CN102716120A

CN102716120A - (3r)-去-o-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症的药物中的用途

Info

Publication number: CN102716120A
Application number: CN2011100792844A
Authority: CN
Inventors: 章海燕; 郭跃伟; 唐希灿; 龚景旭; 王维; 江成世
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2011-03-30
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2031-03-30
Also published as: CN102716120B

Abstract

本发明涉及医药技术领域，涉及一种从中国红树林植物海芒果中提取分离得到的化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症等疾病的药物中的用途。本发明所述(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素具有如下化学式1所示的结构。该化合物经体内检测表明具有明显的抗抑郁作用。本发明还可以为研制新的防治抑郁疾病提供先导化合物，对于开发利用中国海洋生物资源具有重要意义。

Description

(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症的药物中的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种从中国红树林植物海芒果(Cerbera manghas L.)取分离得到的化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素[(3R)-des-O-methyllasiodiplodin]在制药中的新用途，尤其涉及，在制备预防或治疗抑郁症的药物中的用途。

背景技术

抑郁症包括单相性抑郁症、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍、产后抑郁症、双相性精神障碍和躁郁症等多种类型。统计资料显示，我国抗抑郁药物市场是一个快速增长的市场，近5年的平均增长率超过了20％。我国现在有超过2600万人患有抑郁症，每年造成的直接和间接经济损失约为80亿美元。17岁以下的3.4亿名儿童、青少年中，约有3000万人受到情绪和心理问题的困扰。从抗抑郁药物市场规模来分析，2005年该药物市场销售额达10亿元以上。从20世纪80年代末起，由于对抗抑郁药的药理机制的深入研究，逐步研制开发出多种新型抗抑郁药，并被广泛应用于临床。现有的抗抑郁药主要类型包括：传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环四环等杂环类抗抑郁药(TCAs)、SSRIs、选择性NE再摄取抑制剂(NRIs)、NE和DA再摄取抑制剂(NDRIs)、S选择性NE再摄取抑制剂、NE能及特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)、5-HT₂受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIs)和其他抗抑郁药，其包括噻奈普汀及草药等。虽然上述药物对于改善抑郁患者的症状均有疗效，然而临床报告提示现有的抗抑郁药均有不同程度的毒副反应。比如不当服用单胺氧化酶抑制剂可能诱发高血压危险、肝脏毒性及体位性低血压，甚至脑溢血；杂环类抗抑郁药有明显抗胆碱能不良反应以及心脏毒性，过量时可危及生命；SSRIs是目前在临床上使用最为广泛的抗抑郁药，但是也有许多不良反应报道，包括消化不良、恶心呕吐、出汗、眩晕、嗜睡、震颤、睡眠障碍、焦虑不安、尿潴留、性功能障碍等，罕见的不良反应有癫痫发作等。因此，研发新型抗抑郁药物仍是当前的研究热点。过去几十年来，我国医学界无论在抑郁症的诊断技术和治疗手段上均落后于西方发达国家，迄今还未有拥有我国自主知识产权的有效抗抑郁药物。针对上述现状，迫切需要研发新一代的具有我国自主知识产权的抗抑郁药物，造福于我国的抑郁症患者。

苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素从红树林植物海芒果中分离得到，在2010年3月24日公开的中公开号CN101676281A的中国专利申请中披露了该化合物及其衍生物、其制备方法及其在预防或治疗肥胖症、糖尿病、高脂血症和脂肪肝等代谢失调性疾病的药物中的应用。发明人在研究该海洋生物提取物的过程中发现苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在经典抑郁动物模型-强迫游泳模型及悬尾模型中具有明显的活性。经文献检索，到目前为止尚未发现该类化合物在此方面的生物活性研究报道。因此，该化合物拥有开发成预防或治疗抑郁症药物的潜力，该化合物有望在预防或治疗抑郁等疾病中应用或者作为预防或治疗抑郁相关疾病的先导化合物。

发明内容

本发明的目的是提供上述苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症等疾病的药物中的应用或作为预防和治疗抑郁症相关疾病的先导化合物。

所述抑郁症为单相性抑郁症、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍、产后抑郁症、双相性精神障碍或躁郁症。

本发明的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素具有化学式1所示的结构：

化学式1

关于所述苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素的制备方法参见公开号为CN101676281A的中国专利申请，在此以引用的方式将其全部内容并入本文。

附图说明

图1为比较(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在小鼠强迫游泳模型中的抗抑郁效应的图，**P＜0.01相比于溶剂对照组1，^#P＜0.05相比于溶剂对照组2。

图2为比较(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在小鼠悬尾实验中的抗抑郁效应的图，**P＜0.01相比于溶剂对照组1，^##P＜0.01相比于溶剂对照组2。

具体实施方式

下面将结合实施例进一步描述本发明，但本发明并不限于此。

实施例1：苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在小鼠强迫游泳模型中的抗抑郁效应。

[实验目的]小鼠强迫游泳模型观察苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素的抗抑郁效应。

[实验动物]KM小鼠、20-22g，雌雄兼用。

[样品处理]按0.1ml/10g体积体重给小鼠口服施用化合物，其中，按照如下步骤以40mg/kg的施用剂量配制一定浓度的化合物溶液：称取一定量苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素，用4％(体积百分比)DMSO(二甲基亚砜)溶解，并且用5％(体积百分比)吐温-20(Tween-20)助溶，使其充分溶解，其余为生理盐水。此外，化合物其它测试浓度用溶剂对照2(4％DMSO+5％Tween-20+91％生理盐水，体积比)稀释。阳性对照阿米替林(Amitriptyline)用生理盐水(溶剂对照1)溶解(注：给化合物前小鼠禁食)。

[实验原理]此模型将小鼠放在一个局限的无法逃出的空间里游泳，可诱导动物出现不动状态。此状态反映了动物的绝望行为，此状态可被一些有效的抗抑郁药所抑制。

[实验方法]小鼠随机分组。分别口服剂量为20mg/kg、10mg/kg、5mg/kg的苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素(溶剂对照2∶4％(体积百分比)DMSO及5％(体积百分比)Tween-20，其余为生理盐水)；阳性对照阿米替林腹腔注射剂量为10mg/kg(溶剂对照1：生理盐水)；测试化合物为水难溶物质，通过前期实验摸索，该化合物在4％(体积百分比)DMSO和5％(体积百分比)Tween-20助溶下能够成均匀溶液体系，因此采用上述溶剂对照(溶剂对照2)；而阳性对照在水中溶解良好，不需应用其它有机溶剂进行助溶，因此用生理盐水作为对照(溶剂对照1)。因此在本实验中分别采用溶剂对照2和溶剂对照1分别观察了(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素和阿米替林的体内抗抑郁效果。口服化合物后1小时(腹腔注射30分钟)后放入水中测试，从小鼠入水后计时6分钟，记录后4分钟内累计不动时间。所谓不动是指小鼠在水中停止挣扎，或动物呈漂浮状态。仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。测试化合物能否明显地缩短强迫游泳小鼠不动时间，从而反映药物是否具有抗抑郁的作用。

[实验结果]参见图1，结果表明苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素的剂量在10、20mg/kg时能明显缩短小鼠强迫游泳模型中的不动时间。

实施例2：苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在小鼠悬尾行为模型中的抗抑郁效应。

[实验目的]小鼠悬尾行为模型观察受试化合物的抗抑郁效应。

[实验动物]KM小鼠，20-22g、雌雄兼用

[样品处理]按0.1ml/10g体积体重给小鼠口服施用化合物，其中，按照如下步骤以40mg/kg的施用剂量配制一定浓度的化合物溶液：称取一定量苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素，用4％(体积百分比)DMSO溶解，并且用5％(体积百分比)Tween-20助溶，使其充分溶解，其余为生理盐水。此外，化合物其它测试浓度用溶剂对照2(4％DMSO+5％Tween-20+91％生理盐水，体积比)稀释。阳性对照阿米替林用生理盐水(溶剂对照1)溶解(注：给化合物前小鼠禁食)。

[实验原理]小鼠给予苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素一段时间后将小鼠尾固定于悬空木条上，记录5分钟内小鼠的不动时间。受试药物能否明显地缩短悬尾小鼠不动时间，从而反应药物是否具有抗抑郁的作用，由此判断该化合物能否开发成为预防或治疗抑郁症的药物。

[实验方法]小鼠随机分组。苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素口服剂量为20mg/kg、10mg/kg和5mg/kg(溶剂对照2∶4％(体积百分比)DMSO及5％(体积百分比)Tween-20，其它为生理盐水)；阳性对照阿米替林腹腔注射剂量为10mg/kg(溶剂对照1：生理盐水)；测试化合物为水难溶物质，通过前期实验摸索，该化合物在4％DMSO和5％Tween-20助溶下能够成均匀溶液体系，因此采用上述溶剂对照(溶剂对照2)；而阳性对照在水中溶解良好，不需应用其它有机溶剂进行助溶，因此用生理盐水作为对照(溶剂对照1)。在本实验中分别采用溶剂对照2和溶剂对照1分别观察了(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素和阿米替林的体内抗抑郁效果。口服化合物后1小时(腹腔注射30分钟)后将小鼠尾固定于悬空木条上测试，从小鼠悬空后计时6分钟，记录后4分钟内累计不动时间。测试化合物能否明显缩短悬尾抑郁所致的小鼠不动时间，从而反映该化合物是否具有抗抑郁的作用。

[实验结果]参见图2，结果表明苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在10mg/kg时能明显缩短小鼠悬尾实验中的不动时间。

综合分析：

从中国红树林植物海芒果中提取分离得到苯并大环内酯类化合物(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在体内动物实验模型上显示出明显的抗抑郁作用，其疗效与阳性对照阿米替林相当，具有开发成具有我国自主知识产权抗抑郁药物的潜力。目前我们已经完成了该化合物全合成路线(相关知识产权已经申请专利保护，公开号CN101676281A)，初步急性毒性结果显示该化合物毒性作用低，在0.5g/kg时未表现明显的生物毒性。综上所述，前期研究基础和实验数据提示(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素具有良好的成药性能，值得进一步深入的开展系统的临床前研究以将该化合物开发成预防或治疗抑郁的药物或先导化合物。

Claims

1.如下化学式1所示的(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素在制备预防或治疗抑郁症的药物中的用途，

化学式1。

2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述抑郁症为单相性抑郁症、适应性障碍、轻微抑郁症、季节情感性精神障碍、产后抑郁症、双相性精神障碍或躁郁症。