SE464028B - 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition - Google Patents
1,4-dihydropyridin-3-karboxylat, saett att framstaella denna och en farmaceutisk kompositionInfo
- Publication number
- SE464028B SE464028B SE8501882A SE8501882A SE464028B SE 464028 B SE464028 B SE 464028B SE 8501882 A SE8501882 A SE 8501882A SE 8501882 A SE8501882 A SE 8501882A SE 464028 B SE464028 B SE 464028B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- alkyl
- integer
- Prior art date
Links
- MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=CC1 MBELGTLJWJJGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenoxy, benzyl Chemical group 0.000 claims description 152
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 17
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- HTCKKZBKRMOUIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-(5-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HTCKKZBKRMOUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 15
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N nitryl chloride Chemical group [O-][N+](Cl)=O HVZWVEKIQMJYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000006009 dihaloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- MXXIFPWMWQCZFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MXXIFPWMWQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSWINTXYUFHJGW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GSWINTXYUFHJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BECHYRSAKIFPSF-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BECHYRSAKIFPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- ISLWZBTUAHMAND-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaphosphinan-2-ium 2-oxide Chemical compound O=[P+]1OCCCO1 ISLWZBTUAHMAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- CUFUMXQZMOXRGC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CP1(=O)OCCCO1 CUFUMXQZMOXRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJLJMKRBSNAKK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-3-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)but-3-en-2-one Chemical compound O1CCCOP1(=O)C(C(=O)C)=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MEJLJMKRBSNAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M nicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAHHRIZGJNQOOS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(7-oxo-6,8-dioxa-7lambda5-phosphaspiro[3.5]nonan-7-yl)-4H-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCN(C=1C)C(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P(OC1)(=O)OCC21CCC2 HAHHRIZGJNQOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFSBCCZBGVUBOA-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(=O)COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F LFSBCCZBGVUBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVQBWNDIUWAKA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCCOCC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCC(C)(C)CO1 NZVQBWNDIUWAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NEGSUYMFWPSBMV-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)(C)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NEGSUYMFWPSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CVUWEQPPJPRAGT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]but-3-en-2-one Chemical compound O1CCCOP1(=O)C(C(=O)C)=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F CVUWEQPPJPRAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MVKRYQSHFZQQQD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-3-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)but-3-en-2-one Chemical compound O1CCCOP1(=O)C(C(=O)C)=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MVKRYQSHFZQQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYTYBXWZPMWML-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1P1(=O)OCCCO1 HCYTYBXWZPMWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- OZUCABDHYYWHBW-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OC2CCCC2)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1P1(=O)OCCCO1 OZUCABDHYYWHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- LWMKYKFQMYLRJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCC2CC2)C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCCCO1 LWMKYKFQMYLRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDLMTPEDNAJDO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OCC2CC2)C(C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=1P1(=O)OCCCO1 PPDLMTPEDNAJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PORWTRBBYVCCRV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-yl]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane-5,5-dicarboxylate Chemical compound O1CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PORWTRBBYVCCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZUUKIPWKGNOCQJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-yl]-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane-5,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CO2)(C(=O)OC)C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZUUKIPWKGNOCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- ASICRHCQBICXMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(3-oxo-2,4-dioxa-3$l^{5}-phosphaspiro[5.5]undecan-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC3(CCCCC3)CO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ASICRHCQBICXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRPIPSAWAGEQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(7-oxo-6,8-dioxa-7$l^{5}-phosphaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC3(CCC3)CO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NHRPIPSAWAGEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHJWQWMBNYFHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(2-oxo-5-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CO2)C(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 TVHJWQWMBNYFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGNNGWLHMCEOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl SFGNNGWLHMCEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGPWSZNRUOMJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5,5-diethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CC)(CC)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LEGPWSZNRUOMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKOCQJWIJEKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)(C)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 BUTKOCQJWIJEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSBWHCUJRTOCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)(C)CO2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F YMSBWHCUJRTOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LXSQTADPZZNDRU-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-5-phenyl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CO2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LXSQTADPZZNDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDMRYINEWXVIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-5-phenylmethoxy-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CO2)OCC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PHDMRYINEWXVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFSAMVXZLVNKGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-5-propan-2-yl-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CO2)C(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O OFSAMVXZLVNKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFYRAZSXIUFBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(3-oxo-2,4-dioxa-3$l^{5}-phosphaspiro[5.5]undecan-3-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC3(CCCCC3)CO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ONFYRAZSXIUFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUFBJYGWQPSSV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(4,4,6,6-tetramethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)(C)CC(C)(C)O2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UAUFBJYGWQPSSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRIUQULIMNALGU-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)(C)CC(C)O2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XRIUQULIMNALGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUCZSRFPOQCGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 NVUCZSRFPOQCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAYCWYNKNCTNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-(7-oxo-6,8-dioxa-7$l^{5}-phosphaspiro[3.5]nonan-7-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC3(CCC3)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WOAYCWYNKNCTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQLDSKJJWSBQG-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 TUQLDSKJJWSBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTLJUIEFUMPNI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-(4-methyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)CCO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O JUTLJUIEFUMPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQCWMCWTAFVQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-[5-(2-methylpropyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl]-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(CC(C)C)CO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UMQCWMCWTAFVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPRQRUZICLYFLY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl OPRQRUZICLYFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWQTUPKIPJAQR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1Cl FIWQTUPKIPJAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAKEBVCBRQEGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC(Cl)=C1 AHAKEBVCBRQEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMJDDKVHOPEFR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4,6-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)CC(C)O2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KTMJDDKVHOPEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVJNUQEIDCJJC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4,6-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)CC(C)O2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OYVJNUQEIDCJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYROPMMJWOFSKP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4,7-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphepan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OC(C)CCC(C)O2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QYROPMMJWOFSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVSJRYGKBFGMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,5-diethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound O1CC(CC)(CC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ZCVSJRYGKBFGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVVMRHJPCLNCY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)(C)CO2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CNVVMRHJPCLNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUQHRKZASWOCN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCC(C)(C)CO2)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JYUQHRKZASWOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACXFRAOBCFCBHH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-ethoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound O1CC(OCC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ACXFRAOBCFCBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHCMJYUPCYYRL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-ethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound O1CC(CC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NVHCMJYUPCYYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMXHLNVBGLPAK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-ethyl-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound O1CC(CC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HUMXHLNVBGLPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZFWMYSWXJEEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5-methoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound O1CC(OC)COP1(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CDZFWMYSWXJEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DOTRDHBBMLRINK-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(P2(=O)OCCCO2)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DOTRDHBBMLRINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- POPKNUTXYHFBQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-(2-oxo-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CC=1NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=1P1(=O)OCCCO1 POPKNUTXYHFBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
40 46532 ßgtgcknar lägre alk l Y I 3 R betecknar en substituent vald från en grupp, som utgö- res av: väte; kolväte med 1 till 10 kolatomer, innehållande O till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substítuenter valda från den grupp, som består av a1k0X1, fen0x1, bensyloxi, fenetyloxí, aminø, aïkylsub- stituerad amino, alkyltio, pyrídyl, furfuryï och tetra_ hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 l I -cH(cH2)m-x-(cr12)¿_,-® 13 vari X ärlqëve eller syre, R är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X är kwàæ och, när X är syre, existerar inte Rl3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), 4 är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från l till 4, en grupp med formeln -(CH2)r i NjnCHZHÃQ vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från O till 2, och en grupp med formeln Y vari t är ett heltal från l till 2 och Y.är syre, ”oj eller /O > \.o \ O F» 464 028 R4 är lägre alkyl; H _ R af en QIUPP Vald fran en grupp som består av väte, nltro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl; och R6 °' - . ' .. ar en grupp vald fran en grupp bestaende av vate, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl.
Föreningar, som hör till föreliggande uppfinning skall il- lustreras närmare nedan.
Exempel på cykliska fosfonatgrupper representerade av den allmänna formeln (II) inkludrade i Rl är följande: 2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 4-metyl-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl; 5-metyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl; -etyl-Zjoxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 2-oxo-5-n-propyl- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 5-isopropyl-2-oxo-l,3,2-di- oxafosforinan-2-yl; 5-isobutyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforin- an-2-yl; 2-oxo-5-fenyl-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 5-met- oxi-2-oxo-1,3,2-dioxafosforhæmr2-yl; 5-etoxi-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl; 5-bensyloxi-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl; 2-oxo-5-fenoxi-l,3,2-dioxafosforinan-2- yl; 5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 5,5-di- etyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 2-oxo-5,5-di-n- -dioxafosforinan-2-yl; 5,5-dimetoxikarbonyl-2- ,5-dietoxikarbonyl-2-oxo- propyl-l,3,2 oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 464 028 4 1,3,2-dioxafosforinan-2-yl; 4,6-dimetyl-2-oxo-1,3,2_¿i_ °Xaf°Sf°rinan'2'Yl7 4(R),6(R)-dimetyl-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl; 4,4,6-trimetyl-2-oxo-l,3,2-dioxafos- forinan-2-yl; 4,4,6,6-tetrametyl-2-oxo-l,3,2-dioxafos- forinan-2-yl; 2-oxo-l,3,2-dioxafosfolan-2-yl; 4,5-dimetyl- 2-oxo-l,3,2-dioxafosfolan-2-yl; 2-oxo-4,4,5,5-tetrametyl- l,3,2-dioxafosfolan-2-yl; 2-oxo-l,3,2-dioxafosfepan-2-yl; 4,7-dimetyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosfepan-2-yl; 2-oxo-4,7- dihydro-1,3,2-dioxafosfepin-2-yl; 7-oxo-6,8-dioxa-7- fosfaspiro(3,5)nonan-7-yl; 8-Qxo-7,9-dioxa-8-fosfa- spiro(4,5)dekan-8-yl; och 3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro- (5,5)undekan-3-yl. 2 Exempel på R i föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning är lägre alkyler såsom t.ex. metyl, etyl och propyl.
Alifatiska kolväten inkluderade i R3 i föreningarna enligt föreliggande uppfinning är t.ex. följande: metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s.-butyl, t.- butyl, n-pentyl, isopentyl, s.-pentyl, neopentyl, t.- pentyl, l,2-dimetylpropyl, n-hexyl och isohexyl.
Exempel på omättade kolväten för R3 är de med 3 till 5 kolatomer såsom t.ex. allyl, krotyl, betametallyl, l-etyl- 2-propenyl, propargyl, l-metyl-2-butenyl, 3-butenyl, 3- metyl-3-butenyl, 3-butynyl och prenyl.
Exempel på cyklleke kolväten för :<3 är de med 3 till 7 medlemmar i ringen såsom t.ex. cyklopentyl, cykloalkyl- alkyl inkluderande cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl och cyklopentylmetyl.
Exempel på alkoxilakylgrupper är beta-metoxietyl, beta- etoxietyl, beta-n-propoxietyl, beta-isopropoxietyl, 3- metyl-3-metoxibutyl, l,3-dimetoxi-2-propyl och liknande.
Exempel på fenylalkylgrupper är bensyl, fenetyl och lik- nande. Exempel på fenylalkenylgrupper är cinnamyl och W) 464'ö2s lüaæmde. 3 N . _ _ _ R kan aven inkludera 2-dimetylaminoetyl, 2-flemyltioetyl, 2-etyltioetyl, 2- propyltioetyl, tetrahydrofurfuryl, pyridylalkyler (såsom t-eX- 2'PYriåylmetyl, 3-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2“(2'PYridYl)'etyl| 3-(3-pyridyl)-propyl och liknande, som föredrages speciellt) och liknande.
Ytterligare exempel på R3 är 2-(N-bensyl-N-metylamino)- etyl , 2- (N-fenetyl-N-metyiamino) -etyl , '3- (N-bensyi-N- metYlamiflO)-propyl, 4-(N-bensyl-N-metylamino)-butyl, -(N-bensyl-N-metylamino)-pentyl, 2-(N-bensyl-N-metyl- amino)-l-fenyletyl och liknande. Exempel på aralkyloxi- alkylgrupper är beta-bensyloxietyl, betafenetyloxietyl och liknande och exempel på aryloxialkylgrupper inkluderar substituerad eller osubstituerad beta-fenoxietyl.
Ytterligare exempel på R3.är N-bensyl-4-piperidinyl, N- bensyl-3-piperidinyl, N-bensyl-2-piperidinyl, N-fenyl-4- piperidinyl, N-fenetyl-4-piperidinyl och liknande.
Ytterligare exempel på R3 är 2,2-etylendioxipropyl, 2,2- trimetylendioxipropyl, 3,3-etylendioxibutyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl och liknande.
Exempel på R4 i föreningarna enligt föreliggande uppfinning är lägre alkyler såsom t.ex. metyl, etyl och propyl.
Såsom ovan är Rl, R2, R3 och R4 i föreningarna enligt fö- religgande uppfinning exemplifierade, men föreliggande upp- finning är inte begränsad till enbart sådana exemplifie- rade.
Förutom de föreningar, som skall exemplifieras senare, in- kluderas även följande föreningar och täckes av föreliggan- de uppfinning. Det skall återigen framhållas att dessa fö- reningar endast ges i exemplifierande syfte och att före- 464 ozs 6 liggande uppfinning aldrig begränsas till följande lexemplifierande föreningar.
Metyl-4-(2-klorofenyl)-2,6fdimetyl-5-(2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl- 4-(3-klorofenyl)-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl- 2,6-dimetyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3- trifluorometylfenyl)-l,4-dihydrcpyridin-3-karboxylat; metyl-z , 6-dimety1-4- ( z-nitrofenyl) -5- ( z-oxø-'s-n-prøpyi- 1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxyl- at; metyl-5-(5-isobutyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2- yl)-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2-oxo- ,5-di-n-propyl-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-di- hydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitro- fenyl)-5-(8-oxo-7,9-dioxa-8-fosfaSpiro[Ä,fl dekan-8-yl)- l,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2- nitrofenyl)-5-(2-oxo-5-fenyl-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)- 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2- nitrofenyl)-5-(4-metyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)- l,4-dihydropjridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2- nitrofenyl)-5-(4,4,6-trimetyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan- 2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl- 4-(2-nitrofenyl)-5-(4,4,6,6-tetrametyl-2-oxo-1,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl- 2,6-dimetyl-5-(5-metoxi-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2- yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-5-(5-etoxi-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan- .2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat, metyl-5-(5-bensyloxi-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)- 2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrøfenyl)-5-(2-oxo- -fenoxi-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat; metyl-5-(5,5-dimetoxikarbonyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-åim6tYl“5-(4f5'Öi' 7 464 028 metYl"2'OXO-l,3,2-dioxafosfolan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4- dihYdI0Pyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimety1-4-(2- nltf0fenYl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxafosfola.-2-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitr°_ fenyl) -5- ( z-oxo-l, 3 , z-aioxafosfepan-z-yl) -1 , 4-ainydro- pyridin-3-karboxylat; metyl-2,6-dimetyl-5-(4,7-dimetyl-2- oxo-1,3,2-dioxafosfepan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-di- hydropyridin-3-karboxylat och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en eller flera asymmetriska kolatomer och alla optiska isomerer och blandningar därav är inkluderade i och täckta av uppfin- ningens ram.
När den racemiska föreningen är en bas behandlas den om så önskas, med en optiskt aktiv syra för utföring av op- tisk spaltning och från det spaltade saltet kan optiskt aktiv bas av föreliggande uppfinning erhållas. Om det är en syra behandlas den, om så önskas, med optiskt aktiv bas och önskad optiskt aktiv syra kan erhållas på samma sätt.
Bland olika l,4-dihydropyridinderivat enligt uppfinningen har det varit känt att dimetyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat (generiskt namn: nifedipine) är en förening, som har kärldilaterande verkan och hypotensiv verkan.
Uppfinnarna har studerat och funnit nya föreningar som har vasodilaterande och hypotensiva verkningar och funnit att de nya l,4-dihydropyridin-3-karboxylaten och salterna där- av, representerade med en allmän formel (I), har utmärkta vasodilaterande och hypotensiva verkningar med hög säker- en allmänna het.Inom området för derivat av föreningar med d formeln (I) har dihydropyridinföreningar med följande struktur varit kända (jämför von K. Issleib, R. Wolff och J. prakt. Chem. 318, 207-20 (l976)). I arbetat M. Lengies: endast framställning av följande tvâ av Issleib et al har l5 464 028 s foreningar beskrivits och, såsom belyses senare, har dessa två föreningar inte någon hypotensiv verkan över huvudtaget.
R o c H o - ' 2 5 oc\ i 1,” °C2H5 (VI) I °C2Hs N cH3 H CH3 (R = H, OCH3) Ett syfte med föreliggande uppfinning är att åstadkomma nya derivat, som har utmärkt vasodilaterande och hypoten- siv verkan, genom att införa olika elektronegativa grupper i en fenylgrupp placerad i 1,4-dihydropyridin och vidare genQm att omvandla en av i en cfldiskzäsfimwmgnmp.
Huvudframställningsmetoder för föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning återges här nedan.
Metod l. (v) (III) (IV-N) 6 5 R R R4 | + Rz - c-CHZ-Rl + c=cHcooR3 ___), (I) II ' 0 NHZ cHo vari Rl, R2, R3, R4, R5 och R6 har tidigare angivna bety- delser. 9 464 028 Utgångsmaterialen (V), (III) och (IV-N) blandas i ett molförhållande om l:0,8:0,8 till l:4:4 och företrädesvis i ett molförhållande av l:0,9:0,9 till l:l,5:l,5. Reaktio- nen utföres vid rumstemperatur till 1500 C och företrädes- vis vid 40 till l00° C i närvaro eller frånvaro av alko- hol (såsom metanol, etanol, isopropanol och liknande), aromatiskt kolväte (såsom bensen, toluen och liknande), halogenerat kolväte (såsom kloroform, koltetraklorid och liknande), icke protiskt lösningsmedel (såsom acetonitril, dimetylformamid och liknande), eter (såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande), vatten etc.
Separation av den önskade produkten från reaktionsbland- ningen utföres med konventionella metoder såsom t.ex. koncentrering, extraktion, kolonnkromatografi, omkristal- lisation och liknande.
Andra förfaranden för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning återges nedan med reaktionsform- ler. I sådana förfaranden kan omsättningen utföras med an- vändning av samma molförhâllande, reaktionslösningsmedel, reaktionstemperatur och separationsförfaranden som i me- tod l.
Metod 2.
(VI) 6 R Rz o \ + (iv-N) -fl-š (I) R / cH Rl vari Rl, R2, R3, R4, R5 och R6 har ovan angivna betydelser.
Utgångsmaterialet (VI) erhålles lätt med en dehydratisering- kondensation av (V) och (III), som användes i metod 1, i organiskt lösningsmedel. 464 028 lo l0 Metod 3.
(IV . 4 ) 3 ammoniak eller (VI) + R -C-CHZCOQR ______________¿ (I) 8 ammoniumsalt Metod 4.
(VII) (III-N) 6 R R4 o Rz + IÉI= cHRl ---> (I) Rs / cooR3 NHz . l 2 3 4 . . .
Varl R 1 R 1 R , R , R5 och R6 har tidigare angivna bety- delser.
Metod 5.
(VII) + (III) ÉEE2EÉÉÉ_ÉÄÄÉE¿> (I) ammoniumsalt Metod 6.
(V) + (III) + (IV) ÉEE2ElšÉ_ÉlÄÉE_¿> (I) ammoniumsalt Det ovan angivna ammoniumsaltet inkluderar ammoniumacetat, ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat och liknande.
Fosfonater representerade med den allmänna formeln (III) använda som utgångsmaterial, är kända inom litteraturen eller kan framställas med kända metoder. Se t.ex. A. N.
Pudovik och V. P. Aver'yanoua: Zhur. Obshch. Doklady Akad.
Nauk. S.S.S.R. 101, 889-92 (1955). ll 464 028 Beta-ketokarboxylater med den allmänna formeln (IV) använ- da som utgångsmaterial, är kända inom litteraturen eller kan framställas med kända metoder. Se. t.ex. D. Borrmann: “Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mer- kaptanen" i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, V0lYm VII 4, 230 (1968): Y. Oikawa, K. Sugano och O.
Yonemitsu: J. Org. Chem. 43, 2087 (1978).
Enaminoestrar med formeln (IV-N), använda som utgångsmate- rial, är kända inom litteraturen eller kan framställas med kända metoder. Se t.ex. A. C. Cope, et al: J. Am.
Chem. Soc. 67, 1017 (1945).
Enaminoestrar med den allmänna formeln (III-N), använda som utgångsmaterial, kan framställas på samma sätt som vid framställningen av (IV-N).
Aromatiska aldehyder med den allmänna formeln (V), använda som utgångsmaterial, är kända inom litteraturen eller kan framställas med konventionella metoder. Se t.ex. E.
Mosettig: Organic Reactions. VII, sid. 218 och följande (1954).
Bensylidenderivat med den allmänna formeln (VI), använda som utgångsmaterial, kan framställas med metoder kända inom litteraturen såsom t.ex. A. N. Pudoruk. G. E.
Yastrebova och V. I. Nikitina: Zh. Obshch. Khim. 37, 510-ll (1967) och R. Wolff och M. Lengies: J. prakt. Chem. 318, 207-20 (1976).
I referensexemplen som ges senare exemplifieras framställ- ningen därav.
Bensylidenderivat med den allmänna formeln (VII), använda nom litteraturen eller kan som utgångsmaterial, är kända i - "The framställas med kända metoder. Se t.ex.. G. Jones: Knoevenagel Condensation" in Organic Reactions. vol. XV. sid. 204 och följande (1967). 464 028 12 Alla föreningarna enligt föreliggande uppfinning inklu- derande farmakologiskt godtagbara salter därav har natur- ligtvis mycket låg toxicitet och markerad kärldilaterande, hypotensiv och andra vasodilaterande egenskaper och de kan följaktligen användas omfattande som kurmedel för cir- kulationssjukdomar såsom hypertension, hjärtinsufficient, arrytmier, angina pektoris, myokardinfarkt, kärlstörningar i hjärnan, perifer cirkulationsinsufficiens och liknande.
I jämförelse med nifedipine och diltiazem, som är före- ningar för liknande sjukdomar, har föreningarna enligt fö- religgande uppfinning svagare verkan på hjärtmuskel, mer karakteristisk verkan på koronarkärl och hypotensiv ver- kan med långsammare igångsättning och längre varaktighet.
Representativa föreningar enligt föreliggande uppfinning testades med avseende på koronarvasodilaterande och hypo- tensiv verkan i jämförelse med diltiazem. Resultaten åter- ges nedan. l. Testmetod och dess resultat (a) Coronarvasodilaterande verkan Konstanta tryckperfusionsprover av marsvinshjärta isolerat med en metod enligt Langendorff, behandlades med förening- arna enligt föreliggande uppfinning genom administrering via koronarartären, och effekten undersöktes (tabell l).
Med referens till koronarvasodilaterande verkan hos diltiazem mätt med samma metod var de ökande perfusionshas- tigheterna vid administrering av 10-7, 10-6 och 10-5 g/- ' hjärta 4, 16 respektive 55 %. Det är därför självklart att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har mer utmärkt koronarvasodilaterande verkan. 464 028 l3 (b) Hypotensiv verkan Blodtryck i femoralartären på råttor (med normalt blod- tryck) under sövda betingelser uppmättes direkt med an- vändning av en tryckgivare.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning gavs oralt i doser om l, 3 och 10 mg/kg, och förändringar i blodtryck uppmättes kontinuerligt. Procent sänkning av medelblod- tryck vid toppeffekt beräknades. De maximala förändringar- na i medelblodtyrck (%) visades som “hypotensiv verkan" (tabell 2).
Hypotensiv verkan hos diltiazem (som är ett känt hypoten- sivt läkemedel) mätt med samma metod vid dosen 3, 10 och mg/kg var 0, ll,2 respektive 33,0 %.
Hypotensiv verkan hos föreningen enligt exempel 4, som är en av de mest representativa föreningarna enligt denna uppfinning testades med användning av spontant hyperten- siva råttor och jämfördes med dem hos Nifedipin och Diltiazem hydroklorid. Den tillämpade metoden var att läkemedlen gavs oralt till râttorna vars systoliska arteriella blodtryck var högre än 180 mmHg när det mättes pletysmografiskt med användning av svansartärer.
Resultaten framgår av tabell 3. 464 028 14 Tabell 3 kontroll förening Nifedi- Diltiazem. enligt pine** HCl*** ex. 4* före administrering l 2,8à6.9 l85,2å5,4 l94,8t2,l l9l,2æ5,4 193 Osó efter administrering ( ' '5) (]ß9'Oå5'l) 0.5 hr l93,3f6.8 l26,0æ3,9 l39,3æ6,9 l53,6i5,4 ( 87,7æ4,9) (ll2,8i6,0) l hr l96,2f4 .e lzmøfsß :Le1,3i4,1 141,sf1o,s ( 90, 2:e, 3) (125,s14,4) 2 hr l92,5å6.3 l34,2i4,3 183,5il0,0 l56,2à8,8 (lU3,2:7,3) (l48,7æ9,9) 3 hr l88,7i6.2 l52,5i4,0 l88,3i5,8 l70,5f4,8 (l33,3&5,3) (l76,8è2,6) hr 186,3:5.3 156,8i8,3 l87,2æ5,3 l83,2t2,8 (l50,7à7,7) (l83,8i6,0) 8 hr 186,7f5.1 l58,3&7,2 l90,9i4,8 l89,3æ4,6 (l52,8i6,5) (l88,5i2,9) 12 hr l88,3æ7.2 l70,7æ5,4 l90,3æ5,5 l88,5f2,0 (l65,3i6,l) (l90,0f7,0) 24 hr l90,5&4.8 l95,3æ5,9 - - (l87,7æ7,5) ( - ) Doser i mg/kg (p.o.) är följande: *0,3 (110): ** lIÛ (3|O)ï *** Det framgår därför tydligt att föreningarna enligt förelig- gande uppfinning har utmärkt hypotensiv verkan.
Två föreningar med den allmänna formeln (VIII) (R = väte eller metoxi) utsattes för samma test och visade sig inte utöva någon hypotensiv verkan alls. (c) Akut toxicitet.
Toxiciteten hos föreningarna enligt föreliggande uppfin- i 464 E28 ning är mycket låg. Alla uppmätta LD50-värden var inte mindre än 400 mg/kg vid oral administrering till råttor.
Tabell l exempel perfusion ökningsgrad ex. perfusion ökningsgrad nummer 10-7 l0_6 gram/hjärta nr. 10-7 10-6 g/hjärta 3 l0% 18% 39 12% 31% 52 40 29 82 ll 33 43 l2 56 l0 l2 22 45 10 29 ll ll 53 46 12 19 l2 14 67 48 13 35 l7 l0 23 49 14 34 10 32 50 15 46 22 21 3l 52 l0 62 24 12 41 53 16 25 29 A34 59 56 55 75 13 26 57 ll 17 32 24 77 59 24 33 34 13 38 62 19 70 37 22 26 464 028 16 Tabell 2 exempel hypotensiv verkan (%) nummer (% sänkning av medelblodtryck vid toppeffekt) 3 1 mg/kg 50,1 39,2 18,4 ,9 11,1 8,2 46,2 43,3 39,7 31,4 18,4 12,7 8 37,1 15,5 8,1 9 40,4 12,9 12,7 17 47,0 36,8 24,8 18 45,5 42,7 15,7 22 18,4 10,4 7,3 26 43,8 37,1 28,7 28 33,9 26,6 16,5 32 30,5 21,2 7,8 50 47,2 44,3 42,3 51 45,4 43,0 21,1 52 42,8 37,2 18,4 53 49,7 45,4 24,5 59 35,1 29,1 7,1 62 48,3 37,4 10,5 64 41,5 16,5 6,9 76 40,2 35,0 10,5 17 464 028 När föreningarna enligt föreliggande uppfinning ges som läkemedel administreras de till djur inkluderande männi- ska såsom de är eller i form av farmaceutisk beredning innehållande 0,l till 99,5 %, företrädesvis 0,5 till 90 % därav i farmaceutiskt godtagbara icke toxiska och inerta bärare.
Exempel på användbara bärare är en eller flera fasta, halv- fasta eller vätskeformiga utdrygningsmedel, fyllmedel och andra farmaceutiska hjälpmedel. Det är önskvärt att de farmaceutiska beredningarna administreras som en enhets- dosform. De farmaceutiska beredningarna enligt föreliggan- de uppfinning kan administreras per os, i vävnad, lokalt (såsom via skinnet) eller rektalt. Administreringen utfö- res naturligtvis i en form lämplig för varje administre- ringssätt. T.ex. föredrages i synnerhet oral administre- ring.
Det är önskvärt att dosen regleras efter beaktande av pa- tientens tillstånd, såsom ålder, kroppsvikt etc., admi- nistreringssätt och naturen hos och graden av skadan men, vanligen är intervallet l till 1000 mg, företrädesvis 2 till 100 mg av föreningen enligt föreliggande uppfinning per dag vanligt. I vissa fall är det naturligtvis till- räckligt med även under ovanstående intervall och i andra fall kan till och med större dosering erfordras. När en stor dos ges är det önskvärt att föreningen administreras uppdelat, d.v.s. flera gånger per dag.
Oral administrering utföres med en fast eller vätskeformig enhetsdosform såsom t.ex. rent pulver, utspätt pulver, ta- bletter, sockeröverdragna tabletter, kapslar, granulat, suspensioner, vätska, sirapar, droppar, sublinguala tab- letter och andra former.
Rent pulver framställes genom att den aktiva substansen tillverkas i lämplig fin storlek. 464 028 18 Utspädda pulver framställdes genom att den aktiva substan- sen tillverkas i lämplig fin storlek och sedan blandas med på liknande sätt finfördelade bärare såsom stärkelse, mannitol och andra ätbara kolväten och andra. Om så er- fordras kan sötningsmedel, konservermedel, dispergermedel, färgsubstanser, parfymer och andra blandas därmed.
Kapslar framställes på följande sätt. Det rena pulvret eller det utspädda pulvret i pulverform såsom ovan eller i granulat såsom beskrives under posten tabletter fylles i ytterkapslar såsom t.ex. gelatinkapslar. Det är naturligt- vis möjligt att blanda de pulverformiga substanserna med smörjmedel eller fluidiserande medel såsom t.ex. kolloidal kisel, talk, magnesiumstearat, kalciumstearat, fast poly- etylenglykol och liknande, varefter fyllnadsförfarandet utföres. Tillsats av sprängmedel eller solubiliserande me- del såsom t.ex. karboximetylcellulosa, kalciumkarboxi- metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa med låg grad av substitution, kalciumkarbonat, natriumkarbonat och liknan- de, är effektivt för att förbättra de farmaceutiska sub- stansernas effektivitet, när kapseln intages.
Fint pulveriserade föreningar enligt uppfinningen kan även suspenderas och dispergeras i vegetabilisk olja, poly- etylenglykol, glycerin, ytaktiva medel och liknande och packas med gelatinark för framställning av mjuka kapslar.
Tabletter framställdes genom att man först framställer en pulverformig blandning, som sedan överföres till granulat eller bitar, blandade med sprängmedel eller smörjmedel och sedan formade till tabletter.
Pulverformiga blandningar framställdes genom blandning av en lämpligt pulveriserad substans med de ovan angivna ut- spädningsmedlen eller baserna följt, om så erfordras, av blandning med kombinerande medel (såsom natriumkarboxi- metylcellulosa, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, 19 464 028 polyvinylalkohol och liknande), solubiliseringsfördröjan- de medel (såsom paraffin), återabsorberande medel (så- som kvartära salter) och/eller adsorberande medel (såsom bentonit, kaolin, dikalciumfosfat och liknande). Pulver- formiga blandningar kan tillverkas i granulat genom att först väta med kombinerande medel såsom sirap, stärkelse- pasta, gummi-arabikum, cellulosalösning eller polymerlös- ning följt av obligatorisk passage genom en sikt. I stäl- let för att granulera pulvret som sådant kan pulvret först behandlas med en tablettmaskin och sedan pulvriseras de erhållna bitarna med olika former för framställning av granulat.
Så framställt granulat blandas med smörjmedel såsom stea- rater, stearinsyra, talk, mineralolja och andra varvid det är möjligt att förhindra adhesion mellan dem. Sådan smord blandning pressas därefter för framställning av tabletter.
Alternativt pressas de aktiva substanserna, utan granule- ring och utan överföring till bitar, direkt till tablet- ter efter blandning med fluidiserande inerta bärare.
Transparanta eller semitransparanta skyddande överdrag innehållande tillslutet shellackmembran, överdrag av soc- ker eller polymerer, och upputsande överdrag innehållande vaxer kan även användas.
Andra beredningsformer för oral administrering såsom lös- ningar, siraper, elixirer och liknande, kan även föreligga i en dosenhetsform, vari dess bestämda mängd innehåller en exakt mängd av den farmaceutiskt aktiva substansen. Sira- par tillverkas genom upplösning av en förening i en lämp- lig vattenlösning av sötande medel och parfymer. Elixir framställes med användning av icke toxiska alkoholiska bä- rare. Suspensioner framställes genom dispergering av före- ningen i icke toxiska bärare. Om så erfordras kan också so- lubiliserande medel och emulgerande medel (såsom etoxyle- rade isostearylalkoholer, polyoxietylensorbitanestrar etc.), konserveringsmedel, smakmedel (såsom pepparminstolja, 464 028 20 sackarin etc.), och annat även tillsättas.
Om så erfordras kan dosenhetsformer för oral administre- ring tillverkas i mikrokapslar. Nämnda form kan även över- dragas och inbäddas i polymerer eller vax så att en för- längd verkningstid eller fördröjd frigörande effekt erhål- les.
Parenteral administrering kan utföras med användning av vätskedosenhetsformer (såsom lösning eller suspension) lämplig för subkutana, intramuskulära eller intravenösa injektioner. De framställes först genom suspendering eller upplösning av en exakt mängd av föreningen i icke toxiska vätskeformiga bärare lämpliga för varje injektionssyfte såsom vatten- eller oljemedium och sedan genom sterilise- ring av suspensionen eller lösningen. Alternativt införes en bestämd mängd av föreningen i ampuller, varefter ampul- len tillsammans med innehållet däri steriliseras och för- slutes. För att lösa upp substansen eller blanda omedel- bart före administrering kan preliminära eller hjälpam- puller eller bärare beredas förutom pulvriserad eller lyo- filiserad effektiv beståndsdel. För att göra injektionslös- ningen isoton kan icke toxiskt salt eller en lösning därav tillsättas. Vidare kan stabilisatorer, konserveringsmedel, emulgermedel och liknande tillföras samtidigt.
Rektal administrering kan utföras med användning av suppo- sitorier, vari föreningen blandas med en lågsmältande fast substans (som är löslig eller olöslig i vatten) såsom t.ex. polyetylenglykol, kakaosmör, högre estrar (såsom myristyl- palmitat) eller en blandning därav.
Farmaceutiska beredningar enligt föreliggande uppfinning kan kombineras med andra farmaceutiska substanser såsom t.ex. nitriter, beta-blockerade, diuretiska hypotensiva läkemedel och liknande och kan användas tillsammans med dem. l5 21 464 028 Framställningsförfaranden för utgångsmaterialen för före- ningarna enligt föreliggande uppfinning återges som följer under referensexempel. Därefter följer flera exempel av- seende framställningen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Naturligtvis är föreliggande uppfinning icke begränsad därtill.
Referensexempel l En blandning av 10,0 g av 2-acetonyl-2-oro-l,3,2-dioxa- fosforinan och 8,48 g m-nitrobensaldehyd löstes i 120 ml toluen. 1,0 g piperidin och 2,0 g ättiksyra tillsattes som katalysatorer, och blandningen återloppskokades under l5 timmar med en vattenborttagare. Efter kylning avlägsnades utseparerade kristaller genom filtrering, filtratet tvät- tades med vatten, sedan med vattenlösning av natriumhydr- oxid, vidare med 20 % natriumvätesulfitlösning och slut- ligen med vatten, och det organiska lösningsmedelsskiktet torkades. Lösningsmedlet avlägsnades genom indunstning i vakuum, återstoden renades genom silikagelkolonnkromato- grafi, och 4,5 g 2-(1-(3-nitrobensyliden)-acetonyl)-2-oxo- l,3,2-dioáafosforinan erhölls som en EZ-blandning. Om- kristalliserad från etylacetat, smp. l44 - l45,5° C.
IR J ââ: (cm'1)= 1695, 1610, 1525, 1350, 1270, 1055.
Elementaranalys beräknad för Cl3Hl4NO6P: C 50,17, H 4,53, N 4,50; funnet: 50,26, H 4,66, N 4,54 % På samma sätt framställdes följande föreningar. 2-(1-(2-nitrobensyliden)-acetonyl)-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan smp. 134 - 143° c (omkristalliseraa från etyiacetat). 2-(l-(2-trifluorometylbensyliden)-acetonyl)-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan: blekbrun olja. IR (film, cm'l): 1700, 1320, 1280, ll70, ll20, 1055, 965, 815, 770. 2-(l-(2-difluorometoxibensyliden)-acetonyl)-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan: smp. 85 - 870 C (0mkriSta11i5erad ur l0 464 028 22 eter-etylacetat). 2'(l-(2,3-diklorobensyliden)-acetonyl)-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan: smp. 93 - 95° C (omkristalliserad ur eter- etylacetat).
Exempel l (a) I 80 ml isopropanol upplöstes 5,5 g 2-(l-(3-nitro- bensyliden)-acetonyl)-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan och 2,1 g metyl-3-aminokrotonat, och blandningen âterloppskokades 10 timmar. Efter omsättningen koncentrerades reaktionslösning- en i vakuum, återstoden kristalliserades genom tillsats av etylacetat och utseparerade kristaller uppsamlades genom filtrering. De råa kristallerna omkristalliserade ur etyl- acetat och gav 3,6 g metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5- (2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat, smp. 22l - 30 C.
IR (KBr, cm'¥= 3290, 3230, 3110, 1710, 1650, 1535, 1505, 1350, 1250, 1220, 1100, 930, 850, 810.
N55 (c0c13, 8 )= 1,72-1,82 (15, m), 2,04-2,16 (15, m), 2,33 (35, S), 2,35 (35, 8, J = 2,5 52), 3,67 (35, s), 3,93 - 4,28 (25, m), 4,40 - 4,60 (25, m), 4,86 (15, 8, J = 10,5 52) 6,21 (15, 6, J = 552), 7,38 (15, 5, J = 8 52), 7,63 (15, 6, J = 8 52), 8,01 (15, m), 8,10 (15, 8, J 2 52).
Elementaranalys beräknad för Cl8H2lN2O7P: C 52,95, H 5,18, N 6,86; funnet: C 52,83, H 5,14, N 6,68 % (b) 2-acetonyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan (l,78 g) upp- löstes i lO ml metanol, och ammoniakgas bubblades däri under iskylning och omrörning under 10 minuter. Reaktionslösning- en omröres vid rumstemperatur under 2 timmar, och metanol avlägsnades genom indunstning i vakuum. Aterstoden upplös- tes i lO ml vattenfri etanol, 100 mg natriumhydrid (50 % mineralolja) tillsattes, blandningen omrördes under 10 minu- ter, varefter en blandning av 2,41 g metyl-2-(3-nitrobenyl- 23 464 028 iden)-acetoacetat och l g ammoniumkarbonat tillsattes, och blandningen återloppskokades under 8 timmar under omrör- ning. Reaktionslösningen koncentrerades i vakuum, återsto- den upplöstes i etylacetat, lösningen tvättades med 5 % vattenlösning av natriumhydroxid, sedan med vatten, det organiska lösningsmedelsskiktet torkades med magnesium- sulfat och koncentrerades i vakuum. Koncentratet renades genom att det utsattes för en kolonnkromatografi på silika- gel och gav 0,41 g metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofeny1)-5- (2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3- karboxylat. (c) 2-acetonyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan (l,78 g) lös- tes i 10 ml metanol, och ammoniakgas bubblades däri under minuter under omrörning och iskylning. Reaktionslös- ningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, och metanol avlägsnades därifrån genom indunstning i vakuum. Återstoden upplöstes i 15 ml vattenfri etanol, 200 mg natriumhydrid (50 % mineralolja) tillsattes, omrördes under minuter, varefter 1,51 g 3-nitrobensaldehyd, 1,16 g metylacetoacetat och 1 g ammoniumkarbonat tillsattes, och blandningen återloppskokades under 8 timmar. Därefter ut- sattes reaktionslösningen för en efterbehandling samma som i (b) och gav 0,32 g metyl-2,6-dimety1-4-(3-nitrofeny1)- -(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat.
Exempel 2 En blandning av 3,11 g 2-(1-(3-nitrobensyliden)-acetony1)- 2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan och 2,48 g 2-(N-bensvl-N-metylamüxfi-ety1- 3-aminokrotonat löstes i 30 ml isopropanol, och blandningen återloppskokades under 8 timmar. Reaktionslösningen kon- centrerades i vakuum, och återstoden renades genom att den utsattes för en kolonnkromatografi (silikagel, n-hexan- etylacetat). Den resulterande blekgula olja1(3,8 9) kri- stalliserades med eter och omkristalliserades från êfl 464 028 24 bl d ' N an ning av etylacetat och eter och gav 3,2 g 2-(N-benSy1_ l ïetylamlnø)etyl-2,6-d1mety1-4-(3-n1tr6feny1)-5-(2-6xo- yy2-' ' _.. _ _~ -. d1°Xaf°sf°rlnan 2 Yl) 1,4 dlhydropyridin-3-karboxylat, blekgula kristaller, smp. 139 - 140° c -1 IR (Kßr, cm )= 3290, 3220, 3100, 1695, 1645, 1530, 1505, 1350, 1250, 1230, 1050.
NMR (c0c13, 6 )= 1,68 - 1,80 (lH, m), 1,95 - 2,15 (1n, m), 2,21 (BH, S). 2.32 (30, S), 2,34 (sn, 6, J : 2,5 Hz), 2,66 (zu, t, J = 6,0 Hz), 3,51 (26, S), 3,9 - 4,1 (zu, m), 4,20 (2H, t, J 6,0 Hz), 4,35 - 4,60 (za, m), 4,89 (1H, 6, J = 10,5 Hz), 6,37 (1H, 8, J = 552), 7,26 (sn, ,), 7,3 _ 7,4 (lH, m), 7,66 (ln, d, J = 8Hz), 7,98 (ln, d, J = 8Hz), 8,10 (1H, 6, J = 2 Hz).
Elementaranalys beräknad för C27H32N307P: C 59,88, H 5,96, N 7,76; funnet C 59,80, H 6,10, N 7,68 % Exempel 3 N-bensyl-4-piperidinyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2- oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karb- oxylat.
Samma reaktion och efterbehandling som i exempel 2 utfördes och rening med kolonnkromatografi (silikagel, n-hexan-etyl- acetat) gav en blekgul oljig produkt.
Ms (m/e)= M* 567 IR (film, cm_l): 1350, 1235, 1090, 3300, 3220, 3100, 1690, 1645, 1530, 1500, 1055 Exempel 4. Metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-ylfi-y4-dihydropyridin-3-karboxylat.
En blandning av 4,04 g 2-(1-(2-nitrobensyliden)-&Cet0nYlT- 2_Oxo_1,3,2-äioxafosforinan och 1,61 g metyl-3-aminokrotonat 464 028 i 80 ml etanol återloppskokades 20 timmar.
Reaktionslösningen koncentrerades i vakuum. Till återstoden sattes 40 ml etylacetat, blandningen värmdes under omrör- ning under l0 minuter, fick kyla till rumstemperatur, ut- separerade kristaller uppsamlades genom filtrering, tvätta- des med etylacetat, och de resulterande råa kristallerna omkristalliserades ur etanol och gav 3,6 g av titelföre- ningen, gula kristaller, smp. 249 - 510 C.
IR (KBr, cm_l): 3280, 3200, 3080, 1690, 1650, 1630, 1530, 1505, 1350, 1250, 1230, 1060, 930, 820, 805.
NMR (cDc13, 8 )= 1,64 - 1,74 (2n, m), 2,27 (sn, S), 2,45 (3n, d, J = 2,6 Hz), 3,57 (sn, s), 3,85 - 4,05 (2n, m), 4,20 - 4,70 (2n, m), 5,60 (ln, a, J = 1o,5 nz), 6,22 (ln, a, J = enz), 7,2o - 7,29 (ln, m), 7,40 - 7,56 (zn, m), 7,70 (ln, 6, J = s,o nz).
Elementaranalys beräknad för Cl8H2lN2O7P: C 52,95, H 5,18, N 6,86; funnet C 52,81, H 5,24, N 6,81 % Exempel 5. Ety1-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Samma reaktion och efterbehandling utfördes som i exempel 4 och gav titelföreningen, gula kristaller, smp. 173 - 50 (omkristalliserad ur etylacetat).
IR (KBr, cm_l): 3280, 3210, 3100, 1700, 1640, 1535, 1500, 1355, 1310, 1235, 1110, 1060.
NMR (cncl3, 6 )= 1,19 (an, 5, J = 7 nz), 1,67 - 1,76 (zn, m), S), d' J = 2 Hz), '- m), 5,68 (IH, d, J = 10,5 HZ), 6,48 (lH, Ö., J - 5 H2), 7,20 '- 7,28 (IH, m), 7,41) " 7,55 (ZH: m1/ 7175 (l-Hr Ö-'dl J = 1,8 Hz).
LO L5 50 464 028 26 Elementaranalys beräknat för Cl9H23N2O7P: C 54,03, H 5,49, N 6,63; funnet; C 53,83, H 5,57, N 6,53 g På samma sätt framställdes föreningarna i följande exempel .6 till74 med samma förfarande som i exemplen l till 5.
Exempel 6. Isopropyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2- oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydrøpyridin-3- karboxylat. smp. 159 - a1° c Elementaranalys beräknat för C H N 0 P: C 55,05, 25 2 7 H 5,77, N 6,42; funnet; c 55,06, H 5,90, N 6,40 5 Exempel 7. Metyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. zos-9° c.
Elementaranalys beräknat för C2oH25N207P; G 55,05, H 5,77, N 6,42; funnet: C 55,08, H 5,76, N 6,33 % Exempel 8. Etyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. 154-15e° c.
Elementaranalys beräknat för C2lH27N2O7P: C 56,00 H 6,04, N 6,22; funnet: C 56,33, H 6,06, N 5,91 % Exempel 9. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl-5- (5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3'nitI0' fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat smp. 125-6° c.
Elementaranalys beräknat för C29H36N3O7P.l/2 H20= C 60:20, H 6,45, N 7,26; funnet: C 60,21, H 6,64, N 7,07 % Exempel 10. 2-(N,N-dimetylamino)-etyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-di- metyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitr0fenyl)- l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. l0 27 Smp. 96-80 C.
Elementaranalys beräknat för C 23H32N3°7 464 028 P: C 55,98, H 6,54, Exempel ll. 2-n-propoxietyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl- 2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 163-4° c.
Elementaranalys beräknat för C24H33N2O8P: C 56,69, H 6154] N C 56y6oy H 6| Exempel 12. 78, N 5,52 % 2-bensyloxietyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl- 2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 166-7° c Elementaranalys beräknat för C28H33N2O8P: C 60,43, H 5,98, N 5,03: funnet: C 60,10, H 5, Exempel 13. 98, N 5,03 % 2-metoxi-l-metoximetyletyl-2,6-dimetyl-5- (5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Smp. 174-50 C Elementaranalys beräknat för C24H33N2O9P: C 54,96, H 6,34, N 5,34; funnet: C 54,61, H 6,55, N 5,17 % Exempel 14. 2-pyridylmetyl-2,6-dimetyl-5-(5,§-dimetyl-2- oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-1,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 195-s° c Elementaranalys beräknat för C25H28N3O7P-1/2 H20= C 57,47, H 5,59, N 8,04; funnet: c 57,65, H 5 Exempel 15. ,53, N 8,10 % dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. 249-51° c Elementaranalys beräknat för C20H25N 2O7P: C 55,05, l5 464 028 28 H 5,77, N 6,42; funnet: c 54,83, H 5,88, N 6,38 6 Exempel l6. Metyl-2,6-dimetyl-5-(4,6-dimetyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 198-2oo° c Elementaranalys beräknat för C20H25N2O7P: C 55,05, H 5,77, N 6,42; funnet: C 54,81, H 5,72, N 6,19 % Exempel 17. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl- -(4,6-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Oljig substans. MS (m/e): M+ 569 Exempel 18. Metyl-2,6-dimetyl-5-(4,6-dimetyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 125-3s° c Elementaranalys beräknat för C20H25N2O7P: C 55,05, H 5,77, N 6,42; funnet: C 54,83, H 5,88, N 6,38 Exempel 19. Metyl-2,6-dimetyl-5-[4(R),6(R)-dimetyl-2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl]-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 225-6° c /ex/zš = -24,67 (c = 0,762, etanøl).
Elementaranalys beräknat för C20H25N2O7P: C 55,05, H 5,77, N 6,42; funnet: C 54,98, H 5,80, N 6,43 % Exempel 20. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl- -[4(R),6(R)-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl]-4- (3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Blekgul oljig substans. MS (m/e): M+ 569 /Ii/D = 9,40 (c = 1,340, etanol).
Exempel 21. Metyl-5-(5,5-dietyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosfori- nan-2-yl)-2,6-dimety1-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydr°Pyridin- 3-karboxylat.
Smp. 223-40 C. n 464 028 22H29N2o7P= c 56,89, H 6/29, N 6,03; funnet: C 56,77, H 6,46, N 5,99 % Elementaranalys beräknat för C Exempel 22. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-5-(5,5-di- etyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)~l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 171-2° c.
Elementaranalys beräknat för C31H40N3O7P: C 62,30, H 6,75, N 7,03; funnet: C 62,30, H 6,95, N 6,99 % Exempel 23. Etyl-5-(5,5-dietyl-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat.
Smp. 151-20 C.
Elementaranalys beräknat för C23H3lN2O7P: C 57,74, H 6,53, N 5,85; funnet: C 57,90, H 6,85, N 5,80 % Exempel 24. Metyl-5-(5,5-dietyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosfo- rinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 234-5° c Elementaranalys beräknat för C22H29N2O7P: C 56,89, H 6,29, N 6,03; funnet: C 56,70, H 6,39, N 6,04 % Exempel 25. Etyl-5-(5,5-dietyl-2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-2-karboxylat.
Smp. 201-30 C Elementaranalys beräknat för C23H3lN2O7P: C 57,74, H 6,53, N 5,85; funnet: C 57,67, H 6,64, N 5,83 % Exempel 26. Metyl-5-(5-metyl-2-oxo-1,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 177-9° c Elementaranalys beräknat för Cl9H23N2O7P: C 54,03, H 5,49, N 6,63; funnet: C 53,72, H 5,63, N 6,45 % 464 028 30 EXemPel 27- 2-(N-bensyl-N-metylamino)-ety1-2,6-dimetyl- -(5-metyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 156-s° c Elementaranalys beräknat för C28H34N3O7P: C 60,54, H 6,17, N 7,56; funnet: c 60,24, H 6,41, N 7,39 % Exempel 28. Metyl-5-(5-etyl-2-oxo-1,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. J smp. 122-3° c.
Elementaranalys beräknat för C20H2šN2O7P: C 55,05, H 5,78, N 6,42; funnet: C 54,66, H 5,83, N 6,43 % Exempel 29. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-5-(5-ety1-2- oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-2,6-dimety1-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 145-6° c.
Elementaranalys beräknat för C29H36N3O7P: C 61,15, H 6,37, N 7,38, funnet: C 60,95, H 6,48, N 7,28 % Exempel 30. Metyl-5-(5-etyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan- 2-yl)-2,6-dimety1-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydrQpyridin- 3-karboxylat. smp. 163-4° c Elementaranalys beräknat för C2oH25N2O7P.l/4 H20: C 54,48, H 5,83, N 6,35; funnet: C 54,61, H 5,91, N 6,38 % Exempel 31. Metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitr0fenYl)-5-(5- isopropyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 94-6° c Elementaranalys beräknat för C2lH27N2O7P.l/4 H20: C 55,44, H 6,09, N 6,16; funnet: C 55,55, H 6,18, N 6,15 % Exemel 32. Etyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(5- isopropyl-2-oxo-1.3,2-diøxafosførinan-2~yl)-1,4-dihydr°' 31 464 028 pyridin-3-karboxylat. smp. 127-3o° c Elementaranalys beräknat för C22H29N2O7P: C 56,89, H 5:29, N 6,03; funnet: C 56,84, H 6,31, N 6,03 % Exempel 33. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl- -(5-isopropyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(3- nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Smp. 161-20 C Elementaranalys beräknat för C30H38N3O7P{ C 61,74, H 6,56, N 7,20; funnet: c 61,54, H 6,75, N 7,08 % Exempel 34. Metyl-2,6-dimetyl-5-(5-isopropyl-2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 182-4° c Elementaranalys beräknat för C2lH27N207P.l/2 H20: C 54,90, H 6,14, N 6,10; funnet: C 54,75, H 6,24, N 6,11 % Exempel 35. Ety1-2,6-dimety1-5-(5-isopropyl-2-oxo-1,3,2- dioxafosforinan-2-y1)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 156-8° c.
Elementaranalys beräknat för C22H29N2O7P: C 56,89, H 6,29, N 6,03; funnet: C 56,88, H 6,45, N 5,87 % Exempel 36. Metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(7- oxo-6,8-dioxa-7-fosfaspiro(3,5)nonan-7-yl)-l,4-dihydrc- pyridin-3-karboxylat. smp. 217-19° c Elementaranalys beräknat för C2lH25N2O7P: C 56,25, H 5,62, N 6,25; funnet: C 56,02, H 5,81, N 6,11 % Exempel 37. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimety1- 4-(3-nitrofenyl)-5-(7-oxo-6,8-dioxa-7-fosfaspiro(3,5)' nonan-7-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 188-9° c UI 464 028 32 Elementaranalys beräknat för C3oH36N3O7P: C 61,95, H 6,24, N 7,22; funnet: C 61,83, H 6,39, N 7,22 % Exempel 38. Metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofeny1)-5-(7- øxo-6,8-dioxa-7-fosfoaspiro(3,5)-nonan-7-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat.
Smp. 174-70 C Elementaranalys beräknat för C2lH25N2O7P.l/4 H20: H 5,68, N 6,19; funnet: C 55,73, H 5,75, N 6,11 % C 55,69, Exempel 39. Etyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(7- oxo-6,8-dioxa-7-fosfaspiro(3,5)nonán-7-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 125-s° c Elementaranalys beräknat för C22H27N207P.l/4 iso-Pr2O: C 57,84, H 6,30, N 5,74; funnet: C 57,77, H 6,54, N 5,53 %.
Metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofeny1)-5-(3- oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro(5,5)undekan-3-yl)-1,4-dihydro- Exempel 40. pyridin-3-karboxylat smp. 199-2oo° c Elementaranalys beräknat för C23H29N207P: C 57,98, H 6,13, N 5,88; funnet: C 57,80, H 6,23, N 5,81 % Exempel 41. 2-(N-bensyl-N-etylamino)-etyl-2,6-dimetyl- 4-(3-nitrofenyl)-5-(3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro(5,5)- undekan-3-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 198 - 2oo° c Elementaranalys beräknat för C32H40N3O7P: C 63,04, H 6,61, N 6,89; funnet: C 63,06, H 6,79, N 6,77 % Exempel 42. Metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3- oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro(5,5)undekan-3-yl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 136-7° c Elementaranalys beräknat för C23H29N207P: C 57,98, H 6,13, N 5,88; funnet: C 57,70, H 6,41, N 5,53 % Exempel 43. 4645028 33 EtYl'2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(3- OXO-2,4-diøxa-3-fosfaspiro(5,5)undekan-3-yl)-1,4_¿i- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 138-4o° c Elementaranalys beräknat för C H N O P: C 58,77, 24 31 2 7 H 6,37, N 5,71; funnet: C 58,74, H 6,50, N 5,67 % Exempel 44.
Metyl-5-(5,5-dietoxikarbonyl-2-oxo-l,3,2-di- oxafosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 216-17° c Elementaranalys beräknat för C24H29N20llP: C 52,18, H 5,29, N 5,07; funnet: C 52,05, H 5,46, N 5,06 % Exempel 45. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-5-(5,5-di- etoxikarbonyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-2,6-di- metyl-4-C%nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 142-3° c Elementaranalys beräknat för C33H40N3OllP: C 57,81, H 5,88, N 6,13; funnet: C 57,67, H 6,12, N 6,06 % Exempel 46.
Metyl-5-(5,5-dietoxikarbonyl-2-oxo-1,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 198-9° c Elementaranalys beräknat för C24H29N2OllP : C 52,18, H 5,29, N 5,07; funnet: C 52,12, H 5,36, N 5,09 % Exempel 47. Metyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2- cxø-4,4,5,5-tetrametyl-1,3 ,2-dioxafosfohmz-2-yl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 236-7° c N O P: C 56,00, Elementaranalys beräknat för C2lH27 2 7 H 6,04, N 6,22; funnet: C 56,04, H 6,24, N 6,22 % Exempel 48. 4-(3-nitr6fenyl)-5-(2-0X0- 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl- 4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxa- 464 023 M fosfolan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 186-s° c Elementaranalys beräknat för C30H38N3O7P: C 61,74, H 6,56, N 7,20; funnet: c 61,71, H 6,69, N 7,12 3 Exempel 49. 2-n-propoxietyl-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)- -(2-oxo-4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxafosfokïP21flJ- 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 169-7o° c Elementaranalys beräknat för: C H N O P: C 57,47, 35 2 8 H 6,75, N 5,36; funnet: C 57,37, H 6,95, N 5,37 % Exempel 50. Metyl-2,6-dimety1-5-(2-oxo-1,3,2-dioxa- fosforinan-2-y1)-4-(2-trifluorometylfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 209-11° c Elementaranalys beräknat för Cl9H F NO P: C 52,91, 21 3 5 H 4,91, N 3,25; funnet: C 52,94, H 5,15, N 3,16 % Exempel 51. Ety1-2,6-dimetyl-5-(2-oxø-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-1,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 175-7° c Elementaranalys beräknat för C2OH23F3NO5P: C 53,94, H 5,21, N 3,14: funnet: C 53,77, H 5,30, N 3,27 % Exempel 52. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-ety1-2,6-dimetyl- -(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-triflU0I0metY1“ fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
B1ekgu1 olja. Ms (m/e) M* 564.
Exempel 53. Metyl-4-(2-difluørometoxifenyl)-2,6-dimetyl- -(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)'l,4“dihYdr°PYridin' 3-karboxylat. smp. 192-3° c Elementaranalys beräknat för Cl9H22F2NO6P= C 53,15, H 5,16, N 3,26; funnet; c 53,15, H 5,28, N 3,25 lO æ 464 028 Exempel 54. Etyl-4-(2-difluorometoxifenyl)-2,6-dimety1- -(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. 191-2° c Elementaranalys beräknat för C20H24F2NO6P: C 54,18, H 5,46, N 3,16; funnet: C 54,12, H 5,65, N 3,14 % Exempel 55. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-ety1-4-(2-dif1uoro- metoxifenyl)-2,6-dimety1-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan- 2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Blekgul olja. Ms (m/e)= M* 562.
Exempel 56. Mety1-4-(2,3-diklorofenyl)-2,6-dimetyl-5- (2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. 275-7° c Elementaranalys beräknat för Cl8H20Cl2NO5P: C 50,02, H 4,66, N 3,24; funnet: C 50,00, H 4,74, N 3,18 % Exempel 57. Ety1-4-(2,3-diklorofenyl)-2,6-dimetyl-5- (2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. smp. 265-7° c Elementaranalys beräknat för Cl9H22Cl2NO5P: C 51,14, H 4,97, N 3,14; funnet: C 51,01, H 4,95, N 3,11 % Exempel 58. Mety1-4-(2,3-diklorofenyl)-2,6-dimetyl- -(5,5-dimetyl-2-oxø-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-1,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 167-8° c Elementaranalys beräknat för C20H24C12N05P: C 52,19, H 5,26, N 3,04; Funnet: C 52,21, H 5,31, N 3,12 % Exempel 59. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-ety1-4-(2,3- diklorofenyl)-2,6-dimety1-5-(5,5-dimety1-2-oxo-1,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 197-s° c lO l5 464 028 m Elementaranalys beräknat för C29H35Cl2N2O5P: C 58,69, H 5,94, N 4,72; funnet: C 58,53, H 6,04, N 4,61 % Exempel 60. Metyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo- l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)- l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 210-12° c Elementaranalys beräknat för C F NO P: C 54,90, 21H25 3 »5 H 5,49, N 3,09; funnet: c 54,91, H 5,58, N 3,08 9 Exempel 61. Etyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo- 1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 223-5° c Elementaranalys beräknat för C22H27F3NO5P: C 55,82, H 5,75, N 2,96; funnet: C 55,94, H 5,89, N 2,97 % Exempel 62. 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl-2,6-dimetyl- -(5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2- trifluorometylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat.
Blekgul olja. MS (m/e): M+ 592.
Exempel 63. Metyl-4-(2-difluorometoxifenyl)-2,6-dimetyl- -(5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat. smp. 217-1s° c Elementaranalys beräknat för C2lH26F2NO6P: C 55,14, H 5,73, N 3,06; funnet: C 55,31, H 5,91, N 3,02 % Exempel 64. 2-(N-bensyl-N-metylaminø)-etyl-4-(2-di- fluorometoxifenyl)-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo-1,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. 9 Blekgul olja. Ms (m/e): M* 590 Exemel 65. Etyl-2,6-dimetyl-5-(4r5'dímetYl'2'0X0'l:312“ dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. 464 028 37 Smp. 228-300 C Elementaranalys beräknat för C 0 P. C 56 00 ' I I H 6 21H27N2 7 v04, N 6,22; funnet: C 56,05, H 6,08, N 6,17 % Exempel 66. Metyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5-(2- oxo-4,7-dihydro-1,3,2-dioxafosfepin-2fyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat smp. 221-2,5° c Elementaranalys beräknat för Cl9H2lN2O7P; C 54,29, H 5,04, N 6,66; funnet: C 54,33, H 5,04, N 6,59 % Exempel 67. t.-butyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-5- (2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat.
Smp. 120-4° _ Elementaranalys beräknat för C2lH27N2O7P: C 56,00, H 6,04, N 6,22; funnet: C 55,93, H 6,13, N 6,21 % Exempel 68. Cyklopropylmetyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitro- fenyl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 206-8° c Elementaranalys beräknat för C2lH25N2O7P: C 56,25, H 5,62, N 6,25; funnet: C 56,31 H 5,56, N 6,32 % Exempel 69. Cyklopropylmetyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 225-5,5° c Elementaranalys beräknat för C22H25F3NO5P: C 56,05, H 5,35, N 2,97; funnet: C 56,02, H 5,5l, N 2,98 % Exempel 70. 2,2-etylendioxipropyl-2,6-dimetyl-4-(2- nitrofenyl)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4- aihydropyridin-3-karboxylat_ smp. 126-7,5° c Elementaranalys beräknat för C22H27N209P: C 53,44, H 5,50, N 5,67; funnet: C 53,06, H 5,37, N 5,67 % l0 464 028 m Exempel 71. 2,2-etylendioxipropyl-2,6-dimetyl-5-(2- oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometyl- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat. smp. les-9,s° c Elementaranalys beräknat för C F NO P: C 53,39, 23H27 3 7 H 5:26, N 2,71; funnet: C 53,57, H 5,28, N 2,70 % Exempel 72. Bensyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 197-s° c Elementaranalys beräknat för C25H25F3N05P: C 59, 17 H 4,97, N 2,76; funnet: C 59,24, H 5,05, N 2,67 % Exempel 73. Cyklopentyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. smp. 236-s° c Elementaranalys beräknat för C23E27F3NO5P: C 56,91, H 5,61, N 2,89; funnet: C 56,72, H 5,70, N 2,79 % Exempel 74. Allyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat. smp. 192-3° c Elementaranalys beräknat för C2lH23F3NO5P: C 55,15, H 5,07, N 3,06; funnet: C 55,55, H 5,17, N 3,04 % Exempel 75. 2-oxopropyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)- -(2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat. 2,2-etylendioxipropyl-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)- -(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat (2,3 g) återloppskokades 6 timmar i 20 ml etanol innehållande 2,5 ml 10-procentig saltsyra.
Lösningsmedlet indunstades därifrån i vakuum, återstoden 39 464 028 upplöstes i metylenklorid, lösningen torkades med magne- siumsulfat, och lösningsmedlet avdrevs därifrån. Återsto- den utsattes för kolonnkromatografi på silikagel för re- ning varefter 1,6 g av titelföreningen erhölls, blekgult icke kristalling pulver.
IR (KBr, cm_l): 3300, 3225, 3100, 1735, 1705, 1650, 1535, 1505, 1360, 1240, 1110, 1055, 930.
Elementaranalys beräknat för C20H23N2O8P: C 53,34, H 5,15, N 6,22; funnet: C 53,34, H 5,43, N 5,97 % Exempel 76. 2-oxopropyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-l,3,2-di- oxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat. 2,2-etylendioxipropyl-2,6-dimety1-5-(2-oxo-l,3,2-dioxa- fosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat (2,5 g) utsattes för samma omsättning och efterbehandling som i exempel 75 och gav 1,88 g av titelföreningen, färglöst icke kristallint pulver.
IR (KBr, cm_l): 3280, 3220, 3100, 1735, 1700, 1640, 1500, 1310, 1230, 1150, 1100, 1050.
Elementaranalys beräknat för C2lH23F3NO6P: C 53,28, H 4,90, N 2,96; funnet: C 53,47, H 5,24, N 2,84 %.
Claims (20)
1. 464 028 40 Patentkrav 1- l14-dihydropyridin-3-karboxylat, k ä n n e t e c k _ t U n a av att de har den allmanna formeln (I) och salter därav R6 RS 1 R3ooC R (I) 4 I I R N R2 H vari l N R ar en grupp med den allmänna formeln (II) R7 R8 O O-- I/ *x / *\ \ /f (II) o--)c \ RIO R9 Rll I vari A hmæxßnar (=C-Rl2)n, vari n är ett heltal från 0 till l H . 2, och R 1 och Rlz er llke eller olika och väljs från den grupp, som består av väte, alkyl, alkoxikarbonyl, fenyl, alkoxi, alkoxialkyl, fenoxi, bensyl, fenetyl och 5-bensyloxi eller R11 när n är 1, eller, när n är 2, är både R1 och R bildar två R11 en dubbelbindning, under det att R väte, och R7, R8, R9 och RIG tecknar väte eller alkyl, och R12 bildar en alkylengrupp med 3 till 7 kolatomer, 12 12 väten eller betecknar är lika eller olika och be- R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av 464 028 41 väte, koïväte med 1 till 10 kolatomer, innehållande 0 till 4 omättade bindningar, och Som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av aïkoxí, fenoxi, bensyloxi, fenetyloxi, amino, alkylsub- stituerad amino, alkyltio, pyridyï, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 l I -cH(cH2)m-x-(cH2)¿-<::::> vari X ärlnäve eller syre, RI3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X är kwhæ och, när X är syre, existerar inte Rl3, Rl4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), G är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från 1 till 4, en grupp med formeln -(cH2)r Cerro vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från 0 till 2, och en grupp med formeln Y II -(cH2)t-c-CH3 vari t är ett heltal från l till 2 och Y-är syre, ”Oj eller /O > \0 \O 464 028 10 15 20 25 30 35 42 R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl.
2. Föreningar med formeln (I) och deras salter enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl är 3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro[5,á]undekan-3-yl eller 2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl med eller utan en eller flera alkylsubstituenter Rz är lägre alkyl med l till 4 kolatomer R3 är lägre alkyl med l till 5 kolatomer eller 2-(N-bensyl- N-lägre alkylamino)-alkyl 4 R är lägre alkyl med l till 4 kolatomer. R5 är nitro, halogen, trihalogenmetyl eller dihalogen- alkoxi, R6 är väte eller halogen.
3. Föreningar med formeln (I) och deras salter enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl är 3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiroïß,5]undekan'3'Y1 eller 2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl med eller utan en eller tvâ lägre alkylsubstituenter med l till 3 kolatomer, R2 är metyl, êtylf PIOPYI eller iS°Pr°PYl' 10 l5 20 25 30 35 4e4'E2s 43 3 u u _ R ar lagre alkyl med 1 till 4 kolatomer eller 2-(N- bensyl-N-metylamino)etyl 4 u R ar metyl, etyl, propyl eller isopropyl 5 H . . R ar nitro, klor, trifluorometyl eller difluorometoxi R6 är väte eller klor.
4. Föreningar med formeln (I) och deras salter enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl är 3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspirofië.ålundekan-3-yl eller 2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl med eller utan metylï etyl-eller isopropylsubstituent i 5-ställning R2 är metyl R3 är metyl, etyl eller 2-(N-bensyl-N-metylamino)-etyl R är metyl är nitro, klor, trifluorometyl eller difluorometoxi i 2- eller 3-ställning R är väte eller klor i 2-ställning.
5. Föreningar med formeln (I) och deras salter enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a d e av att Rl är 2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl med eller utan metyl- substituent i 5-ställning 2 n R ar metyl 3 R är metyl eller etyl R4 är metyl 464 028 44 5 H . . _ R ar nitro eller trifluorometyl 1 2- eller 3-ställning 6 l U R ar vate.
6. Förening med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av metyl-2,6-dimetyl-4 (2-nitrofenyl)-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
7. Förening med formeln (I) enligt krav l, klä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av etyl-2,6-dimetyl-4- (2-nitrofenyl)-5-(2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
8. Förening med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av metyl-5-(5-mtyl-2- oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitro- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
9. Förening med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av metyl-2,6-dimetyl- 5-(2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluoromety1- fenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
10. Förening med formeln (I) enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av 2-(N-bensyl-N- metylamino)-etyl-5-(5-etyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan- 2-yl)-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylat och salter därav.
11. ll. Förening med formeln (I) enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av etyl-2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)-5-(5-isopropyl-2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan- 2-yl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav. '
12. Förening med formeln (I) enligt krav lf k ä H D 6 ' t e c k n a d av att den utgöres av etYl“2f5'dimetYl'4' 10- l5 20 25 30 35 464 028 45 (2-nitrofenyl)-5-(3-oxo-2,4-dioxa-3-fosfaspiro(5.5)- undekan-3-yl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
13. Förening med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e _ av att den utgöres av 2-(N-bensyl-N-metyl- amino)-etyl-2,6-dimetyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2- yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-dihydropyridin-3- karboxylat och salter därav." t e c k n a”d
14. Förening med formeln (I) enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av metyl-4-(2,3-dikloro- fenyl)~2,6-dimetyl-5-(2-oxo-1,3,2-dioxafosforinan-2-yl)- 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
15. Förening med formeln (I) enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av 2-(N-bensyl-N- metylamino)-etyl-2,6-dimetyl-5-(5,5-dimetyl-2-oxo-l,3,2- dioxafosforinan-2-yl)-4-(2-trifluorometylfenyl)-l,4-di- hydropyridin-3-karboxylat och salter därav.
16. Förening med formeln (I) enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att den utgöres av 2-(N-bensyl-N-metyl- amino)-etyl-4-(2-difluorometoxifenyl)-2,6-dimetyl-5-(5,5- dimetyl-2-oxo-l,3,2-dioxafosforinan-2-yl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylat och salter därav.
17. Sätt att framställa l,4-dihydropyridin-3-karboxylat med den allmänna formeln (I) l, I (I) 464 028 M vari Rl är en grupp med den allmänna formeln (II) O 0--C \ / \ øfP A \ / (II) O-f)Q\ RIU R9 Rll vari A.benaflcmr (=¿-Rl2)n, vari n är ett heltal från 0 till 2, och Rll och Rlz är lika eller olika och väljs från den grupp, som består av väte, alkyl, alkoxikarbonyl, fenyl, alkoxi, alkoxialkyl, fenoxi, bensyl, fenetyl och 5-bensyloxi eller R11 och R12 bildar en alkylengrupp med 3 till 7 kolatomer, när n är 1, eller, när n är 2, är både R11 och R12 väten eller bildar två R11 en dubbelbindning, under det att R12 betecknar väte, een R7, RB, :<9 een :ll-Û är lika eller elikaoeh be- tecknar väte eller alkyl, R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av väte, kolväte med 1 till 10 kolatomer, innehållande 0 till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av alkoxi, fenoxi, bensyloxi, fenetyloxi, amino, alkylsub- stituerad amino, alkyltio, pyridyl, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, 47 464 028 en grupp med formeln RI4 Rl3 l l -cn (cH2)m-x-(cr12)¿-© vari X ärlnëve eller syre, RI3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X är kwhæ och, när X är syre, existerar inte RI3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), 4 är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från l till 4, en grupp med formeln - (C112) r \C«H»q@ vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från O till 2, och en grupp med formeln Y II - (cnz) t-c-cn3 vari t är ett heltal från l till 2 och Y-är syre, ”Oj eller /O > \O \O ä* :- 464 D28 48 R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarnonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl, och salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att en bensaldehydförening med formeln (V) R6 RS CHO (V) bringas att omsättas med en förening med formeln (III) R2-c-cn -nl (III) ll 2 O i organiskt lösningsmedel för att orsaka dehydrering-kon- densation för framställning av en förening med formeln (VI) (VI) vilken förening (VI) bringas att omsättas med en förening med formeln (IV) R4-c-cH2-cooR3 (IV) II o *y 49 464 028 'eller enaminoester därav i ett organiskt lösningsmedel utan isolering av (VI), allt av (V), (III) och (IV) (eller enaminoester med formeln (IV)) i ett organiskt lösningsmedel, och reaktionen utföres i närvaro av ammoniak eller ammo- niumsalt, när (IV) användes och, när enaminoestern av (IV) användes, i frånvaro av ammoniak eller ammoniumsalt för framställning av (I), vari Rl är en grupp med den allmänna formeln (II) 7 8 R R \ / O O---C \\/ \ m \ / O-___. /g\ RIG R9 _ Rll _ ' 12 . n vari A betedmum' (=C-R )n, vari n ar ett heltal från 0 till 2, och Rll och Rlz är lika eller olika och väljs från den grupp, som består av väte, alkyl, alkoxikarbonyl, fenvl, alkoxi, alkoxialkyl, fenoxi, aralkyl och 5-bensyloxi eller R11 och R12 bildar en metylengrupp med 3 till 7 kolatomer, när n är 1, eller, när n är 2, är både R11 och R12 två Rll en dubbelbindning, under det att R12 betecknar väte, och R7, R8, R9 och Rlo är lika eller olika och be- tecknar väte eller alkyl, väten eller bildar R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av 464 028 50 väte, kolväte med l till 10 kolatomer, som är grenat eller icke- grenat i kedjan, ring eller en kombination därav innehål- lande O till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av alkoxi, aryloxi, aralkyloxi, amino, alkyl- substituerad amino, alkyltio, pyridyl, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 -cH(cH2)m-x-(cnzye-<::::> vari X ärlnëve eller syre, Rl3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X är kwhe och, när X är syre, existerar inte Rl3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), C är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från 1 till 4, en grupp med formeln '(CH2)r 2%: -(ca2)q vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från O till 2, och en grupp med formeln Y -(cH2)t-c-CH3 vari t är ett heltal från l till 2 och Y är syre, 'O eller 403 \O *O 51 464 028 R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl.
18. Sätt att framställa l,4-dihydropyridin-3-karboxylat med den allmänna formeln (I) R6 R5 R3ooc Rl I I (I) R4 / N Rz vari Rl är en grupp med den allmänna formeln (II) O O'-'C \ / \ _,-P A \ / (II) o-jc Rl0 \R9 Rll I vari A betecknar (=C-R )n, vari n är ett heltal från 0 till ll l2 2, och R och R är lika eller olika och väljs från den 12 464 028 52 grupp, Som består av väte, alkyl, alkoxikarbonyl, fenyl, alkøxi, alkoxialkyl, fenoxi, bensyl, fenetyl och 5-bensyloxi eller R11 och R12 bildar en alkylengrupp med 3 till 7 kolatomer, när n är 1, eller, när n är 2, är både R11 och R12 väten eller bildar två R11 en dubbelbindning, under det att R12 betecknar väte, och 117, Rs, :<9 och RM tecknar väte eller alkyl, är lika eller olika och be- R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av väte, kolväte med 1 till 10 kolatomer, innehållande 0 till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av alkoxi, fenoxi, bensyloxi, fenetyloxi, amino, alkylsub- stituerad amino, alkyltio, pyridyl, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 l I -crucnfm-x-(CHZQ-Q vari X ärlqëve eller syre, Rl3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X ärloáwe och, när X är syre, existerar inte RI3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), ß är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från l till 4, en grupp med formeln -(cH2) r *<3«~«@»»»q© ss 464 028 vari q är ett heltal från O till 2 och r är ett heltal från 0 till 2, och en grupp med formeln Y II -(cH2)t-c-CH3 ' vari t är ett heltal från l till 2 och Y_är syre, fo] eller /o > \O \O R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl, eller salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att en bensaldehydförening med den allmänna formeln (V) CHO (V) utsättes för en dehydratisering-kondensation i ett orga- niskt lösningsmedel med en förening med formeln (IV) R4-c-cnz-cooR3 (IV) O 464 028 54 för framställning av en förening med formeln (VII), var- efter föreningen (VII) omsättes med en förening med formeln (III) 6 4 R R o 5 [I \ á Rz-c-CHZRI R ll> / / 000123 O (VII) (III) eller enaminoestern av (III) i ett organiskt lösningsmedel utan isolering av föreningen (VII), allt av (V), (IV) och (III) eller enaminoestern därav samtidigt orsakas att före-I ligga i ett organiskt lösningsmedel och bringas att omsät- tas i närvaro av ammoniak eller ammoniumsalt när (III) an- vändas och, när enaminoestern av (III) användes i frånvaro av ammoniak eller ammoniumsalt för framställning av (I), varvid Rl är en grupp med den allmänna formeln (II) R7 I/R8 O O \\C ZP A \ / O-ï;Q\ Rl0 R9 Rll I vari Alxfieduum (=C-Rl2)n, vari n är ett heltal från 0 till 2, och Rll och Rlz är lika eller olika och väljs från den grupp, som består av väte, alkvl, alkoxikarbonyl, fenyl, alkoxi, alkoxialkyl, fenoxi, aralkyl och Sflbensyloxi eller R 12 och R är 1, eller, när n är 2, är både R 11 bildar en metylengrupp med 3 till 7 kolatomer, när n 11 och R12 väten eller bildar 55 464 G28 ll 12 en dubbelbindning, under det att R betecknar två R väte, och R7, R8, R9 och Rlo tecknar väte eller alkyl, är lika eller olika och be- R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av väte __ N kolväte med l till 10 kolatomer, som är grenat eller icke grenat i kedjan, ring eller en kombination därav innehål- lande 0 till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av alkoxi, aryloxi, aralkyloxi, amino, alkyl- substituerad amino, alkyltio, pyridyl, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 I -ån (cnzam-x- (cam Q vari X ärlnëve eller syre, RI3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X ärlnëve och, när X är syre, existerar inte RI3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), f är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från l till 4, en grupp med formeln _ r 2 N-(cHQq-Ö vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från 0 till 2, 464 028 “ och en grupp med formeln Y II -(cH2)t-c-CH3 vari t är ett heltal från l till 2 och Y är syre, /O »O Û] eller *o \o R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl.
19. Föreningar med formeln I RÖ RS 1 R3ooC R (I) 4 I I R N R2 H vari R är en grupp med den allmänna formeln (II) 3: RS O --Cl, *x / \\ \ /f (11) o-->c lo \ 9 Jo 57 464 028 Rll vari A betedflïfl' (=è-R ln, vari n är ett heltal från 0 till 2, och Rll och Rlz är lika eller olika och väljs från den grupp, som består av väte, alkyl, alkoxikarbonyl, fenyl, alkoxi, alkoxialkyl, fenoxi, bensyl, fenetyl och 5-bensyloxi eller R11 och R12 bildar en alkylengrupp med 3 till 7 kolatomer, när n är 1, eller, när n är 2, är både R11 och R12 bildar två R11 en dubbelbindning, under det att R12 betecknar väte, och R7, R8, R9 och Rlo tecknar väte eller alkyl, 12 väten eller är lika eller olika och be- R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av väte, kolväte med 1 till 10 kolatomer, innehållande 0 till 4 omättade bindningar, och som är med eller utan en eller flera substituenter valda från den grupp, som består av alkoxi, fenoxi, bensyloxi, fenetyloxi, amino, alkylsub- stituerad amino, alkyltio, pyridyl, furfuryl och tetra- hydrofurfuryl, en grupp med formeln Rl4 Rl3 l I -cH(cH2)m-X-(cH2)¿*<::j> vari X ärkwäve eller syre, Rl3 är lä9re a1kYl eller läšre alkenyl, när X är kwhæ och, när X är syre, existerar inte Rl3, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), Q är ett heltal från 0 till 2 och m är ett heltal från 1 till 4, 464 028 58 en grupp med formeln -æcnzwr CWIHfqG vari q är ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från 0 till 2, och en grupp med formeln Y -(CH2)t-C-CH3 vari t är ett heltal från l till 2 och Y-är syre, fo] eller /0 > \0 \O R4 är lägre alkyl, R är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl, till användning som Iäkemedeï, i synnerhet med hypotensiva och vasodi1aterande egenskaper. 59 464 028
20. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den som aktiv substans innehâïler minst en förening med formeïn R6 R5 _ 1 R3ooC R ~ (I) 4 I I R N R2 vari R är en grupp med den allmänna formeln (II) Q: R8 0 --C', šš / \\ \ ff (II) O-->C \ RIO R9 Rll I vari A haæchrm' (=C-Rl2)n, vari n är ett heltal från 0 till 2, ooh Rll ooh R12 är like eller olika ooh väljs från den grupp, som består av väte, a1ky1, a1koxikarbony1, feny1, aïkoxi, aïkoxialkyl, fenoxi, bensyï, fenetyi och 5-bensyïoxi e11er R11 och R12 biïdar en aikyïengrupp med 3 ti11 7 kolatomer, 12 väten e11er när n är 1, eller, när n är 2, är både R1 ooh R bilder tva R11 en dubbeibfindnfing, under det ett R12 betecknar 7 8 9 10 väte, och R , R , R och R' är lika eller olika och be- tecknar väte eller alkyl, R2 betecknar lägre alkyl, R3 betecknar en substituent vald från en grupp bestående av 464 028 so väte, koïväte med 1 till 10 koïatomer, innehållande 0 till 4 omättade bindningar, och som är med e11er utan en eller ' flera substituenter valda från den grupp, som består av aïkoxi, fenoxi, bensyloxi, fenetyloxi, amino, alkylsub- F stituerad amíno, aïkyltio, pyridyl, furfuryï och tetra- hydrofurfury1, en grupp med formeln Rl4 RIB l I -cH(cH2)m-x- (CHZQ-Ö vari X ärlaëve eller syre, Rl3 är lägre alkyl eller lägre alkenyl, när X ärlgäve och, när X är syre, existerar inte R13, RI4 är väte, alkyl eller fenyl med eller utan alkyl- substituent(er), 4 är ett heltal från O till 2 och m är ett heltal från l till 4, en grupp med formeln - (cnz) r wflfqo ' "r ett heltal från 0 till 2 och r är ett heltal från vari q ä 0 till 2, och en grupp med formeln Y I! _(CH2)t-C-CH3 ' t är ett heltal från l till 2 och Y.är Syrer vari o ”Oj eller ” > \.Q \ 0 6, 4e4'ö28 R4 är lägre alkyl, R5 är en grupp Vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl och R6 är en grupp vald från en grupp bestående av väte, nitro, cyano, trifluorometyl, difluorometoxi, halogen, azid, alkoxikarbonyl, aminokarbonyl, sulfamyl och alkylsulfonyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59079560A JPS60248693A (ja) | 1984-04-19 | 1984-04-19 | ピリジン誘導体及び製法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8501882D0 SE8501882D0 (sv) | 1985-04-17 |
| SE8501882L SE8501882L (sv) | 1985-10-20 |
| SE464028B true SE464028B (sv) | 1991-02-25 |
Family
ID=13693390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8501882A SE464028B (sv) | 1984-04-19 | 1985-04-17 | 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036059A (sv) |
| EP (1) | EP0159040B1 (sv) |
| JP (1) | JPS60248693A (sv) |
| KR (1) | KR850007603A (sv) |
| AT (1) | ATE83237T1 (sv) |
| AU (1) | AU570552B2 (sv) |
| BE (1) | BE902210A (sv) |
| DE (1) | DE3586879D1 (sv) |
| ES (1) | ES8606276A1 (sv) |
| FR (1) | FR2563222B1 (sv) |
| GB (1) | GB2157695A (sv) |
| IT (1) | IT1209945B (sv) |
| NL (1) | NL8500909A (sv) |
| SE (1) | SE464028B (sv) |
| ZA (1) | ZA852591B (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6163688A (ja) * | 1984-08-03 | 1986-04-01 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸環状エステル類 |
| CN1016063B (zh) | 1986-01-22 | 1992-04-01 | 日产化学工业株式会社 | 二氢吡啶-5-膦酸环亚丙基酯的制备 |
| US4885284A (en) * | 1986-01-22 | 1989-12-05 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester |
| UA5590A1 (uk) * | 1986-01-23 | 1994-12-28 | Ніссан Кемікал Індастріз Лтд | Спосіб одержання пропіленглікового ефіру заміщеної 1,4-дігідропіріділ-5-фосфорної кислоти, або його фармацевтично прийнятной солі або сольвата |
| JPS63115890A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-20 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPH01275591A (ja) * | 1988-04-27 | 1989-11-06 | Nissan Chem Ind Ltd | ジヒドロピリジン−５−ホスホン酸誘導体 |
| JP2850376B2 (ja) * | 1988-08-02 | 1999-01-27 | 日産化学工業株式会社 | 抗癌剤薬効増強剤 |
| ATE128623T1 (de) * | 1988-08-02 | 1995-10-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Mittel zur verbesserung von arzneimitteleffekten für antitumormittel. |
| US20020119201A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-08-29 | Novozymes A/S | Lubricated granules |
| AU2004226547B2 (en) | 2003-03-28 | 2008-10-23 | Nissan Chemical Industries,Ltd. | T-Type calcium channel blockers |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2094678A5 (sv) * | 1970-06-30 | 1972-02-04 | Pepro | |
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59161392A (ja) * | 1983-03-04 | 1984-09-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体及びその製法 |
| EP0141222B1 (en) * | 1983-09-26 | 1989-04-12 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester |
-
1984
- 1984-04-19 JP JP59079560A patent/JPS60248693A/ja active Granted
-
1985
- 1985-03-25 IT IT8547862A patent/IT1209945B/it active
- 1985-03-26 GB GB08507897A patent/GB2157695A/en not_active Withdrawn
- 1985-03-27 KR KR1019850002009A patent/KR850007603A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-03-28 NL NL8500909A patent/NL8500909A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-04 ZA ZA852591A patent/ZA852591B/xx unknown
- 1985-04-04 FR FR8505174A patent/FR2563222B1/fr not_active Expired
- 1985-04-17 US US06/724,019 patent/US5036059A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-17 SE SE8501882A patent/SE464028B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-17 BE BE0/214853A patent/BE902210A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 DE DE8585104723T patent/DE3586879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 AU AU41405/85A patent/AU570552B2/en not_active Ceased
- 1985-04-18 EP EP85104723A patent/EP0159040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 AT AT85104723T patent/ATE83237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-18 ES ES542378A patent/ES8606276A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8507897D0 (en) | 1985-05-01 |
| DE3586879D1 (de) | 1993-01-21 |
| SE8501882L (sv) | 1985-10-20 |
| ES8606276A1 (es) | 1986-04-01 |
| ZA852591B (en) | 1986-01-29 |
| AU4140585A (en) | 1985-10-24 |
| FR2563222A1 (fr) | 1985-10-25 |
| JPS60248693A (ja) | 1985-12-09 |
| IT8547862A0 (it) | 1985-03-25 |
| FR2563222B1 (fr) | 1989-06-09 |
| BE902210A (fr) | 1985-10-17 |
| KR850007603A (ko) | 1985-12-07 |
| EP0159040A3 (en) | 1988-08-17 |
| JPH0259835B2 (sv) | 1990-12-13 |
| IT1209945B (it) | 1989-08-30 |
| ATE83237T1 (de) | 1992-12-15 |
| AU570552B2 (en) | 1988-03-17 |
| SE8501882D0 (sv) | 1985-04-17 |
| EP0159040A2 (en) | 1985-10-23 |
| EP0159040B1 (en) | 1992-12-09 |
| ES542378A0 (es) | 1986-04-01 |
| NL8500909A (nl) | 1985-11-18 |
| US5036059A (en) | 1991-07-30 |
| GB2157695A (en) | 1985-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
| US4971957A (en) | Carboxamide compounds, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0121117B1 (en) | Derivatives of dihydropyridine and production thereof | |
| SE464028B (sv) | 1,4-dihydropyridin-3-karboxylat, saett att framstaella denna och en farmaceutisk komposition | |
| RU2062778C1 (ru) | Производные бензимидазола и способ их получения | |
| EP0000150B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them. | |
| CZ281597B6 (cs) | Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené | |
| CS262421B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1,3-propylidendiphosphonates | |
| MORITA et al. | Synthesis and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. II | |
| EP0217530A1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4705794A (en) | Ischaemia or hypoxia controlling compositions containing pyridinecarboxylic acid esters | |
| US4642310A (en) | Circulation-active tetrahydrothienopyridines | |
| FI96312C (sv) | Förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva tienopyraner | |
| US3455946A (en) | 5-(ortho-alkenyloxyphenoxymethyl)-oxazolidinone-2-compounds | |
| EP0063359B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| US4596873A (en) | 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-alkyl-4-aryl-5-oxo-1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid aromatic esters and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof useful as antihypertensive agents | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| DE3736687A1 (de) | 2-substituierte 1,4-dihydropyridinderivate | |
| EP0292981A2 (en) | 2-Selenomethyl-1, 4-dihydropyridines, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0260605A2 (en) | Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester | |
| JPS6163689A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPH0455438B2 (sv) | ||
| JPH054396B2 (sv) | ||
| ATE29885T1 (de) | 3-(2-(mono- und dialkylamino)propyl)-1,2,3,4tetrahydro-5h-(1)benzopyrano(3,4-c)pyridin-5-on und derivate dieser verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8501882-8 Effective date: 19931110 Format of ref document f/p: F |