FI89708C

FI89708C - Kromoforhaltiga solskyddsfoereningar, dessa innehaollande solskyddskompositioner och foerfarande foer kosmetiskt skyddande av huden mot uv-straolning

Info

Publication number: FI89708C
Application number: FI872841A
Authority: FI
Inventors: Anthony Daniel Sabatelli
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1993-11-10
Also published as: NZ220878A; DE3781048D1; FI89708B; FI872841A; JP2675007B2; EP0251398A3; GR3005686T3; CA1324154C; EP0251398A2; DK330187D0; DK330187A; IE871720L; EP0251398B1; JPS6372621A; AU612321B2; FI872841A0; DE3781048T2; AU7475687A; IE59768B1

Description

89708

Kromoforipitoisia auringonsuojayhdisteitä, niitä sisältäviä auringonsuojakoostumuksia ja menetelmä ihon kosmeettiseksi suojaamiseksi UV-säteilyltä 5 Tämä keksintö koskee uusia kromoforipitoisia yhdis teitä, jotka ovat käyttökelpoisia auringonsuoja-aineina. Näillä kromoforiyhdisteillä on kyky absorboida voimakkaasti auringonvaloa sekä UVA- että UVB-aallonpituusalu-eella. Tämä keksintö koskee myös uusia ihonsuojakoostumuk-10 siä jotka suojaavat tehokkaasti ihoa auringonvalon sekä UVA- että UVB-aallonpituussäteilyltä. Lopuksi tämä keksintö koskee myös menetelmää ihon kosmeettiseksi suojaamiseksi UVA- ja UVB-aallonpituussäteilyn vaikutuksilta, kuten päivettymiseltä.

15 Auringonvalon ihoa vahingoittavat vaikutukset ovat hyvin osoitettavissa. Tästä huolimatta ihmisten on pakko olla pitkiä aikoja auringossa työnsä vuoksi. Toiset ovat auringossa pitkiä aikoja vapaa-aikojensa toimien vuoksi ja/tai halusta tulla päivettyneen näköisiksi. Pääasialli-20 nen lyhytaikainenvaara pitkäaikaiseeta auringonvalolle al-* ' tistumisesta on punettuma (se on päivetys). 290 - 320 na- nometrin aallonpituinen ultravioletti-säteilyalue, josta ‘ : kosmeettinen teollisuus käyttää nimitystä "UVB"-aallonpi- tuusalue, on tehokkain punettumanaiheuttava UV-säteily-25 tyyppi. Myöskin 320 - 400 nanometrin aallonpituinen ultra-violetti-säteilyalue, josta kosmettinen teollisuus käyttää nimitystä "UVA"-aallonpituusalue, aiheuttaa punettumaa.

.. . Lyhytaikaisen UVA- ja UVB-auringonvalon aiheuttaman punettumavaaran lisäksi esiintyy myös pitkäaikaisia vau-\ 30 rioita, jotka liittyvät tähän UV-säteilylle altistumiseen.

: ‘ Eräs näistä pitkäaikaisista vaurioista on ihon pinnan pa- hanlaatuiset muutokset. On suoritettu lukuisia epidemolo-gisia tutkimuksia, ja tulokset osoittavat varteenotettavaa yhteyttä auringonvalolle altistumisen ja ihmisen ihosyö-35 vän välillä. Toinen pitkäaikainen ultraviolettisäteilyn 2 89708 aiheuttama vaurio on ihon ennenaikainen vanhettuminen. Tälle tilalle on tyypillistä ihon rypistyminen ja kellastuminen, yhdessä muiden fysikaalisten muutosten kuten rohtuman, verisuoniluoman (hämähäkki-suonet), aurinkosarveis-5 tumien (kasvaimien), mustelmien (ihonalaisten verenvuoto-vaurioiden), ja elastisuuden häviämisen kanssa. Haitallisia vaikutuksia, jotka liittyvät UVA- ja UVB-aallonpitui-selle säteilylle altistumiseen, on käsitelty täydellisemmin julkaisussa DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products", 10 Handbook of Nonprescription Drugs, 7th Ed., Chapter 26, sivuilla 499 - 511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.; 1982); Grove and Forbes, "A Method for Evaluating the Photoprotective Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation", International Journas of Cosmetic 15 Science, 4, sivuilla 15 - 24 (1982); ja U.S.patentti 4 387 089, De Polo, julkaistu heinäkuun 7 päivänä 1983; jotka kaikki paljastukset on liitetty tähän viitteiksi. Siten, vaikkakin ultraviolettisäteilyn välittömät vaikutukset voivat olla kauneussyistä ja sosiaalisesti ilahduttavia, 20 pitkäaikaiset vaikutukset ovat kumulatiivisia ja mahdollisesti vakavia.

Auringonsuojakoostumukset jotka sisältävät molekyylien seoksia, jotka absorboivat erilaisten UV-aallonpi-·.: tuuksien kohdalla ja jotka siten suo jaavat ihoa, ovat ala- ·.. 25 11a tunnettuja. Esimerkiksi US-patentissa 4 264 581, Kerk- .·. hof, ym. (julkaistu huhtikuun 28 päivänä 1981), esitetään auringonsuojakoostumus joka sisältää 2-etyyliheksyylidime-tyyli-para-aminobentsoaatin ja 2-hydroksi-4-metoksibentso-fenonin seosta; US-patentissa 3 751 563, Richardson (jul-30 kaistu elokuun 7 päivänä (1973), esitetään auringonsuojakoostumus joka sisältää 2-etoksietyyli-parametoksikinna-maatin, amyyli-para-dimetyyliaminobentsoaatin, homomentyy-lisalisylaatin ja 2-hydroksi-4-metoksibentsofenonin seosta; ja US-patentissa 3 636 077, Stauffer (julkaistu tammi-35 kuun 18. päivänä 1972), kuvataan auringonsuojakoostumuk- S 9 7 G 8 3 siä, jotka sisältävät 5-bentsoyyli4-hydroksi-2-metoksi-bentseenisulfonihapon ja 4-aminobentsoehappojen suoloja tai estereitä.

Edellä mainituista kehittelyistä huolimatta esiin-5 tyy jatkuvaa tarvetta aikaansaada uusia yhdisteitä ja koostumuksia, jotka suojaavat tehokkaasti ihoa ultraviolettisäteilyltä sekä UVA- että UVB-säteilyalueiden osalta. Tämän mukaisesti tämän keksinnön kohteena on aikaansaada uusia kromoforipitoisia yhdisteitä jotka ovat tehokaita 10 auringonsuoja-aineita sekä UVA- että UVB-säteilyä vastaan, samoin kuin auringonsuojakoostumuksia, jotka sisältävät näitä kromoforipitoisia yhdisteitä. Tämän keksinnön lisäkohteena on menetelmä ihmisten tai alempien eläinten ihon suojaamiseksi UVA- ja UVB-aallonpituuksille altistumisen 15 vaikutuksilta käyttämällä tämän keksinnön mukaisia aurin-gonsuojayhdisteitä ja -koostumuksia.

Tämän keksinnön lisäkohteena on aikaansaada sellaisia uusia kromoforipitoisia yhdisteitä, joilla on laajat ja voimakkaat absorptiospektrit sekä UVA- että UVB-sätei-20 lyalueella. Tämän keksinnön lisäkohteena on aikaansaada auringonsuojayhdisteitä ja -koostumuksia, jotka eivät absorboidu helposti ihoon; joilla on aikaisempaa parempi aurinkosuojavaikutus ja vähäisempi taipumus aiheuttaa al-lergiaa, ärsytystä, tai käytöstä aiheutuvia toksisuuson-25 gelmia, ja jotka ovat hiertoa kestäviä. Lisäkohteena on lisäksi aikaansaada auringonsuojayhdisteitä ja -koostumuksia, jotka antavat pysyvän ja tasaisen suojan sekä UVA-... että UVB-säteilyä vastaan; jotka ovat kosmeettisesti hy väksyttäviä; ja jotka ovat helposti formuloitavissa aurin-30 gonsuoja-yhdistelmiksi.

: ' Nämä ja muut kohteet ilmenevät helposti seuraavasta yksityiskohtaisesta selityksestä.

Tämä keksintö koskee uusia kromoforipitoisia auringonsuojayhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia auringon-35 suoja-aineina, jotka yhdisteet absorboivat tehokkaasti 4 o c 7 r 0 / / >. w t ultravioletti-säteilyä sekä UVA- että UVB-aallonpituusalu-eella. Näitä uusia yhdisteitä muodostetaan sitomalla kova-lenssisidoksin valittu UVA:ta absorboiva kromoforiosa ja valittu UVB:tä absorboiva kromoforiosa yhteen samaan mole-5 kyyliin. Nämä kromoforiosat on kytketty siten, että kromo-foriosien elektronisysteemit ovat kytkeytyneet suoraan tämän kovalenttisidoksen kautta muodostaen näin uuden kromo-fori-pitoisen yhdisteen.

Tämä keksintö koskee edelleen auringonsuojakoostu-10 muksia. Nämä koostumukset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttävää auringonsuoja-aineen kantajaa ja kromoforipi-toisia yhdistettä, jolle on yleisesti tyypillistä, että siinä on sekä UVA-absorboiva kromoforiosa että UVB-absor-boiva kromoforiosa. Jälleen kromoforiosat ovat sitoutuneet 15 kovalenttisidoksin, siten, että näiden osien elektronisysteemit ovat kytkeytyneet suoraan kovalenssisidoksen avulla.

Lopuksi tämä keksintö koskee myös menetelmiä ihmisten tai alempien eläimien ihon kosmeettiseksi suojaamisek-20 si UVA- ja UVB-aallonpituuksien säteilyn vaikutuksilta, kuten punettumalta. Sellaisiin menetelmiin sisältyy tämän keksinnön yhteydessä käyttökelpoisen tehoavan auringonsuo-jayhdistekerroksen levittäminen paikallisesti ihmisen tai alemman eläimen iholle.

25 Tämän keksinnön mukaiset uudet kromoforipitoisia yhdisteet on saatu kahdesta kromoforiosasta, joilla on erilainen ultraviolettisäteilyn absorptiospekri. Erityisesti toinen kromoforiosista absorboi pääasiallisesti UVB-säteilyalueella, ja toinen absorboi voimakkaasti UVA-sä-30 teilyalueella. Edelleen näissä molekyyleissä kromoforiosat ovat sitoutuneet molekyyliin kovalenttisidoksin, jotka mahdollistavat kromoforiosien elektronisysteemien kytkeytymisen suoraan sidoksen avulla toisiinsa, niin että ne muodostavat uuden kromoforin.

35 Täsmällisemmin sanoen toiselle kromoforiosista on

O O 7 Γ· O

5 n? / uυ tyypillistä, että se tehoaa absorboimalla voimakkaasti säteilyä UVA-alueella, kun se on erillisenä itsenäisessä molekyylissä. Toiselle kromoforiosalle on tyypillistä, että se tehoaa absorboimalla voimakkaasti UVB-alueella kun se 5 on erillisenä itsenäisessä molekyylissä. Nämä kaksi kromo-foriosaa ovat sitoutuneet kovalenttisidoksin siten, että niiden elektronisysteemit ovat kytkeytyneet suoraan muodostaen täten uusia tämän keksinnön mukaisia kromoforipi-toisia yhdisteitä.

10 Tämän keksinnön mukaisia auringonsuojayhdisteitä ovat yhdisteet, joilla on yleinen kaava X - O - Z.

15 jossa (a) X on UVA-absorboiva osa, joka on (0 20 0 0 tai 25 OH 0 30 (b) Z on UVB-absorboiva osa, joka on ,U o 35 *2*-(0y'- tai Q G 7 r ·- 6 ^ ' ·" >- 0 jolloin A on H tai -OCH3; ja R on haarautumaton tai haarau-10 tunut alkyyli, jossa on 1 - 20 hiiliatomia. Tässä kaavassa X-ryhmä on UVA-absorboiva kromofori, joka on substituoitu, karbonyyli-pitoinen, aromaattisen renkaan sisältävä osa. Tässä UVA-absorboivassa osassa eristettynä itsenäisenä kromoforina on ainakin yksi absorptiomaksimi (osoitettu 15 tässä merkillä λ BUktl ja selostettu täydellisemmin seuraa-vassa) aaltopituusalueella noin 320 - noin 400 nm. Tämän absorptiomaksimin molaarinen absorptioarvo (osoitettu tässä merkillä " ", ja laskettu seuraavassa selostetulla tavalla on ainakin noin 9 000, edullisesti ainakin noin 20 20 000 ja edullisimmin ainakin noin 30 000.

Edellä esitetyssä kaavassa Z-ryhmä on UVB-absor-boiva kromofori, joka on substituoitu, karbonyylipitoinen, aromaattisen renkaan sisältävä osa. Tässä UBV-absorboivas-sa osassa eristettynä itsenäisenä kromoforina, molaarinen 25 absorptioarvo on ainakin noin 4 000, edullisesti ainakin noin 15 000 ja edullisimmin ainakin noin 25 000, ainakin yhdellä aallonpituudella, joka on alueella noin 290 - noin 320 nm. Kun Z-ryhmä on ainoana kromoforina molekyylissä, sillä on ainakin yksi absorptiomaksimi λ^ alueella noin ‘30 290 - noin 320. Tämän absorptiomaksimin molaarinen abrorp- tioarvo ε on edullisesti ainakin noin 4 000, edullisemmin ainakin noin 15 000, ja edullisimmin ainakin noin 25 000. Ollessaan ainoana kromoforina molekyylissä, Z-ryhmällä ei sitä paitsi ole maksimia, jonka E on suurempi kuin noin 35 9 000 minkään noin 320 nm ylittävällä aallonpituudella.

8 9 7GC

7 Näiden X- ja Z-kromoforiosien elektronisysteemit ovat kytkeytyneet toisiinsa siten, että elektronit ovat yhteiset.

Tämän keksinnön mukaiset auringonsuojayhdisteet ab-5 sorboivat valoa näkyvällä aallonpituusalueella (so. noin 4000 nm:n yläpuolella) ensisijaisesti vain heikosti tai ei lainkaan. Yhdisteet ovat sen vuoksi joko vain lievästi värillisiä (esim. vaaleankeltaisia tai kermanvärisiä) tai ovat pääasiallisesti valkeita. Tämä on kosmeettisista 10 syistä toivottavaa. Täten auringonsuoja-aineiden c ei ole suurempi kuin noin 500 millään yli noin 400 nm:n aallonpituudella, ja edullisimmin on pääasiallisesti nolla jokaisella yli noin 400 nm:n aallonpituudella.

Spesififisiä tämän keksinnön mukaisia auringon- 15 suojayhdisteitä ovat esimerkiksi: 20 4-N, N-dimetyyliaminobentsoehappoesteri-4-hydroksidibentso-yylimetaanin kanssa ("yhdiste 1”);

•V-®- CH-CMC

. . 4-metoksikanelihappoesteri 4-hydroksidibentsoyylimetaanin kanssa ("yhdiste 2"); 30 35 \ 8 Q ς 7 r. o 4-metoksikanelihappoesteri 4-hydroksi-4'-metoksidibentso-yylimetaanin kanssa ("yhdiste 3"); 4-N,N-(2-etyy1iheksyy1i)metyy1iaminobentsoehappoesteri 4-10 hydroksidibentsoyylimetaanin kanssa ("yhdiste 4"); ja 15 4-N,N-dimetyyliaminobentsoehappoesteri2,4-dihydroksibent-sefenonin kanssa ("yhdiste 5"); N,N-di(2-etyyliheksyyli)-4-aminobentsoehappoesteri 4-hyd-rokisdibentsoehappoesteri 4-hydroksidibentsoyylimetaanin . : 25 kanssa ("yhdiste 6"); ja 30 4 -N, N- (2-etyy 1 iheksyy 1 i) metyy1 iaminobent soehappoester i 2,4-dihydroksidibentsofenonin kanssa ("yhdiste 7").

Tämän keksinnön mukaisia auringonsuojayhdisteitä voidaan valmistaa kaupan olevista, kromofori-pitoisista 35 molekyyleistä. Tyypillisesti auringonsuojayhdisteiden syn- 9

P O 7 r O > / e L

teesi saadaan aikaan esteröinti- tai amidointireaktioin. Synteesimenetelmiä, jotka ovat yleisesti sovellettavissa tämän keksinnön mukaisten auringonsuojayhdisteiden syntetisointiin, ovat esittäneet esimerkiksi US-patentissa 5 4 002 733, julkaistu tammikuun 11. päivänä 1977, Degen ym.; ja US-patentissa 4 115 547, julkaistu syyskuun 19. päivänä 1978, Degen ym. Tyypillisiä menetelmiä tämän keksinnön mukaisten auringonsuojayhdisteiden sytentisoimisek-si on esitetty seuraavissa esimerkeissä.

10 Termi "itsenäinen kromofori", tässä käytettynä, tarkoittaa kromoforiosaa (so. joko X- tai Z-ryhmää) sen ollessa sitoutuneena ryhmään -0-R2 (jossa R2 merkitsee ly-hytketjuista alkyyliryhmää, esim. metyyliä tai etyyliä; ensisijaisesti metyyliä) eikä kroforiosaa, joka on sitou-15 tuneena happiatomiin yhdisteessä X-O-Z. Esimerkiksi itse näisiä edellä esitetyn yhdisteen 5 kromoforeja ovat 4-N,N-dimetyyliaminobentsoehapon ja 2-hydroksi-4-metoksibentso-fenonin etyyliesteri. Niin ikään esimerkkinä edellä esitetyn yhdisteen 4 itsenäisistä kromoforeista ovat 4-N,N-(2-20 etyyliheksyyli)metyyliaminobentsoehapon ja 4-metoksi-di- bentsoyylimetaanin metyyliesteri.

Termi "molaarinen absorptiokyky tässä käytettynä on kvantitatiivinen mitta-arvo molekyylin kyvystä absorboida ultraviolettivaloa tietyllä aallonpituudella. Molaarinen : 25 absorptiokyky ilmoitetaan tietyn valon aallonpituuden kohdalta molaarisena absorptio-kertoimena (esitetty tässä merkillä ”t", joka on ilmaistu yksikköinä litra/mooli cm), joka on laskettu yhtälöstä:

30 , A

le jossa "1" on matkan pituus (senttimetreinä) absorboivassa aineessa, jonka läpi valo kulkee; ”c" on kromoforimolekyy-35 Iin konsentraatio (mooleina litraa kohden) ; ja ”A" on ab- 8 9 7 G e 10 sorbanssi. Absorbanssi lasketaan havaitusta erosta valon tietyn aallonpituuden intensiteetistä ennen sen kulkemista kromoforimolekyylipitoisen absorboivan aineen läpi ja läpikulun jälkeen. Täten absorbanssi lasketaan yhtälöstä: 5 i o A = 1ο910 - 10 jossa •Ίο" on tietyllä aallonpituudella tulevan säteilyn intensiteetti sen tullessa absorboivaan aineeseen ja "I" saman tietyn aallonpituuden säteilyn intensiteetti, kun se on kulkenut absorboivan aineen läpi.

15 Molaarisen absorptiokyvyn laskeminen valon tietyllä aallonpituudella on alalla hyvin tiedossa, ja sitä on käsitelty yksityiskohtaisemmin julkaisussa Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds, 2nd Ed. , Vol. 1, s. 399-408 (Grasselli and Ritchey, Editors; 20 CRC Press, Inc., Cleveland, Ohio, 1975). Laitteistot, jotka ovat käyttökelpoisia intensiteettimittausten suorittamiseksi molaarisen absorptiokyvyn laskemiseksi, ovat myöskin alalla hyvin tunnettuja (esim. Varion DMS-100 ja Beckman DU-7). Molaarisia absorptiokykyarvoja tyypillisille 25 tämän keksinnön yhdisteille on esitetty seuraavissa esimerkeissä.

Termi '’absorptiomaksimi" tässä käytettynä tarkoittaa säteilyn aallonpituutta, jonka kohdalla kromoforipi-toisella molekyylillä on surin molaarinen absorptiokyky 30 verrattuna aallonpituuksiin, jotka ovat välittömästi ab-sorptiomaksimi-aallonpituuden ylä- tai alapuolella. Täten tyypillisessä UV-säteilyabsorptiospektrissä absorptiomaksimi on helposti todettavissa piikkinä spektrikäyrässä joka on kehitetty UV-absorptiota mittaavalla laitteella. 35 Absorptiomaksimi (esitetty tässä merkillä λ tyypillis-

8 9 7 G C

11 ille tämän keksinnön mukaisille auringonsuojayhdisteille on esitetty seuraavissa esimerkeissä.

Tämän keksinnön yhteydessä käyttökelpoisilla aurin-gonsuojayhdisteillä on useita toivottavia ominaisuuksia 5 verrattuna yksinkertaiseen UVA-absorboivan molekyylin ja UVB-absorboivan molekyylin seokseen. Erityisen hyödyllisiä ovat tämän keksinnön mukaisten uusien kromoforien suuret arvot ja laajat absorptiospektrit. Tämä mahdollistaa pienempien tämän keksinnön mukaisten auringonsuojayhdisteiden 10 määrien käytön molekyylien seokseen verrattuna saman määräisen auringonsuojakyvyn saavuttamiseksi. Lisäksi tämä antaa paremman auringonsuojasuoja koko UVA- ja UVB-sätei-lyalueella.

Tämän keksinnön lisäetuna on varmuus saada aikaan 15 sekä UVA- että UVB-suoja samaan ihon kohtaan. Molekyylien seokselta voi puuttua tämä yhdenmukaisuus johtuen epäyhtenäisestä jakautumisesta ihon pintaan ja/tai toisen mole-kyylityypin selektiivisestä tunkeutumisesta ihon läpi verrattuna toisen molekyylityypin tunkeutumiseen. Tähän liit-20 tyvä etu on se, että tämän keksinnön mukaisilla auringon-suojayhdisteillä saadaan aikaan jatkuva vastaavassa suhteessa oleva UVA- ja UVB-suojavaikutus. Kromoforimolekyy-lien seoksella ei voi säilyä jatkuva vastaavassa suhteessa oleva UVA- ja UVB-suojavaikutus koska toinen kromofori voi : 25 helpommin hävitä iholta (esim. hiertymällä poistuvan määrän tai tunkeutumisen ihoon ollessa suurempi) kuin toinen kromofori. Muu etu on se, että tämän keksinnön mukaiset auringonsuojayhdisteet absorboituvat hitaammin ihoon kuin itsenäisten kromoforien seokset. Tämä antaa pitemmän suo-: -‘30 jauksen keston iholle, ja ärsyttää vähemmän ihoa seurauk- .

sena absorptiosta ihoon. Tämän keksinnön auringonsuoja-yh-: disteiden ja itsenäisten kromoforien seosten, kyky absor boida UV-säteilyä voidaan mitata in vitro-menetelmin, jotka ovat alalla yleisesti tunnettuja, kuten menetelmin, 35 joita ovat esittäneet Sayre ym. "A Comparison of in vivo 12 8 9 708 and in vitro Testing of Sunscreening Formulas”, Photechem. Photobiol., 29, 559-(1979). Eräät tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä voivat olla myös vastustuskykyisempiä veden irroittavalle vaikutukselle hikoilun tai uinnin yh-5 teydessä.

GB-patentissa 1 473 483 kuvataan koostumuksia, jotka sisältävät UVA-absorboivia yhdisteitä, joilla on kaava 10 RO- O -C0-CH2-C0- O -OR, jossa R on C,.i-alkyyliryhmä, erityisesti metyyli (dianiso-yylimetaani), sekä auringonsuojakoostumuksia, jotka sisäl-15 tävät erillisiä UVA- ja UVB-absorboivia yhdisteitä, jol loin yhdistelmällä on voimistuneet UVB-absorptio-ominai-suudet. Siinä ei kuitenkaan ole mainittu UVA-absorboivan osan että UVB-absorboivan osan sisällyttämistä samaan molekyyliin. Julkaisun perusteella ei voida päätellä, että 20 tällaisella molekyylillä, jossa on kaksi valittua yhteen-liittynyttä kromoforiosaa, olisi valolta suojaava vaikutus laajalla aluella. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on paljon pienempi absorptionopeus ihon läpi kuin vain yhden absorboivan osan sisältävillä yhdisteillä, kuten ko. jul-. : 25 kaisusta tunnetuilla yhdisteillä, ja niiden on havaittu olevan merkittävästi kestävämpiä poishankautumista ja-huuhtoutumista vastaan.

Tämän keksinnön mukaisia auringonsuojayhdisteitä on tyypillisesti noin 0,1 % - noin 99,9 paino-% tämän keksin-' 30 nön mukaisissa auringonsuojakoostumuksissa edullisesti noin 1 % noin 20 %, ja edullisimmin noin 5 % - noin 15 %.

Edellä kuvatun auringonsuojayhdisteen lisäksi tämän keksinnön mukaiset auringonsuojakoostumukset sisältävät pääasiallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää auringon-35 suojayhdisteen kantajaa. Termi "farmaseuttisesti hyväksyt- P Q 7 C o 13 w tävä auringonsuojayhdisteen kantaja" tässä käytettynä tarkoittaa yhtä tai useampaa oleellisesti ärsyttämätöntä seostuvaa täyteainelaimenninta, jotka soveltuvat levitettäväksi paikallisesti ihmisen tai alemman eläimen iholle.

5 Termi "seostuva" tässä käytettynä tarkoittaa, että kantajan aineosien on oltava sekoitettavissa auringonsuojayhdisteen kanssa ja toistensa kanssa siten, että ei esiinny mitään vuorovaikutusta, joka oleellisesti heikentäisi koostumuksen tehokkuutta käytettäessä sitä ihon suojaamiseen 10 UVA- ja UVB-aallonpitoisuuksien säteilyn vaikutuksilta. Farmaseuttisesti hyväksyttävien auringonsuojayhdisteiden kantajien on tietenkin oltava riittävän puhtaita ja riittävän toksittomia, jotta ne soveltuisivat annettavaksi paikallisesti ihmiselle tai alemmalle eläimelle.

15 Tämän keksinnön mukaiset auringonsuojakoostumukset sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä auringonsuojayhdisteen kantajia, jotka on valittu haluttuun seosmuotoon sopiviksi. Esimerkiksi tämän keksinnön auringonsuojakoostumukset voidaan valmistaa orgaanisen liuottimen liuoksi-20 en, vesiemulsioiden, geelien tai aerosolin seosmuotoon.

Ensisijaisia ovat tämän keksinnön auringonsuojakoostumukset jotka on seostettu vesiemulsioiden muotoon. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä auringonsuojayhdisteen kantajia, : :_-· jotka ovat käyttökelpoisia tämän keksinnön mukaisissa koo- 25 stumuksissa, ovat esimerkiksi vesi, öljyt, rasvat, vahat, 7·.. synteettiset polymeerit, emulgaattorit, pinta-aktiiviset .*.·. aineet, hajusteet, väriaineet, säilytysaineet, keinotekoi set rusketusaineet (esim. dihydroksiasetoni) ja tavalliset .. . auringonsuojayhdisteet (esim. oktyyli-N,N-dimetyyli-para- 30 aminobentsoaatti; 2-hydroksi-4-metoksibentsofenoni).

Tämän keksinnön mukaisissa auringonsuojakoostumuk-: sissa tyypillinen pääkomponentti on vesi. Yleensä vettä on noin 50 % - noin 99 paino-% koostumuksesta edullisesti noin 70 % - noin 96 %, ja edullisimmin noin 75 % noin 85 35 %.

14 f'. r\ r~r r Γ

^ / L C

Tämän keksinnön mukaiset auringonsuojakoostumukset sisältävät edullisesti emulgaattoreita, joiden määrä on edullisesti noin 1,5 % - noin 10-paino-% koostumuksesta ja edullisimmin noin 2 % - noin 5 %. Edullisesti emulgaatto-5 rit ovat anionisia tai ionittomia, vaikkakin muunkin tyyppisiä voidaan käyttää.

Sopivia emulgaattoreita on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 3 755 560, julkaistu elokuun 28. päivänä 1973, Dickert ym. ,· US-patentissa 4 421 769, julkaistu joulukuun 10 20. päivänä 1983, Dixon ym.; ja julkaisussa McCutcheon's

Detergents and Emulsifiers, North American Edition, 1983.

Tämän keksinnön mukaisissa auringonsuojakoosturouk-sissa käyttökelpoisia emulgaattorityyppejä ovat etoksiloi-dut rasvahapot, etoksiloidut esterit, etoksiloidut eette-15 rit, etoksiloidut alkoholit, fosfatoidut esterit, poly- oksietyleenirasvaeetterifosfaatit, rasvahappoamidit, asyy-lilaktylaatit, saippuat ja niiden seokset. Myöskin rasva-alkoholeja kuten setyyli- ja stearyylialkoholia ja sete-aryylialkoholia pidetään sopivina emulgaattoreina tämän 20 keksinnön tarkoituksiin. Esimerkkejä sellaisista emulgaat- toreista ovat polyoksietyleeni-(8)-stearaatti, myristyy-lietoksi-(3)-myristaatti, polyoksietyleeni-(100)-monos-tearaatti, lauriinihappodietanoliamidi, steariinihappo-monoetanoliamidi, hydratut kasvisglyseridit, natriumstero-I 25 yyli-2-laktylaatti ja kalsiumstearoyyli-2-laktylaatti.

Saippuatkin ovat hyväksyttäviä emulgaattoreita. Saippuoita voidaan muodostaa in situ koostumuksia valmistettaessa ja ne ovat edullisesti pitkäketjuisten rasvahappojen alkali-metalli- tai trietanoliamiinisuoloja. Sellaisia saippuoita 30 ovat natriumstearaatti, trietanoliamiini-stearaatti ja niiden kaltaiset lanoliinirasvahappojen suolat.

Niin ikään edullinen käytettäväksi tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa on etyleenin ja akryylihapon se-kapolymeeri. Näitä monoroeereja: t

^ 9 7 C G

15 etyleeni: CH2 = CH2

akryylihappo: CH„ = CH

^ I

5 C02H

on polymeerimuodossa seuraavasti: -(CH2-CB2)x(CH2-CH)y-

10 C02H

jossa suhde x:y on noin 1:24 - noin 1:9. Keskimääräinen molekyylipaino on noin 3 500 - noin 4 500, edullisesti 15 noin 4 000 - noin 4 300.

Tämän keksinnön mukaiset koostumukset voivat edellä mainittujen komponenttien lisäksi sisältää hyvin erilaisia muita öljyliukoisia aineita ja/tai vesiliukoisia aineita.

Ö1jyliukoisia aineita ovat haihtumattomat silikoni-2 0 nesteet kuten polydimetyylisiloksaanit, joiden viskositee-ttialue on välillä noin 10 - noin 100 000 sentistokea 25 °C:ssa. Näitä siloksaaneja on saatavissa Dow Corning Cor-poration'ilta Dow Corning 200-sarjana.

Muita öljyliukoisia aineita ovat rasvahappoalkoho-25 lit kuten setyylialkoholi ja stearyylialkoholi; esterit f- kuten setearyylipalmitaatti, lauryylimyristaatti ja iso- propyylipalmitaatti; öljyt kuten castor oil, jojoba oil, puuvillasiemenöljy, maapähkinäöljy ja seesamiöljy; vahat .. . kuten vaseliini, seresiinivaha, karnaubavaha, mehiläisva- 30 ha, ja castor-vaha; lanoliini, sen johdannaiset ja ko-monentit kuten asetyloitu lanoliini, lanoliinialkoholit ja lanoliinirasvahapot. Sterolit kuten kolesteroli ja fytos-teroli ovat myöskin tällöin käyttökelpoisia.

Näitä mahdollisesti öljyfaasisia aineita voi olla ---- 35 yksittäin enintään noin 20 paino-% koko auringonsuojakoo- « q 7 ~ r etumuksesta, edullisesti enintään noin 10 %.

Lisäksi tämän keksinnön mukaisissa koostumuksissa voi olla vesiliukoisia aineita. Niitä ovat kostuttavat aineet kuten glyseroli, sorbitoli, propyleeniglykoli, al-5 koksiloitu glukoosi ja heksaanitrioli; tyrosiini; sakeu-tusaineet kuten karboksivinyyli-polymeerit (CarbopolsR -toimittaja B.F. Goodrich Company; sellaisia polymeerejä selostetaan yksityiskohtaisesti US-patentissa 2 798 053, julkaistu heinäkuun 2. päivänä 1957, Brown; etyylisellu-10 loosa, polyvinyylialkoholi, karboksimetyyliselluloosa, kasvishartsit ja savimaat kuten VeegumR (magnesiumalumini-umsilikaatti, R.T. Vanderbilt, Inc.); proteiinit ja poly-peptidit; säilytysaineet kuten hydroksibentsoehapon metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyliesterit (Parabens - Mal-15 linckrodt Chemical Corp.), EDTA, metyyli-isotiatsolinoni ja imidatsolidinyyli-ureat (Germall 115 Sutton Laboratories) ; ja alkaliset aineet, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, neutraloimaan haluttaessa osa rasvahapoista tai sakeutusaineista, joita voi olla läsnä.

20 Vesifaasi-aineksia voi olla yksittäin enintään noin 20 paino-% koko auringonsuojakoostumuksesta edullisesti enintään noin 10 %. Nämä koostumukset voivat sisältää myös aineita, jotka soveltuvat esteettisiin tarkoituksiin kuten hajusteita ja/tai väriaineita. Näiden auringonsuojakoostu-25 musten pH on edullisesti alueella noin 4,5 - noin 9.

Tämän keksinnön mukaisessa vesiemulsioauringonsuo-jakoostumuksessa vesifaasiin dispergoituneen öljyfaasi-aineksen (auringonsuoja-aineen, polymeerin, hajusteiden, jne.) keskimääräinen hiukkaskoko voi olla noin 5 - noin 10 30 mikronia yli noin 75 %:n osasista ollessa pienempiä kuin noin 12 mikronia.

Farmaseuttisesti hyväksyttävien auringonsuojayhdis-teen kokonaismäärä on tyypillisesti noin 0,1 % - noin 99,9 paino-% tämän keksinnön mukaisesta auringonsuojakoostumuk-35 sesta, edullisesti noin 80 % - noin 99 % ja edullisimmin :% r> π <"· ·' * V / I. C 17 noin 85 % - noin 95 %.

Tämän keksinnön mukaisisa koostumuksia voidaan valmistaa käyttämällä jäljempänä olevissa esimerkeissä selostettua menetelmää.

5 Tämä keksintö koskee edelleen menetelmää ihmisten ja alempien eläimien ihon kosmeettiseksi suojaamiseksi UVA-ja UVB-aallonpituuksien säteilyn vaikutuksilta. Sellaiseen menetelmään sisältyy tämän keksinön mukaisen au-ringonsuojayhdisteen tai edullisesti, tämän keksinnön mu-10 kaisen auringonsuojakoostumuksen levittäminen paikallisesti tehokkaan kalvona ihmisen tai alemman eläimen iholle. Termi "tehokas kalvo" tässä käytettynä tarkoittaa aurin-gonsuojayhdistekalvoa, joka riittää pääasiallisesti vähentämään UVA- ja UVB-aallonpituuden valomäärää, joka saavut-15 taa ihon pinnan. Tyypillisesti tehokkaassa iholla olevassa kalvossa on tämän keksinnön mukaista auringonsuojayhdis-tettä noin 0,5 - noin 5 mg ihon cm2:ä kohden.

Seuraavat esimerkit selvittävät ja kuvaavat edelleen tämän keksinnön piiriin sisältyviä edullisia toteu-20 tusmuotoja. Monet niiden muunnelmat ovat mahdollisia poikkeamatta keksinnön piiristä.

Esimerkki 1

Yhdisteen 4 synteesi (a) 4-N,N-(2-etyyliheksyyli)metyyliaminobentsoeha- 25 pon synteesi: 1000 ml:n 3-kaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon joka on varustettu lakisekoittimella, tiputussuppilolla, ja paluujäähdyttäjällä, pannaan 4-N-metyyliaminobentsoe-.. . happo (25,0 g, 0,156 moolia, Aldrich Chemical Co, Milwau- 30 kee, Wl, 130 ml tolueenia, jääetikkahappoa (40,0 g), ja sinkkipölyä (42,5 g, 0,65 g-atomia). Tämä seos lämmitetään kiehuvaksi sekoittaen, jolloin aloitetaan lisäämään tiputtamalla 2-etyyliheksanolia (84,6 g, 0,66 moolia). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kiehutetaan 16 tuntia. TLC-35 analyysi (silikageeli, heksaani/asetoni-seos 50:50) osoit-

* 9 7 C C

18 taa, että kaikki happo ei ole reagoinut. Lisätään vielä 7,0 g sinkkipölyä ja 2 ml jääetikkahappoa. Edelleen 2 tunnin kiehuttamisen jälkeen TLC-analyysi osoittaa lähdössä käytetyn hapon kuluneen loppuun. Kuuma liuos suodatetaan 5 Celite -suodatinkakun läpi, ;joka on keskikokoisella sin- tratulla lasisuppilolla, ja pestään 100 ml:11a kuumaa to-lueenia. Suodos kaadetaan erotussuppiloon, jossa on 200 ml vettä ja 500 ml kloroformia. Seoksen pH säädetään arvoon noin 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Perusteellisen ravis-10 telun jälkeen kloroformikerros lasketaan pois ja vesiker-ros uutetaan kloroformilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt kloro-formiuutteet pestään 150 ml:11a suolaliuosta ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen ja liuottimien poistamisen jälkeen pyörivässä haihduttimessa (0,1 torria, 100 15 °C:n vesihaude, saadaan 40,4 g vaaleanruskeata vahamaista kiinteätä ainetta. Tämä aine kiteytetään uudelleen 120 ml:sta 90-%:tista etanolia, jolloin saadaan 30,2 g kuohke-ta valkeata kiinteätä ainetta, sp. 55,5 - 57,5 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C16H2502N: 20 C, 72,96: H, 9,57; 0,12,15,N, 5,32; saatu: C 73,11; H, 9,62; 0, 12,28,N 5,23

Vaihtoehtoisesti,N-(2-etyyliheksyyli)-N-metyyli-4-aminobentsoehappoa voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä. Etyyli-4-aminobentsoaattia liuotetaan etikkahap-25 po/etanoli-seokseen 1:1 2-etyyliheksanaalin kanssa. Sitten lisätään 10 % Pd:a sisältävää hiiltä (2 kg bentsoaattia/75 g katalyyttiä). Tämä seosta käsitellään vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktion määritellään silloin TLC:n avulla tapahtuneen täydellisesti. Lisätään ' : 30 ylimäärin 40 %:sta formaldehydin vesiliuosta ja reaktio-seosta käsitellään jälleen vety-atmosfäärissä 30 - 35 °C:ssa tunnin ajan. TLC-määrityksen perusteella reaktio on tapahtunut täydellisesti. Reaktioseos suodatetaan sitten Celite'n läpi ja liuottimet poistetaan. Saatu aine jaetaan 35 veteenjametyleenikloridiin liukeneviin osiin. Metyleeni- 19 r, π ·"> r- • 7 / L i.

kloridi-kerros pestään sitten kyllästetyllä natriumvety-karbonaatilla. Saatu metyleenikloridikerros kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla ja haihtuvat aineet poistetaan suodattamisen jälkeen, jolloin saadaan haluttua tuotetta 5 etyyliesterinä. Tämä aine pannaan 12 osaan etanoli/vesi-seosta (65:35), etyyliesterin painoa kohden. Lisätään kaksi mooliekvivalenttia natriumhydroksidia ja seosta kiehutetaan kaksi tuntia. TLC:n perusteella reaktio on silloin päättynyt. Suurin osa etanolista poistetaan ja lisätään 10 vettä ja sen jälkeen kloorivetyhappoa. Silloin muodostunut haluttu karboksyylihappo saostuu. Prosessi kokonaisuudessaan on lähes kvantitatiivinen. Kiteyttämällä tuote uudelleen saadaan 2 kg happoa 4,5 litraa kohden etanolia.Aineen saannoksi todetaan noin 70 %.

15 (b) 4-hydroksidibentsoyylimetaanin synteesi 1000 ml:n 3-kaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustettu lakisekoittajalla, tiputussuppilolla ja paluujäähdyttäjällä, pannaan natriumhydridin 80-%:tista öljydispersiota (12,0 g, 0,40 moolia), joka pestään kah-20 desti heksaanilla. Seuraavaksi lisätään 200 ml vastatis-lattua glymeä ja liete lämmitetään kiehuvaksi sekoittaen. Lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 4-hydroksiasetofeno-nia (13,62 g, 0,10-moolia) liuotettuna 100 mlraan glymeä. Reaktioseoksen annetaan kiehua lisäyksen jälkeen 45 minuu-' 25 ttia. Sitten lisätään tiputtamalla liuos, jossa on metyy-libentsoaattia (13,62 g, 0,10 moolia) liuotettuna 100 ml:-aan glymeä. Reaktioseoksen annetaan kiehua 16 tuntia, minkä ajan jälkeen pääosa glymeä tislataan pois vesisuihkuva-kuumissa. Jäännös erä jäähdytetään jäähauteessa ja lisä-30 tään 300 ml eetteriä ja sen jälkeen lisätään varovaisesti 200 ml vettä. Seos kaadetaan erotussuppiloon, ravistellaan perusteellisesti ja vesikerros poistetaan. Eetterikerros pestään kylmällä vedellä (2 x 200 ml) , sen jälkeen 100 ml:lla kylmää l-%:sta NaOH:n vesiliuosta. Yhdistetyt ve-. 35 sikerrokset kaadetaan varovaisesti seokseen, jossa on 400 20 ·, r\ τη r r.

~>'J I L C

g jäitä sekä 90 ml väkevää HC1. Saostuva kellertävänvihreä kiinteä aine kerätään talteen suodattamalla imussa ja pestään pienellä määrällä kylmää vettä. Tämä aine kiteytetään uudelleen 95-%:sesta etanolista, jolloin saadaan 13,1 5 g keltaista kiinteätä ainetta, sp. 153 - 156 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle C15H1203: C 74,99; H, 5,03; 0, 19,98 saatu: C, 74,72; H, 5,02; 0, 19,80.

(c) Yhdisteen 4 synteesi: 10 50 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka on varustet tu magneettisekoittamalla, pannaan 4-N, N-(2-etyyliheksyy-li)metyyliaminobentsoehappoa (1,22 g 4,62 mmoolia), 4-hyd-roksidibentsoyylimetaania (1,11 g, 4,62 mmoolia) ja 10 ml DMF:a. Kullanväriseen liuokseen lisätään 0,2 ml polyfos-15 faattiesteriä ja vielä 10 ml DMF. Reaktioseosta lämmitetään 85 °C:ssa 40 tuntia. Tummanpunainen reaktioseos kaadetaan 25 ml:aan kylmää vettä, jolloin saadaan keltaista sakkaa, joka kerätään talteen suodattamalla imussa ja pestään pienellä määrällä vettä. Tämä aine kiteytetään uudel-20 leen etanolista, jolloin saadaan 1,45 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 90-91,5 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C31H3504N: C, 76,68, H, 7,26; 0, 13,18; N 2,88; saatu: C, 76,13; H, 7,50; 0, 13,59; N 2,84.

;25 Yhdisteen 4 UV-spektrissä (isopropanoli-liuoksessa) onAmaks. = 338 nm ( £= 51,350).

Esimerkki 2 Yhdisteen 5 synteesi:

Analogisella menetelmällä, jota on selostettu tässä -30 edellä esimerkissä 1, yhdistettä 5 syntetisoidaan 4-N,N-dimetyyliaminobentsoehaposta ja 2,4-dihydroksibentsofeno-nista (molempia saatavana tuottajalta Aldrich Chemical Company; Milwaukee, W1). Yhdisteen 5 UV-spektrissä on Amaks. = 321,5 ( £= 42,490).

21

9 7 C S

Esimerkki 3 Yhdisteen 1 synteesi

Analogisella menetelmällä, jota on selostettu tässä edellä esimerkissä 1, yhdistettä 1 syntetisoidaan 4-N,N-5 dimetyyliaminobentsoehaposta (Aldrich Chemical Company; Milwaukee, W1) ja 4-hydroksidibentsoyylimetaanista (jota on valmistettu kuten esimerkissä Ib on selostettu); sp. 195 - 197 °C. Yhdisteen 1 UV-spektrissä (isopropanoli-liuos onAmaks. = 336 ( €= 44,920).

10 Esimerkki 4

Yhdisteen 2 synteesi: (a) 4-metoksisinnamoyylikloridin synteesi: 1000 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on varustettu magnee-ttisekoittajalla, paluujäähdyttäjällä, tiputussuppilolla 15 ja argonin sisäänjohtoputkella, pannaan 30,0 g (0,17 moolia) 4-metoksikanelihappoa ja 500 ml bentseeniä. Seuraa-vaksi lisätään tiputtamalla 40,5 ml (66,1 g, 0,56 moolia) tionyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitetään kiehuttaen viisi tuntia. Lämmittäminen keskeytetään 20 ja seosta sekoitetaan yön ajan. Bentseeni poistetaan pyörivässä haihduttimessa, jolloin saadaan 33,6 g (0,17 moolia, 100 %) beigeväristä kiinteätä ainetta. Protoni NMR-ja IR-arvot ovat yhdenmukaiset suunnitellun rakenteen kan-ssa. Tätä ainetta käytetään enempää puhdistamatta.

: 25 (b) Yhdisteen 2 synteesi 50 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on varustet-- . tu magneettisekoittajalla ja paluujäähdyttäjällä, pannaan 4-metoksisinnamoyylikloridia (1,0 g, 5,0 mmoolia) ja 25 ml vastatislattua THF. Tätä seosta jäähdytetään sitten jää-: -'30 suolahauteessa. Sen jälkeen reaktioastiaan lisätään tiput- ‘ tamalla liuos, jossa on 4-hydroksidibentsoyylimetaania ; (1,0 g, 4,0 mmoolia; jota on valmistettu esimerkissä Ib .···. selostetulla tavalla) liuotettuna seokseen, jossa on 3 ml kuivaa pyridiiniä ja 5 ml THF. Reaktioseosta lämmitetään 35 sitten kiehuttaen tunnin ajan, minkä ajan jälkeen reak- ' ‘ tioseos jäähdytetään ja kaadetaan seokseen, jossa on 20 g

S 9 7 C C

22 jäitä ja 3 ml väkevää kloorivetyhappoa. Saostuva hienojakoinen valkea kiinteä aine kootaan talteen suodattamalla imua käyttäen; sp. = 149 - 151 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle C25H2005: 5 C, 74,99; H, 5,03; 0,19,98; saatu: C, 74,77; H, 5,03; 0, 20,12

Yhdisteen 2 UV-spektrissä (isopropanoli-liuos) on xmaks. = 338 (£= 47,200).

Esimerkki 5 10 Yhdisteen 3 synteesi (a) 4-hydroksi-4'-metoksidibentsoyylimetaanin synteesi Tätä yhdistettä valmistetaan analogisella menetelmällä, jota on käytetty 4-hydroksidibentsoyylimetaanin 15 valmistamiseen, mutta käyttämällä metyyli-4-metoksibentso-aattia esimerkissä Ib käytetyn metyylibentsoaatin asemesta; sp. = 180 - 182 °C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C16H1404: C, 71,10; H, 5,22; 0, 23,68; 20 saatu: C,71,15; H, 5,54; 0, 23,47 (b) Yhdisteen 3 synteesi: Pääasiallisesti samalla menetelmällä jota on selostettu tässä edellä esimerkissä 4, yhdistettä 3 syntetisoidaan 4-metoksisinnamoyylikloridista (jota on valmistettu :25 esimerkissä 4a selostetulla tavalla) ja hydroksi-4'-metok-sidibentsoyylimetaanista. Raaka aine kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan vaaleankeltaista kiinteätä ainetta; sp. = 147,5 - 149 °C. Yhdisteen 3 UV-spektrissä (isopropanoli-liuos) onAmaks. = 351 ( £= 45 000).

.' 30 Esimerkki 6

Yhdisteen 6 synteesi: 100 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka on varustettu magneettisekoittajalla, paluujäähdyttäjällä ja joka on typen suojaamana, pannaan N,N-di-(2-etyyliheksyyli)-4-35 aminobentsoehappoa (5,0 g, 0,018 moolia, F.W. 361). Tähän lisätään 4-hydroksidi-bentsoyylimetaania (3,32 g 0,0138 *970; 23 moolia, F.W. 240), sen jälkeen 30 ml polyfosfaatti-rea-genssia (valmistettu kiehuttamalla seosta, jossa on, esimerkiksi, 161 g (1,14 moolia)fosforipentoksidia, 151 ml kuivaa eetteriä ja 322 ml kloroformia, 16 tuntia). Tätä 5 liuosta sekoitetaan magneettisekoittajalla ja lämmitetään öljyhauteessa 16 tuntia 80 °C:ssa.

Tämän reaktioseoksen annetaan sitten jäähtyä ja lisätään 100 ml kuivaa dietyylieetteriä. Muodostuneet kaksi faasia erotetaan. Eetterikerros pestään 50 ml:11a kyl-10 lästettyä natriumvetykarbonaattia ja kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen tämä seos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin pyörivässä haihduttimessa, jolloin saadaan 5,64 g oranssinväristä öljyä. Teoreettinen otsikon yhdisteen saanto 8,04 g). TLC (heksaani/asetoni-seos 70/30 15 osoittaa sen olevan enimmäkseen tuotetta r.f. 0,75.

Tämä aine puhdistetaan edelleen HPLC:n avulla, jolloin saadaan ainetta, joka on TLC:n ja H-NMR-perusteella puhdasta: C-13 NMR, IR ja massaspektrit ovat yhdenmukaiset tämän rakenteen ja puhtauden kanssa.

20 H-NMR; DCCI3/TMS:0,6-2t0(m). 3,3(d), 6,5-6,8(m).

7,1-7,6(m), 7t8-82(m). C-13 NMR; DCCI3/TMS: 185,26, 164,88, 154,92, 152,21, 135,45, 132,40, 132,05, 128,66, 127,10, 122,21, 25 114,26, 93,01 , 56,21, 36,86, 30,58, 28,68, 23,90, 23,15, 14,06, :·. 10,71, IR-suolalevyt: 2957m, 2912m, 2863m. 1715m. 1600s, 1520w, 1460w, 1271m, 1210m. 1180s. 1163s, 1060m. 1050m, 1015s, 1007s. 735s, 650m.

: 30

Massaspektri-emäioni = 583.

Yhdisteen 6 UV-spektrin (ClCH2CH2Cl-liuos) on Xmaks. = 342,1 nm ( t; = 31 000) .

r' 7 f' o 24 ' ? / V ϋ

Esimerkki 7

Yhdisteen 7 synteesi

Seuraavat reagenssit pannaan 50 ml:n pulloon, joka on varustettu magneettisekoittajalla ja kuivausputkella.

5 N-(2-etyy1iheksyy1i)-N-metyy1i-4-aminobentsoaatt i ja 5,0 ml polyfosfaattiesteriä (valmistettu kiehuttamalla 204 g fosforipentoksidia, 200 ml kuivaa dietyylieetteriä ja 425 ml kloroformi 16 tuntia, minkä seurauksena muodostuu homogeenista liuosta). Tätä seosta lämmitetään sitten 4 tuntia 10 80 °C:ssa. Homogeenisen reaktioliuoksen annetaan sitten jäähtyä ja TLC (metyleenikloridi/metanoli-seos 99/1 sili-kageelillä G) osoittaa lähtöaineista kadonneen ja todettavissa on kaksi uutta täplää, suurempien r.f.-arvojen kohdalla. Tämä rektioliuos kaadetaan 50 ml:aan metyleeniklo-15 ridia ja pestään 25 ml:11a kyllästettyä natriumvetykar-bonaattia ja 10 ml:11a vettä. Saatu metyleenikloridi-ker-ros kuivataan sen jälkeen magnesiumsulfaatilla. Seos suodatetaan ja haihtuvat osat poistetaan haihduttamalla pyörivässä haihduttimessa, jolloin saadaan 1,2 g öljyä. Öljy 20 pudistetaan sitten HPLC:n avulla, jolloin saadaan kahta isomeeriä. Massaspektri- ja NMR-arvot varmentavat näiden yhdisteiden rakenteen.

Yhdisteen 7 UV-spektrissä onAmaks. 331,1 nm (ε = 26 480).

25 - 5 7 GD

Esimerkit 8-14

Seuraavat auringonsuojakoostumukset ovat tyypillisiä tämän keksinnön mukaisia koostumuksia

Esimerkki nro 8 9 10 ] Paino 5 Aineosa

Auringonsuoja- yhdiste 1 10 - - - - 7.5 2 - 3 - - - - - 3 --6---49 10 4 ---10--2,1

Etyleeni/akrylaat- ^ tisekapolymeeri 0,75 0,25 0,45 0,75 0,75 1,25 0,5

Glyseroli 3,50 6,00 5,50 4,00 3,50 2,00 5,0 15 Vaseliini 1 ,50 2,50 2,00 - 1,50 0,50 2,0

Dimethicone2 0,30 0,50 0,30 0,40 0,30 0,20 0,40

Steareth-100 0f48 0,48 0,7 0,3 0,375 0,90 0,70

Glyseroli- monostea- raatti 0,32 0,32 0,8 0,7 0,875 0,80 0,30 20 Setyylialkoholi 1,20 1,2" 1,0 .1,0 1,0 1,50 1,20

Steariinihappo 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52 0,52

Carbopol 9343 0,08 0,08 0,15 0,09 0,18 0,20 0,10

Carbopol 941 3 0,06 0,06 0f08 0,09 0f05 0;05 0,10

Metyyli-Paraben^ 0,20 0,2 0,2 0V2 0,20 0,2 0,20 . 25 Propyyli-Paraben 0,10 0,1 0,1 0,1 0,10 0,1 0f 10 - Imidatsolidinyyli urea 0,10 0,1. 0,t 0,1 0,10 0,1 . 0,10 ·.·.· Tetranatrium- EDTA 0,10 0,1 0,1 0,1 0,10 0,1 0,10 - 30 Tyrosiini 0,10 0,1 0,1 0,1 0,10 0,1 0,10

Kalium- hydroksidi 0,31 0,35 0,37 0,31 0,395 0,32 0,37

Titaanidioksidi o,30 0,20 0,30 0,40 0,40 0,50 0,40

Hajuste 0,18 0,08 0,15 0,13 0,10 0,25 0,15 35 Vesi 79,90 83,86 81,08 80,71 79,455 72,91 80,66

Yhteensä 100,00 100,00 100.,00 100,00 100,00 100,00 100,00

8 9 7 O G

26 'toimittaja Allied Chemical Company, AC 540A, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 4271 ja jossa on 5 % ety-leeniä.

2Polydimetyylisiloksaani, toimittaja Dow Corning, DC-200 5 3Karboksivinyyli-polymeerejä, toimittaja B.F. Goodrich 4Säilytysaineita, toimittaja Sutton Laboratories.

Edellä mainittuja koostumuksia voidaan valmistaa lisäämällä seuraavia ainesosia esitetyllä tavalla:

Osa Aine 10 I Vesi

Carbopol 934 Carbopol 941 Methyl Paraben 15 Propyl Paraben

Glyseriini II Auringonsuoja-aineet

Setyylialkoholi

Glyserolistearaatti 20 Steareth-100

Steariinihappo

Dimethicone

Vaseliini

Etyleeni/akrylaatti-sekapolymeri 25 III Tetranatrium EDTA

Ka1iumhydroksidi Titaanidioksidi IV Tyrosiini

Imidatsolidinyyli-urea ; 30 Hajuste

Koostumus valmistetaan sekoittamalla vesifaasin (osa I) aineet 71 - 99 °C:ssa Hscale-mounted"-sekoitustan-kissa, johon on kiinnitetty suuntauslevyt ja sekoitin. Öljyfaasi (osa II) sekoitetaan 71 - 110 °C:ssa erillisessä 35 tankissa, johon on kiinnitetty sekoitin. Molempia osia I

27 897G8 ja II sekoitetaan kunnes faasit on saatu homogeenisiksi. Vesifaasia (Osa I) pumpataan sitten öljyfaasiin (Osa II) määrä, joka vastaa 60 - 110 % Öljyfaasista (Osa II). Tätä öljy/vesi-esiseosta pidetään noin 71 - 99 °C:n lämpötilas-5 sa ja sekoitetaan kunnes on saatu aikaan homogeeninen seos. Öljy/vesi-esiseos pumpataan sitten jälellä olevaan vesifaasiin (Osa I) ja pidetään noin 71 - 99 °C:n lämpötilassa. Sitten lisätään Osan III aineosat sekoittamalla jatkuvasti ja pitämällä lämpötila 71 - 99 °C:ssa. Sitten 10 seos johdetaan suljetun astian läpi, joka on varustettu ultraäänisondilla virtausnopeuden ollessa 0,5 - 6,5 kg/ min. Ultraäänitaajuus voi olla välillä 15 - 40 kHz. Koostumusta jatkokäsitellään johtamalla se lämmönvaihtimen ja/ tai vaippajäähdyttäjän läpi 71 - 99 °C:n lämpötilassa. 15 Sitten lisätään osan IV aineosat jatkamalla sekoittamista kunnes on saatu aikaan homogeeninen seos.

Koostumus pumpataan sitten lämmönvaihtimen läpi sen jäähdyttämiseksi 21 - 32 °C:seen. Odotettaessa vakiotilai-sen työvaiheen saavuttamista koostumus voidaan kiertättää 20 takaisin sekoitustankkiin. Koostumus pakataan sitten lasipulloihin.

Esimerkin 11 auringonsuojakoostumusta hierotaan *: henkilön iholle, joka on suojattava UVA- ja UVB-aallon- ;Y; pituiselta säteilyltä. Ohut kerros auringonsuoja-yhdistel- : 25 mää levitetään iholle, joka joutuu alttiiksi säteilylle.

Tätä auringonsuojakoostumusta on helppo levittää iholle, • eikä auringonsuojayhdiste absorboidu helposti ihoon tai ' ‘ hierry helposti pois siitä. Lisäksi se antaa vakaan ja tasaisen suojan sekä UVA- että UVB-säteilyä vastaan.

: ·“ 30 Esimerkki 15 V " Tämän keksinnön aurinaonsuoiavhdisteiden tunkeutu- : minen ihoon:

Ihoon tunkeutumiskoe suoritetaan ihmisen vatsanahalla (Shriner's Burns Institute), joka on kiinnitetty 35 hiotusta lasista olevalle diffuusiokennolle. Altistettu 28 u c 7 r-

·. Si ^ \J

ihon pinta-ala on 0,785 cm2. Auringonsuojayhdisteet levitetään liuokseen (100 mikrolitraa) väliaineessa (joko etanolia tai dimetyyli-isosorbidia). Vastaanottoaltaassa on 4,5 ml väliainetta. Vastaanottoallasta sekoitetaan ja pidetään 5 37 °C:ssa. Tunkeutuminen määritetään toteamalla vastaanot toakaan UV-absorbanssi. Kokeet tehdään kolminkertaisina. Tämän keksinnön auringonsuojayhdisteiden tunkeutuminen ver rattuna yleisesti käytettyjen aurinaonsuoia-aineiden tunkeutumiseen 10

Auringonsuoja-aine 24 tunnissa läpi tunkeutu neen aineen kokonaismäärä (Mg/cm2) 2-etyy1iheksyy1i-4-N,N-dimetyy-15 liaminobentsoaatti (väliaine etanoli 70 2-hydroks i-4-metoks ibentso-fenoniväliaine dimetyyli-isosorbidi) 21 20 Yhdiste 4 (väliaine etanoli ei tunkeumaa Tämän keksinnön yhteydessä käyttökelpoisten aurin- gonsuojayhdisteiden vähäisen ihoon tunkeutumismäärän ansi- 25 osta iholle saadaan tasainen suojakerros sekä UVA- että UVB-säteilyä vastaan. Tämä suoja UVA- ja UVB-säteilyä vastaan ei vaihtele aikaa myöten kuten voisi tapahtua käytettäessä seosta, joka sisältää molekyylejä, jotka absorboituvat ja/tai hiertyvät pois erilaisin nopeuksin. Myöskään 30 UVA-suojauksen suhde UVB-suojaukseen ei vaihtele aikaa myöten tämän keksinnön auringonsuojayhdisteiden yhteydessä. Lisäksi tämän keksinnön auringonsuojayhdisteiden suojavaikutus kestää kauemmin koska sitä kuluu vähemmän absorboitumalla ihon läpi. Lopuksi tämän keksinnön auringon-35 suojayhdisteiden toksisuus mahdollisuus (tyypillisesti ihon ärtymisen muodossa) on vähäisempi johtuen tästä pienestä ihoon tunkeutumisen määrästä.

Claims

1. Kromoforipitoinen auringonsuojayhdiste, jolla on yleinen kaava

5 X - 0 - Z jossa (a) X on UVA-absorboiva osa, joka on (0 10 0 0 —(^CH2!^Ö>A, tai (li)

15 OH o ΗΙΗ-®· 20 (b) Z on UVB-absorboiva osa, joka on 25 (1) 0 R2N-{0>C- tai 30 / \ Il ch3o-<^ o Vch=chc- (11) 35 >- 'v 7 Γ: '’·· * · w- \j jolloin A on H tai -0CH3; ja R on haarautumaton tai haarautunut alkyyli, jossa on 1 - 20 hiiliatomia.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen auringonsuojayh-diste, tunnettu siitä, että se on 4-N,N-dimetyy- 5 liaminobentsoehapon 4-hydroksidibentsoyylimetaaniesteri; 4-metoksikanelihappo 4-hydroksidibentsoyylimetaaniesteri; 4-raetoksikanelihapon4-hydroksi-4·-metoksibentsoyylimetaa-niesteri;4-N,N-(2-etyyliheksyyli)metyyliaminobentsoehapon 4-hydroksidibentsoyylimetaaniesteri;4-N,N-dimetyyliamino-10 bentsoehapon 2,4-dihydroksibentsofenoniesteri; N,N-di-(2- etyyliheksyyli)-4-aminobentsoehapon 4-hydroksidibentsoyy-limetaaniesteri; tai 4-N,N-(2-etyyliheksyyli)metyyliaminobentsoehapon 2,4-dihydroksibentsofenoniesteri.

3. Auringonsuojakoostumus, tunnettu siitä, 15 että se sisältää: (a) patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista yhdistettä; ja (b) farmaseuttisesti hyväksyttävää auringonsuoja-aineen kantajaa.

4. Menetelmä ihmisten tai alempien eläinten ihon kosmeettiseksi suojaamiseksi UVA- ja UVB-aallonpituus-alueen säteilyvaikutuksilta, tunnettu siitä, että levitetään paikallisesti ihmisen tai alemman eläimen iholle tehokas kerros patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaista 25 auringonsuojayhdistettä. ···. r-» r· - 31 ’ ·Ί^