FR2462475A1 - Procede pour la preparation de matieres biocompatibles par l'immobilisation superficielle de l'apyrase, et articles fabriques obtenus par ce procede - Google Patents
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Abstract
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE MATIERES BIOCOMPATIBLES POUR L'IMMOBILISATION SUPERFICIELLE DE L'APYRASE, ET ARTICLES FABRIQUES OBTENUS PAR CE PROCEDE. LES MATIERES BIOCOMPATIBLES DECRITES DANS LA PRESENTE INVENTION SONT PREPAREES EN IMMOBILISANT SUR UN SUBSTRAT POLYMERE APPROPRIE UN AGENT BIOLOGIQUEMENT ACTIF CAPABLE D'ELIMINER DU SANG, L'ADENOSINEDIPHOSPHATE, CET AGENT ETANT DE PREFERENCE L'APYRASE, L'IMMOBILISATION ETANT EFFECTUEE PAR DES PROCEDES D'ADSORPTION ET DE RETICULATION OU PAR LA FORMATION D'UNE LIAISON COVALENTE ENTRE L'AGENT BIOLOGIQUEMENT ACTIF ET CERTAINS GROUPES FONCTIONNELS DE LA MOLECULE DU SUBSTRAT. UTILISATION DE CE PROCEDE POUR PREPARER DES PROTHESES PREVUES POUR IMPLANTATION, OU POUR LA CONSTRUCTION D'ELEMENTS DE MACHINES AUXILIAIRES UTILISEES DANS LA CIRCULATION EXTRA-CORPORELLE.
Description
Procédé pour la préparation de matières biocompatibles par
l'immobilisation superficielle de l'apyrase, et articles
fabriqués obtenus par ce procédé.
La présente invention concerne un procédé pour la prépa-
ration de matières polymères et non-polymères biocompatibles par immobilisation de l'apyrase sur leur surface, l'apyrase étant une enzyme capable de catalyser la conversion de l'adénosine diphosphate (ADP) en adénosine monophosphate
(AMP), puis la conversion de ce dernier en adénosine. L'inven-
tion concerne également les articles fabriqués obtenus par
ledit procédé.
La possibilité de conférer des propriétés biocompatibles à divers types de matièresest d'une importance pratique énorme à l'heure actuelle. Sous ce rapport, il existe des matières qui à cause de leurs bonnes propriétés mécaniques, d'usinage et de résistance, et de l'absence de toxicité, trouvent une application immédiate dans la construction de prothèses de durée moyenne ou longue pour des implantations, ou dans la construction d'éléments de machines auxiliaires utilisées dans la circulation extracorporelle, telles que les appareils de
dialyse rénale ou les coeur et poumon artificiels.
Pour cette application, les matières quipourraient être utilisées se trouvent dans une gamme très étendue allant des polyn-eres cellulosiques, polyanWdiques aliphatiques ou aomatiques,polyesters, polycarbonates, polyuréthanes et PVC jusqu'à des alliages métalliques spéciaux. Malheureusement, l'utilisation de ces matières est fortement limitée par leur biocompatibilité généralement faible. Cela est dû au fait que dès qu'une matière étrangère est insérée dans la circulation sanguine, elle donne naissance immédiatement à la formation de thrombi par suite
du déclenchement d'un processus extrêmement compliqué.
On suppose qu'il y a d'abord une adhérence des plaquettes du sang à la surface de la matière, avec comme conséquence l'élimination de 1'ADP et de la sérotonine des plaquettes, ce
qui ensuite provoque l'agglomération des plaquettes. L'ag-
glomération des plaquettes est elle-même un stade fondamental
dans la formation des thrombi.
C'est dû au fait qu'elle donne naissance à l'élimination des phospholipides qui sont essentiels dans le processus de
coagulation du sang, en provoquant la conversion du fibri-
nogène en fibrine.
Le rôle de 1'ADP en tant qu'inducteur de l'agglomération des plaquettes, et par conséquent en tant que déclencheur du processus de formation des thrombi est largement connu. Voir par exemple le travail fondamental de A. Gaarder et A. Hellem
dans Nature 192, 531 (1961). On voit par conséquent que l'im-
mobilisation d'une enzyme telle que l'apyrase, capable de convertir en AMP et en adénosine l'ADP produit par l'adhérence des plaquettes à la surface de la matière mise en contact avec
le sang, peut empêcher l'agglomération ultérieure des plaquet-
tes, bloquant ainsi la formation des thrombi. Sous ce rapport les auteurs de la présente invention ont découvert, et cela forme l'objet de la présente invention, que l'immobilisation de l'apyrase sur la surface des matières thrombogènes donne
à ces dernières des propriétés biocompatibles satisfaisantes.
Ces propriétés sont indépendantes du système utilisé pour immobiliser l'enzyme. Cette immobilisation peut être faite par adsorption et réticulation ultérieure sur la surface des matières polymères, ou même sur des surfaces métalliques, par exemple sur la surface des aiguilles utilisées pour les
connexions artères-veines dans la circulation extracorporelle.
Par ailleurs, l'apyrase peut être liée d'une manière cova-
lente aux groupes fonctionnels présents sur la surface des matières dont la biocompatibilité doit être augmentée.Il est possible en effet, si nécessaire, d'activer la matière au préalable afin de libérer sur sa surface les groupes réactifs
qui peuvent être utilisés pour immobiliser l'apyrase.
Par exemple, l'enzyme peut être fixée d'une façon covalente aux groupes amino (ou carboxyle) des polyamides aliphatiques
ou aromatiquesayant subi une hydrolyse superficielle ménagée.
De la meme façon, les groupes carboxyle des polyesters
hydrolysés en surface peuvent être utilisés.
La présente invention est illustrée par les exemples des-
criptifs et non limitatifs ci-après.
Exemple 1
On prépare des anneaux en "Nylon" 6 (longueur 9 mm, diamètre intérieur 4 mm, diamètre extérieur 5 mm) en prenant soin pendant leur usinage à ce que les bords soient chanfreinés et arrondis. Une gorge profonde de 0,25 mm est réalisée le long du
milieu de l'extérieur de l'anneau sur toute sa circonférence.
Les anneaux sont hydrolysés dans HCl 3,5 N à 370C pendant
1 heure.
Pour s'assurer que l'hydrolyse superficielle du "Nylon" a été réalisée, on effectue un essai calorimétrique qui consiste
à immerger les anneaux, lavés à l'eau, dans une solution con-
tenant 0,1 % (poids/volume) d'acide trinitrobenzène-sulfonique
dans du tétraborate saturé.
Après environ 1 heure, la formation d'une couleur orangée.
sur la surface du "Nylon" confirme que l'hydrolyse a bien eu lieu. A ce moment, les anneaux sont immergés dans une solution d'aldéhyde glutarique à 2,5%, et maintenus immergés pendant 3,5 heures à 40C. Les anneaux sont ensuite lavés rapidement dans l'eau glacée et immergés dans une solution tampon de phosphate 0,01 M contenant 8 mg/ml d'apyrase (activité spécifique 3,4 UI/mg en utilisant 1'ADP comme substrat). On laisse la réaction s'effectuer à 40C pendant un jour et une nuit. Une fois la réaction terminée, les anneaux sont lavés dans l'eau distillée, et on examine l'activité enzymatique. Un anneau est immergé dans 50 ml d'une solution tampon TRIS HCl 0,1 M de pH 7,4, contenant 0,25 mg/ml d'ADP et
0,5 mg/ml de CaCl2.
Le mélange est maintenu sous agitation à 250C. Des échantil-
ions de 1 ml sont prélevés toutes les trente minutes et sont analysés afin de déterminer les phosphates minéraux selon le procédé de Fiske et Subbarrow (C.H. Fiske; Y. Subbarow; J. Biol. Chem. 66, 375 (1925). Une activité enzymatique de 4,5 pmoles de phosphatesminéraux éliminés en 1 heure est mesurée
sur les anneaux.
Les anneaux de "Nylon" avec l'apyrase liée d'une manière covalente aux groupes amino superficiels sont soumis à. un essai de biocompatibilité "in vivo" en les insérant dans la
veine fémorale de chiens de taille moyenne.
L'insertion est faite, sous anesthésie générale, et quand l'anneau a été inséré dans la veine, il est fixé au moyen d'un fil de soie. La plaie est suturée et des antibiotiques sont administrés aux animaux. Un anneau de "Nylon" non traité similaire est inséré à
titre de comparaison selon le même procédé.
Après une période d'insertion de 15 jours, les anneaux
sont extraits et examinés.
L'anneau avec apyrase esttrouvé perméable tandis que
l'anneau de référence est complètement bouché par des thrombi.
Une mesure faite sur l'anneau avec apyrase extrait du chien montre environ 4 pmoles de phosphates minéraux éliminés
en 1 heure.
Exemple 2
On prépare des anneaux de "Nylon" 6. similaires à ceux décrits dans l'exemple 1 et on les immerge dans une solution
tampon de phosphate 0,01 M de pH 7 contenant 8 mg/ml d'apyrase.
Après 4 heures, on ajoute un volume double d'une solution d'aldéhyde glutarique à 2,5 % dans une solution tampon de
phosphate 0,01 M de pH 7.
On laisse le mélange agir à 40C pendant un jour et une nuit.
Les anneaux sont ensuite lavés et soumis à l'essai pour l'activité enzymatique selon le procédé décrit dans l'exemple 1. On trouve une activité enzymatique d'environ 2 Pmoles de
phosphates minéraux éliminés en une heure par un seul anneau.
L'essai de biocompatibilité "in vivo" est effectuée en insérant des anneaux avec apyrase et des anneaux de référence
dans la veine fémorale des chiens de taille moyenne.
Le procédé suivi pour cet essai est celui indiqué dans l'exemple 1. Après une période d'insertion de 15 jours, les *anneaux sont extraits. L'anneau avec apyrase est trouvé perméable et l'activité enzymatique mesurée est équivalente
à environ 2pmoles de phosphates minéraux éliminés en une heure.
L'anneau de "Nylon" de référence est par contre complètement bouché.
Exemple 3
On prépare des anneaux de polyéthylène-téréphtalate similaires à ceux décrits dans l'exemple 1. Les anneaux sont hydrolysés dans NaOH 1 M à 50 C pendant 5 heures. Les anneaux sont ensuite lavés et immergés dans 50 ml d'une solution
contenant 8 mg/ml d'apyrase et 10 mg/ml de N-éthyl-N'(3-dimé-
thylaminopropylcarbodiimide) dans un tampon de phosphate 0,1
M à pH 6,8. La réaction est effectuée à 40C pendant une nuit.
De cette façon, l'apyrase est liée au support par la formation d'une liaison amido entre les groupes 9 -aminolysine et l'enzyme et les groupes carboxyle du polyester hydrolysé en surface. L'examen de l'activité enzymatique sur les anneaux, effectué comme indiqué dans l'exemple 1, donne approximativement
4,imoles de phosphates minéraux éliminés en 1 heure par anneau.
L'essai de biocompatibilité "in vivo" est effectué en insérant
les anneaux de polyester avec apyrase et les anneaux non trai-
tés dans la veine fémorale des chiens d'expérience. Le procédé décrit dans l'exemple 1 est suivi. Après 15 jours d'insertion, les anneaux sont extraits. L'anneau de référence est complètement bouché tandis que l'anneau avec apyrase est
perméable avec seulement quelques thrombi sporadiques.
L'examen de l'activité enzymatique sur l'anneau après l'insertion "in vivo" donne environ 3pemoles de phosphates
minéraux éliminées en une heure.
Exemple 4
On prépare des anneaux de polyéthylène-téréphtalate simi-
laires à ceux décrits dans l'exemple 1. L'apyrase est réticulée
sur ces anneaux suivant le procédé indiqué dans l'exemple 2.
Après immobilisation, on trouve comme activité enzymatique par anneau environ 3jimoles de phosphates minéraux éliminées en une heure. L'essai de biocompatibilité "in vivo" sur les chiens, effectué selon le procédé décrit dans l'exemple 1, donne des résultats positifs pour les anneaux avec apyrase réticulée, qui sont trouvés être perméables et presque complètement exempts de thrombi, tandis que les anneaux de référence sont complètement bouchés. L'activité enzymatique résiduelle des anneaux est d'environ 2,5 pmoles de phosphates minéraux
éliminées en une heure.
Exemple 5
on prépare des anneaux en acier C 50 similaires à ceux
décrits dans l'exemple 1. L'apyrase est fixée sur quelques-
uns d'entre eux par réticulation avec l'aldéhyde glutarique par le procédé décrit dans l'exemple 1. L'activité immobilisée sur chaque groupe est mesurée et se trouve être d'environ 1,5pmole de phosphates minéraux éliminée en 1 heure. Les essais de biocompatibilité "in vivo" sont effectués sur des
chiens d'expérience comme décrit précédemment.
Après 15 jours d'insertion, les anneaux sont extraits et examinés. Tandis que les anneaux de référence se révèlent être complètement bouchés, les anneaux avec apyrase réticulée sont trouvés ouverts et avec seulement quelques thrombi à
l'intérieur.
L'activité résiduelle des anneaux traités avec apyrase, après insertion, est de 0,9pmole de phosphates minéraux
éliminée par heure.
Claims (6)
1. Procédé pour la préparation de matières biocompatibles caractérisé par le fait qu'il consiste à immobiliser sur des supports en polymère ou en métal un agent biologique approprié
capable d'éliminer l'ADP dans le sang.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le
fait que l'agent biologique est l'enzyme apyrase.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent biologique est immobilisé sur le support par
un procédé d'adsorption et de réticulation.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agent biologique est immobilisé sur le support par la formation d'une liaison covalente entre l'agent biologique
et les groupes fonctionnels existant sur le support.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, caractérisé par le fait que le support polymère est choisi parmLles polyamides aliphatiques et aromatiques, les polyesters et les polymères cellulosiques et analogues, qui
ont subi une hydrolyse ménagée.
6. Articles prothétiques, sondes, tubes, aiguilles, membranes, prothèses diverses et organes artificiels en général, biocompatibles, préparés selon le procédé décrit
dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.
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