioral effects of dopamine D3 receptor-selective compounds in monkeys
Higgins et al. Studies to examine potential tolerability differences between the 5-HT2C receptor selective agonists lorcaserin and CP-809101
Ubaldi et al. Investigation of allyphenyline efficacy in the treatment of alcohol withdrawal symptoms
JPH05507933A (ja) Cnsおよび抗高血圧活性を有する置換1―(アルコキシフェニル)ピペラジン類
MXPA01002946A (en) Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson&#39;s disease, adhd and microadenomas
US20070270403A1 (en) Clozapine and Cocaine Effects on Dopamine and Serotonin Release in Nucleus Accumbens During Psychostimulant Behavior and Withdrawal
CN112336718A (zh) 一种苯并咪唑衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂及其应用
US20010009913A1 (en) Anxiety method
Grözinger et al. Antihistamines and sleep
JP2008081433A (ja) ドーパミントランスポーターイメージング剤
KR20100022956A (ko) 급성 조증 치료용 카르바모일-시클로헥산