FR2563222A1 - Composes du type 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, procede pour leur fabrication et compositions pharmaceutiques renfermant ces composes a titre d'element actif - Google Patents
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Abstract
DES COMPOSES DU TYPE 1,4-DIHYDROPYRIDINE-3-CARBOXYLATE PRESENTANT DES EFFETS VASODILATATEUR ET HYPOTENSEUR SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) LES SYMBOLES R A R ET A AYANT LES SIGNIFICATIONS SPECIFIEES DANS LA REVENDICATION1.
Description
1. La presente invention concerne des composés du type 1,4-
dihydropyridine-3-carboxylate et les sels de ces
composés ainsi que des procédés pour leur fabrication.
Les composés selon la présente invention sont re-
présentés par la formule générale suivante (I) R6 oQc / R1
4 R
dans laquelle R1 à R6 sont des substituants dont la signifi-
cation est indiquée ci-dessous:
R est un groupe représenté par la formule généra-
le (II) R R o O--C
/ \'
-- P "-- A
O _c..
t/ 2. Rll R112 o A représente (=C-R12)n, n étant un nombre entier de 0 à 2 et R1l et R12 étant identiques ou différents et choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyles, alkoxycarbonyles, phényle, -5 alkoxy, alkoxyalkyles, phénoxy et aralkyle, ou bien Rl et R12 formant ensemble un groupe méthylène ayant 3 à 7 atomes de carbone, lorsque n est égal à 1; ou, lorsque n est égal à 2, R et R12 étant chacun un atome d'hydrogène ou encore deux
substituants R11 formant une double liaison alors que R12 re-
7R8R9 eR10,qipu
présente l'hydrogène et R,RS,R et R, qui peuvent être iden-
tiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur; R3 représente un substituant choisi parmi: l'hydrogène;
les restes hydrocarbonés ayant 1 à 10 atomes de carbone, rami-
fiés ou non ramifiés, formant une chaîne, un cycle ou une combinaison de chaîne et cycle, renfermant 0 à 4 liaisons non
saturées, non substitués ou présentant un ou plusieurs substi-
tuants choisis parmi les groupes alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, amino, alkyl -substitué amino, alkylthio, pyridyle, furfuryle et têtrahydrofurfuryle; un groupe de formule a Ir- dans laquelle X est - l'azote ou l'oxygène, R13 est un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur lorsque X
est l'azote et, lorsque X est l'oxygène, R13 n'est pas pré-
sent; R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle avec ou sans substituant(s) alkyle; e est un nombre entier de 0 à 2; et m est un nombre entier de 1 à 4; un groupe de formule (C 8X)r z, y 3. dans laquelle q est -un nombre entier de 0 à 2 et r est un nombre entier de 0 à 2; et un groupe de formule y -- (C Cz) -C - C 3 dans laquelle t est un nombre entier de valeur 1 ou 2 et Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule ] o> O] ou 0; R4 est un groupe alkyle inférieur; R5 est un groupe choisi parmi l'hydrogène, les groupes nitro,
cyano, trifluoraMthyle, difluorométhoxy, ainsi que les halo-
gènes et les groupes azide, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, sulfamyles et alkylsulfonyles; et R6 est un groupe choisi parmi l'hydrogène, les groupes nitro, cyano, trifluorométhyle, difluorométhoxy, les halogènes et
les groupes azide, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, sulfa-
myles et alkylsulfonyles.
Les composés selon la présente invention sont
illustrés ci-dessous.
A titre d'exemples de groupes phosphonates cycli-
ques représentés par la formule générale (II) du groupe R1 on peut indiquer les groupes suivants:
2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 4-méthyl -2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl; 5-méthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl; 5-éthyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl;
2-oxo-5-n-propyl -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 5-isopro-
pyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 5-isobutyl -2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 2-oxo-5--phi yl -l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl; 5-méthoxy-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane
-2-yl; 5-éthoxy-2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 5-
benzyloxy-2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl; 2-oxo-5-
phenoxy-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl 5,5-dimethyl -2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl 5, 5-diéthyl -2-oxo-l13,2-
dioxaphosptDrinane-2-yi; 2-oxo-5,5-di-n-propyl -1, 3,2-
4. dioxaphosphorinane-2-yl; 5,5-diméthoxycarbony] -2-oxo-1,3, 2dioxaphosphorinane-2-yl; 5,5-diéthoxycarbonyl -2-oxo-1,3,
2-dioxaphosphorinane-2-yl.; 4,6-diméthy] -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl; 4(R), 6(R)-diméthyl.-2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-y]; 4,4,6-triméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl; 4,4,6,6-tétraméthy] -2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-y]; 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorine-2-yl; 4,5-
diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorine-2-yl.; 2-oxo-4,4,5,5-
tétraméthyl -1,3,2-dioxaphosphorine-2-yl; 2-oxo-1,3,2-dio-
xaphosphepane-2-yl; 4,7-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphé-
pane-2-yl; 2-oxo-4,7-dihydro-l,3,2-dioxaphosphépine-2-yl;
7-oxo-6,8-dioxa-7-phosphaspiro (3,5) nonane-7-yl; 8-oxo-
7,9-dioxa-8-phosphaspiro (4,5) décane-8-yl; et 3-oxo-2,4-
dioxa-3-phosphaspiro (5,5) undécane-3-yl.
A titre d'exemples de groupes R dans les composés selon l'invention, on peut mentionner les groupes alkyles
inférieurs suivants: méthyle, éthyle et propyle.
Les restes hydrocarbonés aliphatiques représentés par le symbole R dans les composés selon l'invention sont
par exemple, les suivants: méthyle, éthyle,n-propyle, iso-
propyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-
pentyle, isopentyle, sec-pentyle, neopentyle, tert-pentyle,
1,2-diméthylpropyle, n-hexyle, et isohexyle.
A titre d'exemples de restes hydrocarbonés non saturés pouvant constituer le substituant R3; on peut citer ceux qui ont de 3 à 5 atomes de carbone, tels que les groupes
allyle, crotyle,béta-méthallyle,l-éthyl-2-propényle, propar-
gyle, l-méthyJ -2-butényle, 3-butényle, 3-méthyl -3-butényle,
3-butényle et prényle.
Comme exemples de groupes hydrocarbonés cycliques pouvant consituer le substituant R3, on peut mentionner ceux
qui ont un cycle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, com-
me par exemple, les groupes cycloalk4alkyle, tels que les
groupes cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle et cyclopentyl-
méthyle.
Comme exemples de groupes alkoxyalkyle, on peut mentionner les groupes béta-méthoxyéthyle, bétaéthoxyéthyle,
béta-n-propoxyéthyle, béta-isopropoxyéthyle, 3-méthyl-3-mé-
-.. 2563222
5. thoxybutyle, l,3-diméthoxy-2-propyle, etc. Comme exemple de groupesphénylalkyleon peut mentionner les groupes
benzyle, phénéthyle etc. Comme exemples de groupes phényl-
alkényle, on peut mentionner le groupe cinnamyle et les groupes du même genre. Le substituant R peut également être constitué
par un des groupes suivants: 2-méthylthioéthyle, 2-éthyl-
thioethyle,2-propylthioéthyle, tétrahydrofurfuryle, pyridyl-
alkyles (tels que, par exemple, les groupes 2-pyridylméthyle, 3pyridylméthyle, 4-pyridylméthyle, 2-(2-pyridy/)-éthyle, 3-(3-pyridylpropyle, et groupes similaires,qui constituent des groupes particulièrement préférés), ainsi que les groupes
du même genre.
Comme autres exemples du substituant R3, on peut mentionner les groupes suivants: 2-(N-benzyl-N-méthylamino)
éthyle, 2-(N-phénéthyl -N-méthylamino)éthyle, 3-(N-benzyl-N-
méthylamino)-propyle, 4-(N-benzyl-N-méthylamino)butyle, 5-(N-
benzyl-N-méthylamino)-penty/e 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-l-
phénylethyle, etc. Comme exemples de groupes aralkyloxyalkyle,
on peut mentionner les groupes béta-benzyloxyéthyle, b6taphé-
néthyloxyéthyle, et les groupes du même genre, et comme
exemples de groupes aryloxyalkyle, on peut notamment mention-
ner les groupes béta-phénoxyéthyle substituésou non substitués.
Comme exemples supplémentaires du substituant R3,
on peut mentionner les groupes N-benzyl-4-pipéridinyle,N-ben-
zyl-3-pipéridinyle, N-benzyl-2-pipéridinyle, N-phényle-4-pi-
péridinyle, N-phénéthyl-4-pipéridinyle et les groupes simi-
laires. On peut encore mentionner, comme autres exemples
du substituant R3, les groupes 2,2-éthylènedioxypropyle, 2,2-
triméthylênedioxypropyle, 3,3-éthylênedioxybutyle,2-oxo-pro-
pyle, 3-oxobutyle, et les groupes similaires.
A titre de substituant R4, consistant en groupes alkyles inférieurs, on peut mentionner, par exemple, les
groupes méthyle, éthyle et propyle.
Il est bien entendu que les exemples, indiqués ci-dessus, des substituants R1, R R et R, pouvant entrer 6. dans les formules des composés selon la présente invention,ne constituent pas une limitation de celle-ci. Outre les composés qui seront décrits, à titre d'exemples, dans la suite de la
présente description, les composés suivants sont également
inclus dans le cadre de l'invention et englobés dans les
revendications. Il -est, encore une fois, bien entendu que ces
composés ne sont énumérés qu'à titre d'exemples non limitatifs.
Ces composés sont les suivants:
4-(2-chlorophényl)-2,6-diméthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
4-(3-chlorophényl)-2,6-diméthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
2,6-diméthyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-4-
(3-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-
late de méthyle; 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-
-n-propyl-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de méthyle; 5-(5-isobutyl-2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-2,6-diméthyl-4- (2-nitrophényl)-
i1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle; 2,6-diméthyl-
4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-5,5-di-n-propyl-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(8-oxo-7,9-dioxa-8-phospha-
rospiro[4,5]décane-8-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle; 2, 6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-5-phényl
-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carbo-
xylate de méthyle; 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(4-
méthyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridi-
ne-3-carboxylate de méthyle; 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)
-5-(4,4,6-triméthyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-
dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle; 2,6-diméthyl-4-
(2-nitrophényl)-5-(4,4,6,6-tétraméthyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
2,6-diméthyl-5-(5-méthoxy-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de
méthyle;2,6-diméthyl-5-(5-éthoxy-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphori-
nane-2-yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxy-
late de méthyle; 5-(5-benzyl-oxy-2-oxo-l1,3,2-dioxaphosphori-
7.
nane-2-yl)-2,6-diméthyl-4-(2-nitro-phényl)-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de méthyle; 2,6-diméthyl-4(2-nitrophényl)
-5-(2-oxo-5-phénoxy-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihy-
dropyridine-3-carboxylate de méthyle; 5-(5,5-diméthoxycarbo-
nyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-2,6-diméthyl.-4- (2-nitrophényl)1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
2,6-diméthyl-5-(4,5-diméthyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorine-
2-yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de méthyle;2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorine-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de méthyle; 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphépane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de méthyle; 2,6-diméthyl-5-(4,7-diméthyl-2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphépane-2-yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle et composés similaires.
Les composés selon l'invention présentent des ato-
mes de carbone asymétriques et tous les isomères optiques ainsi que les mélanges d'isomères optiques de ces composés
sont englobés dans le cadre de l'invention.
Dans le cas ou le composé racémiqpe est une base, on la traite, si désiré, avec un acide optiquement actif afin d'effectuer la résolution optique et on obtient, à partir
du sel obtenu par cette résolution, une base optiquement acti-
ve du composé selon l'invention. Dans le cas oA il s'agit d'un acide, on le traite alors, si désiré, avec une base optiquement active et on peut obtenir de manière similaire
un acide optiquement actif désiré.
Il est à remarquer maintenant que, parmi les différents dérivés de 1-4dihydropyridine, on savait que le
2,6-diméthy] -4-(2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-di-
carboxylate de diméthyle (composé dont la dénomination com-
mune internationale est: nifédipine) est un composé qui présente un effet vasodilatateur corronairs ainsi qu'un
effet hypotenseur.
Les auteurs de la présente invention ont effectué des Etudes afin de découvrir nec nouveaux comuoses presentant des effets vasodilatateur et,ypotenseur et ils c- isnt.i
découverts que de nouveaux composés du type l4-dihydropyrii-
ne-3-carboxylate ainsi que leurs sels représentis par la 8.
formule générale (I)présententd'excellents effets vasodilata-
teur et hypotenseur, associés à un degré de sécurité élevé,
cette découverte étant à l'origine de la présente invention.
Dans le domaine des dérivés des composés représen-
tés par la formule générale (I), des composés de dihydropyri- dine ayant la structure indiquée ci-dessous étaient déjà connus (voir. Von K; Issleib, R. Wolff et M. Lengies: J. prakt. Chem. 318,207-20(1976)). Toutefois, dans le rapport
de Issleib, etc., seulela fabrication des deux composés sui-
vants avait été décrite et, comme illustrd ultérieurement,
ces deux composés ne présentent absolument aucun effet hypo-
tenseur. R Ao ! I Il %/t /P-OC2 Hs (VII) C2 Hs OOC C2 Hs
%J// OC2 H$
l
CH32 CH3
( R =H. OCH3)
La présente invention a pour but de fournir des
composés de type nouveau présentant un excellent effet vaso-
dilatateur et hypotenseur grâce à l'introduction des diffé-
rents groupes électro-négatifs dans un groupe phénJle associé à la 1,4dihydropyridine ainsi que par conversion d'un groupe
dialkylphosphonate en un groupe phosphonate cyclique.
On va maintenant décrire les principaux procédés de fabrication du composé selon l'invention ayant la formule générale (I)
Procédé 1.
(Jff [W-NJ RS Rs R4 l l + R2 -C-CH2 -R + C=CHCOOR3 > [
CHO I I
CHO 9.
1 23 45 6
o R1,R2,R3,R4,R5 et R ont les mêmes significations que
celles qui ont été précédemment indiquées.
On mélange les composés de départ (V), (III) et (IV-N) en proportion moléculaire allant de 1:0,8:0,8 à 1:4:4 et, de préférence en proportion allant de 1:0,9:0,9 à 1:1,5:1,5. On effectue la réaction à une température comprise entre la température ambiante et 150 C et, de préférence comprise entre 40 et 100 C, en présence ou en l'absence d'un alcool (tel que le méthanol, l'éthanol,l'isopropanol, etc.) d'hydrocarbure aromatique (tels que le benzène, le toluène, etc.), d'hydrocarbure halogéné (tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, etc.), d'un solvant aprotique (tels que l'acétonitrile, la diméthylformamide etc.), d'un éther
(tels que le tétrahydrofuranne,le dioxane, etc.), d'eauetc.
On effectue la séparation du produit désiré à partir du mélange réactionnel par les procédés usuels tels que, par exemple, concentration, extraction, chromatographie sur colonne, recristallisation, etc.
On indique ci-dessous, au moyen de schémasréaction-
nels,d'autres procédés de fabrication des composés selon l'invention. Dans ces procédés, on peut effectuer la réaction
en utilisant les mêmes proportions molaires, les mêmes sol-
vants réactionnels ainsi que les mêmes températures de réac-
tion et procédés de séparation que dans le procédé 1.
Procédé 2.
( VI) R2 O
R6 + (IV-N)
RI-
CH RI o R1,R,R,R,R et R ont les mêmes significations que celles qui ont été précédemment indiquées. Le produit de départ (VI) peut être facilement obtenu par déshydratation-condensation, dans un solvant organique, des composés (V) et (III) utilisés
selon le procédé 1.
Procédé 3.
10. (IV) (VI) + R4-C-CH COOR3 Ammoniac ou (I) et 2 s sel d'a'mnium o
Procédé 4.
(VII) (III-N)
R6 R2
+C =CHR1 -} (1)
R5 2
-
R1 23 4 5 63
o R1,R2,R3,R,R5 et R6 ont les mêmes significations que
celles indiquées précédemment.
Procédé 5.
+ATmmoniac ou (VII) + (III) A;mnac ou (I) sel d'aamnmnium
Procédé 6.
(V) + (III) + (IV) Ammoniac ou () sel d'ammonium Comme sel d'ammonium indiqué ci-dessus, on peut mentionner l'acétate d'ammonium, le carbonate d'ammonium, le
bicarbonate d'ammonium, et les composés similaires.
Les phosphonates représentés par la formule généra-
le (III), utilisés comme composés de départ sont connus dans la littérature ou peuvent être fabriqués par des procédés connus. On peut, par exemple, se référer à la publication
suivante: A.N. Pudovik et V.P. Aver'yanoua: Zhur. Obshch.
Doklady Akad. Nauk. S.S.S.R. 101, 889-92(1955).
Les béta-cétocarboxylates de formule générale (IV) 11,
utilisés comme composés de départ sont connus dans la lit-
térature ou peuvent être fabriqués par des procédés connus.
On peut, par exemple, se référer aux publications suivantes: D. Borrmann:"Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" dans Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume VII 4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano et
0. Yonemitsu: J. Org. Chem.43,2087 (1978).
Les énamino esters de formule (IV-N) utilisés comme composés de départ sont connus dans la littérature ou peuvent être fabriqués par des procédés connus. On peut, par exemple, se référer à la publication suivante: A.C. Cope et
al: J. Am. Chem. Soc. 67,1017 (1945).
Les énamino esters de formule générale (III-N) utilisés comme composés de départ peuvent être fabriqués
de la même façon que les composés de formule générale (IV-N).
Les aldéhydes aromatiques de formule générale (V)
utilisés comme composés de départ sont connus dans la lit-
térature ou peuvent être fabriques par les procédés usuels.
On peut se référer, par exemple, à la publication suivante: E.Mosettig: Organic Reactions. VII, page 218 et suivantes
(1954).
Les dérivés de benzylidêne de formule générale (VI) utilisés comme composés de départ peuvent être fabriqués par des procédés connus dans la littérature tel que, par exemple, celui qui est décrit dans les publications suivantes:
A.N. Pudoruk, G.E. Yastrebova et V.I. Nikitina: Zh. Obshch.
Khim. 37,510-11(1967) et R. Wolff und M. Lengies: J.prakt.
Chem. 318,207-20(1976). La fabrication de ces composés est décrite, à titre d'exemple, dans les exemples comparatifs
donnés dans la suite de la description.
Les dérivés de benzylidène de formule générale (VIi)
* utilisés comme composés de départ sont connus dans la lit-
térature ou peuvent être fabriqués par des procédés connus.
On peut, par exemple, se référer à la publication suivante
G. Jones: "The Knoevenagel Condensation" dans Organic Reac-
tions. Vol. XV. page 204 et suivantes (1967).
Bien entendu, tous les composes selon lirinvention, ainsi que leurs sels acceptables du point de vue phaxrmacolo 12. gique, ont une toxicité très faible et présentent des effets vasodilatateur coronaire, hypotenseur ainsi que d'autres effets vasodilatateurs très prononces et, en conséquence, ils peuvent être largement employés comme remèdescontre les troubles de l'appareil circulatoire, tels que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, l'arythmie, l'angine de poitrine, l'infractus du myocarde, les troubles des vaisseaux cérébraux, l'insuffisance circulatoire périphérique, etc. En comparaison avec la nifédipine et le dilthiazem, qui sont des composés connus utilisés pour le traitement de troubles similaires, les composés selon la présente invention présentent un moindre effet sur le muscle cardiaque ainsi qu'un effet plus caractéristique sur les vaisseaux coronaires et un effet hypotenseur qui se manifeste plus lentement et dure
plus longtemps.
Des composés représentant des exemples typiques des composés selon la présente invention ont été soumis à des essais comparatifs, par rapport au dilthiazem, en ce qui
concerne l'effet vasodilatateur coronaire et l'effet hypo-
tenseur. Les résultats de ces essais sont indiqués ci-dessous.
1. Méthode expérimentale et résultats des essais.
(a) Effet vasodilatateur coronaire.
Des échantillons de coeur de cobaye, isolés par un procédé selon Langendorff, soumis à une perfusion sous pression constante, ont été traités par les composés selon l'invention en procédant à l'administration de ces composés par l'artère coronaire et on a étudié les effets de cette
administration qui sont indiqués sur le tableau 1.
Par rapport à l'effet vadodilatateur coronaire du dilthiazem, évalué par la même méthode, les augmentations de taux de perfusion par administrationdedoses de10-7,10-6 et 10-5grammes de composé/coeur ont été respectivement de 4, 16 et 55%. Il est donc clair que les composés selon l'invention présentent un effet vasodilatateur coronaire
plus intense.
(b) Effet hypotenseur.
On a mesuré directement, en utilisant un transduc-
teur de pression,la pression sanguine dans l'artère fémorale
Tableau 1
N de Augmentation du taux de per- N de Auqentation du taux de per-
-l'exemple fusion l'ex. l lo6 qra e/coeur in-7]n-7 granmnr__/coeur._._
3 10% 18% 39 12% 31%
6 10 52 40 29 82
8 11 33 43 12 56
12 22 45 10 29
11 11i 53 46 12 19
12 14 67 48 13 35
17 10 23 49 14 34
10 32 50 15 46
22 21 31 52 10 62
24 12 41 53 16 25
29 34 59 56 55 75
13 26 57 11 17
32 24 77 59 24 33
34 13 38 62 19 70
37 22 26
Tableau 2
Effet h ypot ns ur % pourcntag ctknutio N de pourcen ge ( eclnut% ion de la pression sanguine l'exemple moyenne (au point culninant de l'effet))
2 50,1 3912 18,4
3 20,9 11,1 8,2
4 41,9 39,0 42,6
46,2 43,3 39,7
7 31,4 18,4 12,7
8 37X1 15,5 8,1
9 40,4 12,9 12,7
17 4770 36,8 24,8
18 45,5 42X7 15,7
22 18,4 10,4 7,3
26 43,8 37,1 28,7
28 33,9 26,6 16,5
32 30,5 21,2 7,8
47,2 44,3 42,3
51 45X4 43,0 21,1
52. -42,8 37,2 18,4
53 49,7 45,4 24X5
59 35,1 29,1. 7,1
62 48,3 37,4 10,6
64 41,5 16,5 6,9
68 45,8 41,7 13,0
76 40,2 35,0:: 10,5
de rats (ayant une pression sanguine normale) sous anesthésie.
On a administré les composés selon l'invention par voie orale aux doses de 1,3 et 10mg/kg, et on a mesuré en continu la variation de la pression sanguine. On a calculé le pourcentage de diminution de la pression sanguine moyenne au point culminant de l'effet. Les variations maximales de la pression sanguine moyenne (en%y ont été indiquées en tant
que "effet hypotenseur" (Tableau 2).
L'effet hypotenseur du dilthiazem (qui est un pro-
duit pharmaceutique hypotenseur connu), mesuré par la même méthode, aux doses de 3,10 et 30mg/kg est respectivement de0, 11,2 et 33,0%. On a évalué l'effet hypotenseur du composé selon l'exemple 4, qui constitue l'un des composés les plus représentatifsdes composés selon l'invention, sur des rats présentant une hypertension spontanée et on l'a comparé avec ceux de la nifédipine et du chlorydrate de dilthiazem La méthode utilisée a été l'administration orale du médicament
à des rats ayant une pression artérielle systolique supé-
rieure à 180 mm de mercure, mesurée pléthysmographiquement
en utilisant les artères caudales.
Les résultats sont indiqués au tableau 3.
TABLEAU 3
Tmoin cruosé de l'ex. 4 * Nifedipine** Diltiazem.HC1*** Avant administration, 192.8 6.9 185.2*5.4 194.8i2.1 191.2*5.4
(193.0*6.5) (189.0*5.1)
Après administration 0.5 hr 193.3 6.8 126.0*3.9 139.3*6.9 153.6 5.4 ( 87. 7*4.9) (112.8i6.0) l hr 196.2 4.6 124.0_3.3 161.3 4.1 141.8&10.8
( 90.2 6.3) (125.8*4.4)
2 hr 192.5*6.3 134.2 4.3 183.5*10.0 156.2*8.8
(103.2*7.3) (148.7*9.9)
3 hr 188.7 6.2 152.5 4.0 188.3 5.8 170.5*4.8
(133.3*5.3) (176.8*2.6)
hr 186.3*5.3 156.8!8.3 187.2*5.3 183.2t2.8
(150.7*7.7) (183.8*6.0)
- 8 hr 186.7*5.1 158.3*7.2 190.9 4.8 189.3*4.6 (152.8i6.5) (188.5*2.9) 12 hr 188.3*7.2 170.7*5.4 190.3 5.5 188.5 2.0
(165.3 6.1) (190.0*7.0)
24 hr 190.5*4.8 195.3-5.9 -
(187.7&7.5) ( -)
Les doses en mg/kg (p.o) sont les suivantes: 0.3(1.0);'1.0(3.0);"'30.
Il est donc clair que les composés selon l'inven-
tion présentent un excellent effet hypotenseur.
Par ailleurs, on a soumis deux composés représentés par la formule générale (VIII) (R=hydrogène ou méthoxy) au même essai, ce qui a permis de constater que ces composés ne
présentent absolument aucun effet hypotenseur.
(c) Toxicité aigue.
La toxicité des composés selon l'invention est très faible. Toutes les valeurs de DL50 mesuré n'étaient pas inférieure à 400 mg/kg par administration par voie orale à
des rats.
Pour l'administration des composés selon l'inven-
tion à titre de produitspharmaceutiques à des animaux, ainsi qu'aux êtres humains, on utilise ces composés tels quels ou sous forme de préparation pharmaceutique contenant de 0,1 à 99,5%, de préférence de 0,5 à 90%, de ces composas, dans des excipients non toxiques et inertes pharmaceutiquement
acceptables.
A titre d'exemples de véhicules ou excipients uti-
lisables, on peut mentionner ceux qui sont constitués par un ou plusieurs diluants solide-, semi-solide ou liquide, ainsi
que par des charges et autres agents pharmaceutiques auxiliai-
res. Il est souhaitable d'administrer les préparations phar-
maceutiques sous forme de dose unitaire. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrees par voie orale, dans les tissus, localement (par exemple,par l'intermédiaire de la peau) ou par voie rectale. Bien entendue l'administration du produit est effectuée sous un-e cforme
appropriée à chaque mode d'administration. sar exemple, l'ad-
ministration par voie orale convient particul ièrrent bien.
I1 est souhaitable de réger la dose sriniutrée en fonction de l'état du patient, tel qe l_1ge, ie poirds 16. corporel, etc., du mode d'administration, ainsi que de la nature et du degré de la maladie, mais, habituellement, on
administre les composés selon l'invention à des doses compri-
ses dans la gamme de 1 à 1000 mg, de préférence de 2 à 100mg par jour. Bien entendu, dans certains cas, des doses infé- rieures au domaine indiqué ci-dessus sont suffisantes alors que, dans d'autres castdes doses supérieures peuvent s'avérer nécessaires. Lorsque l'on administre des doses importantes, il est souhaitable de diviser l'administration, c'est à dire de l'effectuer en répartissant la dose en plusieurs fractions journalières. L'administration par voie orale est effectuée sous forme de dose unitaire solide ou liquide, telle que, par exemple, sous forme de poudre pure, de poudre diluée, de comprimés, de comprimés enrobés de sucre, de capsules, de granules, de suspensions, de liquide, de sirops, de gouttes, de comprimés sublinguaux, etc. Les poudres pures sont fabriquéesen conférant
à la substance active la granulométrie fine désirée.
Les poudres diluées sont fabriquées en conférant à la substance active la granulométrie fine désirée et en la mélangeant avec des véhicules ayant une granulométrie fine similaire, telsque l'amidon, le mannitol, et autres hydrates de carbone comestibles et substances analogues. Si nécessaire, on y ajoute des produits d'assaisonnement, des agents de conservation, des agents de dispersion, des colorants, des parfums, etc. On fabrique les capsules de la manière suivante: Ainsi, on remplitdes capsules extérieures, telles que, par exemple, des capsules de gélatine avec de la poudre pure ou
de la poudre diluée, à l'état pulvérulent, comme décrit ci-
dessus, ou bien on remplitles capsules par des granulés tel que décrit dans la partie correspondant à la fabrication des comprim6s. Il est, bien entendu, possible de mélanger les substances pulvérulentes avec des agents lubrifiants ou f luidisants, tels que, par exemple, la silice colloidale, le talc, le stearate de magnésium, le stéarate de calcium, le polyethylène glycol solide, et des substances du même genre, lp.
et d'effectuer ensuite l'opération de remplissage. L'adjonc-
tion d'agents de désintégration ou de solubilisation, tels que, par exemple, la carboxyméthyl- cellulose, le dérivé
calcique de carboxyméthyl- cellulose, l'hydroxypropyl- cel-
lulose ayant un faible taux de substitution, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, etc., permet d'améliorer l'efficacité du produit pharmaceutique lors de la prise des capsules. Les composés selon l'invention, à l'état finement
pulvérisé, peuvent être également mis en suspension et disper-
sés dans de l'huile végétale, du polyethylène glycol, de la glycérine, des agents tensio-actifs, etc. et enveloppés par
des feuilles de gélatine afin d'obtenir des capsules molles.
On fabrique les comprimés en préparant tout d'abord des mélanges pulvérulents qui sont ensuite mis sous forme de
granules ou de lingots, mélangés avec des agents de désinté-
gration ou des lubrifiants et mis ensuite sous forme de com-
primés. On prépare les mélanges pulvérulents en mélangeant une substance pulvérulente convenable avec les agents de dilution ou les bases indiquées ci-dessus; puis, si nécessaire, par mélange avec des agents de combinaison (tels que la carboxyméthyl -cellulose sodique, les alginates, la gélatine, la polyvinyl -pyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc.), des agents retardant la mise en solution (tel que la paraffine) des agents de réabsorption (tels que les sels quaternaires) et/ou des agents d'absorbtion (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate dicalcique, etc.). On peut mettre les mélanges pulvérulents sous forme de granules par mouillage préalable par des agents de combinaison tels que des sirops, de la pâte d'amidon, de la gomme arabique, une solution de cellulose ou une solution de polymère, suivi du passage forcé à travers un tamis. Au lieu de granuler la poudre telle quelle, on peut d'abord la traiter au moyen d'une machine à fabriquer les comprimés et comprimer ensuite les lingots ainsi obtenus qui ont des formes variables, de façon à former des granulés. On mélange les granulés ainsi préparés avec des agents lubrifiants tels que les stéarates, l'acide stéarique, le talc, des huiles minérales et d'autres substances ce qui
permet d'empêcher leur adhérence mutuelle. Le mélange lubri-
fié ainsi obtenu est ensuite pressé sous forme de comprimés.
En variante, on peut directement former sous forme de compri- més les substances actives, sans les granuler et sans les mettre sous forme de lingots, après mélange avec des véhicules inertes servant d'agents de fluidisation. On peut également
utiliser des revêtements protecteur transparents ou translu-
cides, tels que des membranes fermées en gomme laque, des
revêtements en sucre ou en matière polymère, et des revête-
ments appliqués par brossage en matière comprenant des cires.
D'autres formes de préparation pour l'administra-
tion par voie orale, tels que des solutions, des sirops, des élixirs, etc. peuvent également être sous forme de doses unitaires dans lesquelles une quantité donnée contient des
quantités connues de la substance pharmaceutiquement active.
On fabrique les sirops par dissolution d'un composé dans une solution aqueuse convenable, d'agents édulcorants et de parfums. On prépare les élixirs en utilisant des véhicules alcooliques non toxiques. On prépare les suspensions par dispersion du composé dans des véhicules non toxiques. Si
nécessaire, on peut également ajouter des agents de solubili-
sation et des agents émulsifiants (tels que les alcools isostéariques éthoxylés, les esters de polyoxyéthylène sorbitol, etc.), des agents de conservation, des agents d'assaisonnement (tels que l'essence de menthe poivrée, la
saccharine, etc.) et d'autres produits du même genre.
Si nécessaire, les doses unitaires destinées à l'administration par voie orale peuvent également être sous forme de micro-capsules. Cette forme d'administration peut également être revêtue et enrobée dans des polymères ou des cires ce qui permet d'obtenir une prolongation de l'effet du
produit ou de sa durée de libération.
On peut procéder à l'administration parentérale en utilisant des formes de dosage unitaire liquides (telle qu'une solution ou une suspension) appropriées à l'injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. On prépare 1s. ces formes de dosage en effectuant d'abord une mise en
suspension ou une dissolution d'une quantité donnée du compo-
sé dans des véhicules liquides non toxiques appropriés à chaque genre d'injection, tel qu'un milieu aqueux ou liquide, puis en stérilisant la suspension ou la solution ainsi obte-
nue. En variante, on introduit une quantité donnée du compo-
sé dans des ampoules puis on stérilise l'ampoule ainsi que son contenu et on la ferme hermétiquement. Pour permettre de dissoudre ou de mélanger la susbtance immédiatement avant son administration, on peut préparer des ampoules ou des véhicules préliminaires ou auxiliaires venant s'ajouter à l'ingrédient actif à l'état pulvérisé ou lyophilisé. En vu de rendre la solution d'injection isotonique, on peut y ajouter un sel non toxique ou une solution d'un tel sel. En outre, on peut appliquer simultanément des agents stabilisants, conservateurs,émulsifiants, etc.
On peut effectuer l'administration par voie recta-
le en utilisant des suppositoires contenant le composé en mélange avec un solide ayant un point de fusion inférieur, (soluble ou insoluble dans l'eau) tel que, par exemple,
le polyethylène glycol, le beurre de cacao, les esters supé-
rieurs (tel que le palmitate de myristyle)ou un mélange de
telles substances.
On peut combiner les préparations pharmaceutiques selon l'invention avec d'autres produits pharmaceutiques tels que, par exemple, des nitrites, des agents bloquant bêta, des produits pharmaceutiques hypotenseurs diurétiques,- etc.,
que l'on peut utiliser conjointement avec elles.
On va maintenant décrire, sous forme d'un exemple comparatif, des procédés de fabrication des produits de
départ utilisés pour fabriquer les composés selon l'invention.
On donnera ensuite différents exemples concernant la fabrica-
tion des composés selon l'invention. Naturellement, l invenu
tion n'est pas limitée par ces exemples.
Exemple comparatif I.
On dissout un mélange de 10.0 gramames de 2-acéto-
nyl -2-ozxo-l,3,2-dioxaphosphorinane et de 8,48 graenes de mnitrobenzaldëhyde dans 120 ml de toèuène, on ajoute 1,0 gramme de pipéridine et 2,0 grammes d'acide acétique,en tant que catalyseur, et on chauffe le mélange à reflux pendant
heures en utilisant un dispositif d'élimination d'eau.
Apres refroidissement, on sépare par filtratation les cristaux qui se sont séparés, on lave lefiltrat à l'eau puis au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis
encore au moyen d'une solution à 20% de sulfite acide de so-
dium et finalement à l'eau, puis on sèche la couche consti-
tuée par le solvant organique. On élimine le solvant par éva-
l0 poration sous vide, on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, et l'on obtient ainsi 4,5
grammes de 2-(1-(3-nitrobenzylidène)-acétonyl)-2-oxo-l,3,2-
dioxaphosphorinane sos foinme d'un mélange cis-trans. Le produit, obte-
nu par recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle a
les caractéristiques suivantes: PF. 144-145,5 C.
KBr
IR px (cm-1): 1695, 1610, 1525, 1350, 1270, 1055.
Analyse 6lementaire calculée pour C13H14NO6P: C 50,17, H 4,53,
N 4,50;Troué:50,26, H 4j66, N.4,54%.
On a préparé de manière similaire les caposés suivants:
2-(1- (nitrobenzylidène)-acétonyl)-2-oxo-1,3,2-dio-
xaphosphorinane: P.F. 134-143 C (recristallisé à partir de
l'acétate d'éthyle).
2-(1-(2-trifluorométhylbenzylidène)-acétonyl)-2-
oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane: huile brun pâle. IR (film,cm 1):
1700, 1320, 1280, 1170, 1120, 1055, 965, 815, 770.
2-(1-(2- difluorcméthoxybenzylidène)-acétonyl)-2-
oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane: PF. 85-87 C (recristallisé
à partir d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle).
2-(1-(2,3-dichlorobenzylidène)-acétonyl)-2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane: P.F. 93-95 C (recristallisé à
partir d'un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle).
Exemple 1.
fa) On dissout 5,5 grammes de 2-(1-(3-nitrobenzy-
3r lidène)acftonyl)-2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane et 2,1 gram-
mes 3e 3-aMirvrotonate de méthyle dans 80 ml d'isopropanol et on chauffe le mélange à reflux pendant 10 heures. Apres la réaction, on concentre sous vide la solution de réactionon 20.
provoque la cristallisation du résidu par adjonction d'acéta-
te d'éthyle et on recueille par filtration les cristaux qui se sont séparés. On recristallise les cristaux bruts à partir de l'acétate d'éthyle,ce qui permet d'obtenir 3,6 grammes de 2,6-diméthyl -4-(3nitrophényl)-5-(2-oxo-1l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle.
P.F.221-3 C. -
IR (KBr, cm): 3290, 3230, 3110, 1710, 1650, 1535, 1505,
1350, 1250, 1220, 1100, 930, 850, 810. -
NMR (CDC13,): 1,72-1,82 (1H, m), 2,04-2,16 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3,67 (3H, s), 3,93-4,28 (2H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 10,5 Hz), 6,21 (1E, d, J = 5Hz), 7,38 (1H, t, J = 8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8Hz), 8,01 (1H, m),
8,10 (1H, t, J = 2 Hz).
Analyse élémentaire calculée pour C18H21N207P: C 52 95;
H 5318; N 6,86;trouvé: C 52,83; H 5,14; N 6,68%.
(b)On dissout 1,78 grammes de 2-acétonyie-2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane dans 10 ml de méthanol et on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution tout en la refroidissant au moyen de glace et en l'agitant, pendant
minutes. On agite la solution de réaction à la températu-
re ambiante, pendant deux heures, et l'on élimine le méthanol par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (50% huile minérale), on agite le mélange pendant 10 minutes
puis on ajoute un mélange de 2,41 grammes de 2-(3-nitrobenzy-
lidène)-acétoacétate de méthyle et de 1 gramme de carbonate d'ammonium et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 8
heures, sous agitation. On concentre la solution réactionnel-
le sous vide, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on lave la solution au moyen d'une solution aqueuse à 5%
d'hydroxyde de sodium, puis à l'eau, on sèche la couche con-
stituée par le solvant organique au moyen de sulfate de ma-
gnésium et on la concentre sous vide. On purifie le concentrat en le soumettant à une chromatographie sur colonne de gel de silice;ce qui permet d'obtenir 0,41 gramme de 2,6-diméthyl -4 22_
-(3-nitrophényl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl -
1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle.
(c) On dissout 1, 78 grammes de 2-acétonyl--2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane dans 10 ml de méthanol et on fait barboter de l'ammoniac gazeux dans la solution, pendant 10 minutes, tout en agitant et en refroidissant au moyen de glace. On agite la solution réactionnelle, à la température ambiante, pendant 2 heures et on élimine le méthanol par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans 15 ml d'éthanol anhydre, on y ajoute 200 mg d'hydrure de sodium (50% huile minérale) on agite pendant 10 minutes, puis on ajoute 1,51 grammes de 3- nitrobenzaldéhyde, 1,16 grammes d'acétoacétate de méthyle et 1 gramme de carbonate d'ammonium et on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On soumet ensuite la solution constituant le milieu réactionnel à un post- traitement identique à celui qui est décrit sous (b),
ce qui permet d'obtenir 0,32 gramme de 2,6-diméthyl -4-(3-
nitrophényl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl 1-1,4-
dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle.
Exemple 2.
On dissout, dans 30 ml d'isopropanol, un mélange
de 3,11 grammes de 2-(1-(3-nitrobenzylidêne)-acétony])-2-
oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane et 2,48 grammes de 3-aminocroto-
nate de 2-N-méthylaminoéthyle et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. On concentre sous vide la solution constituant le milieu réactionnel et on purifie le résidu en le soumettant à une chromatographie sur colonne (gel de
silice, acétate de n-hexane-éthyle). On provoque la cristal-
lisation, au moyen d'éther, de l'huile jaune pâle obtenue (3,8 grammes) et on la fait recristalliser à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther ce qui permet d'obtenir 3,2 grammes de 2,6-diméthyJ -4-(3nitrophény])-5-(2-oxo-1,3, 2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine3-carboxylate de 2-(N-benzyle-N-méthy]-amino)éthyle sous forme de cristaux
jaunes pâles ayant un point de fusion de 139-40 C.
2- IR (KBr, cm-1) 3290, 3220, 3100, 1695, 1645, 1530, 1505,
1350, 1250, 1230, 1050.
NMR (CDC13, 3): 1,68-1,80 (1H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,21 (3H,s), 2,32 (3H,s) 2,34 (3H, d, J - 2.5Hz), 2,66 (2H, t, J 6,0 Hz), 3,51 (2H, s), 3,94,1 (2H, m), 4,20 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,35-4,60 (2H, m), 4,89 (1H, d, J 10,5 Hz), 6,37 (1H, d, J = 5Hz), 7,26 (5H, s), 7,3 -7,4 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8Hz), 7,98 (1H, d, J = 8Hz),
8,10 (1H, t, J - 2 Hz).
Analyse élémentaire calculée pour C27H32N307P: C 59,88;
H 5,96; N 7,76;trouvé: C 59,80; H 6,10; N 7,68%.
Exemple 3.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de N-benzyl-4-piperidinyle.
On effectue la même réaction et le même post-trai-
tement que dans l'exemple 2 et on obtient un produit- huileux jaune pâle par purification par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate de N-hexane-éthyle)
MS (m/e): M 567.
IR (film, cm 1): 3300, 3220, 3100, 1690, 1645, 1530, 1500,
1350, 1235, 1090, 1055.
Exemple 4.
2,6-diméthy] -4-(2- nitrc-ihênyl)5-{2-ozo=3,32 dioxaphosphorinane-2-yl)-1, 4-dihydropyriAine-3-carbo>ylate
de méthyle.
On chauffe à reflux, pendant 20 heures un meage
de 4,04 grammes de 2-(l-(2-nitrobenzylidrne)-acéton!7 2-oxo-
* 1,3,2-dioxaphosphorinane et 1,61 grames de 3-mincrotnnate
de méthyle dans 80 ml d'éthanol.
On concentre sous vide la solution ractrcnelion ajoute au résidu 40 ml d'acétate d'éth7e. on chauffe te mélange, sous agitation, peniant 10 minutes on ' aisse refroidir jusqu'à la température ambiante, on recueille par
filtration les cristaux qui se sont séparés, on lave à l'acé-
tate d'éthyle et on recristallise les cristaux bruts obtenus à partir de l'éthanol, ce qui permet d'obtenir 3,6 grammes
du produit désiré, mentionné ci-dessus, sous forme de crys-
taux jaunes, P.F. 249-51 C.
IR (KBr, cm): 3280, 3200, 3080, 1690, 1650, 1630, 1530,
1505, 1350, 1250, 1230, 1060, 930, 820, 805.
NMR (CDC13, y): 1164-1,74 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (3H, d, J = 2,6 Hz), 3,57 (3H, s), 3,85-4,05 (211, m), 4,20-4,70
(2H, m), 5,60 (1H, d, J = 10,5Hz), 6,22 (1H, d, J =6Hz), 7>20-
7,29 (1R, m), 7,40-7,56 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8)0 Hz).
Analyse élàoentaire calculée pour C181121N207P C 52,95
H 5t18; N 6.86; Trouvé C 52,81; H 5,24; N 6,81%.
Exemple 5.
2,6-diméthy] -4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle.
On effectue la même réaction et le même post-
traitement que dans l'exemple 1 ce qui permet d'obtenir le produit désiré, mentionné ci-dessus, sous forme de cristaux jaunes. P.F. 173-5 C(recristallisé à partir de l'acétate d'éthyle). IR (KBr, cm-1): 3280, 3210, 3100, 1700, 1640, 1535, 1500,
1355, 1310, 1235, 1110, 1060.
pff (CDC13, 3): 1,19 (3H, t, J = 7Hz), 1,67-1,76 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2, 41 (3H, d, J = 2Hz), 3e86-4,35 (6H, m), 5,68 (1a, d, J= 10,5 Hz), 6,48 (1i, d, J 5Hz), 7,20-7)28 (1H, m),
7140-7'56 (2H, m), 7,75 (1H, d-d, J 1,8 Hz).
Analyse rl 'tje aIu1f norr C1H23N207P C 5403
H 5f49; 1663n: C 53 83; H 5,57, N 6.58%.
On a préparé de manière similaire les composés in-
diqués dans les exemples suivants 6 à 76 en procédant de la
même façon que dans les exemples 1 à 5.
Exemple 6.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-l,3,2- dioxaphosphorinane-2-yl)1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
d'isopropyle. P.F. 159-61 C.
Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77; N 6,42; Trouvé C 55,06; H 5,90; N 6,40%;
Exemple 7.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényle)-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 208-9 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77;
N 6,42; Trouvé: C 55,08; H 5,76; N 6,33%.
Exemple 8.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyle-2-oxo-l,3,2-dio-xa-
phosphorinane-2-yl;-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropiridine-
3-carboxylate d'éthyle. P.F. 154-6 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H27N207P: C 56,00; H 6,04; N 6,22; Trouvé:
C 56,33; H 6,06; N 5,91%.
Exemple 9.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl;-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino.éthyle. P.F. 125-
6 C. Analyse élémentaire calculée pour C29 H36N307P, 1/2 H20:
C 60,20; H 6,45; N 7,26; Trouvé: C 60,21; H 6,64; N 7,07%.
Exemple 10.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophény])-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-N,N-diméthylaminoéthyle. P.F. 96-8 C.
Analyse élémentaire calculée pour C23H32N307P: C 55,98; H
6,54, N 8,52; trouvé: C 55,66; H 6,78; N 8,38%.
Exemple 11.
2,6-diméthyl -5-(5,5-dimé-thyl -2-oxo-1,3,2-dio-
xaphosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-n-propoxyéthyle. P.F. 163-4 Co Analyse élémentaire calculée pour C24H33N208P: C 56,69; H 6,54; N ,51; Trouvé: C 56,60; H 6, 78; N 5,52%.
Exemple 12.
2,6-diméthy] -5-(5,5-diméthyl.-2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényle)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-benzyloxyéthyle. P.F. 166-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C28H33N208P: C 60,43; H 5,98; N ,03; Trouvé: C 60,10; H 5, 98; N 5,03%.
Exemple 13.
2,6-diméthy] -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-y])-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-méthoxy-1-méthoxyméthylêthyle.P.F.
174-5 C. Analyse élémentaire calculée pour C24H33N209P:
C 54,96; H 6,34; N 5,34; Trouvé: C 54,61; H 6,55; N 5,17%.
Exemple 14.
2,6-diméthyl--5-(5,5-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-pyridylméthyle. P.F. 195-6 C. Analyse élémentaire calculée pour C25H28N307P,1/2 H20: C 57,47; H ,59, N 8,04; Trouvé: C 57, 65; H 5,53; N 8,10%.
Exemple 15.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 249-51 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77; N 6,42; Trouvé:
C 54, 83; H 5,88; N 6,38%.
Exemple 16.
2,6-diméthyl -5-(4,6-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényl.)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 198-200 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77;N 6,42; Trouvé
C 54,81; H 5,72; N 6,19%.
Exemple 17.
2,6-diméthy] -5-(4,6-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle. Substan-
ce huileuse SM (m/e): M+ 569.
Exemple 18.
2,6-diméthyl -5-(4,6-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-y])-4-(2-nitrophényl)-1,4,dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 125-35 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77; N 6,42; Trouvé:
C 54,83; H 5,88; N 6,38.
Exemple 19.
2,6-diméthyl -5-[4(R),6(R)-diméthyl -2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-4-(3-nitrophény])-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 225-6 C.[J2 D= 24,67 (c=0,762, éthanol). Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,77; N 6,42; Trouvé: C 54,98; H
,80; N 6,43%.
Exemple 20.
2,6-diméthyl -5[4(R), 6(R)-diméthy] -2-oxo-l,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl J -4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle. Sub-
stance huileuse jaune pâle.SM. (m/e): M+569PE D= 9,40 (c=
1,340, éthanol).
Exemple 21.
-(5,5-diéthy] -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl)-2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 223-4 C. Analyse élémentaire calculée pour C22H29N207P: C 56,89, H 6,29, N 6,03; Trouvé:
C 56,77, H 6,46, N 5,99%.
Exemple 22.
5-(5,5-diéthyl -2-oxo-l,3,2-dicxaphospliorinane-2-
yl)-2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl >-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthl-e P.F.
171-20C. Analyse élémentaire calculée pour C31H40N307P:
C 62,30; H 6,75, N 7,03; Trouvé: C 62,30; H 6,95; N 6,99%.
Exemple 23.
-(5,5-diéthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphospherinane-2-
yl)-2,6-diméthyl -4-(3-nitrophëny])l,4-dihydroyvridine-
3-carboxylate d'éthyle. P.F. 151-20C. Analyse éelmentaire calculée pour C23H31N207P: C 57,74; H 6,53- N 5,5; Trouvé
C 57,90; H 6,85; N 5,80%.
Exemple 24.
r (5, é-d êth4y -.2o'l, h _J e 25. carboxylate de méthyle. P.F. 234-5 C. Analyse élémentaire calculée pour C22H29N207P: C 56,89, H 6,29, N 6,03; Trouvé
C 56,70, H 6,39, N 6,04%.
Exemple 25.
54'5,5-diéthy-2-oxo-1, 3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl)-2,6-diméthy] -4-(2-nitrophény])-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate d'éthyle.P.F. 201-3 C. Analyse élémentaire calculée pour C23H31N207P: C 57,74, H 6,53, N 5,85; Trouvé:
C 57,67; H 6,64; N 5,83%.
Exemple 26.
-(5rméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl) -2,6-diméthyl -4-(3-nitrophény]}-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 177-9 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H23N207P: C 54,03, H 5,49, N 6,63; Trouvé:
C 53,72, H 5,63, N 6,45%.
Exemple 27.
2,6-diméthyl -5-(5-méthyl.-2-oxo-1,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2- (N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle. P.F.
156-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C28H34N307P:
C 60,54, H 6,17, N 7,56; Trouvé: C 60,24, H 6,41, N 7,39%.
Exemple 28.
- (5-éthyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl.) -
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 122-3 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H25N207P: C 55,05; H 5,78; N 6,42; Trouvé
C 54,66; H 5,83; N 6,43%.
Exemple 29.
-(5-éthyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-
2,6-diméthyl -4- (3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthy.lamino)-éthyle. P.F.
-6 C. Analyse élémentaire calculée pour C29H36N307P:
C 61,15; E 6,37; N 7,38; Trouve: C 60,95, H 6,48, N 7,28%.
Eemple 30.
5-(5-ethyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-
2,6-diméthyl -4-(2-nitropbény])-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 163-4 C. Analyse élémentaire 23. calculée pour C20H25N207P, 1/4 H20: C 54,48; H 5,83; N 6,35;
Trouvé: C 54,61, H 5,91; N 6,38%.
Exemple 31.
2,6-diméthy] -4-(3-nitrophényl)-5-(5-isopropyle-
2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle. P.F. 94-6 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H27N207P, 1/4 H20: C 55,44, H 6,09; N 6,16;
Trouvé: C 55,55; H 6,18; N 6,15%.
Exemple 32.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(5-isopropyle-
2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine)-3-
carboxylate d'éthyle. P.F. 127-30 C. Analyse élémentaire cal-
culée pour C22H29N207P: C 56,89; H 6,29; N 6,03; Trouvé:
C 56, 84, H 6,31; N 6,03%.
Exemple 33.
2,6-diméthyl -5-(5-isopropyle-2-oxo-l,3,2-dioxa-
phsophorinane-2-yle)-4-(3-nitrophényle)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle. P.F.
161-2 C. Analyse élémentaire calculée pour C30H38N307P:
C 61,74; H 6,56; N 7,20; Trouvé: C 61,54 H 6,75; N 7,08%.
Exemple 34.
2,6-diméthyl -5-(5-isopropyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 182-4 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H27N207P, 1/2 H20: C 54,90; H 6,14; N 6,10;
Trouvé: C 54,75; H 6,24; N 6,11%.
Exemple 35.
2,6-diméthyl -5-(5-isopropyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-nitrophény])-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate d'éthyle. P.F. 156-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C22H29N207P: C 56,89; H 6,29; N 6,03; Trouvé:
C 56,88; H 6,45; N 5,87%.
Exemple 36.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(7-oxo-6,8-
dioxa-7-phosphaspiro(3,5)nonane-7-yl)-l,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 217-19 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H25N207P: C 56,25; H 5,62; N 6,25; Trouvé:
C 56,02; H 5,81; N 6,11%.
Exemple 37.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(7-oxo-6,8-dio-
xa-7-phosphaspiro(2,5)nonane-7-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle. P.F. 188-9 C. Analyse élémentaire calculée pour C30H36N307P:
C 61,95; H 6,24; N 7,22; Trouvé: C 61,83; H 6,39; N 7,22%.
Exemple 38.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényle)-5-(7-oxo-6,8-
dioxa-7-phosphaspiro- (3,5)nonane-7-yI)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 174-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C2125N207P, 1/4 H20: C 55,69; H 5,68; N 6,19;
Trouvé: C 55,73; H 5,75; N 6,11%.
Exemple 39.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophény])-5-(7-oxo-6,8-
dioxa-7-phosphaspiro(3,5)nonane-7-yl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylate d'éthyle. P.F. 125-8 C. Analyse élémentaire calculée pour
C22H27N207P, 1/4 iso-Pr2O: C 57,84; H 6,30;
N 5,74; Trouvé: C 57,77; H 6,54; N 5,53%.
Exemple 40.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl -5-(3-oxo-2,4-
dioxa-3-phosphaspiro(5,5)undécane-3-yl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 199-200 C. Analyse élémentaire calculée pour C23H29N207P: C 57,98; H 6,13; N 5,88; Trouvé
C 57,80; H 6,23; N 5,81%.
Exemple 41.
- 2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(3-oxo-2,4-
dioxa-3-phosphaspiro(5,5)undécane-3-yl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de 2-(N-benzyl -N-méthylamino)-éthyle. P.F.
198-200 C. Analyse élémentaire calculée pour C32H40N307P:
C 63,04; H 6,61; N 6,89; Trouvé: C 63,06; H 6,79; N 6,77%.
Exemple 42.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)-5-(3-oxo-2,4-
dioxa-3-phosphaspiro(5,5)undécane-3-yl)-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate de méthyle. P.F. 136-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C23H29N207P C 57,98; H 6,13; N 5,88; Trouvé:
C 57,70; H 6,41; N 5,53%.
Exemple 43.
31.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)-5-(3-oxo-2,4-dioxa-3-
phosphaspiro(5,5)undécane-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate d'éthyle. P.F. 138-40 C. Analyse élémentaire calculée pour C24H31N207P: C 58,77; H 6,37; N 5,71; Trouvé:
C 58,74; H 6,50; N 5,67%.
Exemple -44.
-(5,5-diéthoxycarbonyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphos-
phorinane-2-yl)-2,6-dimnthyl -4-(3-nitrophényl.)-l,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de méthyle.P.F. 216-17 C. Analyse élémentaire calculée pour C24H29N2011P: C 52,18; H 5,29;
N 5,07; Trouvé: C 52,05; H 5,46; N 5,06%.
Exemple 45.
-(5,5-diéthoxycarbonyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl)-2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-1l,4-dihydropy-
ridine-3-carboxylate de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthyle.
P.F. 142-3 C. Analyse élémentaire calculée pour C3H40N3OllP:
C 57,81; H 5,88; N 6,13; Trouvé: C 57,67; H 6,12; N 6,06%.
Exemple 46.
-(5,5-diéthoxycarbonyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl)-2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)--1,4-dihydropy-
ridine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 198-9 C. Analyse élémen-
taire calculée pour C24H29N2011P: C 52,18; H 5,29; N 5,07;
Trouvé: C 52,12; H 5,36; N 5,09%.
Exemple 47.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-5-(2-oxo-4,4,5,5-
tétraméthyl -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 236-7 C. Analyse élémen-
taire calculée pour C21H27N207P: C 56,00; H 6,04; N 6,22;
Trouvé: C 56,04; H 6,24; N 6,22%.
Exemple 48.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophnyl-)5-(2-oxoj4 a455-
* tétraméthyl -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl.;-1,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de 2-(N-benzy] -N-mét1:yl..L.no)-éthyl. Por.
186-8 C. Analyse élémentaire calcul0e pour C 3s N 307:
M 38 37
C 61,74; H 6,56; N 7,20; Trouvé: r]7; i 6e9 s N 7,12%.
Exemple 49.
2,6-diméthyl -4-(3-nitrophny] ' -:(2Q a y5 32.,
têtraméthyl -1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropy-
ridine-3-carboxylate de 2-n-propoxyéthyle. P.F. 169-70 C.
Analyse élémentaire calculée pour C25H35N28OsP: C 57,47;
H 6,75; N 5,36; Trouvé: C 57,37; H 6,95; N 5,37%.
Exemple 50.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 209-11 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H21F3NO5P: C 52,91; H 4,91; N 3,25; Trouvé:
C 52,94; H 5,15; N 3,16%.
Exemple 51.
2,6-diméthyl--5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate d'éthyle. P.F. 175-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H23F3NO5P: C 53,94; H 5,21; N 3,14; Trouvé:
C 53,77; H 5,30; N 3,27%.
Exemple 52.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle)-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2-(N-benzy] -N-méthylamino)-éthyle. SM (m/e)
M+564.
Exemple 53.
4-(2-diflurométhoxyphényl)-2,6-diméthyl -5-(2-
oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-y])-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 192-3 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H22F2NO6P: C 53,15; H 5,16; N 3,26; Trouvé
C 53,15; H 5,28; N 3,25.
Exemple 54.
4-(2-difluorométhoxyphényl)-2,6-diméthyl -5-(2-
oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate d'éthyle. P.F. 191-2 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H24F2NO6P: C 54,18; H 5,46; N 3,16; Trouvé:
C 54,12; H 5,65;ÀN 3,14%.
Exemple 55.
4-(2-difluorométhoxyphényl)-2,6-diméthyl -5-(2-
oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2-(N-benzyl -N-méthylamino)-ethyle. Huile
brun pâle SM (m/e): M +562.
33.
Exemple 56.
4-(2,3-dichlorophény])-2,6-diméthyl--5-(2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 275-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C18H20C12NO5P: C 50,02; H 4,66; N 3,24;
Trouvé: C 50,00; H 4,74; N 3,18%.
Exemple 57.
4-(2,3-dichlorophényl)-2,6-diméthyl -5-(2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate d'éthyle. P.F. 265-7 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H22C12NO5P: C 51,14; H 4,97; N 3,14; Trouvé;
C 51,01; H 4,95; N 3,11%.
Exemple 58.
4-(2,3-dichlorophényl)-2,6-diméthyl -5-(5,5-
diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de méthyle.P.F. 167-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C20H24C12NO5P: C 52,19; H 5,26;
N 3,04; Trouvé: C 52,21; H 5,31; N 3,12%.
Exemple 59.
4-(2,3-dichlorophényl)-2,6-diméthy] -5-(5,5-di-
méthy] -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl z)-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de 2-(N-benzy] -N-méthylamino)-éthyle.
P.F. 197-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C29H35C12N205P:
C 58,69; H 5,94; N 4,72; Trouvé: C 58,53; H 6,04; N 4,61%.
Exemple 60.
2,6-diméthy] -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-y])-4-(2-triflurométhylphényl)-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 210-12 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H25F3NO5P: C 54,90; H 5,49;
N 3,09; Trouvé: C 54,91; H 5,58; N 3,08%.
Exemple 61.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-trifluorométhylphény])-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate d'éthyle. P.F. 223-5 C. Analyse élémentaire calculée pour C22H27F3NO5P: C 55,82; H 5,75;
N 2,96; Trouvé: C 55,94; H 5,89; N 2,97%.
Exemple 62.
2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxa-
34.
phosphorinane-2-y])-4-(2-trifluorométhylphény])-1,4-dihy-
dropyridine-3-carboxylate de 2-(N-benzy] -N-méthylamino)-
éthyle. Huile brun pâle.SM (m/e): M+592.
Exemple 63.
4-(2-difluorométhoxyphényl)-2,6-diméthy]l -5-(5,5-
diméthyl -2-oxo-1,3,2rdioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de méthyle. P.F. 217-18 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H26F2NO6P: C 55,14; H 5,73;
N 3,06; Trouvé: C 55,31; H 5,91; N 3,02%.
Exemple 64.
4-(2-difluorométhoxyphényJ)-2,6-diméthyl -5-(5,5-
diméthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-y')-1,4-dihydro-
pyridine-3-carboxylate de 2-(N-benzyl--N-méthylamino)-éthyle.
Huile jaune pale SM (m/e): M 590.
Exemple 65.
2,6-diméthyl -5-(4,6-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-nitrophény])-1,4-dihydropyridine-
3-carboxylate. d'éthyle. P.F. 228-30 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H27N207P: C 56,00; H 6,04; N 6,22; Trouvé:
C 56,05; H 6,08; N 6,17%.
Exemple 66.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophény])-5-(2-oxo-4,7-di-
hydro-l,3,2-dioxaphosphépine-2-yJ)-1, 4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle. P.F. 221-2,5 C. Analyse élémentaire calculée pour C19H21N207P: C 54,29; H 5,04; N 6,66; Trouvé:
C 54,33; H 5,04; N 6,59%.
Exemple 67.
2,6-diméthy) -4-(2-nitrophény])-5-(2-oxo-l,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl j)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de tertbutyle. P.F. 120-4 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H27N207P: C 56, 00; H 6,04; N 6,22; Trouvé: C 55,93;
H 6,13; N 6,21%.
Exemple 68.
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de cyclopropylméthyle. P.F. 206-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C21H25N207P: C 56,25; H 5,62; N 6,25; Trouvé: :
C 56,31; H 5,56; N 6,32%.
Exemple 69.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle)-4-(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de cyclopropylméthyle. P.F. 225-5 C. Analyse élémentaire calculée pour C22H25F3NO5P: C 56,05; H 5,35 N 2,
97; Trouvé: C 56,02; H 5,51; N 2,98%.
Exemple 70.
2,6-diméthy]l -4-(2-nitrophényl)-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-y])-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de 2,2éthylènedioxypropyle. P.F. 126-7,5%. Analyse élémentaire calculée pour C22H27N209P: C 53,44; H 5,50; N 5,67; Trouvé
C 53,06; H 5,37; N 5,67%.
Exemple 71.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yl)-4(2-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2,2-éthylènedioxypropyle. P.F. 188-9,5 C.
Analyse élémentaire calculée pour C23H27F3NO7P:C 53,39;
H 5,26; N 2,71; Trouvé: C 53,57; H 5,28; N 2,70%.
Exemple 72.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
y))-4-(2-trifluorométhylphényl)-l,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de benzyle. P.F. 197-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C25H25F3NO5P: C 59,17; H 4,97; N 2,76; Trouvé
C 59, 24; H 5,05; N 2,67%.
Exemple 73.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yl)-4-(2-trifluoromét-hylphény])-l,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de cyclopentyle. P.F. 236-8 C. Analyse élémentaire calculée pour C23H27F3NO5P: C 56,91; H 5,51; N 2,89; Trouve:
C 56,72; H 5,70; N 2,79%.
Exemple 74. -
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinanre-2-
yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)--1,4-dihydropyridrne-3-
carboxylate d'allyle. P.F. 192-3 C. Analyvse é&n!entaire calculée pour C21H23F3NO5P: C 5515; H 5f07; N 3,065 Trouvy:
C 55,55; H 5,17; N 3,04%.
3G.
Exemple 75.
2,6-diméthyl.-4-(2-nitrophény])-5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de 2-oxopropyle.
On chauffe à reflux, pendant 6 heures, dans 20 ml d'éthanol contenant 2,5 ml d'acide chlorhydriqueà 10%,
2,3 grammes de 2,6-diméthyl -4-(2-nitrophény])-5-(2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carbo-
xylate de 2,2-éthylènedioxypropyle. On évapore sous vide le solvant à partir du milieu réactionnel, on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on sèche la solution
au moyen de sulfate de magnésium et on évapore le solvant.
On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice afin de le purifier ce qui permet d'obtenir 1,6 grammes du composé désiré, indiqué ci-dessus, sous forme
d'une poudre non cristalline jaune pale.
IR (KBr, cm-1): 3300, 3225, 3100, 1735, 1705,
1650, 1535, 1505, 1360, 1240, 1110, 1055, 930.
Analyse élémentaire calculée pour C20H23N208P:
C 53,34; H 5,15; N 6,22; Trouvé: C 53,34; H 5,43; N 5,97%.
Exemple 76.
2,6-diméthyl -5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yl)-4-(2-trifluorométhylphényJ)-1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de 2-oxopropyle.
On a soumis 2,5 grammes de 2,6-diméthyl -5-(2-oxo-
1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-4-(2-trifluorométhylphényl)-
1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de 2,2-éthylènedioxypropyle aux mêmes réactions et post-traitement que ceux qui sont décrits dans l'exemple 75 de façon à produire 1,88 grammes du composé désiré, susmentionné, sous forme d'une poudre
incolore non cristalline.
IR (KBr, cm-1): 3280, 3220, 3100, 1735, 1700,
1640, 1500, 1310, 1230, 1150, 1100, 1050.
Analyse élémentaire calculée pour C21H23F3NO6P:
C 53, 28; H 4,90; N.2,96; Trouvé: C 53,47, H 5,24; N 2,84%.
3f.
Claims (12)
1. Composés du type 1,4-dihydropyridine-3-car-
boxylate, représentés par la formule générale (I) suivante: R6 dans laquelle
R est un groupe représenté par la formule généra-
le (II):
O O-' (II)
--r A \ c/ Rll o A représente (=C-R)n, n étant un nombre entier de O à 2 et Rl et R12 étant identiques ou différents et choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyles, alkoxycarbonyles, phényle, alkoxy, alkoxyalkyles, phénoxy et aralkyles,ou bien Rl et R1 formant ensemble un groupe méthylène ayant 3 à 7 atomes de carbone, lorsque n est égal à 1; ou, lorsque n est égal à 2, R1l et R12 étant chacun un atome d'hydrogène ou encore deux substituants R1l formant une double liaison alors que R12
7 8 9 10
représente l'hydrogène et R,R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R représenteun groupe alkyle inférieur; R représente un substituant choisi parmi: l'hydrogène;
les restes hydrocarbonés ayant 1 à 10 atomes de carbone, rami-
fiés ou non ramifiés, formant une chaîne, un cycle ou une
256322Z
3g. combinaison de chaîne et cycle, renfermant 0 à 4 liaisons non
saturées, non substitués ou présentant un ou plusieurs substi-
tuants choisis parmi les groupes alkoxy, aryloxy, aralkyloxy, amino, alkyl-substitué amino, alkylthio, pyridyle, furfuryle et tétrahydrofurfuryle-; un groupe de formule <l f d)-K1zC29 dans laquelle X est un atome d'azote ou d'oxygène; R13 est un groupe alkyle-inférieur ou alkényle inférieur lorsque X
est l'azote et, lorsque X est l'oxygène, R13 n'est pas pré-
sent; R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle avec ou sans substituant(s) alkyle; eest un nombre entier de 0 à 2; et m est un nombre entier de 1 à 4; un groupe de formule
(C 8' \
dans laquelle q est un nombre entier de 0.à 2 et r est un nombre entier de 0 à 2; et un groupe de formule dans laquelle t est un nombre entier de valeur 1 ou 2 et Y est un atome d'oxygène ou un groupe de formule OU ou R est un groupe alkyle inférieur; R5 est un groupe choisi parmi l'hydrogène, les groupes nitro, 3.
cyano, trifluorométhyle, difluorométhoxy, ainsi que les halo-
gènes et les groupes azide, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, sulfamyles et alkylsulfonyles; et R6 est un groupe choisi parmi l'hydrogène, les groupes nitro, cyano, trifluorométhyle, difluorométhoxy, les halogènes et les groupes azide, alkoxycarbonyles, aminocarbonyles, sulfamyles
et alkylsulfonyles, ainsi que les sels de ces composés.
2. Composés de formule (I), selon la revendi-
cation 1, caractérisés en ce que
R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro 15.5] un-
décane-3-yle ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle, non substitué ou présentant un ou plusieurs substituants alkyles inférieurs,
R2 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone,
R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de car-
bone ou un groupe 2-(N-benzyl-N-alkyl(inférieur)amino) alkyle,
R4 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone,
R5 est un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe tri-
halométhyle ou dihaloalkoxy, et R6 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que les sels
de ces composés.
3. Composés de formule (I), selon la revendica-
tion 2, caractérisés en ce que: R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3phosphorinaspiro [5s5.]
undécane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yle, non substitué ou présentant un ou plusieurs sub2ti-
tuants alkyles inférieurs ayant 1 à 3 atomes de carbone, R est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
R3 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 a 4 atomes de carbo-
ne ou le groupe 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyle, R4 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropylei
R5 est le groupe nitro, un atome de chlore,ou un groupe tri-
fluorométhyle ou difluoromêthoxy, et R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore, ainsi cque les sels
de ces composés.
4. Compooés de formule (I) selon La revendica-
4o 2563222 tion 3, caractérisés en ce que
R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro S.3 un-
décane-3-yle,ou un groupe 2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle, non substitué ou présentant un substituant méthyle, éthyle ou isopropyle en position 5, R2 est le groupe méthyle,
R3 est un groupe méthyle, éthyle ou 2-(N-benzyl-N-méthylami-
no)éthyle, R4 est le groupe méthyle,
R5 est le groupe nitro, un atome de chlore ou un groupe tri-
fluorométhyle ou difluorométhoxy, en position 2 ou 3, et R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore en position 2, ainsi
que les sels de ces composés.
5. Compos6s de formule (I), selon la revendica-
tion 4, caractérises en ce que R1 est un groupe 2-oxo-l,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yle, non substitué ou ayant un substi-
tuant méthyle en position 5, R est le groupe méthyle, R est un groupe méthyle ou éthyle, n4 est le groupe méthyle,
R5 est un groupe nitro ou un groupe trifluoromrthyle en posi-
tion 2 ou 3, et
R6 est un atome d'hydrogène, ainsi que les sels de ces compo-
sés.
6. Composes de formule (I), selon la revendi-
cation 1, choisi parmi les composés suivants:
2,6-diméthyl -4-(2-nitrophényl)-5-(.2-oxo-l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle;
2,6-diméthyl -4-(2-nitroph.nyl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yle)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate d'éthyle; -(5-méthyl -2oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-2,6-dimé- thyl -4-(3-nitrophényl)-l,4dihydropyridine-3-carboxylate
de méthyle; 2,6-diméthyl -5-(2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yle)-4-(2-trifluorométhylphényI) -1,4-dihydropyridine-3-
carboxylate de méthyle; 5-(5-éthyl -2-oxo-l,3,2-dioxaphospho-
rinane-2-yl)-2,6-diméthyl -4-(3-nitrophényl)-l,4-dihydropy-
ridine-3-carbmxylate de 2-tN-benzyle-N-méthylamino)éthyle; 2,6-
dime-thyl -4-(3-nitrophényl)-5-(5-isopropyl -2-oxo-l,3,2-dio-
6 3222
4,. xaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
d'éthyle; 2,6-diméthy].-4-(2-nitrophényl)-5-(3-oxo-2,4-dio-
xa-3-phosphaspiro (5,5 undécane-3- yl)-l,4-dihydropyridine-
3-carboxylate d'éthyle; 2,6-diméthyl -5-(2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-y])-4-(2- trifluorométhylphényl)-1,4-
dihydropyridine-3-carboxylate de 2-(N-benzyl -N-méthylamino) -
éthyle; 4-(2,3-dichlorophényl)-2,6-diméthyl -5-(2-oxo-1,3,2-
dioxaphosphorinane-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
de méthyle; 2,6-diméthyl -5-(5,5-diméthyl -2-oxo-1,3,2-dioxa-
phosphorinane-2-yl)-4-(2-trifluorométhylphényl) -1,4-dihy-
dropyridine-3-carboxylate de 2- (N-benzyl -N-méthylamino)- éthyle;
et 4-(2-difluorométhoxyphényl) - 2,6-diméthyl.-5-(5.5-dimé-
thyl -2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-yl)-I,4-dihydropyri-
dine-3-carboxylate de 2-(N-benzyl.--N-méthylamino)-éthyle, et les
sels de ces composés.
7. Procédé de fabrication d'un composé-du type 1,4-dihydropyridine-3carboxylate, représenté par la formule générale (I) suivante:
X'
I 1-
- R300C), R (I)
et de ses sels, caractérisé en ce que l'on fait-réagir un
composé du type benzaldéhyde de formule (V)-
R.- avec un composé de formule (III) dans un solvant organique, de manière à provoquer une réaction
de déshydratation-condensation, produisant un composé de for-
47- mule (VI) 2. -x e <(VI) et que l'on fait réagir ce composé (VI) avec un composé de formule (IV) R4--F-c co g3 (IV) ou un énamino ester de celui-ci, dans un solvant organique,
ou bien que, sans isoler le composé (VI), l'on-met en présen-
ce les uns des autres les composés (V), (III) et (IV)(ou l'énamino ester du composé (IV)), dans un solvant organique, et l'on effectue la réaction en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, dans le cas o l'on utilise le composé (IV) et, dans le cas o l'on utilise un énamino ester du composé (IV), en l'absence d'ammoniac ou de sel d'ammonium, de façon
R1 6
à produire le composé de formule (I), les symboles R a R ayant les mêmes significations que celles indiquées dans la
revendication 1.
8. Procédé selon la revendication 7,.-caracté-
risé en ce que l'on utilise,commed composés de départ de for-
mules respectives (V), (III) et (IV), des composés. dans les-
quels les symboles R1 R ont les significations respectives suivantes:
R est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro[5.5 undé-
- cane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yle,
non substitué ou présentant un ou plusieurs substituantsalky-
les inférieurs,.
R2 est.un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone.,
R est un groupe alkyle inférieur ayant 1-à 5-atomes de car-
bone ou un groupe 2-(N-benzyl-N-alkyl]inférieur)amina) alkyle,
R4 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone, 43. R5 est le groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe trihalométhyle ou dihaloalkoxy et, R6est un atome d'hydrogène ou d'haloqène, 9. Procédé selon la revendication 8, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de for-
mules respectives (V), (III) et (IV),des composés dans les-
quels les symboles R1 à R6 ont les significations respectives suivantes: R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro [5.5
undécane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yle, non substitué ou présentant un ou plusieurs susbti-
tuants alkyles inférieurs ayant 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
R3 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbo-
ne ou le groupe 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyle; R4 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
R5 est le groupe nitro, un atome de chlore, ou un groupe tri-
fluorométhyle ou difluorométhoxy, et, R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore,
10. Procédé selon la revendication 9, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de formules respectives (V), (III) et (IV), des composés dans
lesquels les symboles R1 à R6 ont les significations respec-
tives suivantes: R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro [5.5]
undécane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yle, non substitué ou présentant un substituant mé-
thyle, éthyle ou isopropyle en position 5, R2 est le groupe méthyle, R3 est un groupe méthyle, éthyle ou 2-(N!-benzyl-N- méthylamino) éthyle, R4 est le groupe méthyle,
R5 est le groupe nitro, un atome de chlore ou un groupe tri-
fluorométhyle ou difluorométhoxy, en position 2 ou 3, et R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore en position ?, 11, Procédé selon la revendication 10; caract&5 44. risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de formules respectives (V), (III) et (IV), des composés dans
lesquels les symboles R1 à R6 ont les significations respec-
tives suivantes: R1 est un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yle, non substitue ou ayant un substituant méthyle en position 5, R est le groupe méthyle, R3 est un groupe méthyle ou éthyle, R4 est le groupe méthyle,
R5 est le groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle en posi-
tion 2 ou 3, et R6 est un atome d'hydrogène, 12. Procédé de fabrication d'un composé du type 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate,de formule générale (I) suivante: g6
R O C0. (I)
-H RL
et de ses sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
du type benzaldéhyde de formule générale (V).
--dRO (V) à une réaction de déshydratation-condensation, dans un solvant organique, avec un composé représenté par la formule (IV) R-C-c 42-4C Cé (IV)
O
de façon à produire un composé représenté par la formule (VII)
indiquée ci-dessous, et que l'on fait ensuite réagir le compo-
s6 de formule (VII) avec un composé de formule (III): 45. 0 0 e t N.-c Z i
(VII)I
COQOR3 o
(VII) (III)
ou avec un énamino-ester d'un tel composé de formule (III),
dans un solvant organique, ou bien que, sans isoler le compo-
sé de formule (VII), l'on met simultanément en présence les uns des autres l'ensemble des composés de formules (V), (IV) et (III) (ou l'énamino-ester de ce dernier), dans un solvant organique, et on les fait réagir en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium, lorsque l'on utilise le composé de
formule (III), et en l'absence d'ammoniac ou de sel d'ammo-
nium, lorsque l'on utilise l'énamino-.ester du composé de formule (III), de façon à produire le composé de formule (I), les symboles R1 à R6 ayant les mêmes significations que celles
indiquées dans la revendication 1.
13. Procédé selon la revendication 12, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de formules respectives (V), (IV) et (III), des composés dans
lesquels les symboles R à R6 ont les significations respec-
tives suivantes: R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro [5. 51
undécane-3-yle ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle, non substitué ou présentant un ou plusieurs substituants alkyles inférieurs,
R2 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone,
R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 5 atomes de car-
bone ou un groupe 2-(N-benzyl-N-alkyl(inférieur)amino) alkyle,
R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à- 4 atomes de car-
bone, -
R5 est un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe tri-
halométhyle ou dihaloalkoxy, et R6 est un atome d'hydrone ou d'halogne, R est un atome d'hydrogène ou d'halogène,
14. Procédé selon la revendication 13, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de for-
mules respectives (V), (IV) et (III), des composés dans i 6
lesquels les symboles R. à R ont les significations respec-
tives suivantes: R est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro [5.5
undécane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-
2-yle, non substitué ou présentant un ou plusieurs substi-
tuants alkyles inférieurs ayant 1 à 3 atomes de carbone, R est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
R3 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de car-
bone ou le groupe 2-(N-benzyl-N-méthylamino)éthyle, R4 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle,
R est le groupe nitro, un atome de chlore, ou un groupe txi-
fluorométhyle ou difluorométhoxy, et
R6 est un atome d'hydrogène ou de chlore.
15. Procédé selon la revendication 14, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de for-
mules respectives (V), (IV) et (III) des composés dans les-
1 6
quels les symboles R à R ont les significations respectives suivantes:
R1 est un groupe 3-oxo-2,4-dioxa-3-phosphorinaspiro [5.5] un-
décane-3-yle, ou un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-
yle, non substitué ou - présentant un susbtituant méthyle, éthyle ou isopropyle en position 5, R est le groupe méthyle, R3 est un groupe méthyle, éthyle ou 2-(N-benzyl-N-méthylamino) éthyle, R est le groupe méthyle,
R est le groupe nitro, un atome de chlore ou un groupe tri-
fluorométhyle ou difluorométhoxy, en position 2 ou 3, et
R est un atome d'hydrogène ou de chlore en position 2.
-16. Procédé selon la revendication 15, caracté-
risé en ce que l'on utilise, comme composés de départ de 4*. formules respectives (V), (IV) et (III), des composés dans
lesquels les symboles Ri à R6 ont les significations respec-
tives suivantes: R est un groupe 2-oxo-l,3,2-dioxaphosphorinane-2-yle, non substitué ou ayant un substituant méthyle en position 5, R2 est le groupe méthyle, R3 est un groupe méthyle ou éthyle, R est le groupe méthyle,
R est le groupe nitro ou un groupe trifluorométhyle en po-
sition 2 ou 3, et R6 est un atome d'hydrogène, - 17. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre d'élément actif, au moins un composé du type 1,4-dihydropyridine-3carboxylate ayant la formule générale (I) spécifiée dans la revendication 1.
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| ATE128623T1 (de) * | 1988-08-02 | 1995-10-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel. |
| US20020119201A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-08-29 | Novozymes A/S | Lubricated granules |
| AU2004226547B2 (en) | 2003-03-28 | 2008-10-23 | Nissan Chemical Industries,Ltd. | T-Type calcium channel blockers |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2132590A1 (de) * | 1970-06-30 | 1972-01-05 | Pepro Soc Pour Le Developpment | Methylpyridinester von Saeuren des fuenfwertigen Phosphors |
| EP0121117A1 (fr) * | 1983-03-04 | 1984-10-10 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Dérivés de la dihydropyridine et leur production |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0141222B1 (fr) * | 1983-09-26 | 1989-04-12 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Ester cyclique de l'acide dihydropyridine-phosphonique-5 |
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Patent Citations (2)
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