FR229M

FR229M -

Info

Publication number: FR229M
Application number: FR836429A
Authority: FR
Inventors: Heing Tsung Huang; Thomas Akiyoshi Seto
Original assignee: Pfizer Inc; Charles Pfizer and Co Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1959-09-28
Filing date: 1960-08-22
Publication date: 1961-02-10
Also published as: BE595171A; GB899199A; ES261318A1; AT251189B; SE328581B

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.V. n° 836.429 Classification internationale :

N° 229 M A 61 k — C 07 d

Alcoyl-pénicillines a-substituées et leurs sels.

Société dite : Chas. PFIZER & Co. Inc. résidant aux États-Unis d'Amérique.

Demandé le 22 août 1960, à 16h 23m, à Paris.

Délivré par arrêté du 27 février 1961.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 6 de 1961.) (Demande de brevet déposée aux États-Unis d'Amérique le 28 septembre 1959, sous le n" 842.573, aux noms de MM. Hsing Tsung Huang et Thomas Akiyoshi Seto.) (Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n0 815.571, déposée le 13 janvier 1960.)

L'invention a pour objet des alcoyi-pénicillines «.-substituées et les sels de ces pénicillines, qui constituent de nouveaux composés antibiotiques.

Les divers composés pénicilliniques connus, qui sont tous obtenus, de manière courante, par biosynthèse, jouent un rôle très précieux dans l'arsenal du médecin.

Le terme « pénicilline » couvre un certain nombre de composés de structure :

0

-c-nh-ch-ch'

0=C—N-

:-ch/N

<

/CH3

ch3

-ch.cooa dans laquelle A désigne de l'hydrogène ou un radical saligène non toxiques qui ne diffèrent que par

0

II

la nature du groupe attaché en —C.

Les propriétés d'une pénicilline particulière sont déterminées par ce groupe attaché. Les pénicillines les plus connues et les plus répandues sont la benzylpénicilline et la phénoxyméthylpénicilline, dans lesquelles ce groupe est un radical benzyle ou phénoxyméthyle. La benzylpénicilline bien qu'efficace par la voie parentérale, présente une faible efficacité thérapeutique par la voie buccale. La phénoxyméthylpénicilline, par contre, présente une activité thérapeutique par la voie buccale. Toutefois, sa vitesse d'absorption et sa dégradation subséquente, dans l'organisme animal, en produits thérapeutiquement inactifs rendent souhaitable l'obtention de pénicilline ne présentant pas ces inconvénients.

On a découvert, à présent, une série de nouvelles alcoyl pénicillines a-substituées et de sels de ces pénicillines qui, bien qu'actives tant par la voie buccale que par la voie parentérale, sont particulièrement actives par la voie buccale. Les nouveaux composés présentent une structure différente de celle des phénoxyalcoylpénicillines connues, en ce sens qu'ils comportent un groupe substituant sur l'atome de carbone adjacent à la partie pénicillinique. Ces nouveaux composés présentent la formule générale suivante :

Ri O

k£

-s i II ,sx /CH3

Vx-ch-c-nh-ch-ch/ \c< =/ i i \cha

0=C—N-

—ch.coor2 (i)

dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un radical alcoyle, alcoxy, aminé, nitro, cyano, hydroxyle ou un atome d'halogène, R1 désigne un radical alcoyle, R2 désigne de l'hydrogène ou un radical saligène non toxiques et X désigne de l'oxygène ou du soufre.

L'invention englobe les sels non toxiques des formes acides de ces nouvelles pénicillines, c'est-à-dire les sels métalliques non toxiques, tels que les sels de sodium et de potassium, ainsi que les sels d'ammonium et d'ammonium substitués non toxiques, parexemple les sels d'aminés non toxiques tels que la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, la 1-éphèneamine, la N-benzyl-(3-phènéthylamine et d'autres aminés qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline.

On a constaté, de manière inattendue, que l'introduction d'un groupe alcoyle dans la molécule de phénoxy-méthyl-pénicilline produit des pénicillines qui, bien que possédant des spectres antibactériens similaires à celui de la phénoxyméthylpénicilline, tant vis-à-vis des micro-organismes à gram positif que vis-à-vis des micro-organismes à gram négatif,

1 - 41500

Prix du fascicule : 1 NF

[229 M] —

se caractérisant par des taux sanguins sensiblement plus élevés, par des vitesses d'absorption plus grandes et par une beaucoup plus grande résistance à la dégradation dans l'organisme animal, y compris dans l'organisme humain. Par exemple, l'a-phénoxy-éthylpénicilline et ses sels, lorsqu'ils sont administrés par la voie orale à des souris infectées de Staphylococcus aureus 5, révèlent une PDgo de 1,5 f*g/kg de poids du corps. Lors de l'administration à des souris, par la voie parentérale, une PD50 de 0,78 fig/kg est obtenue. La phénoxyméthylpénicilline testée dans les mêmes conditions et contre le même micro organisme révèle une PD50 de 2 f/g/kg par administration par la voie orale et une PD50 de 1,5 f/g/kg par administration par la voie parentérale. La PD50 est la dose, exprimée en /xg/kg de poids du corps, qui maintient 50 % des animaux d'essai en vie.

Lorsqu'elle est administrée à des chiens par la voie orale, l'a-phénoxyéthylpénicilline révèle une augmentation significative des taux sanguins à des doses de 10 mg/kg du poids du corps. Le tableau I donne une comparaison des teneurs du sérum sanguin en a-phénoxyéthylpénicilline et en son homologue bien connu qu'est la phénoxyméthylpénicil-line.

Tableau I Taux sanguin d'a-phénoxyéthylpénicilline chez le chien (Administration orale à 10 mg/kg de poids du corps)

Pénicilline

Temps en heures

0,5

1

2

3

5

mg/ml

a-phénoxyéthyl. . .

3,23

1,326

0,431

0,132

0,006

Phénoxyméthyl...

3,16

1,102

0,345

0,101

0

Chez les être humains, des augmentations significatives des teneurs en antibiotique du sérum sanguin sont obtenues par utilisation d'a-phénoxyéthylpénicilline au heu de phénoxyméthylpénicilline. L'administration orale d'a-phénoxyéthylpénicilline et de phénoxyméthylpénicilline à des êtres humains, à raison de 250 mg de l'antibiotique (calculée en acide libre) produit les teneurs suivantes en antibiotique du sérum sanguin :

(Voir tableau ci-contre)

On voit donc que l'a-phénoxyéthylpénicilline produit des effets thérapeutiques accrus et possède une action plus soutenue dans l'organisme animal, en comparaison de l'effet et de l'action d'une dose équivalente de phénoxyméthylpénicilline.

La répétition de ces examens de taux sanguins démontre la constance des niveaux bactéricides

2 —

Tableau II Teneurs du sérum sanguin humain en a-phénoxyéthylpénicilline

Pénicilline

Temps en heures

0,5

1

<>

3

ml

Test A

Phénoxyméthyl

1,0

1,3

0,6

0,2

a-phénoxyéthyl

1,4

3,4

1,8

0,8

Test B

Phénoxyméthyl

-

1,4

0,63

0,27

a-phénoxyéthyl

-

3,12

1,88

0,95

Dose = 250 mg (en acide libre).

élevés et la rapidité avec laquelle des concentrations thérapeutiques sont atteintes avec l'a-phénoxyéthylpénicilline. L'activité significative par la voie orale, jointe à la plus grande sécurité et à la plus grande facilité de la thérapeutique par la voie orale, par rapport à celle par la voie parentérale, fait de ce composé un composé de grande valeur pour la profession médicale.

Les a-phénoxyalcoylpénicillines homologues restantes et les phénolmercaptoalcoylpénicillines analogues désignées par la formule II révèlent aussi des taux sanguins plus élevés et des vitesses d'absorption plus grandes dans le corps de l'animal.

Au surplus, ces nouvelles pénicillines sont, de manière inattendue, beaucoup plus résistantes à la dégradation en acide 6-amino-pénicillanique dans l'organisme animal, y compris dans l'organisme humain, que la phénoxyméthylpénicilline, par exemple. L'analyse chromatographique sur papier d'échantillons d'urine humaine, après ingestion par la voie orale d'a-phénoxyéthylpénicilline, a révélé une présence très faible d'acide 6-aminopénicil-lanique dans l'urine. Par ailleurs, l'acide 6-amino-pénicillanique est rapidement détecté dans l'urine de la plupart des sujets testés, après l'administration par la voie orale de phénoxyméthylpénicilline. Il semble donc que le substituant en alpha sur la chaîne latérale de pénicilline freine les processus de dégradation, qui donnent lieu à une scission du groupe amide. Les particularités avantageuses sus' décrites des nouvelles pénicillines permettant l'administration de ces produits de valeur à des doses sensiblement du même ordre de grandeur, mais à des intervalles moindres que, par exemple, pour la phénoxyméthylpénicilline. On peut aussi employer des doses quelque peu moindres des nouvelles pénicillines. Le régime et le dosage particuliers adoptés seront cependant fixés par le médecin, en tenant compte de l'âge, du poids et de l'état du patient.

Les produits de valeurs tels que l'a-phénoxy-éthylpénicilline, sont remarquablement efficaces pour le traitement d'un certain nombre d'infections chez l'animal, notamment chez l'être humain. A cette fin, on peut utiliser la matière pure ou des mélanges de celle-ci avec d'autres antibiotiques. Pour l'administration à l'être humain et aux animaux, on utilise un véhicule ou support non toxique, c'est-à-dire un véhicule ou support non toxique lorsqu'il est administré en une quantité suffisante pour fournir la dose requise d'a-phénoxyéthylpéni-cilline. Ce véhicule ou support peut être un véhicule pharmaceutique quelconque, par exemple liquide ou solide, notamment de l'eau, de l'éthanol aqueux, du sirop, du sérum physiologique, du glucose, de l'amidon, du lactose, du phosphate de calcium, ou un aliment pour animal. L'administration peut s'opérer par la voie orale ou par la voie parentérale. Cependant, la voie orale est préférée à cause des teneurs plus élevées en produit actif qu'elle permet d'obtenir dans le sang.

Les nouvelles alcoyl pénicillines «-substituées et leurs sels se préparent par réaction d'acide 6-amino-pénicillanique ou d'un sel de cet acide, avec un acide alcanoïque alpha-substitué ou un dérivé d'un tel acide contenant le groupe :

Ri 0

Vx-CH-C

rX=/

ou des réactifs formant ce groupe in situ, puis, si R2 désigne de l'hydrogène, en faisant réagir, si on le désire, le produit avec une base comportant un radical saligène non toxique.

Ces nouvelles alcoyl pénicillines a-substituées peuvent être préparées par réaction de l'acide 6-aminopénicillanique avec : 1° le chlorure d'alcanoyle substitué approprié tel que le chlorure d'oc-phénoxy-propionyle; 2° l'anhydride d'acide alcanoïque substitué approprié, tel que l'anhydride a-phénoxypro-pionique; 3° des anhydrides mixtes appropriés, tels que l'anhydride t-butoxyformyl-a-phénoxypro-pionique. Les composés en question peuvent également être préparés par réaction d'acide 6-amino-pénicillanique avec une carbodiimide, telle que la 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et l'acide alcanoïque substitué approprié, tel que l'acide a-phénoxypro-pionique.

Des matières de départ appropriées sont les suivantes :

Acide a-phénoxypropionique;

Acide a-phénoxybutyrique;

Acide a-phénoxyvalérique;

Acide a-phénoxyhexanoïque;

Acide a-phénoxyheptanoïque ;

Acide «-phénylmercaptopropionique ;

Acide a-phénylmercaptobutyrique ;

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Acide a-phénylmercaptovalérique ;

Acide a-phényimercaptohexanoïque;

Acide a-phénylmercaptooctanoïque;

Acide a-phénoxyisobutirique ;

Acide a-phénoxyisovalérique;

Acide a-phénylmercaptoisobutyrique,

ainsi que leurs chlorures et leurs anhydrides". Les acides phénylmercaptoalcanoïques se préparent de la manière décrite par Plummerer, Ber. 43,1408 par la réaction de l'acide a-bromoalcanoïque désiré, tel que l'acide a-bromopropionique, avec du thio-phénol en solution neutre.

On préfère utiliser la réaction d'acide 6-amino-pénicillanique avec le chlorure d'acide alcanoïque substitué approprié, tel que le chlorure d'a-phénoxy-propionyle, en présence d'un accepteur d'acide, à un pH neutre à modérément alcalin, c'est-à-dire à un pH compris entre environ 6,0 et environ 9,0, étant donné que ce mode opératoire fournit des rendements substantiels en produit désiré.

Lorsqu'elles sont préparées de cette manière, les nouvelles pénicillines sont obtenues sous forme de sels de sodium ou de potassium. Elles sont aisément converties en la forme acide, par neutralisation à l'aide d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique et elles sont'récupérées par filtration ou centrifugation de l'acide précipité.

Les formes acides des nouvelles pénicillines sont à leur tour aisément converties en leurs sels, par réaction avec une base appropriée. Ainsi, par traitement de la pénicilline désirée, en solution aqueuse, avec de l'hydroxyde d'ammonium, on obtient le sel d'ammonium. De manière similaire, d'autres sels sont formés, notamment les sels de calcium, de magnésium, de baryum, de potassium et de sodium. Au surplus, des sels d'amines, tels que la procaïne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyléthyiènediamine, la 1-éphènamine et la N-benzyi-p-phénéthylamine Se préparent, par réaction d'une solution de la pénicilline appropriée dans un solvant aqueux ou non aqueux, avec l'amine désirée. En variante, les sels d'aminé se préparent en solution aqueuse, par réaction d'un sel métallique de la pénicilline désirée, par exemple le sel sodique, avec le sel acide d'aminé désiré, par exemple le chlorhydrate d'amine.

L'introduction des groupes alcanoyle substitués, tels que le groupe a-phénoxypropionyle, qui contiennent un atome de carbone asymétrique, dans la molécule d'acide 6-amino-pénicillanique, produit une pénicilline avec un centre asymétrique dans la chaîne latérale et permet la formation de deux nouvelles pénicillines épimères. Le produit isolé d'un mélange réactionnel donné est constitué par un mélange de-deux composés stéréoisomères, qui sont tous deux biologiquement actifs.

Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la préparation de certains composés faisant l'objet de l'invention.

[229M!] —

Exemple 1. — A une solution bien agitée de 30 g d'acide 6-aminopénicillanique, de 400 ml de bicarbonate de sodium à 3 %, de 200 ml d'acétone et de 5 ml d'une solution à 50 % d'hydroxyde de sodium, on ajoute graduellement, en l'espace d'une heure, à 0 °C, une solution de 20 g de chlorure d'a-phén-oxypropionyle (préparé à partir d'acide a-phénoxy-propionique et de chlorure de thionyle) dans 100 ml d'acétone. Le pH est maintenu à 7,5 par addition d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité à température ambiante, pendant trente minutes, après la fin de l'addition. 200 ml d'eau sont alors ajoutés et la solution est extraite avec un volume équivalent d'éther. La phase éthérée est jetée et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 2,5 à l'aide d'acide phosphorique, après quoi on extrait cette phase aqueuse à deux reprises avec 300 ml de mé-thylisobutylcétone. Les extraits combinés à la mé-thylisobutylcétone sont alors extraits avec 300 ml d'eau et, après avoir encore ajouté 300 ml d'eau, le pH est ajusté à 6,5 par addition d'hydroxyde de potassium 5N. La phase aqueuse est séparée et séchée par congélation, en sorte que l'on obtient le sel potassique de l'a-phénoxyéthylpénicilline, sous forme d'une poudre.

Le sel potassique est purifié et obtenu sous forme cristalline par dissolution dans de l'acétone : eau (4 :1) à raison de 1 g de poudre sèche par 6,5 ml du mélange acétone : eau, par addition de 19 ml d'acétone par gramme de poudre' et par repos à la température ambiante. Le sel potassique cristallisé est filtré à la trompe, lavé avec de l'acétone sèche et séché sous vide. L'essai chimique du produit cristallin par le procédé à l'hydroxylamine décrit par Grove et autres, « Essay Methods of Antibiotics », Médical Encyclopedia, Inc. 1955, New-York, N. Y., page 17 a révélé que le produit était constitué pour plus de 99 % par du sel potassique d'a-phénoxyéthyl pénicilline. Le pouvoir rotatoire spécifique d'une solution à 1 % dans de l'eau est [a] f,5° = + 207.

Exemple 2. — A une solution bien agitée de 0,216 g d'acide 6-aminopénicillanique dissous dans 15 ml d'eau contenant 2,1 g de bicarbonate de sodium, on ajoute une solution de 0,530 g d'anhydride a-phénoxypropionique dans 10 ml d'acétone en l'espace de dix minutes, à température ambiante. Après une demi-heure à température ambiante, le mélange est acidifié jusqu'à pH 2,2 à l'aide d'acide phosphorique et extrait à l'aide d'éther. L'extrait éthéré est alors amené à passer dans une colonne de silice tamponnée par du phosphate (pH : 6,0) et la colonne est développée avec une solution éther-méthanol et éluée avec un phosphate tampon dilué à pH : 7,0. L'éluat est acidifié jusqu'à pH 2,2 à l'aide d'acide phosphorique et l'éluat acide est extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est alors extrait à son tour avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium, après quoi le sel potassique est récupéré en séchant par congélation. Ce sel est purifié davantage de la manière décrite dans l'exemple 1.

Exemple 3. — A une solution de 0,166 g d'acide a-phénoxypropionique dans 10 ml de tétrahydro-furane, on ajoute 0,204 g de 1,3-dicyclohexylcarbo-diimide dans 5 ml de tétrahydrofurane et une solution de 0,216 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 20 ml d'un mélange eau : tétrahydrofurane (1/1) contenant suffisamment de bicarbonate de sodium, pour former une solution claire. Le mélange est laissé au repos à température ambiante pendant une heure. Il est ensuite dilué avec de l'eau, filtré pour éliminer la 1,3-dicyclohexylurée et la 1,3-dicyclohexylcarbodiimide n'ayant pas réagi, après quoi on opère de la manière décrite dans l'exemple 2, sauf que l'on utilise de l'hydroxyde de sodium au lieu d'hydroxyde de potassium. Le sel de sodium de l'a-phénoxyéthylpémcillme est ainsi produit.

Exemple 4. — Une solution d'acide a-phénoxypropionique (0,330 g) et de triéthykmine (0,3 ml) dans 10 ml d'acétone sèche est agitée vigoureusement et refroidie à — 5 °C. Une solution de chloro-carbonate de t-butyle (0,2 ml) dans 3 ml d'acétone sèche est ajoutée goutte à goutte et, après quinze minutes, le mélange contenant de l'anhydride t-butoxyformyle-a-phénoxypropionique et du chlorhydrate de triéthylamine est refroidi à — 50 °C. Il est lentement ajouté à une solution d'acide 6-aminopénicillanique (0,430 g) dans 20 ml de bicarbonate de sodium à 3 % et 5 ml d'acétone, la température étant maintenue à 0° — 5° C. Le mélange réac-tionnel est alors admis à revenir à la température ambiante et, après une demi-heure, l'a-phénoxyéthylpénicilline produite est isolée, de la manière décrite dans l'exemple 2, sous forme de sel de potassium.

De manière similaire, les pénicillines suivantes sont préparées :

a-phénoxy-n-propylpénicilline ; a-phénylmercaptoéthylpénicilline ; a-phénoxy-n-butylpénicilline ; a-phénoxy-a-méthyléthylpénicilline.

En opérant de la même manière, mais en utilisant de l'anhydride éthoxyformique-a-phénoxypropio-nique au lieu d'anhydride t-butoxyformique-a-phénoxypropionique, £ se forme également du sel de potassium de l'a-phénoxyéthylpénicilline.

Exemple 5. — En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure d'acyle approprié, les pénicillines suivantes sont préparées sous forme de leurs sels de potassium : a-phénoxy-n-propylpénicillin e ; a-phénoxy-n-butylpénicilline ; œ-phénoxy-n-pentylpénicilline ; a-phénoxy-n-hexylpénicilline ; a-phénoxy-n-heptylpénicilline ;

— 5

a-phénoxy-a-méthylétjiylpéniciHine; a-phénoxy-ji-méthylpropyl-pénicilline; a-phényhnercapto-éthylpénicilline; a-phénylmercapto-n-propylpénicilline; a-phénylmercapto-n-pentylpénicilline; a-phénylmercapto-n-heptylpénicilline; a-phénylmercapto-oc-méthyléthylpénicilline; «-phénylmercapto-p-méthyi-propyipéniciliine. Exemple 6. — Par acidification de solutions aqueuses des produits des exemples 1, 2 et 5 jusqu'à pH 2,2 avec de l'acide chlorhydrique 6N, suivie d'une réfrigération pendant deux heures, les formes acides des pénicillines précipitent. Les produits sont récupérés par filtration à la trompe, puis lavés avec de l'eau froide et séchés sous vide. Les acides suivants sont ainsi préparés : oc-phénoxy-n-propylpénicilline ; a-phénoxy-n-butylpénicilline ; a-phénoxy-n-pentylpénicilline ; a-phénoxy-n-hexylpénicilline ; a-phénoxy-n-heptylpénicilline ;

a-phénoxy- a-méthyléthyl-p énicilline ; a-phénoxy-fS-méthylpropyl-pénicilline; a-phénylmercaptoéthylpénicilline; a-phénylmercapto-n-propylpénicilline; a-phénylmercapto-n-pentylpénicilline; a-phénylmercapto-n-heptylpénicilline ; a-phénylmercapto-a-méthyléthylpénicilline; a-phénylmercapto-[3-méthylpropylpénicilline. Exemple 7. — Les sels de sodium et d'ammonium des produits de l'exemple 6 se préparent par neutralisation d'une suspension de l'acide pénicilla-nique approprié (0,001 mole) dans 20 ml d'eau avec une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium ou d'ammonium. Les sels sont isolés par séchage par congélation et obtenus sous forme cristalline, de la manière décrite dans l'exemple 1.

Exemple 7. — A 0,001 mole de chacun des produits de l'exemple 5 dans 10 ml d'eau, on ajoute 0,001 mole de chlorhydrate de N,N'-dibenzyléthyl-ènediamine dans 20 ml d'eau. Le mélange est agité vigoureusement et les sels de N,N'-dibenzyléthyl-

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ènediamine qui précipitent, sont filtrés à la trompe, lavés à l'eau et séchés.

De manière similaire, en utilisant au lieu de chlorhydrate de N.N'-dibenzyléthyiènediamine, une quantité équivalente du chlorhydrate approprié, des sels d'aminés sont préparés avec les aminés suivantes :

Procaïne;

Dibenzylamine;

1-éphènamine.

N-benzyl-p-phénéthylamine.

Exemple 9. — A 352 mg d'a-phénoxyéthylpénicilline dans 20 ml de méthylisobutylcétone, on ajoute une solution de 236 mg de procaïne base dans 10 ml d'éthanol. Après quatre jours de repos à température ambiante, le précipité qui se. forme est filtré à la trompe, lavé à l'éther et séché. Il est identique au sel de procaïne de l'a-phénoxyéthyl-pénicilline préparé dans l'exemple 8.

De manière similaire, on prépare le sel de procaïne de l'a-phényimercaptoéthyipénicilline.

résumé

L'invention a pour objet des alcoyl-pénicillines a-substituées, et leurs sels, correspondant à la formule générale développée suivante :

R1 O

^—V 1 11 yCHs

C VX-CH-C-NH-CH-CH/ \C< rA==/ j J | \CHa

0=C—N CH. COOR2

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoxyle, amino, nitro, cyano, hydroxyle ou un halogène, R1 est un alcoyle, R2 est de l'hydrogène ou un radical formant des sels non toxiques et X est de l'oxygène ou du soufre.

Société dite : Chas. PFIZER & Co. Inc.

Par procuration :

Plasseraud, Devant, Gutmann, Jacqdeun

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la (Convention, Paris (15*).