PT85191B - Processo para a preparacao de novos agentes de proteccao solar - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se ao processo de prepa ração de novos compostos úteis como agentes de protecção solar, que absorvem a luz solar em ambos os comprimentos de onda UVA e UVB .

Os efeitos nocivos da luz solar na pele são bem conhecidos . Além disto, algumas pessoas são forçadas a ficarem ao sol durante longos períodos devido às suas ocupações. Outras ficam ao sol durante longos períodos devido às suas acti vidades de lazer e/ou ao desejo de possuírem uma aparência bronzeada.

maior perigo, a curto prazo da expisição prolongada à luz solar é o eritema (isto é, queimadura solar). A gc ma da-radiação ultravioleta de comprimento de onda entre 290 e 320 nm que é designada pela indústria cosmética, gama de comprimento de onda UVB, é o tipo de radiação UV mais eficaz para provocar eritema. A gama de radiação ultravioleta de con primento de onda entre 320 e 400 nm que é designada pela indústria cosmética, gama de comprimento de onda UVA, também provoca eritema.

Em adição, ao perigo curto prazo do eritema provoce do pela luz solar UVA e UVB há também perigos, a longo prazo, associados a esta exposição à radiação UV. Um destes perigos

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Case WMP 3549 R a longo prazo, é as alterações malignas na superfície da pela. Têm sido feitos numerosos estudos epidemológicos e os resulta dos demonstraram uma forte relação entre a exposição solar e o cancro de pele. Um outro perigo, a longo prazo, da radiação ultravioleta é o envelhecimento prematuro da pele. Este estado é caracterizado pelo enrugamento e amarelecimento da pele juntamente com outras alterações físicas, como por exemplo, formação de escamas, telangíectasia (vasos ramificados), cera toses solares (aumentos), equimoses (lesões resultantes de he morragia subcutânea) e perda de elasticidade. Os efeitos adversos associados com a exposição às radiações de comprimento de onda UVA e UVB são discutidos com maior profundidade em DeSimone, Sunscreen and Suntan Products”, HandbooK of Nonpaes cription Drugs, 7th Ed, capitulo 26, Pag. 499-511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.; 1982); Grove and Forbes, A Method for Evaluating the Photoprotective Action of Suncreen Agents Against UV-A Radiation*’, Internatio nal Journal of Cosmetic Science, 4, pag. 15-24 (1982); e a pa tente Americana 4.387.089 de DePolo, publicada em 7 de Junho de 1983; as descrição de todas elas, são incorporadas aqui por refêrencia. Por isso, embora os efeitos imediatos da radiação ultravioleta possam ser cosmética e socialmente agradáveis, os efeitos a longo prazo são cumulativos e potencialmente graves.

As composições de protecção solar que compreendem misturas de moléculas que absorvem para diferentes comprimentos de onda UV e que por essa razão protegem a pele são conhecidas do estado da técnica. Por exemplo, a patente Americana 4.264.581 de KerKhof et al ( publicada em 28 de Abril de 1981) descreve uma composição de protecção solar que contém uma mis tura de dimetil-para-amino-benzoato de 2-etil-hexilO- e 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona; a patente Americana 3 .751.563 de Richardson (publicada em 7 de Agosto de 1’973), descreve uma composição de protecção solar que contém uma mistura de para-metoxi-cinamato de 2-etoxi-etilo, para-dimetil-amino-benzoa2 -

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% to de amilo, salicilato de homo-mentilo e 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona; e a patente Americana 3636 077 de Stauffer (publicada em 18 de Janeiro de 1972) descreve composições de pro tecção solar que contêm sais do ácido 5-benzoil-4-hidroxi-2-metoxi-benzeno-sulfónico e ácidos 4-amino-benzoicos ou ésteres . Não obstante os desenvolvimentos precedentes, permanece uma necessidade contínua de identificar novos compostos e com posições eficazes para a protecção da pele da radiação ultravioleta em ambas as gamas de radiação UVA e UVB . Ê por conse quência, objectivo da presente invenção proporcionar compostos que sejam agentes eficazes de protecção solar para as radiações UVA e UVB, bem como composições contendo estes agentes de protecção solar.

Ê ainda um objectivo da presente invenção proporcionar agentes de protecção solar e composições que não são imediatamente absorvidas pela pele, o que tem aumentoda a protecção solar e diminuído a probabilidade de alergias, irritação ou problemas de toxicidade resultantes do uso e os torna resistentes a desaparecerem. Ê ainda um objectivo da invenção proporcionar agentes de protecção solar e composições que propor cionem uma protecção constante e regular contra as radiações UVA e UVB que são cosmeticamente aceitáveis.

A presente invenção refere-se a agentes de protecção solar que são eficazes na atorção da radiação ultravioleta na gama de comprimentos de onda UVA e UVB . Estes agentes de protecção solar são compostos que possuem uma porção cromófora de absorção UVA e uma porção cromôfora de absorção UVB covalentemente ligadas em conjunto na mesma molécula. Estas porções cromóforas são ligadas de tal modo que os sistemas de electrões das porções cromóforas não são directamente ligadas via esta ligação covalente.

A presente invenção refere-se também a composições de protecção solar. Estas composições compreendem um veículo de protecção solar cosméticamente aceitável e um composto geralmente caracterizado por possuir uma porção cromôfora de abam¹

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ção de UVA e uma porção cromófora de absorção de UVB . As porções cromóforas são covalentemente ligadas de tal forma que os sistemas de electrões destas porções não estão directamente ligadas via ligação covalente,

Agentes de protecção solar

Os agentes de protecção solar eficazes para a presente invenção são os que possuem moléculas com duas porções cromóforas distintas que exibem espectros de absorção de radiação ultravioleta diferentes. Em particular, uma das porções cromôforas absorve predominantemente na gama de radiação UVB e a outra absorve fortemente na gama de radiação UVA. Além disso estas moléculas têm porções cromóforas ligadas na molécule. por ligação covalente, não permitindo esta ligação que os síj temas de electrões das porções cromóforas sejam ligados por intermédio da ligação.

Mais particularmente, uma das porções cromóforas é caracterizada por ser eficaz para a absorção forte da radiação na gama UVA quando essa porção cromófora é isolada numa molécula independente. A outra porção cromófora é caracterizada por ser eficaz para a absorção da radiação predominantemente na gama UVB quando essa porção cromófora é isolada numa molécula independente . Finalmente, a porção ligante que incorpora covalentemente estes dois tipos de porções cromóforas numa única molécula é uma porção que não permite os sistemas de electrões das duas porções cromóforas serem directamente acoplados a cada uma delas. Deste modo, os agentes de protecção solar eficazes na presente invenção são compostos que possuem a estrutura geral:

Nesta estrutura, o grupo X é um cromóforo de absorção UVA que é uma porção substituída que contém carbonilo, anel

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Case WMP 3549 R aromático. Esta porção de absorção UVA quando isolada como um cromóforo independente exibirá, pelo menos, um máximo de absar ção ( designado por xmax e descrito mais pormenorizadamente a seguir) dentro de uma gama de comprimento de onda entre 320 e 400 nm. Este máximo de absorção exibirá um valor de absorvência molar ( designado por E e calculado como se descreve a seguir) de pelo menos cerca de 9000, de preferência cerca de 20000 ou ainda de preferência cerca de 30000.

grupo Z na estrutura geral anterior é um cromóforo de absorção UVB que é uma porção substituída, contendo carbonilo, anel aromático. Esta porção de absorção UVB, quando iso lada como um cromóforo independente exibirá um valor de absor vência molar ,E, de, pelo menos, 4000 de preferência 15000 ou ainda de preferência 25000 para um comprimento de onda den tro da gama 290 a 320 nm. Quando está presente como o único cromóforo numa molécula, como se define a seguir, o grupo Z exibe de preferência, pelo menos, uma absorção máxima λ max dentro da gama entre 290 e 320 nm. Esta absorção máxima tem, de preferência, um valor de absorvência molar E de 4000, de preferência cerca de 15000 e ainda de preferência 25000. Finalmente, quando está presente como o único cromóforo numa molécula como se define a seguir, o grupo Z não poderá, além do mais, exibir um xmax que possui um E maior do que 9000 para qualquer comprimento de onda acima de cerca de 320 nm.

terceiro componente da estrutura geral anterior, isto é o grupo Y é qualquer porção ligante que liga covalentemente as porções cromóforas X e Z numa molécula, mas que separa os sistemas de electrões das duas porções cromóforas de tal forma que as duas porções não possuem os sistemas de electrões directamente acoplados com cada uma delas. Por exen pio, a porção ligante Y pode ser um grupo alquilico de cadeic linear ou ramificada possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquilamino linear ox. ramificado possuindo entre 1 a 6 átomos de carbono.

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Os agentes de protecção solar da presente invenção absorvem, de preferência, muito fracamente luz na gama de com primento de onda visível ( isto é, acima de cerca de 400 nm) ou não absorvem nenhuma. Os compostos são portanto, ou levemente coloridos ( por exemplo, amarelo claro ou cremes) ou essencialmente brancos. Isto é desejável por razões cosméticas . Assim, os agentes de protecção solar não possuem, de pre ferência um E maior que 500 para qualquer comprimento de onde acima de 400 nm e de preferência o E é essencialmente zero para qualquer comprimento de onda acima de 400.

Prefere-se ainda que os compostos da presente invençãc sejam compostos de baixo peso molecular, possuindo, de preferência um peso molecular menor do que 2500 e ainda de preferência menor que 1000. Além disso os compostos são preferencialmente líquidos acima de cerca de 109C.

Exemplos de porções cromóforas X apropriadas, eficazes nos compostos de protecção solar da presente invenção, incluem especificamente:

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Em todas as fórmulas anteriores, cada A é um substitu10 inte seleccionado independentemente a partir do grupo que cor siste em R, - OR, - NR^ ou - SO^E ou os seus ésteres ou sais farmacêuticamente aceitáveis; cada F é independentemente 1 2

CN ou -C0_oR ; cada A é independentemente -OR ou -NR_p; cada

A é independentemente H ou OH; A e A são mdependentemente R ou OR e tanto A° como podem ser OH; cada A é independer temente H ou -SO^E ou os seus sais ou ésteres farmacêucticamente aceitáveis; cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono (CH2CH20)p-H ou (CH2CH(CH3)0)p-H em que p é um inteiro entre 1 e 8, de preferência p=l até 3; e cada R¹ é independentemente alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 20 átomos de carbono.

Os grupos preferidos como porções cromóforas X são

. 34

Preferencialmente tanto A como A é OH, com o outro 5 63 grupo sendo Η; A é R; A é H. Ainda de preferência, A é OH 4 56 e A , A e A são H. A é preferencialmente R sendo ainda de

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preferência H.

Os exemplos específicos das porções cromôforas, Z, efi cazes nos compostos de protecção solar da presente invenção incluem também:

I

(iii) (syí~\7 (iv)

(v)

c =c/

η

Nestas fórmulas precedentes, cada A é independentemen

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I

% te -OR ou -O C-R , excepto quando A' e A ( descritos anterioemente parâ os grupos X) não são -OH; e os grupos substitumtes A , A , R e R são como se descreveu atrás para os grupos X substituídos.

Porções cromôforas Z preferidas são os grupos

A² - -CH=CHC- e, especialmente,

R₂N - -C Preferencialmente -NR₂ & NR¹2. Ambos os grupos R¹ podem ser grupos alquilicos diferentes. Prefere-se de preferência um grupo R¹ que possui mais do que cerca de 2 átomos de carbono ( especialmente grupos alquilicos de cadeia remificada, . . 1 por exemplo 2-etil-hexilo, sendo o outro grupo R metilo ou etilo, especialmente metilo. Prefere-se alternativamente que ambos os grupos R^ sejam o mesmo grupo alquilo, de preferência 2-etil-hexilo. Prefere-se também que A₂ seja -OR ou -NR^ (de preferência -NR^ é -NH^2 como se descreveu anteriormente) Prefere-se ainda que A² seja -OCH3, -OCH2CH3, OH ou -NR¹2 (em que um dos grupos R¹ tem mais do que cerca de 2 átomos de carbono, especialmente alquilo de cadeia ramificada e o outro grupo R¹ seja metilo ou etilo, especialmente metilo).

As porções ligantes Y eficazes nos compostos da presente invenção incluem a porção genericamente descrita:

-(-wM-CR²- )n-) m - W² 1 2 em que cada W e W é independentemente, seleccionado de entre o grupo que consiste numa ligação somples, ou,de preferência numa porção seleccionada de entre o grupo 0 ou NR (em que R é como se descreveu atrás); n é um inteiro ou supe rior, de preferência um inteiro entre 1 e 6; m é um inteiro ou superior, de preferência 1 ou 2; e cada grupo R é seleccionado de entre o grupo que consiste de H,OH ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui entre 1 a 20 âto- 9 -

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Case WMP 3549 R mos de carbono, sendo Rg de preferência H, OH, metilo ou. eti· lo.

Os grupos das porções ligantes Y preferidas incluem:

-0-(-CH₂-)n -0-, em que n é um inteiro entre 1 e 6; -NH-(-CH₂-)n-NH-, em que n é um inteiro entre 1 e 6; -(0-CH₂ CH₂-)n -0- em que n é 1 ou 2;

-(-NH-CH₂ CH₂-)n -NH- em que n é 1 ou 2;

_(-.0_.CH₂-CH-)n -0- em que n é 1 ou 2;

ch₃

-(-NH-CHg-CH-) -NH-, em que n é 1 ou 2; e

-(-0-CH₉CHCH_p-) -0-, em que n é i ou 2.

^OH ^{ά n} grupo Y mais preferido é -OCHgCHgO-.

Os agentes de protecção solar preferidos da presente invenção tem as estruturas:

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/

As estruturas especialmente preferidas são as duas últimas com a última a ser a mais preferida. A porção Y e os substituintes são como se descreveu atrás. A porção Y preferida é -O-(-CHg-)_n-0~ em que n é um inteiro entre 1 e 6 especialmente 2.

Os agentes de protecção solar específicos da presente invenção incluem por exemplo:

4-éster do ácido 4-N,N-dimetil-amino-benzoico de 2-hidroxi -4-(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (‘'composto 1);

4-éster do ácido 4-metoxi-cinâmico de 2-'nidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (composto 2);

4-éster do ácido 4-(2metil-propoxi)cinâmico de 2-hidroxi-4(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (compostc 3);

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Case WMP 3549 R £8 .

4-éster do ácido 4-N-decilamino-benzoico de 2-hidroxi -4-(2-

-hidroxi-etoxi) benzofenona (composto 4);

4-éster do ácido 4-N,N-butil-metilamino-benzoico de 2-hidroxi _4_(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (composto 5);

4-éster do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil) metil-amino-benzoico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (composto 6);

éster do ácido 4-N,N-butil-metil-amino-benzoico de 4-(2-hidroxi-etoxi) dibenzoilmetano (composto 7 );

éster do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metil-amino-benzoico de 4-(2-hidroxi-etoxi) dibenzoil-metano (composto 8 );

—

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Case WMP 3549 R éster do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metilamino-benzoico de 4(2-bromo-etoxi)-4 -metoxi-dibenzoil-metano (composto 9 );

éster do ácido N,N-di-(2-etil-hexil)-4-amino-benzoico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi) benzofenona (Composto 10); e

ch₂-

éster do ácido N,N-di-(2-etil-hexil)-4-amino-benzoico de 4(2-hidroxi-etoxi) dibenzoil-metano (Composto 11 ”).

Os agentes de protecção solar da presente invenção podem ser preparados a partir de moléculas cromóforas comercialmente utilizáveis. A síntese dos agentes de protecção solar é feita, tipicamente, por esterificação ou reacção de formação de amida.

As técnicas de síntese geralmente aplicáveis para a síntese de agentes de protecção solar da presente invenção são descritas, por exemplo, na patente Americana 4.002.733, publicada em 11 de Janeiro de 1977, de Degen et al; e na patente Americana 4.115.547, publicada em 19 de Setembro de 1978 de Degen et al; as descrições destas patentes são incor poradas aqui, por referência. Os processos representativos para a síntese dos agentes de protecção solar da presente in venção são descritos nos Exemplos seguintes.

termo ésteres e sais cosmeticamente aceitáveis como se usa aqui, significa as formas de éster e sal dos agentes de protecção solar que são aceitáveis sob o ponto de vis ta de toxicidade, Os sais cosmeticamente aceitáveis incluem .259

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I

metal alcalino ( por exemplo, sódio e potássio), metal alcalino-terroso ( por exemplo, cálcio e magnésio), metal pesado não-tóxico ( por exemplo, estanho e índio) e sais de amónio e amónio substituídos de baixo peso molécular (por exemplo, amina mono-, di-, tri e tetra substituída que é substituída por grupos metil e/ou etil). Os preferidos são os sais de amónio, potássio e sódio. Os ésteres dos sais cosmeticamente aceitáveis incluem ésteres alquílicos de cadeia linear ou ra mifiçada que possuem entre 1 a 20 átomos de carbono, de preferência os ésteres etílicos ou metílicos.

termo cromóforo independente, como se usa aqui significa a porção cromófora ( isto é tanto o grupo X como

3 o grupo Z ) quando está ligada a -0-K (em que R representa um grupo alquilico de cadeia curta, por exemplo metilo ou etilo, de preferência metilo) em vez da porção cromófora quando ligada à porção ligante Y no composto X-Y-Z. Os cromóforos independentes, por exemplo, do composto 5 descritos atrás são o éster etilico do ácido 4-N,N-butil-metil-aminobenzoico de 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona. Os cromóforos in dependentes, também como exemplo, do composto 8 descritos atrás são o éster metílico do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil) metil- amino-benzoico de 4-metoxi-di-benzoil-metano.

termo valor de absorvência molar, como se usa aqui é uma medida quantitativa da capacidade de uma molécula para absorver a luz ultravioleta para um comprimento de onda especifico. 0 valor de absorvência molar é expresso para um comprimento de onda particular de luz como o coeficiente de absorção molar ( represe tado aqui por E que é expresso em unidades de litro/mole cm), que é calculado pela equação:

A

E ----------Lc em que 1 é o comprimento padrão ( em centímetros) do meio absorvente através do qual passa a luz; C é a concentração da molécula cromófor ( em moles por litro); e A é a

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absorvância. A absorvância é calculada a partir da diferença observada na intensiade do comprimento de onda particular de luz antes e depois de passar através do meio absorvente que contém a molécula cromôfora. Assim, a absorvância é calculada pela equação:

em que Io” é a intensidade de um comprimento de onda particular da radiação incidente num padrão absorvente; e ”1 é a intensidade do mesmo comprimento de onda particular da radiação transmitida que passou através do padrão absorvente.

cálculo do valor da absorvência molar para um comprimento de onda particular de luz é bem conhecido do estado da técnica, e é descrito com mais detalhe em Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds, segunda Ed., vol.l, pâg 399-408 ( Grasseli and Ritchey, Editors CRC Press, Inc., Cleveland, Ohio, 1975), cuja divulgação é aqui incorporada por referência.

Os instrumentos eficazes para fazer as medições de intensidade para o cálculo da absorvência molar são também bem conhecidos do estado da técnica ( por exemplo ,Varion DMS -100 e BecKman DU-7) . 0s valores de absorvênàa molar para con postos representativos da presente invenção são descritos nos exemplos a seguir.

termo máximo de absorção como se usou aqui significa um comprimento de onda de radiação para o qual a molécula cromôfora tem a maior absorvência molar relativamente aos comprimentos de onda imediatamente acima e abaixo do comprimento de onda máximo de absorção. Assim, no espectro típico de absorção de radiação UV, identifica-se facilmente um máximo de absorção como um pico no gráfico do espectro gerado pela medição instrumental da absorção UV. 0 máximo de absorção (designado aqui comoXmax) é proporcionado para compostos de protecção solar da presente invenção, nos Exemplos seguin

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tes.

Os agentes de protecção solar eficazes na presente invenção têm várias propriedades desejáveis relativamente à mistura simples de uma molécula de absorção UVA com uma molécula de absorção UVB . Um benefício é a certeza de proporcionar a protecção de UVA e UVB no mesmo local da pele . Uma mistura de moléculas pode carecer desta uniformidade devido à distribuição não uniforme na superfície da pele e/ou à penetração se10

lectiva por um tipo de molécula através da pele em relação ao outro tipo de moléculas. Uma outra vantagem é os agentes de protecção solar da presente invenção proporcionarem uma proporção relativa constante de protecção UVA para UVB porque um cromôforo não pode ser imediatamente perdido a partir da pele (por exemplo, por uma velocidade maior de escamação ou penetração na pele) do que o outro cromôforo. Uma outra vantagem é os agentes de protecção solar serem absorvidos mais lentamente pela pele do que as misturas dos cromóforos independentes . Isto traduz-se numa duração maior de protecção para a pele e menor probabilidade para a irritação da pele resultante da absorção pela pele. Além disso, os agentes de protecção solar eficazes na presente invenção proporcionam esta longa duração, protecção de radiação UV constante, pelo menos, tanto como mistura, como mistura aplicada de fresco de cromóforos independentes e algumas vezes a protecção é mais forte e de espectro mais largo do que a mistura. (A capacidade dos compostos da presente invenção e de misturas de cromóforos independentes, para absorver radiação UV pode ser medida por métodos in vitro geralmente conhecidos do estado da técnica, tais como os descritos em Sayre et al_r A Comparison of in vivo and in vitro Testing of Sunscreening Formulas**, Photochen. Photobiol., 29, 559-566 (1979), cujas divulgações são incorporadas aqui por referência.) Alguns dos compostos da presente invenção podem também ser mais resistentes ao desgaste pela água da transpiração ou banho.

Os agentes de protecção solar da presente invenção

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Case WMP 3549 R ompreendem tipicamente entre cerca de 0,1% e 99,9% em peso as composições de protecção solar da presente invenção, de referência entre 1% e 20% ou ainda de preferência entre 5% a de protecção solar cosmeticamente aceitáveis

Em adição ao agente de protecção solar descrito atrás, is composições de protecção solar da presente invenção contêm issencialmente um veiculo de protecção solar cosméticamente iceitável. 0 termo veículo de protecção solar cosmeticamente iceitável como se usou aqui significa um ou mais diluentes te enchimento substancialmente compatíveis não-irritáveis que ;ão apropriados para aplicação tópica à pele de um ser humano >u animal inferior. 0 termo compatível, como se usou aqui si.c LÍfica que os componentes do veículo devem ser capazes de ser tiscíveis com o agente de protecção solar e com cada um deles te tal forma que não haja interacção que possa reduzir substan iialmente a eficácia da composição durante a utilização para l protecção da pele a partir dos efeitos de radiação de compri .ento de onda UVA e UVB . Os veículos devem certamente ser suicientemente de elevada pureza e de baixa toxicidade para os ornar apropriados para administração tópica ao ser humano ou nimal inferior.

As composições de protecção solar da presente invenção ontêm veículos seleccionados para serem apropriados para a ormulaçaõ desejada. É possível, por exemplo, preparar compoições de protecção solar da presente invenção na forma de so uções solventes orgânicas, emulsões aquosas, geles ou aerosois. Preferem-se as composições de protecção solar da presen e invenção como emulsões aquosas. Os veículos de protecção olar eficazes nas composições da presente invenção incluem, or exemplo, água, óleos, gorduras, ceras, polímeros sintétios, emulsionantes, agentes tensioactivos, perfumes, corantes^ onservantes, agentes de curtimento artificiais (por exemplo, i-hidroxi-acetona) e agentes de protecção solar convencionais

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Case WMP 3549 R (por exemplo, Ν,Ν-dimetil-para-amino-benzoato de octilo; 2-hi droxi-4-metoxi-benzofenona)

A água é tipicamente o maior componente das composições de protecção solar da presente invenção. Normalmente a água está presente a um nível compreendido entre 50$ e cerca de 99% em peso da composição, de preferência entre 7 0% e 90% ou ainda preferencialmente entre cerca de 75% e 85%.

Os emulsionantes são de preferência incluídos nas composições de protecção solar da presente invenção que compre endem preferencialmente entre cerca de 1,5% a 10% em peso da composição ou ainda de preferência entre cerca de 2% a 5%. 0s emulsionantes preferidos são aniónicos ou não-iónicos embora se possam utilizar também outros tipos. Os emulsionantes apro priados são divulgados, por exemplo, na patente Americana 3.755.560, publicada em 28 de Agosto de 1973, de DicKert et al.; na patente Americana 4.421.769 publicada em 20 de Dezembro de 1983 de Dixon et al.; e em McCutcheon's Detergente and Emulsifiers , North American Edition, 1983; com as divulgações destas referências a serem incorporadas aqui, por referência .

Os tipos de emulsionantes eficazes nas composições de protecção solar da presente invenção incluem ácidos gordos etoxilados, ésteres etoxilados, éteres etoxilados, álcoois etoxilados, ésteres fosfatados, fosfatos do éter gordo poliose-etileno, amidas de ácidos, lactilatos de acilo, sabões e respectivas misturas. Os álcoois gordos tais como os álcoois cetilico e estearílico e o álcool cetearilico são também utilizados como emulsionantes com o propósito da presente invenção .

Exemplos desses emulsionantes incluem estearato de polioxi-etileno (8), miristato de etoxi-miristílico (3), mono-estearato de polioxi-etileno (100), di-etanamida láurica, mono-etanolamida esteárica, glicéridos vegetais hidrogenados, esteroil-2-lactilato de sódio e estearoil-2-lactilat o de cálcio. Os sabões também são emulsionantes aceitáveis. Os sabões

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I podem ser formulados in situ no processamento das composições e são de preferência sais metal alcalino ou de trietanolamina de ácidos gordos de cadeia longa Esses sabões incluem estearato de sódio, estearato de trietanolamina e sais semelhantes de ácidos gordos de lanolina.

Também se prefere para utilização nas composições da presente invenção um copolímero de etileno e ácido acrílico. Estes monómeros:

Etileno : CH₂=CH₂

Acido acrílico : CH₂=CH

Í0₂H estão presentes na forma polímérica como se segue:

-(CH₂-CH₂)_x(C^H2-C^H)yC0₂H em que a relação X:y está entre 1:24 e 1:9. 0 peso molecular médio está entre 3500 e 4500, de preferência entre 4000 e430C

As composições da presente invenção podem também conter em adição aos componentes supracitados, uma larga variedc de de materiais solúveis de óleo adicional e/ou materiais solúveis em água.

Por entre os materiais solúveis oleosos encontram-se fluídos de silicone não voláteis tais como poli-dimetil siloxanos com viscosidades variando entre 10 e 100.000 centistokes a 25®C. Estes siloxanos são utilizáveis na Dow Corning Corporation como séries Dow Corning 200.

Os outros materiais solúveis oleosos incluem álcoois de ácidos gordos tais como álcool cetélico e álcool estearíli co; ésteres tais como palmitato cetearilico, miristato laurilico e palmitato isopropílico; os óleos tais como óleo de cas tor, óleo de jojoba, óleo de semente de algodão, óleo de amer doim e óleo de sésamo; ceras ^ais como petrolatum, cera de ce resina, cera de carnaúba, cera velha e cera de castor; a lane lina os seus derivados e componentes tais como lanolina aceti

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Case WMP 3549 R lada, álcoois de lanolina e ácidos gordos de lanolina. Os esterois tais como colesterol e fitosterol são também eficazes.

Estes materiais de fase oleosa opcional podem compreen der individualmente até cerca de 20% em peso da composição de protecção solar total, de preferência até cerca de 10%.

Materiais solúveis em água adicionais podem também estar presentes nas composições desta invenção. Incluem-se hume ctantes tais como glicerina, sorbitol, propileno-glicol, glucose alcoxilada e hexanotriol; tirosina; agentes espessantes tais como polímeros de carboxi-vinil (carbopois^R - oferecidos por B .F. Goodrich Company tais como polímeros, descrevem-se com detalhe na patente Americana 2.798.053 publicada em 2 de Julho de 1957 de de Brown, incorporada aqui por referência); etil celulose, álcool polivinílico, carboximetil celulose, go mas vegetais e argilas tais como Veegum (silicato de magnésio e alumínio, R.T. Vanderbilt, Inc.); proteínas e polipeptí deos; conservantes tais como os ésteres metílico, etílico, propílico e butílico do ácido hidroxi-benzoico (Parabéns - Ma llinckrodt Chemical Corp.), EDTA, metil-isotiazoliona e imida zolidinil ureias (Germall 115 - Sutton Laboratories); e um agente alcalino tal como hidróxido de sódio ou potássio para neutralizar se se desejar, parte dos ácidos gordos ou espessantes que podem estar presentes.

Os materiais de fase aquosa podem compreender individu almente até 20% em peso da composição de protecção solar, de preferência até 10%.

As composições presentes podem também conter agentes apropriados para fins estéticos tais como perfumes e/ou corar pH das composições de protecção solar está de prefeência na gama de 4,5 a 9.

Para uma composição de protecção solar de emulsão aquo a da presente invenção o tamanho da partícula mádia dos mate iais da fase oleosa dispersa (por exemplo, agente de proteção solar, polímero, perfumes, etc.) dispersos na fase aquosc.

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Case WMP 3549 R

podem estar na gama entre 5 a 10 microns com mais do que 75% das partículas inferiores a 12 microns.

Os veículos de protecção solar aceitáveis farmaceuticamente, no total, compreendem tipicamente entre cerca de

0,1% a 99.9% em peso das composições de protecção solar da presente invenção, de preferência entre cerca de 80% a 99% ou ainda de preferência eitre cerca de 85% a 95%.

As composições da presente invenção podem estar prepa radas utilizando o método descrito nos exemplos seguintes.

I

Método para prevenção da queimadura solar

A presente invenção refere-se ainda a um método para protecção da pele em seres humanos ou animais inferiores a partir dos efeitos da radiação do comprimento de onda UVA e UVB, tais como queimaduras solar e evelhecimento prematuro da pele. Tal método compreende a aplicação tópica ao ser humano ou animal inferior de um revestimento eficaz de um agente de protecção solar da presente invenção ou, de preferência, de uma composição de protecção solar da presente invenção. 0 ter mo revestimento eficaz como se usou aqui significa um filme de agente de protecção solar sufieiente para reduzir substancialmente a quantidade de luz de comprimento de onda UVA e

UVB

0,5 e 5 que atinae a superfície da pele.

Um revestimento eficaz da pele mu de agente de protecção solar da mg de agente de protecção solar da é, tipicamente, entre pre sente inve nç ão/ cm prese te invenção/cm de pele.

Os seguintes exemplos descrevem ainda e demonstram as formas de realização preferidas no âmbito da presente invenção. Os exemplos são dados unicamente para fins de ilustração e não foram realizados como limitações da presente invenção visto que são possíveis muitas variações sem sair do seu âmbi toe finalidade.

EXEMPLO 1

Sintese do composto 1

58.259

Case WMP 3549 R (a) Síntese de 4-(2-bromo-etoxi)-2-hidroxi-benzofenona: Carrega-se um frasco de 2000 de fundo arredondado com 1 tubuladura que contém um agitador magnético, com 2, 4-di-hidroxi-benzofenona (85,6 g, 0,40 mol, Aldrich Chemical Co., Milwauke, Wl). Adiciona-se depois uma solução de hidróxido de sódio (16,0 g) dissolvidas em 320 ml de água. A seguir adiciona-se

1,2-dibrómo-etano (105,6 g, 0,56 mol) dissolvido em 320 ml de etanol. A mistura de reacção é aquecida sob refluxo com agita ção durante 16 horas. 0 vaso da reacção é depois transferido para um evaporador rotativo onde os líquidos são removidos, a pressão de aspiração, a 802c. Obtem-se um sólido castanho que se suspende em 180 ml de acetona e se agita durante 1 hora a 452C. A mistura é filtrada e o filtrado introduzido em 2 li tros de água, contendo 20 g de carbonato de sódio, produzindo gramas de um precipitado castanho-amarelado. Este material é recristalizado a partir de 100 ml aproximadamente de etanol para dar 55,3 g (0,17 mol, 43%) de um sólido castanho-amarela do claro de ponto de fusão 87-89,5²C.

^XH NMR (60 MHz, CDClg): 3,7(t,2H,j=5Hz); 4,4(t,2H,j= 5Hz); 6,5(m,2H); 7,2(m,6H); 11,3(s,1H).

(b) Síntese do composto l de protecção solarí

Carrega-se um frasco de 100 ml de fundo arredondado com ácido 4-N,N-dimetil-amino-benzoico (0,520 g, 3,14 mol, Aldrich Chemical Co, Milwaukee, Wl). Adiciona-se depois 1 g) de hidróxido de sódio dissolvido em de metanol aquecendo-se a mistura para solventes são removidos por evaporação do ácido. Adiciona-se depois 25 ml de DMF dis roequivalente (0,075 ml de âgua e 25 ml solver o ácido. Os tativa dando o sal e brometo de tetra-butil-amónio (0,051 g, 0,157 mmol). A seguir, adiciona-se 2-hidroxi-4-(2-bromo-etoxi) benzofenona (1,00 g, 3,14 mmol, do Exemplo la atrás) dissolvido em 15 ml DMF. A mistura é aquecida a 1102C durante 16 horas nas quais forma uma solução amarelada dourada. 0 solvente é removidc ¹ evaporação rotativa (0,5 Torr, 602c) para produzir um sóo que é agitado em acetona e o brometo de sódio insolúvel _ 99 -

.259

Case WMP 3549 R é filtrado. 0 filtrado é tratado para produzir 1,9 g de um óleo castanho. A purificação por cromatografia rápida (gel de sílica, 60/40 hexano/acetona) dá origem a um sólido amarelo claro de ponto de fusão 121-1222C.

Anal calculada para C^ N · 0,71, 10; H,

19,73; N, 3,45- 0 que se encontrou C, 70,84; H,

5,72 ; 0.

5,68; 0,

20,36; N, 3,15- 0 espectro ultravioleta do composto 1 (solução de isopropanol) exibe um Xmax = 312 nm (6= 34,670).

EXEMPLO 2

Síntese do composto 3 (a) Síntese de 4-(2-metil-propoxi)benzaldeído

Carrega-se um frasco de 1000 ml de fundo redondo e coir 1 tubuladura equipado com um agitador magnético e condensador de refluxo com 4-hidroxi-benzaldeído (33,18 g, 0,272 mol), 100 ml de etanol e uma solução de hidro xido de potássio (20,42 g, 0,309 mol) em 100 ml de etanol. A mistura de reacção é aquecida com agitação durante uma hora e meia. A seguir adiciona-se l-iodo-2-metil-propano (100 g, 0,543 mol) e a mis tura é submetida a refluxo durante 12 horas. Após arrefecimer to os solventes são removidos por evaporação rotativa para produzir um sólido castanho que se adiciona a um funil de separação contendo 500 ml de éter e 500 ml de carbonato de sódio aquoso a 5%. As camadas são separadas e a fase aquosa ê lavada com êter (2x500 ml) - As camadas de éter juntas são lavadas com solução de hidróxido de sódio de pH =12 (5x200 ml) até que as porções lavadas fiquem sem cor. A solução orgânicê é depois lavada com solução salina (100 ml) e seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e remoção dos solventes por evaporação rotativa, obtem-se um líquido amarelo viscoso. Este material é purificado por destilação Kugel-Rohr para dar 22,3 g (0,125 mol, 46$) de nm líquido sem cor.

^XH NMR (60MHz , CDC1₃): 1,00 (d,6H); 2,0(m,lH); 3,65(d,2H); 6,75, 6,90,7,60; 7,75 (aa'bb' quarteto, 4H); 9,75 (s,lH).

(b) Sintese do ácido 4-(2-metil-propoxi) cinâmico:

58 .259

Case WMP 3549 R

Carrega-se um frasco de 500 ml de fundo redondo com 1 tubuladura equipado com um agitador magnético e um condensador de refluxo com 4-(2-metil-propoxi) benzaldeído (17,84 g, 0,100 mol, como do Exemplo 2a), ácido malónico (10, 42g, 0,100 mol), e 19 ml de piridina. A mistura é aquecida com agitação num banho de ôleo de 1302C durante 24 horas, depois agitada à temperatura ambiente durante 16 horas . A mistura de reacção é depois vazada num funil de separação contendo 300 nl de hidróxido de sódio aquoso de pH=12 e 300 ml de éter. A fase aquosa é depois acidificada com ácido hidroclórico concentrado para fazer o pH regressar a 1 após o que o ácido □ranço pulverulento precipita. A mistura é endurecida em banir de gelo/sal e o sólido recolhido para dar 5,89 g (0,027 mol, 27%) de produto de ponto de fusão 161-1649C.

^LH NMR (60 MHz, CDClg): 1,05 (d, 6H); 2,0(m,lH); 3,75 (d, 2H) 5,3(d,lH, J=16Hz); 6,8, 6,95, 7,3, 7,45 (aa’bb’ quarteto, 4H); 1,7 (d,lH, J=16Hz); 10,9(br S,1H).

(c) Síntese do composto de protecção solar 3:

composto de protecção solar 3 é preparado essencialn.ente pelo mesmo método que o composto de protecção solar 1 descrito no Exemplo lb atrás, excepto a utilização do ácido 4-(2-metil-propoxi) cinâmico (do Exemplo 2b atrás) no lugar do kcido 4-N, N-dimetil-amino-benzoico. 0 material bruto é puriricado por cromatografia rápida (gel de sílica, 60/40 hexano/ icetona) para produzir um sólido amarelo claro, ponto de fusão 113,5-115^SC. Anal. Calculada para C₂g Hgg Ogi I, 6,13; 0, 20,84. Encontrado: C, 72,93; H, 6,07;

) espectro <max =312 θ6* 73,03,

20,84. Encontrado: C, 72,93? H, 6,07; 0, 20,66. UV do composto 3 (solução de isopropanol) exibe uir (£=35,480) .

do

Composto 5 ΐ

a) Síntese do ácido 4-N, N-butil-metil-amino-benzoico:

Carrega-se um frasco de 500 ml de fõndo redondo com

021

.259

Case WMP 3549 R

1 tubuladura equipado com um agitador vertical, um funil conta-gotas e um condensador de refluxo, com ácido 4-N-metil-ami no-benzoico (25,0 g, 0,165 mol, Aldrich Chemical Co., Milwau • kee, Wl) 130 ml de benzeno , ácido acético glacial (40,0 g,

38,13 ml) e zinco em pô (42,5 g, 0,65 atom g).Esta mistura é aquecida sob refluxo com agitação de butiraldeido (29,74 g, 0,412 mol). Após se completar a adição, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante mais 3 horas. A solução quente ê filtrada através do bolo de filtração Celite^^R^ num funil q de vidro aglomerado e lavada com amis 100 ml de benzeno quente. 0 filtrado é vazado num funil de separação contendo 200 | ml de clorofórmio. Altera-se o pH até aproximadamente 1 com ácido hidroclórico concentrado. Remove-se o clorofórmio e a camada aquosa é extraída com clorofórmio (3x150 ml). Lavam-se os extractos de clorofórmio, reunidos, com 150 ml de solução salina e secam-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e remoção dos solventes por evaporação rotativa e secagem sob vácuo a 4590, obtêm-se 28,8 g (0,139 mol, 84%) de um sólido bege de ponto de fusão 131-1349C .

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃): 0,88 (t, 3H, J= 7,4Hz); l,29(m,2H); 1,51 (m,2H); 2,94 (s, 3H); 3,30 (t,3H); 6,54, 6,57, 7,86 (aa'bb' quarteto, 4H); 14,0 (br s,lH) .

¹³C NMR (67,8 MHz, CDC1₃): 13,9, 20,2, 29,0. 38 ,4, 52,1, 110,4 115,4, 132,1 152,8, 172,7 (b) Síntese do Composto de prot cção solar 5:

Carrega-se um frasco de 110 ml de fundo arredondado equipado com um agitador magnético com uma dispersão de óleo de NaH a 80% (0,127 g, 4,23 mmol). A seguir, adiciona-se 15 ml do tipo HPLC , DMSO aquecendo-se a mistura a 7O9C durante 15 mn. A seguir adiciona-se uma solução do ácido 4-N, N-butil -metil-amino-benzoico (0,77 g, 3,72 mmol como no Exemplo 3a) dissolvido em 5 ml DMSO, dando uma solução âmbar claro, límpida. Depois adiciona-se 4-(2-bromõ-etoxi) benzofenona (l,19g 3,72 mmol, como no Exemplo la) dissolvido em 5 ml DMSO e agita-se a mistura da reacção durante 3 horas. A mistura é arre

-

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Case WMP 3549 R fecida, vazada num funil de separação contendo 50 ml de água e 50 ml de éter, agita-se intimamente e separam-se as camadas. Extrai-se a camada aquosa com éter (2x50 ml) . Lavam-se as camadas orgânicas reunidas com solução salina e secam-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e remoção dos solventes por evaporação rotativa, obtém-se 1,50 g de um óleo amarelo.

Obtém-se uma amostra analítica por cromatografia rápida (gel de sílica, 80/20 hexano/acetona) para produzir um ólec viscoso amarelo claro. Anal. Calculada para C₂y H^g 0^ N: C, 72,46; H, 6,53; 0, 17,88; N 3,13. Encontraso: C, 72,05; H, 6,55; 0, 17,47; N, 3,29. 0 espectro ultravioleta do composto 5 (solução de isopropanol) exibe um hmax = 3,14 (€=34,670).

EXEMPLO 4

Síntese do Composto 6:

Deita-se 2,4-di-hidroxi-benzofenona (42,8 g, 0,2 mole) num frasco de 500 ml equipado com um agitador e nitrogénio positivo. A seguir adicionam-se 144 ml de 'água desionizada, 160 ml de etanol, 16,0 g (0,2 moles) de hidróxido de sódio a 50% e 1,2-di-bromo-etano (63,0 g, 0,33 mOles) . A mistura é de pois aquecida sob refluxo durante 24 horas.

Separam-se a seguir os compostos voláteis por evaporação rotativa para dar um sólido. Este material é aquecido con. 150 ml de etanol, filtrado a quente e depois cristalizado. Após secagem durante uma hora a 5O2C sob vácuo de 0,1 mm (por. to de fusão 94,962C) a filtração dá origem a 29,5 g de agulhas acastanhadas que corresponde à 4-(2-bromo-etil)-2,4-di-hidroxi-benzofenona desejada.

Dissolve-se o ácido N-2-etíl-hexil-N-metil-4-amino-benzoico (15 g, 0,057 moles) em 50 ml de metanol seguindo-se a adição de hidróxido de sódio (4,56 g, 0,057 moles de uma solução a 50% dissolvida em 25 ml de metanol). As substâncias voláteis são depois removidas por roto-evaporação e secos sob vácuo a 5O2C durante 4 horas. Obtém-se 16,1 g de sólido, coloca-se 15,0 g (0,0526 moles) deste sólido num fras _

58.259

Case WMP 3549 R

1	co de 250 ml equipado com um condensador, agitador e nitrogénio positivo. Adiciona-se 4-(2-bromo-etil)-2,4-di-hidroxi-ben zofenona (16,8 g, 0,0526 moles) ao frasco com 150 ml de dimetil-formamida anidra e 0,2 g de brometo de dimetil-dioctil-de
5	cil-amónio e aquece-se esta mistura a 1002C durante 20 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, amistura de reacção é vazada em 30 ml de água desionizada e 250 ml de éter di -etílico. A camada de água é extraída com 250 ml de éter di-etílico e depois reunem-se as camadas de éter e secam-se so-
10	bre sulfato de magnésio. A roto-evaporação seguida por seca-
I	gem sob vácuo (0,1 mm) a 50âC durante uma hora dá origem a 28,4 g de líquido que é o produto desejado: N-2-etil-hexil-N-metil-4-amino-benzoato de (4-etileno-2,4-di-hidroxi-benzofe-
15	nona) EXEMPLO 5

Síntese do Composto 8;

(a) Síntese do ácido 4-N, N-(2-etil-hexil)metil-amino-benzoico :

Carrega-se um frasco de 1000 ml de fundo redondo e 3 gargalos equipado com um agitador vertical, um funil conta-go tas e um condensador de refluxo com ácido 4-N-metil-amino-ben zoico (25,0 g, 0,165 moles Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl), 130 ml de tolueno, ácido acético glacial (40,0 g), e zin co em pó (42,5 g, 0,65 átomo g) . Esta mistura é aquecida sob refluxo com agitação ao mesmo tempo que se adiciona gota a go ta 2-etil-hexanal (84,6 g, 0,66 moles). Após se completar a adição, a mistura da reacção é submetida a refluxo durante 16 horas. A análise TLC (gel de sílixa, 50/50 hexano/acetona) mostra que nem todo o ácido reagiu. Adicionam-se depois mais 7,0 g de zinco em pó e 2 ml de ácido acético glacial. Após du as horas de refluxo adicional, a análise TLC mostrou que o ácido de partida foi consumido. Filtra-se a solução quente através de um bolo filtrante de Celite'* ⁷ num funil de vidro aglomerado e lava-se com 100 ml de tolueno quente . 0 filtrado .259

Case WMP 3549 R

é vazado num funil de separação contendo 200 ml de âgua e 500 ml de clorofórmio. 0 pH da mistura é alterado para 1 com ácido hidroclórico concentrado. Apôs agitação intima, a camada de clorofórmio ê escoada e a camada aquosa extraída com clorofórmio (3x150 ml). Os extractos de clorofórmio reunidos são lavados com 150 ml de solução salina e secos sobre sulfato de magnésio. Apôs filtração e remoção dos solventes por evaporação rotativa (0,1 torr, banho de âgua a 1002c), obtém -se 40,4 g de um solido ceroso castanho claro. Este material é recristalizado a partir de 120 ml de etanol a 90% para pro duzir 30,2 g de um sólido branco de ponto de fusão 55,5-57593. Anal-calculada para C^g Hg^ 0g N: C, 72,96; H, 9,57; 0, 12,15; N, 5,32. Encontrada: C, 73,11; H, 9,62; 0, 12,28; N, 5,23.

Alternativamente o ácido N-(2-etil-hexil)-N-metil-4-amino-benzoico pode ser preparado como se segue. Dissolve -se o 4-amino-benzoato de etilo em ácido acético/etanol 1:1 com 2-etil-hexanal. Depois adiciona-se Pd a 10% em Carbono (2Kg de benzoato/75 g de catalisador). Esta mistura é coloca da sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção é depois completada por TLC. Adiciona-se um excesso de formaldeido aquoso a 40% e a reacção é posta novamente sob atmosfera de hidrogénio a 3O-35²C durante 1 hora. A reacção fica completa através de TLC. A mistura da reac ção é depois filtrada através de Celite e os solventes removidos . 0 material resultante é dividido entre a âgua e o cio reto de metileno. A camada de cloreto de metileno é depois lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de metile no resultante é depois seca sobre sulfato de magnésio e as substâncias voláteis são removidas depois de filtração para dar o produto desejado como éster etílico . Este material é misturado com 12 volumes de etanol/éter (65:35) por peso de éster etílico. Adicionam-se dois equivalentes mole de hidróxido de sódio e a mistura é depois submetida a refluxo durõ£ te duas horas. A reacção é depois completada por TLC., a mai

.259

Case WMP 3549 R or parte do etanol é removido e adicionado mais água seguindo -se a adição do ácido idroclórico. 0 ácido carboxilico resul tante desejado precipita a seguir. 0 processo total fica próximo do quantitativo. A recristalização do produto é feita em 2Kg de ácido por 4,5 litros de etanol. 0 material recolhido é de cerca de 70%.

(b) Síntese de 4-hidroxi-dibenzoil-metano

Carrega-se 1 frasco de 1000 ml de fundo redondo com tubuladuras equipado com um agitador vertical, um funil cor ta-gotas, um condensador de refluxo com hidreto de sódio 80% de dispersão de óleo (12,0 g, 0,40 moles)que é lavado duas vezes com hexano. A seguir, adicionam-se 200 ml de glime dimetoxi-etano) gota a gota. A mistura da reacção é submetida a refluxo durante 45 minutos após a adição. A seguir, adiciona-se gota a gota uma solução de benzoato de metilo (1^62 g, 0,10 moles) dissolvida em lOOmL de glime. A mistura da reacção é submetida a refluxo durante 16 horas após o que ao mesmo tempo a maior parte do glime é destilado à pressão de aspiração. 0 vaso do resíduo é arrefecido num banho de gelo e adicionam-se 3MM ml de éter seguindo-se a adição cautelosa de 200 ml de água. A mistura é vazada num funil de separação, agitada intimamente e a camada aquosa removida. A camada de éter é lavada com água fria (2x200 ml) e depois com 100 ml de hidróxido de sódio aquoso frio a 1%.

As camadas aquosas reunidas são cuidadosamente vazadas numa mistura de 400 g de gelo mais 90 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 sólido verde amarelado que precipita é recolhido por filtração de sucção e lavado com um pouco de água fria. Este material é recristalizado a partir de 95% de etanol para produzir 13,1 g de um sólido amarelo, ponto de fusão 153-156*0. Anal, calculada para H.^ 0^: C, 74,99; H, 5,03; 0, 19,98. Encontrada: C, 74,72; H, 5,02; 0, 19,80.

(c) Síntese de 4-(2-bromo-etoxi) dibenzoil-metano:

Carrega-se um frasco de 500 ml de fundo redondo com uma tubuladura que contém um agitador magnético, com 4-hidro

.259

Case WMP 3549 R xi-dibenzoil-metano (30,10 g, 0,125 moles, como do Exemplo 4b). Adiciona-se depois uma solução de hidróxido de sódio (6,0 g) dissolvida em 100 ml de água. A seguir adiciona-se

1,2-di-bromo-etano (46,97 g, 0,250 moles) dissolvido em 100mH de etanol. A solução castanho alanrajado escuro é submetida a refluxo durante 4 horas. A análise TLC (gel de sílica, 80/20 hexano/acetona) mostra ainda material de partida que fi cou. Adiciona-se a seguir hidróxido de sódio (1,0 g dissolvido numa quantidade mínima de água) e depois 1,2-dibromo-etano (5,0 g) . A mistura de reacção é submetida a refluxo durante 16 horas.

Os solventes são removidos por evaporação rotativa pa ra dar um sólido castanho escuro que é suspenso em 200 ml de acetona e agitado a 409C durante 1 hora. 0s sólidos são filtrados e a solução de acetona concentrada até cerca de 50 ml por evaporação rotativa. Esta solução é vazada em 600 ml de água contendo 6;o g de carbonato de sódio para produzir 56,6 g de um precipitado amarelo de ponto de fusão 94,982C. Este material é recristalizado a partir de etanol.

¹H NMR (60MHz, Acetona-d6): 3,7 (t,2H); 4,3(t,2H); 6,8-8,1 (complexo, 11H).

(d) Síntese do composto de protecção solar 8:

Carrega-se um frasco de 500 ml de fundo redondo equipado com um agitador vertical, um funil de conta-gotas e um condensador de refluxo com uma dispersão de óleo NaH a 80% (1,28 g, 42,6 moles) que é lavado com hexano. A seguir adicio na-se 100 ml de DMF e aquece-se a lama até 7O2C com agitação, ao mesmo tempo que se adiciona gota a gota uma solução do ãci do 4-N,N-(2-etil-hexil) metil-amino-benzoico (11,22 g, 42,6 moles, como do exemplo 4a) dissolvido em 30 ml de DMF. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora. A seguir adiciona-se gota a gota uma solução de 4-(2-bromo-etoxi)dibenzoil-metano (14,79 g, 42,6 mmoles, como do Exemplo 4c) dissolvida em 50 ml de DMF. A mistura da reacção é agitada durante 16 horas a 7O2C. Depois a mistura da reacção é arrefecida e vazada num an X

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Xase WMP 3549 R funil de separação contendo 200 ml de água e 200 ml de éter e agitada intimimamente. Separam-se as camadas e a camada aquosa é extraída com éter (2x200 ml). As camadas de éter, reuni10 das, são lavadas com 50 ml de solução salina e secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração, os solventes são removidos por evaporação rotativa (0,5 Torr) para produzir um óleo âmbar. Prepara-se uma amostra analítica por purificação com cromatografia rápida (gel de sílica, 90/10 hexano/acetona) e trituração do material cromatografado com a adição de mais 90/10 hexano/acetona. Ponto de fusão 73-7520.

Anál. calculada para C33 0

N, 2,64. Encontrado: C, 74,68;

_i N: C, 74,84; H, 7,42; 0, Í^IC H, 7,47; 0, 15,37; N, 2,66.

espectro UV do composto 8 (solução de isopropanol) exibe um Xmax =317 (£=45,570) e Xmax =352 (¢=33,280).

EXEMPLO 5

Sintese do composto 9

(a) Sintese de 4-hidróxi-4'-metoxi-dibenzoil-metano:

Este composto é preparado por um processo análogo ao utilizado para preparar 4-hidroxi-dibenzoil-met ano, utilizando 4-metoxi-benzoato de metilo em vez de benzoato de metilo como se utilizou no Exemplo 4b. Ponto de fusão = 180-1822C. Anál. calculada para Cjg 0^: C, 71,10; H, 5,22; 0, 23,68. Encontrada : C, 71,15; H, 5,54; 0, 23,47.

(b) Sintese do composto de protecção solar 9:

Este composto é preparado essencialmente pelo mesmo processo que 0 utilizado para preparar o composto de protecçât solar 8 (como no Exemplo 4d) utilizando o ácido 4-N,N-(2-etil -hexil)metil-amino-benzoico (como no Exemplo 4a) e 4-(2-bromo -etoxi)-4'-metoxi-dibenzoil-metano (preparado por um processo

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Case WMP 3549 R

análogo ao do Exemplo 4c a partir de 4-hidroxi-4 '-metoxi-dibenzoil-metano do Exemplo 5a).

EXEMPLO 6

Síntese do Composto 10:

composto 10 pode ser sintetizado pelo mesmo processo que o utilizado no composto 6 excepto a substituição do ácido 4-N-N-di-(2-etil-hexil)amino-benzoico pelo ácido 4-N-(j -et il-he xil)-N-met il-amino-benzoico .

EXEMPLO 7

Síntese do Composto 11:

composto 11 pode ser sintetizado pelo mesmo processo que o utilizado para o composto 8 excepto a utilização do ácido 4—N-(2-etil-hexil)—N—metil-amino-benzoico em vez do ác:. do 4-N,N-di-(2-etil-hexil)amino-benzoico.

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Case WMP 3549 R

EXEMPLOS 8-14

As seguintes composições de protecção solar são representativas da presente invenção:

5	\Exemplo fl :8	9	10	11	% em peso	14
12	13
10	Componenterx Composto de protecção solar: 1 d)	10					7 .5
I	#(3)	-	3	-	-	-	-	-
»(5)	-	-	6	-	- '	-	4.9
	# (8)	-	-	-	10	-	-	2.1
15		-	-	-	-	7 .5	10	-
	Copolimero de Etileno/ Acrilatol	.75	0.25	0.45	0.75	0.75	1.25	0.5
20	Glicerina	3 .50	6 .00	5.50	4.00	3 .50	2.00	5.0
	Petróleo	1.50	2.50	2.00	-	1.50	0.50	2.0
	. 2 Dimet ícone	.30	0.50	0.30	0.40	0.30	0.20	0 40
	Steareth-100	.48	0.48	0.7	0.3	0.37 5	0.90	070
> 25	Glicerol Mono-estearato	.32	0.32	0.8	0.7	0.875	0.80	030
	Álcool Cetilico	1.20	1.2	1.0	1.0	1.0	1.50	1 20
-	Acido Esteãnico	.52	.52	.52	0.52	0.52	0.52	0.5’
30 «	Carbopol 934^	.08	.08	.15	0.09	0.18	0.20	010
	Carpobol 941	.06	.06	.08	0.09	0.05	0.05	010
	4 Metil-Paraben	.20	.2	.2	.2	0.20	.2	023

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Case WMP 3549 R

Propil-Paraben	.10	.1	• 1	.1	0.10	.1	0.10
Imidazolidinil
Ureia	.10	.1	.1	.1	.10	.1	0.10
Tetra-sódio
EDTA	.10	.1	.1	.1	.10	.1	0.10
Tirosina	.10	.1	.1	.1	.10	.1	0.10
Hidróxido de
Potássio	.31	0.35	0.37	0.31	0.395	0.32	0.37
Dióxido de Titâ-
nio	.30	0.20	0.30	0.40	0.40	0.50	0.40
Perfume	.18	0.08	0.15	0.13	0.10	0.25	0.15
Agua	79.90	83.86	81.08	80.71	79.455	72.91	80.66

TOTAL 100.00 100.00 100 .00100.00100 jOO 100.00100.00 ¹ Oferecido pela Allied Chemical Company como AC 540A possuindo um peso molecular médio de 4271 e 5% de etileno ² Polidimetil-siloxano oferecido por Dow Corning como DC-200

O

Polímeros de Carboxi-viml oferecidos por B .F . Goodrich . , .

Conservantes oferecidos por Sutton Laboratories

As composições anteriores podem ser preparadas adicionando os seguintes componentes :

Parte

Material

Agua

Carbopol 934

Carbopol 941 Metil-Paraben Propil-Paraben Glicerina

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Case WMP 3549 R

II

III

Agentes de protecção solar

Álcool Cetílico

Este ar ato de Glicerol

Steareth -100

Acido Esteárico

Dimeticone

Petrolatum

Etileno/Copolímero de Acrilato

Tetra-sódio EDTA

Hidróxido de Potássio

Dióxido de Titãnio

IV Tirosina

Imidazolidinil-Ure ia

Perfume

A composição é preparada misturando a fase aquosa (Parte i) a 71-9990 num tanque de mistura construído à escala equipado com chicanas e um agitador. A fase óleosa (parte II) é misturada a 71-1109c num tanque de mistura separado equipadc com um agitador. Ambas as partes I e II são misturadas até se obterem fases homogéneas.

A fase aquosa (parte i) é depois bombeada para a fase oleosa (Parte II) numa quantidade igual a 60-110% da fase olec sa (Parte II) . Esta pré-mistura de óleo/água é conduzida a ume. temperatura de cerca de 71-9920 e agitada até se obter uma mij tura homogénea. A pré-mistura óleo/água é depois bombeada na fase aquosa restante (Parte I) e conserva-se a temperatura en tre cerca de 71-9920. Os ingredientes da parte III são depois adicionados enquanto se mantém a agitação e se conserva a tem peratura em 71-992C. A composição é depois introduzida num va-. so fechado equipado com uma sonda ultrassónica para uma velocidade de fluxo de 0,5-6,5 Kg/min. A frequência ultrasónica po de variar entre 15 e 40 KHz. A composição é depois processada

58.259

Case WMP 3549 R através de um permutador de calor e/ou arrefecedor com camisas até uma temperatura de 71-992C. Os componentes da parte IV são depois adicionados enquanto se mantém a agitação até se obter uma mistura homogénea.

A composição é depois bombeada através de um permutador de calor até arrefecer a 21-322C. Enquanto se espera até atingir o estado estacionário, a composição pode ser recristalizada para o tanque de mistura. A composição é depois armazenada em garrafas de vidro.

A composição de protecção solar do Exemplo 11 é esfregada na pele da pessoa para a proteger da radiação de comprimento de onde UVA e UVB . Aplica-se uma fina camada desta composição de protecção solar à pele que vai ser exposta a esta radiação. Esta composição de protecção solar é facilmente aplicada à pele e o agente de protecção solar não é imediata mente absorvido pela pele ou prontamente retirado. Além disse· proporciona uma protecção constante e uniforme contra ambas as radiações UVA e UVB.

EXEMPLO 15

Penetração na pele pelos Agentes de Protecção solar da Presente Invenção:

A penetração na pele é feita com a pele abdominal humana (Shriner's Burns Institute) montada numa célula de difu são de vidro despolido. A ãrea da superfície da pele exposta o é 0,785 cm . Os agentes de protecção solar são aplicados como uma solução (100 microlitros) num veículo (banho de etanol como de iso-sorbeto de dimetilo) . 0 depósito recebedor é

4,5 ml de véiculo. 0 depósito é agitado e mantido a 37²C. A penetração é determinada pela leitura da absorvância UV do depôèito. Foram feitos ensaios em triplicado.

A Penetração dos Agentes de Protecção Solar da Presente Invenção V.S. Agentes de Protecção Solar Utilizador Normalmente

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Case WMP 3549 R

Protector Solar Material Total Penetrado em 24 horas (ug/cm^)

4-N,N-dimetil-amino-benzoato de 2-etil-hexilo (Veiculo de etanol)

2-hidroxi-4-me t oxi-ben zo fenona (Veículo

Composto 5 (Veículo

Composto 8 (Veiculo de de de iso-sorbeto de dimetilo) iso-sorbeto de dimetilo) etanol) (em 30hoias)

A pequena quantidade de penetração na pele pelos agen tes de protecção solar eficazes na presente invenção proporei: na uma camada uniforme de protecção para a pele contra ambas as radiações UVA e UVB. Esta protecção contra a radiação UVA e UVB não variará com o tempo como pode ocorrer utilizando uma mistura que contém moléculas que são absorvidas e/ou desaparecem a velocidades diferentes. A protecção relativa UVA para UVB não variará com o tempo para os agentes de protecção solar da presente invenção. Além disso a protecção pelos agen tes de protecção solar da presente invenção dura muito mais tempo porque a perda pela absorção através da pele é menor. Finalmente, há menor tendência para a toxicidade, (tipicamente na forma de irritação da pele) dos agentes de protecção so lar da presente invenção, devido a esta pequena quantidade de penetração na pele.

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América, em 27 de Junho de 1986 sob o n2 . 879.725.

Claims (2)

1. -REIVINDICAÇOES15 . - Processo para a preparação de novos agentes de

   - 37 58 .259

   Case WMP 3549 R

   1 protecção solar caracterizado por se fazer reagir um composto contendo uma porção cromófora de absorção de radiação ultra violeta A na forma de um anel aromático contendo um grupo car bonilo, utilizando uma reacção de esterificação ou de forma- ₅ ção de uma amida com um composto contendo uma porção cromófora de absorção de radiação ultra violeta B na forma de um anel aromático contendo um grupo carbonilo em que no produto final as duas porções cromóforas estão ligadas covalentemente de tal forma que os sistemas de electrões destas porções não ₁₀ estão directamente acoplados.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a porção de absorção de radiação ultra violeta A ser seleccionada de:

   (i) (iii)

   58.259

   Case VMP 3549 R (iv)

   RJUL.W;

   (v) F i JdV^{5 ;} e a porção de absorção da radiação ultra violeta B ser selec-

   cionada de:

   (i) (ii) (iv)

   39 58 JÊ59

   Case WMP 3549 R •

   a

   I (V) /\
2. 3?!. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de protecção solar ser preparado por esterificação de 2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi)benzofenona com ácido 4-N,N-(2-etil-hcxil) metilamino-benzoico; esterificação de 4-(2-hidroxi-etoxi) di-benzoilmetano com ácido 4-N,N(2-etil-hexil)metilaminobenzoico; esterificação de 2-hidroxi4(2-hidroxi-etoxi)benzo£enona com ácido N,N-di-(2-etil-hexil) -4-amino-benzoico; ou esterificação de 4-(2-hidroxi-etoxi) di-benzoil-metano com ácido N,N-di-(2-etil-hexil)-4-aminobenzoico.