TW518225B - Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, ADHD and microadenomas - Google Patents

Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, ADHD and microadenomas Download PDF

Info

Publication number
TW518225B
TW518225B TW088115941A TW88115941A TW518225B TW 518225 B TW518225 B TW 518225B TW 088115941 A TW088115941 A TW 088115941A TW 88115941 A TW88115941 A TW 88115941A TW 518225 B TW518225 B TW 518225B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disease
parkinson
adhd
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW088115941A
Other languages
English (en)
Inventor
Elisa Rose Jackson
Stafford Mclean
Stevin H Zorn
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Application granted granted Critical
Publication of TW518225B publication Critical patent/TW518225B/zh

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

經濟部智慧財產局員工消費合阼Fi印製 518225 A7 B7 五、發明說明(1 ) 發明領域 本發明係有關一些又稱爲雙-氮雜二環化合物的吡啶 並〔1 ,2 - a〕-吡嗪衍生物在治療哺乳動物包括人類 •的巴金森氏症、注意力不集中的過度反應症(''ADHD 〃)及微腺瘤方面之用途。其亦有關合倂使用度巴明-2 ( D 2 )受體激動劑和血淸素一 1 A ( 5 Η T i A )受體 激動劑以治療進行巴金森氏症。其亦有關合倂使用阿爾法 - 2 ( α 2 )腎上腺素受體配位體和D 2受體激動劑或 5 Η T i a受體激動劑以治療A D H D。其亦有關合倂使用 D 2受體激動劑及5 Η T i a受體激動劑以治療A D H D。 其亦有關合倂使用阿爾法- 2 ( α 2 )腎上腺素受體配位體 和D 2受體激動劑及5 Η Τ ! a受體激動劑兩者以治療 ADHD。 發明背景 血淸素在許多精神官能症,包括焦慮、阿茲海默症、 抑鬱、噁心和嘔吐、飮食障礙(eating disorder )及偏頭 痛,扮演重要角色(請參閱Rasmussen等人,''Chapter* 1 . Recent Progress in Serotonin (5 Η T) 1 a Receptor Modulators”,in Annual reports in medicinal Chemistry, Section I, 30, pp.1 -9, 1 995 Academic Press, Inc;
Antigas 等人,Trends Neurosci., 19(9),1 996,pp. 378-383:¾ Wolf ^A,Drug Development Research, 40, 1 9 9 7 pp. 17-34.等文)。在精神分裂症的陽性和陰性症狀中,血 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -4 - --I 11 ^-——11—·^- — 1 I — I I 1 I ·1111—11 --—.4.--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518225 A7 B7 五、發明說明(2 ) 淸素亦扮演重要角色(請參閱Sharma等人,Psychiatric Annals·,26(2),1996, 2 月,pp. 88-92.乙文)。血淸素 1 A 受 體激動劑被證實可提昇額葉前部皮質度巴明(D A )之釋 •出。請參閱 Wedzony 等人,Eur. J· Pharmacol. ,305:73-78( 1 996)。丁 螺旋酮(Buspirone,一種 5 Η T ! a 受體激動 劑)被証實在治療多種與A D H D有關之症狀方面有效。 血淸素受體激動劑亦被証實可導正非人類之靈長類的因肌 緊張不足所引發之致類神經病症(一種與人類巴金森氏症 症狀類似之疾病) 。請爹閱 Casey, D. E.,Neuropsychopharmacol.,10:370S(1994)。 實驗證明使用釋出兒茶酚胺之藥物例如 methylphenidate (α —苯基—2 —哌啶醋酸甲酯),及突 觸後α 2腎上腺素受體激動劑例如可樂寧(cl on id ine )可 解除與A D H D相關之症狀。突觸前a 2腎上腺素受體激動 劑亦被證實可提昇去甲腎上腺素(N E )之釋出。 一些1— ( 2 -嘧啶基)一 4 —〔4 —(環一亞胺基 )丁基〕哌啶之衍生物經揭示爲不含鎭定活性之抗焦慮劑 ,其中包括丁螺絲酮(b u s p i r ο n e ),其中該環 一亞胺基爲4 ’ 4 一四伸甲基—派D定一2 ,6 — —*醒一 1 一基(Wu等人,美國專利案號3,717,634及 3,9 0 7,8 0 1 ; Casten等人,美國專利案號 4,1 8 2 ’ 7 6 3 );精螺絲酮(gepirone ),其中該 基團爲4 ’ 4 一二甲基Djgn定—2 ,6 —二酮—1—基( 丁6巾口丨6,」「_’美國專利案號4,423,049);以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂----- 經濟部智慧財產局員X消費合阼注印製 A7 ------- -B7_____ 五、發明說明(3 ) 依S撒螺絲酮(j p s p丨「〇㊀),其中該基團爲1 ,1 —二螺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯並一異噻唑—3 (2H) —酮—1 一基(Dompert等人 ’德國專利案號3 ,3 2 1 ,9 6 9 - A 1 )。亦請參閱 Ishiztimi等人’美國專利案號4,5〇7 ,303和 4 ’ 5 4 3,5 5 ; Freed等人,美國專利案號 4 ’ 5 6 2 ’ 2 5 5 ; Stack等人,美國專利案號 4 ’ 732,983 ; New等人,美國專利案號 4 ’ 524 ’ 026 ;以及Stack’美國專利案號 4 ’ 7 8 8,2 9 〇。 發明總論 本發明係有關治療選自哺乳動物(包括人類)巴金森 氏症、A D H D和微腺瘤等病變之方法,其包含對需要此 類治療的哺乳動物投服以對治療此類病變有效之量之式I 化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可接受之酸加成鹽,其中 X爲Ν或C Η ; Υ爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -6 - 518225 A7 B7 五、發明說明(4 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SCH2、〇CH2、Y1 (CH2) η或其碳原子經多達兩 個甲基團所取代之Υ 1 ( C Η 2 ) η ; η爲1或2,及 Υ 爲 CH2、ΝΗ 或 NCH3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在如式(I )的化合物中,較佳者,Y爲 〇 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518225 A7 B7 五、發明說明自) 其中特佳之化合物係當Z爲Y 1 ( c Η 2 ) fl、Y 1爲 CH2、η爲1及X爲N時。 式I之化合物爲D 2受體激動劑,可有效地治療巴金 •森氏症,同時亦呈現5 Η Τ ! a受體激動劑活性。 式I之化合物亦呈現作爲α 2腎上腺素受體激動劑之活 性,可有效地治療A D H D。該化合物可提昇海馬體Ν Ε 之釋出,並可提昇額葉前部皮質DA之釋出。 式I之鹼性化合物可與多種有機和無機酸形成酸加成 鹽。可用來製備前述式I之鹼性化合物的醫藥上可接受之 酸加成鹽的酸必須是可形成無毒性酸加成鹽的酸。即’含 藥理學上可接受之陰離子的鹽例如鹽酸鹽,氫溴酸鹽,氫 碘酸鹽,硝酸鹽,硫酸鹽,硫酸氫鹽,磷酸鹽,酸性磷酸 鹽,醋酸鹽,乳酸鹽,檸檬酸鹽,酸性檸檬酸鹽,酒石酸 鹽,酒石酸氫鹽,琥珀酸鹽,順-丁烯二酸鹽,反-丁烯 二酸鹽,葡萄糖酸鹽,糖二酸鹽,苯甲酸鹽,甲磺酸鹽, 乙磺·酸鹽,苯磺酸鹽,對甲苯磺酸鹽以及巴莫酸鹽( pamoate )〔即,1 ,1 一一甲叉一雙對一 (2 —羥基一 3 —萘甲酸鹽)〕。 本文中所使用的治療〃一詞意指可導正、緩和、抑 制適用於此名詞之病變或病情之惡化,或預.防此類病變或 病情之一種或多種症狀。本文中所使用的 ''治療〃 一詞意 指如上述所定義之 ''治療〃之治療行爲。 本發明亦有關哺乳動物(包括人類)巴金森氏症之治 療方法,其包括對需要此類治療之患者合倂投服以D 2受 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -8 - -7 ^ .----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518225 Α7 Β7 五、發明說明沒) 體激動劑與5 Η T i a受體激動劑,其中,前述兩者活性劑 係以治療巴金森氏症之倂用劑量形式存在。 本發明亦有關用於治療哺乳動物(包括人類)巴金森 •氏症之醫藥組合物,其包括:(a ) —種D 2受體激動劑 或其醫藥上可接受之鹽;(b) —種5HT1A受體激動劑 或其醫藥上可接受之鹽;及(c)一種醫藥上可接受之載 劑’其中’前述兩者活性劑係以治療巴金森氏症之倂用劑 量形式存在。 本發明亦有關治療哺乳動物(包括人類)A D H D之 方法’其包括對需要此類治療之患者合倂投服以α 腎上腺 素受體配位體或其醫藥上可接受之鹽與D 2受體激動劑或 5 ΗΤ1Α受體激動劑或其醫藥上可接受之鹽,其中,前述 兩者活性劑係以治療A D H D之倂用劑量形式存在。 本發明亦有關治療哺乳動物(包括人類)A D H D之 醫藥組合物,其包括:(a ) —種腎上腺素受體配位.體 或其醫藥上可接受之鹽;(b) —種D 2受體激動劑或 5 Η T i A受體激動劑或其醫藥上可接受之鹽;及(c ) 一 種醫藥上可接受之載劑;其中,前述兩者活性劑係以治療 A D H D之倂用劑量形式存在。 本發明亦有關治療哺乳動物(包括人類)A D H D之 方法,其包括對需要此類治療之患者合倂投服以D 2受體 激動劑或其醫藥上可接受之鹽與5 Η T i a受體激動劑或其 醫藥上可接受之鹽,其中,前述兩者活性劑係以治療 A D H D之倂用劑量形式存在。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零 n I «ϋ m 11« an ·ϋ 一 0, i I Ban n 11 經齊部智慧犲i局員11省費合咋-£印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518225 Α7 _______ Β7 五、發明說明(7 ) 本發明亦有關用於治療哺乳動物(包括人類) A D H D之醫樂組合物’其包括:(a ) 一種d 2受體激 動劑或其醫藥上可接受之鹽;(b ) 一種5 Η τ , A受體激 •動劑或其醫藥上可接受之鹽;及(c ) 一種醫藥上可接受 之載劑;其中,_述兩者活性劑係以治療A D H D之倂用 劑量形式存在。 本發明亦有關治療哺乳動物(包括人類)A D H D之 方法’其包括對需要此類治療之患者投服以α 2腎上腺素受 體配位體或其醫藥上可接受之鹽與D 2受體激動劑或其醫 藥上可接受之鹽和5 Η Τ ία受體激動劑或其醫藥上可接受 之鹽,其中,前述兩者活性劑係以治療A D H D之倂用劑 量形式存在。 本發明亦有關用於治療哺乳動物(包括人類) A D H D之醫藥組合物,其包括:(a ) —種α 2腎上腺素 受體配位體或其醫藥上可接受之鹽;(13)—種02受體 激動劑或其醫藥上可接受之鹽;(c ) 一種5 Η T i a受體 激動劑或其醫藥上可接受之鹽;及(d ) —種醫藥上可接 受之載劑;其中,前述三者活性劑係以治療A D H D之倂 用劑量形式存在。 式I之化合物可能包含一個不對稱中心,因此可能存 在不同之鏡像異構型和非鏡像異構型。在本文中所使用的 、、式I之化合物〃一詞意指所有的光學異構物和所有其他 依前述中所定義之如式I之立體異構物,及其所有消旋物 和其他混合物,以及所有依前述中所定義之包含或運用此 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) _ 1 〇 _ • I *---- h I — Ί I -----------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 華. 經濟部智慧財產局員工消費合阼注印製 518225 A7 _______________ B7 i、發明說明(8 ) 類異構物或混合物之醫藥組合物和治療方法。 前述之式I包括與所述相同之化合物,除了該等化合 物之一個或多個氫或碳原子以其同位素取代之外。此類化 •合物可用在硏究方面及作爲代謝藥物動力學硏究和結合分 析用之診斷工具。在硏究方面的特殊應用包括放射性結合 分析,自動放射顯影及活體內結合硏究。 可應用在本發明的方法中之D 2受體激動劑之實例包 括(但不局限於)如式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽 、波佛立德意 (perfolide )、溴克立波坦 ( bromocriptane )、柔皮諾羅(ro p i n e rl 〇 )和波拉米披索 (pramipexole )。 可應用在本發明的方法中之5 Η T ! a受體激動劑之實 例包括(但不局限於):(a )如式I之化合物及其醫藥 上可接受之鹽,(b) 丁螺旋酮(buspirone)(美國專 利案號3,717,638;3,9〇7,801和 4,182,763) ; (c)精螺旋酮(gepirone)( 美國專利案號4,4 2 3,0 4 9 ) ; ( d )衣普沙螺旋 酮(ipsapirone )(德國專利出版案號3,32 1,969-A1); 以及(e )佛列西諾山(flexinoxan )。 可應用在本發明的方法中之腎上腺素受體拮抗劑之 實例包括(但不局限於)如式I之化合物及其醫藥上可接 受之鹽、優因拜(yohimbine )及衣達柔山(idazoxan ) 〇 本發明中更特殊之具體的體系爲上述有關治療 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -11- -----^---.-------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518225 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明@ ) A D H D之方法和使用α 2腎上腺素受體配位體治療 A D H D之醫藥組合物,其中此類配位體係爲一種胞突接 合前α 2 腎上腺素受體拮抗劑或一種胞突接合後α 2腎上腺 •素受體激動劑。 本發明中較佳之方法係爲一種治療哺乳動物(包括人 類)巴金森氏症之方法,其包括對需此類治療之哺乳動物 投服以對治療巴金森氏症有效之如下所示之式I之化合物
即,其中之X爲氮,其中之Υ爲如下式之基團
(、、速立波重(suniPetron ) 〃 ) ’或其醫藥上可接受之 m 〇 JH3- 本發明另一項較佳之體系係爲一種治療哺乳動物(包 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)-12 - I---- -------^^^裝--------訂--------- 0, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合阼往印製 518225 A7 B7 _ 五、發明說明(1〇 ) 括人類)A D H D之方法,其包括對需此類治療之哺乳動 物投服以治療A D H D有效之速立波重(sunipetron )或 其醫藥上可接受之鹽。 • 本發明另一項較佳之體系係爲一種治療哺乳動物(包 括人類)微腺瘤之方法,其包括對需此類治療之哺乳動物 投服以治療微腺瘤有效之速立波重(sunipetron )或其醫 藥上可接受之鹽。 圖式之簡單說明 圖1顯示由以0 . 5毫克/公斤或1 · 0毫克/公斤 之式I之化合物治療之猴子的巴金森氏症評分表。 發明之詳細說明 本文中所列之所有專利,專利申請案,及論文全文內 容在此以參考方式列入本文。 式I之化合物及其醫藥上可接受之鹽可依據美國專利 案號5,1 2 2,5 2 5,美國專利案號 5 ,185 ,449 ,美國專利案號5 ,455 ,35〇 ,美國專利申請案號08/47〇,377 (於1995 年6月6日提出申請),以及國際專利申請案號 PCT/IB97/0〇7〇4(指定美國及於1997 年6月1 6曰提出申請)等文中所述之方法予以製備。· 式I之化合物可與多種不同之有機酸和無機酸形成許 多不同種之鹽。可用來製備本發明中之鹼化合物之醫藥上 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) -13- L---^ J--------裝--------訂--------- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518225 A7 B7 五、發明說明(11 ) 可接受之加成鹽的酸,必須是可形成無毒性酸加成鹽的酸 ,即,含藥理學上可接受之陰離子的鹽例如鹽酸鹽,氫溴 酸鹽,氫碘酸鹽,硝酸鹽,硫酸鹽或硫酸氫鹽,磷酸鹽或 •酸性磷酸鹽,醋酸鹽,乳酸鹽’檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽 ,酒石酸鹽或酒石酸氫鹽’琥珀酸鹽,順- 丁烯二酸鹽, 反-丁烯二酸鹽,葡萄糖酸鹽,糖二酸鹽,苯甲酸鹽,甲 磺酸鹽,乙磺酸鹽,苯磺酸鹽,對甲苯磺酸鹽以及巴莫酸 鹽(pamoate)〔即,1 ,1 —甲叉一雙對一(2 —經 基- 3 -萘甲酸鹽)〕。雖然此類鹽在投服於動物時必須 是爲醫藥上可接受者,但實際上可先自反應混合物中單離 出式I化合物之醫藥上不接受的鹽,接著僅需以鹼性試劑 處理,將其轉變回其自由鹼化合物,再將該自由鹼化合物 轉化成其醫藥上可接受之酸加成鹽即可。本發明中的鹼性 化合物之酸加成鹽可經由於水性溶劑基質或合適之有機溶 劑(如甲/醇或乙醇)中以實質上等量的礦物酸或有機酸處 理該鹼性化合物而製備。在小心地蒸發該溶劑之後,即可 得到所要之固態鹽。 在治療人類之巴金森氏症、ADHD或微腺瘤的應用 方面’可以單一或分量劑量的方式每天投服以2 - 3 0〇 毫克的式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法進行。 在一些特殊案例之中,在負責的醫師指導之下可使用超出 劑量範圍之藥劑。較佳之投服途徑一般爲經由口服,但在 一些案例中以非經腸投服(例如,經由肌內,靜脈內,皮 T投服)爲佳’例如,當患者因該疾病而無法吞嚥或吸收 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐)_ 14 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 518225 A7 __-__ B7 五、發明說明(12 ) 時。在一個具體實例之中,該式I之化合物以每天約3次 ,每次約1 · 0毫克/公斤之個別劑量方式投服。可使用 控制釋出型調合物取代每天投服的方式。在另一個具體貫 •例之中’該化合物以一種經由特別途徑所需之量投服,使 投服後2至3小時間,該藥劑在血漿中之濃度爲1 0 0至 5〇0毫微克之間,較佳者,約爲2 0 0毫微克/毫升。 本發明中所使用之化合物一般係以包含至少一種如式 I之化合物與一種醫藥上可接受之載體或稀釋劑的醫藥組 合物的形式投服。此類醫藥組合物一般採用適於所欲之投 服方式之固體或液體載體或稀釋劑並以習知之方法調配: 在經口投服方面,可使用錠劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮劑 、粒劑、粉劑等;在非經腸的投服方面,可使用注射水溶 液或懸浮液等。 D 2受體與化合物之結合可使用下列之D 2受體結合 測試法予以測試。 在含1 0%胎牛血淸之含D -葡萄糖的最簡培養基( DMEM)中培養(T 一 1 7 5培養瓶)可表現人類D 2 長型(D2L)受體之LTK細胞。以含5mM EDTA 之P B S緩衝液剝出該細胞,經收集’使用Brinkman Polytron離心機(位置6作用2 0秒)在含5πίΜ “忌3〇4之丁「丨3[~1(:丨(5〇111^1’?117.4)中形成勻 漿。經重複離心後’單離並收集細胞膜’將收集之細胞膜 再懸浮於新鮮的冰冷緩衝液之中。將組織(濕重約2毫克 )加至含培養緩衝液(5 OmM TrisHCI J 1 2 0 m Μ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -15 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
>18225 A7 B7 五、發明說明(13 )
NaCl’2mM M g C 1 2 > 5 m M KCl,5mM c a c 1 2,p Η 7 · 2 )、和多種不同濃度之測試藥物、 以及〔3H〕—司拜波農(spiperone)(最終濃度 〇 .〇 6 η Μ, Amersh am,Arlington Heights IL )之試管 中。在2uM ( + ) — butaclamo丨的存在之下測定其非專 一性結合。在3 0 °C下,培養4 5分鐘之後,使用布來德 (Brandel )細胞收集器,經由快速通過Whatman GF/B _紙的方式終止培養。該細胞膜以4毫升冰冷緩衝液淸洗 3次,將濾紙置於Ready-Safe閃爍液(氚化的配位體計數 用)中以閃爍計數器測定其與膜結合之配位體。事先經由 飽和分析法已得到該放射性配位體之K d ( 0 . 0 6 η Μ ) 値,由該K d値利用C h e n g - P r u s o f f方程式法計算得到其 K i,s 値。 可使用下列3種分析方法測定化合物在D 2受體上之激 動劑或拮抗劑活性。 (1 )人類D 2受體對G Η 4 C i細胞中c A Μ P形成之調 節作用法 將衍生自大鼠腦下垂體並可表現長或短型之人類D 2受 體之GHUCUffl胞置於含10%FBS、2mM 1—縠 胺醯胺和1 0U/毫升之盤尼西林一鏈黴素之(HAM) F — 1 〇營養混合物(Gibco )的T — 1 7 5培養瓶中培 養至群集。以含5mM乙二胺四乙酸(EDTA)之磷酸 鹽緩衝液(P B S )將細胞自培養皿分離出’並再:懸浮於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -16- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合阼fi印製 518225 A7 B7 五、發明說明(14 ) 含5mM MgC 12,30mM羥乙基呱嗪一N —乙磺酸 (HEPES)和5 OmM異丁基甲基黃嘌呤(I BMX )之P B S之中。將細胞曝露在5 m M forskolin或 .10 0 η M quinpirole 或 forskolin 力□ quinpirole 加拮 抗劑之下1 1分鐘。在使用拮抗劑的實驗中,以quinpiorle 挑戰之前,先將細胞曝露於拮抗劑1 1分鐘。在激動劑 q u i n p i r ο I e不存在的條件下,測試化合物對由f 〇 r s k ο丨i η所 激發的c A Μ Ρ累積之影響以評估其激動活性。加入6 Ν 之過氯酸以終止該反應,使用5 Ν之氫氧化鉀和2 Μ Tris緩衝液中和該樣品。使用可購得之競爭性結合套組( Amersham )測量環化腺苷酸之量。使用線性回歸分析法計 算濃度反應曲線以得到其I C 5 Q之値。使用平衡式:K 1 =I C 5 0 / ( 1 +〔激動劑〕/〔激動劑E C 5 Q〕)計算 其顯現之K 1値。 (2 )大鼠腦切片之電生理學法
將雄性Sprague-Sawley大鼠(2〇0 — 2 5 0克重, Charles River Laboratories, Wilmington, ΜΑ )以氟院( halothane )輕微麻醉,斬首之後迅速地將其腦移至冰冷之 已充氧的培養基(95%〇2/5%C〇2; 124mM N a C 1 ,2m M KC1 ,1 . 25mMNaH2P〇4, 2 6 m M NaHC〇3,l〇mM d —葡萄糖,2niM MgS〇4. 7H2〇及 2mM C a C 1 2 ; p H 7 · 4 )中。該腹面被膜區以氰基丙烯酸鹽(cyanoacrylate )阻 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -17- n ϋ n ϋ n- Γ— HI an ί n n ί 1 H_1 n ϋ— 一I ·_ϋ ·ϋ n i ϋ n Mmmmmmm I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518225 Α7 __ Β7 五、發明說明(15 ) 絕並黏至充滿冰冷培養基之Lancer Vi bra tome ( 1 〇〇〇 系列)之台上。切出冠狀切片(3 5 0 u )並置入充氧培 養基(2 2 t )之中,一小時後開始記錄。進行記錄時, 將切片放置在記錄盒之尼龍網之上並完全浸泡在持續流動 的培養基(約1毫升/分鐘,3 5 t )之中。以含藥物之 水·溶液取代灌流培養基的方式施用所有藥物。使用裝滿 〇 · 9 %鹽水之玻璃吸量管(6 - 8 M W )記錄其自發性 細胞外作用潛能。將每1 0或2 0秒收集的結果線上作圖 點出其燃燒速率(firing rate ),其燃燒速率之變化則採 用藥物施用前後超過2分鐘時段之平均速率予以計算。製 作其濃度效應曲線並以直線回歸方式分析。 (3 )微量透析法 使用一端以環氧樹酯封閉並接附至融合的矽膠微管之 透析纖維(分子量截斷點爲18,000,外徑300微 米,豪斯坡,荷蘭)製成I型集中性微量分析用探針。將 包括2毫米長曝露性透析膜之9毫米長的探針殖入於以氯 胺酮(7 5毫克/公斤)及甲苯噻嗪(1 〇毫克/公斤) 麻醉之雄性Sprague Dawley大鼠(約3 0〇一3 5 0公克 重)的伏隔核(nucleusaccumbens) (AP 1 · 7, M L — 1 · 2 ,D V — 8 · 0 )中。手術之後,將大鼠置 入隔離箱的透明塑膠籠中,該探針插管則以具彈性之 Ρ Ε Ε Κ管經由雙槽管液轉換系統連接至一個 CMA/1 0 0之微灌流幫浦(CMA/微量透析,愛克 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -— 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518225 A7 B7 五、發明說明(16 ) 頓 ’麻塞 諸塞州 )之上 。以人工腦脊髓液 (1 4 7 m Μ N 2 1 C 1 : 2,2 . 7 m Μ K C 1 ,1 · 3 m Μ C C 1 C 1 : 2,1 · 〇m Μ M g C 1 2和〇. 1 m M抗壞血 酸在〇. 5毫升/分鐘的速度之下通宵灌流該探針。第二 天’由增加該流速至1.5毫升/分鐘並以PEEK管將 該探針出口管連接至D E C A D E電化學偵測器(A N T E C ’ Leiden,荷蘭)的3 0毫米長之樣品迴路上開始進行一 組實驗。連線收集微量透析之樣本(3 0毫升),並且每 隔2 0或2 5分鐘自動注射至管柱之中。在3 5 t下以 BDS Hypersil C183m 管柱(150x3 毫米),使用含 0.8111^[之辛磺酸鹽和8%甲醇與3111“三乙胺之7 5 mM磷酸鉀移動相(ΡΗ5·0),將流速固定在 〇·35毫升/分鐘之下以ESA 580幫浦輸送。經 由逆相HP L C分離該待分析物。使用設定在5 5 OmV v s A g / A g C 1之下的D E C A D E偵測器之玻·璃 碳電極進行度巴明之電流分析。度巴明之細胞外含量則在 與標準物之細胞外含量之尖峰高度比較後定量。
在取得穩定基線後(每2 0或2 5分鐘收集5 - .7個 樣本)予以投服藥物,監控度巴明之釋出達4至7小時。 透析物之濃度以基線之百分比的方式表現。度巴明的透析 物濃度不因其穿越透析纖維之回收量而予以校正。使用 SuperANova 車欠體(Abacus concepts ,力口州,柏克萊)對 重複測量的値進行時間之變化量的多變分析’以決定是否 每一種劑量的藥物對伏隔核(n u c I e u s a c c u m b e n s ) D A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) -19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
» I I I I 線f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518225 A7 B7 五、發明說明(η ) 之釋出具有明顯的效果。 可依據 Greenemyre 等人在 Ann. Neurol.,3 5 : 655—661 , 1994 及 Klockgether 等人在 Ann. ’ 3〇:717 — 723 ,1991文中所述之方 法來測定特定化合物之拮抗非人類靈長物巴金森氏症效應 β 會b Λ 。 可採用依據下述單一飽和濃度之方法測定本發明中之 特定化合物在5 Η T i Α受體之激動和拮抗活性。將雄性哈 特立(Hartley )天筑鼠斬頭,解剖後取出其海馬體之5 -HT1A受體。將各個組織置於含imM EGTA之 Η E P E S ( 5 m Μ,p Η 7 · 5 )緩衝液中以手動型玻 璃一鐵弗龍製勻漿器形成勻漿,接著以3 5 ,0 0 0 X g之離心力在4 ° C之下離心1 0分鐘。該沉澱物以含1 mM EGTAilOOmM HEPES緩衝液(pH 7 · 5 )再懸浮直到每管最終蛋白質濃度達2 0毫克(海 馬體)或5毫克(黑質區)。加入下列藥劑使每支試管中 的反應混合物含2 · OmM MgC 12,〇 . 5mM ATP,l.〇mM cAMP,〇.5m IBMX, 1〇m M磷肌酸,0 · 3 1毫克/毫升之肌酸磷酸激酶, 1 〇 0 m M GTP和〇· 5 — 1微居里之〔32ρ〕一 ΑΤΡ (30 居里 / 毫莫耳:NEG — 〇〇3 — New E n g丨a n d N u c 1 e a r )。將組織加入以矽膠塗覆之微離心管中 開始在3 0 °C之下培養1 5分鐘(三組)。在每一支試管 中加入2 0毫升組織、1 〇毫升藥物或緩衝液(其1 〇倍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公爱) -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· n am n n n i I— · mammae n n «ϋ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合泎社印製 518225 A7 — ____ B7 五、發明說明(18 ) 最終濃度)、1 0毫升3 2 η Μ激動劑或緩衝液(其]_〇 倍最終濃度)、2 0毫升弗斯可林(forskolin )(最終濃 度3mM)和4 0毫升前述之反應混合物。加入1 〇 〇毫 •升含4〇 ,〇〇〇dpm之〔3H〕一cAMP (3〇居里 / 耄莫耳:N E T — 2 7 5 — New England Nuclear )、 2%SDS、1 . 3mM cAMP 和 45mM ATP 之水溶液以監控管柱中c A Μ P的回收量之方式終止培養 。可使用 Salmon 等人在 Analytical Biochemistry, 1974,58 ,541 — 548乙文中所述之方法分離 〔3 2 P〕— A T P和〔3 2 P〕— c A Μ P。使用液態閃爍 計數器測量其放射性。對5 - Η T ^ a受體之最大抑制性定 義爲 10mM(R) — 8 —〇H — DPAT。經由與(R )一 8 -〇Η — D P A T之抑制功效進行比較計算所測試 之化合物的抑制性百分比。採用與3 2 η Μ激動劑功效比 較的方式計算弗斯可林(forskolin )引發腺苷酸環化酶活 性之由激動劑所引起之抑制性逆轉現象。 本發明係有關兩種或三種活性劑以同一醫藥組合物的 形式同時投服以治療巴金森氏症和A D H D之方法,以及 經由設計用來得到倂用治療利益之適當劑型的形式分別投 服活性劑以治療巴金森氏症和A D H D之方法。該適當劑 量之攝取法、每次投服之劑量以及兩次投服之特定間距均 依據治療的對象、可承受藥物的程度和病情之嚴重性而定 。一般而言,在執行本發明中上述之倂用方法上,該 5 Η Τ ! a將以單一或等份劑量方式每天以約5 — 9 〇毫克
If---,卜---------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -21 - 經齊部智慧財產局員工消費合阼注印製 518225 A7 ___B7 五、發明說明(19 ) 之量投服’該α 2腎上腺素受體配位體將以單一或等份劑量 方式每天以約1 . 〇 — 1〇〇毫克之量投服,在α2腎上腺 素受體拮抗劑方面則將以單一或等份劑量方式每天以約 ’ 0 · 1 — 1 0 0毫克之量投服,在α 2腎上腺素受體激動劑 方面則將以單一或等份劑量方式,以及在D 2受體拮抗劑 方面則將以單一或等份劑量方式每天以約〇 · 5 — 2 5毫 克之量投服。(在本發明合倂方法中所使用之經F D Α許 可之藥物方面,醫師將會依據此類藥物在Physician’s Desk Reference中所指定之劑量範圍下處方。)然而,根 據接受治療之動物種別和個體對該藥物反應,以及所選用 之醫藥配方種類和進行投服期間和間隔之不同可能產生差 異。在一些案例中,使用低於上述劑量範圍下限之劑量可 能已超過所需,然而在其他案例中,使用較高劑量之藥物 亦不會引起任何有害之副作用,先決條件是必須事先將此 較高劑量之藥物分成小量在一天之內投服。 本發明之倂用的方法係包括所需要之倂用的活性存在 於一種化合物或其醫藥上可接受之鹽中的方法。呈現多於 一種藥學活性(例如5 Η T i a激動劑及D 2激動劑)之本 發明的醫藥組合物包括所需之倂用的活性存在於一種化合 物或其醫藥上可接受之鹽中之醫藥組合物。 在本發明醫藥組合物和方法中所使用的D 2受體激動 劑、5 Η T i A受體激動劑和α z受體拮抗劑在此之後皆稱 之爲”治療劑”。該治療劑可以經口或非經腸的途徑投服。包 含D 2受體激動劑和5 Η T i a受體激動劑兩者,或包含 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -22 - I. -卜--*-------------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 518225 Α7 Β7 五、發明說明¢0 ) D 2受體激動劑,5 Η T i A受體激動劑和α ^受體捨抗劑 三者的組合物一般以每天單一或分量方式和經口的或非經 腸的方式投服,因此每一種活性劑之投服總量必須在上述 •的指示範圍之內。 該等治療劑可經由上述所指示途徑單獨投服或與醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑合倂投服,而且可以單〜或多重 劑量方式進行投服。進一步而言,本發明中的治療劑可以 多種不同劑量型投服,例如其可與多種醫藥上可接受之惰 性載劑結合製成錠劑、膠囊、片劑、糖錠、硬糖、栓劑、 水性懸浮液、注射水溶液、酏劑、糖漿等。此類載劑包括 固體稀釋劑或塡充劑、無菌水性介質和多種無毒性有機溶 劑等。此外,口服醫藥組合物可適當地增甜及/或調味。 一般而言,本發明中之治療化合物當分別投服時(例如不 存在於同一個醫藥組合物時),其以濃度爲約5 · 〇重量 %至約7 0重量%之劑量型存在。 在經口投服方法面,可使用包含多種賦形劑,例如微 晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘胺酸、與多 種崩散劑’例如澱粉(較佳者爲玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和 樹薯澱粉)、海藻酸及一些複合矽酸鹽、以及粒化黏合劑 ’例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠製成之錠 劑。除此之外,潤滑劑如硬酯酸鎂,月桂基硫酸鈉和滑石 粉在錠劑製作方面亦非常有用。亦可將類似型態之固體組 合物作爲明膠膠囊之塡充劑,因此亦可包括乳糖或牛奶糖 及高分子量之聚乙二醇等較佳之物質。若要使用水性懸浮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼(210 X 297公釐)-23 - j.—*-------------訂--------- $ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7
五、發明說明0 ) 液及/或醜劑進行經〇投服,該活性劑可與多種不同之增 甜剤、調味劑、色料或染料,及若需要亦可添加乳化劑及 /或g浮劑’加上稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其 多種類似組合物合倂使用。 在非經腸的投服方面,可使用由治療劑於芝麻油或花 生油或水性丙二醇中形成之溶液。若需要,該水溶液可適 當地予以緩衝’而且須事先使該水性稀釋劑變成等張溶液 。該水性溶液適宜作爲靜脈注射之用。該油性溶液適宜作 爲關節內注射、肌內注射和皮下注射之用。可採用諳此藝 者已知之標準醫樂技藝在無菌條件之下製備該等溶液。 下列實例僅用來闡釋本發明,不可用來限制其範圍。 實例: 採用前文中Greenmyre等人和Klockgether等人所揭 示之文獻中的方法, 測定於以MPTP— (1—甲基—4 —苯基一1 ,2 ,3 ’ 6 -四氫吡啶)處理的猴子在投服速立波重( sunipet「〇n )後對巴金森氏症評估的行爲影響。 簡言之,對患巴金森氏症之猴子投服以0 . 5毫克/ 公斤或1 . 0毫克/公斤之速立波重(sunipetron ),投 服之後,在與投服以對照組水溶液(載體)的比較之下, 取4個不同的時間點評估其巴金森氏症症狀之嚴重性。 硏究所得之巴金森氏症評分結果陳述於圖1。合倂投 服後血漿中化合物含量之評估値,結果顯示在血漿含量約 爲2 0 0毫微克/毫升時巴金森氏症分數降低程度可達到 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -24 - ~ ----,卜—--------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合阼杜印製 518225 A7B7 約 爲 量 含 漿 血 之 > 效 2 有 Θ低 洲曰取 锕大 五最 克 微 毫 〇 〇 升 毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·. 經濟部智慧財產局員工消費合泎钍印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) -25 -

Claims (1)

  1. -< 518225 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件A 第881 1 5941號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年4月修正 1·一種用以治療哺乳動物選自巴金森氏症、 ADHD (注意力不集中的過度反應症)和微腺瘤之病變之 醫藥組合物,其包含治療此類病變有效量之速立波重( sunipetron),即如下式所示之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其用以治 療哺乳動物之巴金森氏症,包括治療巴金森氏症有效量之速 立波重。 3 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其用以治 療哺乳動物之ADHD,包括治療ADHD有效量之速立波 重。 4 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,·其用以治 療哺乳動物之微腺瘤,包括治療微腺瘤有效量之速立波重。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
TW088115941A 1998-09-21 1999-09-15 Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, ADHD and microadenomas TW518225B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10119198P 1998-09-21 1998-09-21
US10386898P 1998-10-12 1998-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW518225B true TW518225B (en) 2003-01-21

Family

ID=26798000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088115941A TW518225B (en) 1998-09-21 1999-09-15 Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, ADHD and microadenomas

Country Status (38)

Country Link
US (2) US6300329B1 (zh)
EP (1) EP1115402A1 (zh)
JP (1) JP2002526448A (zh)
KR (3) KR100468340B1 (zh)
CN (1) CN1319013A (zh)
AP (1) AP1456A (zh)
AR (1) AR029739A1 (zh)
AU (1) AU760230B2 (zh)
BG (1) BG105445A (zh)
BR (1) BR9913975A (zh)
CA (1) CA2344670A1 (zh)
CO (1) CO5140075A1 (zh)
CZ (1) CZ20011006A3 (zh)
DZ (1) DZ2894A1 (zh)
EA (2) EA200100204A1 (zh)
EE (1) EE200100179A (zh)
GE (1) GEP20033081B (zh)
GT (1) GT199900154A (zh)
HN (1) HN1999000146A (zh)
HR (1) HRP20010209A2 (zh)
HU (1) HUP0103691A3 (zh)
ID (1) ID28028A (zh)
IL (2) IL164839A0 (zh)
IS (1) IS5852A (zh)
MA (1) MA26690A1 (zh)
MY (1) MY127939A (zh)
NO (1) NO20011409L (zh)
NZ (1) NZ509855A (zh)
OA (1) OA11653A (zh)
PA (1) PA8482001A1 (zh)
PE (1) PE20001084A1 (zh)
PL (1) PL346904A1 (zh)
SK (1) SK3592001A3 (zh)
TN (1) TNSN99177A1 (zh)
TR (2) TR200101357T2 (zh)
TW (1) TW518225B (zh)
WO (1) WO2000016777A1 (zh)
YU (1) YU21701A (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1999000146A (es) * 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.
EP1274444B1 (en) * 2000-03-16 2013-05-15 THE McLEAN HOSPITAL CORPORATION Cdp-choline and uridine for the treatment of alcohol abuse
GB0027020D0 (en) * 2000-11-03 2000-12-20 Univ Manchester Treatment of movement disorders
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AU2002315336A1 (en) 2001-06-18 2003-01-02 Psychiatric Genomics, Inc. Method for neural stem cell differentiation using 5ht-1a agonists
US20030036555A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pramipexole for the treatment of ADHD
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US7737128B2 (en) * 2004-06-10 2010-06-15 The Mclean Hospital Corporation Pyrimidines, such as uridine, in treatments for patients with bipolar disorder
US7947661B2 (en) * 2004-08-11 2011-05-24 The Mclean Hospital Corporation Compounds for the treatment of marihuana dependence, withdrawal, and usage
MY148644A (en) 2005-07-18 2013-05-15 Orion Corp New pharmaceutical compounds
GT200600414A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sal de glucuranato de compuesto de piperazine
GT200600416A (es) 2005-09-12 2007-09-20 Sales salicilato y gentisato de un compuesto de piperazina
TW200800306A (en) 2005-09-12 2008-01-01 Wyeth Corp Sustained-release formulation and uses thereof
US9066903B2 (en) * 2006-02-28 2015-06-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Pharmacological treatment of Parkinson's disease
US20080131492A1 (en) * 2006-06-23 2008-06-05 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008083442A1 (en) * 2007-01-10 2008-07-17 Brc Operations Pty Limited Method for formulating combination medications for adhd
CN101318020B (zh) * 2007-06-06 2011-09-28 四川科瑞德制药有限公司 抗焦虑或/和抗抑郁的药物组合物及用途
US20100041621A1 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Perry Renshaw Methods and compositions for improving cognitive performance
GB201112987D0 (en) 2011-07-28 2011-09-14 Ge Healthcare Ltd Novel compound
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
CN104892589A (zh) 2014-03-07 2015-09-09 中国科学院上海药物研究所 一类杂环化合物、其制备方法和用途
WO2016186968A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treating motor disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX19222A (es) * 1989-01-23 1993-12-01 Pfizer Agentes ansioliticos bis-aza-biciclicos
WO1992000075A1 (en) * 1990-06-29 1992-01-09 Pfizer Inc. Pyridopyrazine derivatives for treating substance abuse and addiction
US5281607B1 (en) * 1992-10-08 1998-05-19 Univ New York Method of using alpha 2-antagonists for the treatment of neurodegenerative diseases
GB9408084D0 (en) * 1994-04-23 1994-06-15 Boots Co Plc Medical treatment
PT765320E (pt) * 1994-06-14 2002-02-28 Pfizer Derivados da benzimidazolona com actividade dopaminergica central
US5877183A (en) * 1996-06-06 1999-03-02 Ergo Research Corporation Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists
HN1999000146A (es) * 1998-09-21 2000-11-11 Pfizer Prod Inc Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas.

Also Published As

Publication number Publication date
CO5140075A1 (es) 2002-03-22
TR200402083T2 (tr) 2004-10-21
CN1319013A (zh) 2001-10-24
IL141507A0 (en) 2002-03-10
AR029739A1 (es) 2003-07-16
CZ20011006A3 (cs) 2001-09-12
JP2002526448A (ja) 2002-08-20
PE20001084A1 (es) 2000-10-18
MA26690A1 (fr) 2004-12-20
GT199900154A (es) 2001-03-06
US6608064B2 (en) 2003-08-19
KR100468340B1 (ko) 2005-01-27
DZ2894A1 (fr) 2003-12-15
TNSN99177A1 (fr) 2005-11-10
MY127939A (en) 2007-01-31
AP1456A (en) 2005-09-30
OA11653A (en) 2004-12-08
AU760230B2 (en) 2003-05-08
PL346904A1 (en) 2002-03-11
EA200301063A1 (ru) 2004-12-30
KR20040054752A (ko) 2004-06-25
TR200101357T2 (tr) 2001-08-21
BG105445A (en) 2001-12-29
AU5383199A (en) 2000-04-10
KR20010075222A (ko) 2001-08-09
AP2001002102A0 (en) 2001-03-31
BR9913975A (pt) 2001-06-19
YU21701A (sh) 2004-07-15
HN1999000146A (es) 2000-11-11
PA8482001A1 (es) 2000-05-24
HUP0103691A2 (hu) 2002-02-28
EP1115402A1 (en) 2001-07-18
EE200100179A (et) 2002-10-15
ID28028A (id) 2001-05-03
IS5852A (is) 2001-02-20
CA2344670A1 (en) 2000-03-30
IL164839A0 (en) 2005-12-18
KR20030088512A (ko) 2003-11-19
US20010034347A1 (en) 2001-10-25
NO20011409L (no) 2001-03-28
US6300329B1 (en) 2001-10-09
EA200100204A1 (ru) 2001-08-27
HUP0103691A3 (en) 2003-01-28
WO2000016777A1 (en) 2000-03-30
HRP20010209A2 (en) 2002-04-30
GEP20033081B (en) 2003-10-27
NZ509855A (en) 2003-04-29
NO20011409D0 (no) 2001-03-20
SK3592001A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW518225B (en) Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, ADHD and microadenomas
Newman-Tancredi et al. Translating biased agonists from molecules to medications: Serotonin 5-HT1A receptor functional selectivity for CNS disorders
CA2930810C (en) Pharmacological chaperones for treating obesity
CZ330896A3 (cs) Použití látky, která brání nebo minimalizuje oxidaci polynenasycené mastné kyseliny a způsoby s tímto použitím spojené
US11813257B2 (en) Methods of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
US5116867A (en) D-propranolol as a selective adenosine antagonist
BR112021000358A2 (pt) Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
JP6681072B2 (ja) 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する抗てんかん剤
Glaser et al. Cerebellar neurotransmission in attention-deficit/hyperactivity disorder: does dopamine neurotransmission occur in the cerebellar vermis?
TW516959B (en) Composition containing ascorbic acid
De Bundel et al. Hippocampal sst1 receptors are autoreceptors and do not affect seizures in rats
Yeghiayan et al. Role of dopamine in behavioral effects of serotonin microinjected into rat striatum
Penner et al. Natriuresis following central and peripheral administration of agmatine in the rat
JPH05507933A (ja) Cnsおよび抗高血圧活性を有する置換1―(アルコキシフェニル)ピペラジン類
CN108524486A (zh) 多虑平在制备预防或治疗由胰岛素引起的代谢性疾病的药物中的应用
Lo et al. Loperamide-induced Cardiac Depression Is Enhanced by Hyperglycemia: Evidence Relevant to Loperamide Abuse
CN102716120A (zh) (3r)-去-o-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症的药物中的用途
CN101137379B (zh) 用于治疗医学病症的cxcr4拮抗剂
MXPA01002946A (en) Pharmaceutical agents for the treatment of parkinson's disease, adhd and microadenomas
Talamonti et al. The novel adrenergic agonist ATR-127 targets skeletal muscle and brown adipose tissue to tackle diabesity and steatohepatitis
Narayan Design and synthesis of some aryloxyaryl semicarbazones and related compounds as novel anticonvulsants
Sawangkoon Potential for carvedilol to modify doxorubicin cardiotoxicity
Golovko et al. Neurochemical paradoxes in modern narcology
Sköld Teratogenicity as a consequence of drug-induced embryonic cardiac arrhythmia: Common mechanism for almokalant, sotalol, cisapride, and phenytoin via inhibition of IKr
Sajja et al. Practice questions in Psychopharmacology

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees