PT85192B

PT85192B - Processo para a preparacao de novos agentes de proteccao solar

Info

Publication number: PT85192B
Application number: PT8519287A
Authority: PT
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1990-03-30
Also published as: AU7627191A; MY101083A; PT85192A; MA21015A1; TR23401A; EG18466A

Description

O presente invento descreve o processo de preparação de novos agentes de protecção solar caracterizado por se fazer reagir um composto contendo uma porção cromôfora de absorção de radiação ultravioleta A na forma de um anel aromático contendo um grupo carbonilo, utilizando uma reajs ção de esterificação ou de formação de uma amida com um composto contendo uma porção cromôfora de absorção de radiação ultravioleta B na forma de um anel aromático contendo um grupo carbonilo em que no produto final as duas porções cromôforas estão ligadas covalentemente de tal forma que os sistemas de electrões destas porções estão directamente acoplados.

26. Μ1987

I

5826ο

Case WMP 3550

Descrição do objecto do invento que

THE PROCTER & GAMBLE COMPANY, norte-americana, (Estado de Ohio), industrial, com sede em One Procter & Gamble Plaza, Cin cinnati, Estado de Ohio, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, parat PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS AGENTES DE PROTECÇÃO SOLAR

A presente invenção refere-se ao processo de preparação do novos compostos cromóforos eficazes como agentes de protecção solar. Estes compostos cromóforos têm a capacidade de absorver fortemente a luz solar em ambas as gamas de comprimento de onda UVA e UVB. A presente inven ção refere-se ainda a novas composiçães para a protecção da pele que são eficazes na protecção contra o componente de radiação de comprimento de onda UVA e UVB da luz solar, Finalmente, a presente invenção refere-se também aos métodos para proteger a pele dos efeitos da irradiação de comprimento de onda UVA e UVB tais como queimaduras solares e envelhecimento da pele induzido pelo sol.

Os efeitos nocivos da luz solar na pele são bem conhecidos. Além disto, algumas pessoas são forçadas a ficarem ao sol durante longos períodos devido as suas ocupaçães. Outras ficam ao sol durante longos períodos devido às suas actividades de lazer e/ou ao desejo de possuirem uma aparência bronzeada· maior perigo, a curto prazo, da exposição prolongada à luz solar é o eritema (isto é, queimadura solar).

A gama da radiação ultravioleta de comprimento de onda

J82Ó0

Case WMP 3550

entre 290 e 320 mm que é designada pela industria cosmética, gama de comprimento de onda UVB, é o tipo de radiação UV mais eficaz para provocar eritema A gama de radiaç&o ultravioleta de comprimento de onda entre 320 e 400 is que é designada pela industria cosmética, gama de comprimento de onda UVA, também provoca eritema·

I

Em adiçSo, ao perigo, a curto prazo, do eritema provocado pela luz solar UVA e UVB há também perigos, a longo prazo, associados a esta exposiç&o à radiaç&o UV. Um destes perigos, a longo prazo, é as alterações malignas na superfície da pele. Tem sido feitos numerosos estudos epidemológicos e os resultados demonstraram una forte re* lação entre a exposição solar e o cancro da pele* Um outro perigo, a longo prazo, da radiaç&o ultravioleta é o envelhecimento prematuro da pele· Este estado é caraete* rizado pelo enrugamento e amarelecimento da pele juntamente com outras alterações físicas, como por exemplo, formaçKo de escamas, telangiectasia (vasos ramificados), eevatoses solares (aumentos), equimoses (lesões resultantes de hemorragia subcutânea) e perda de elasticidade. Os efeitos adversos associados com exposiçSo às radiações de comprimento de onda UVA e UVB são discutidas com maior profundidade em DeSimone, ” Sunscreen and Suntan Products. Handbook of Nonprescription Drugs, 7th Ed, capítulo 26, pag. 495*51.1 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. j 1982) ; Grove and Forbes, A Method for Evaluating the Photoprotective Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation, Interaational Journal of Cosmetic Science, 4, pag. 15-24 (1982); e a patente Americana 4387089 de DePolo publicada em 7 <1· Junho de 1983; as de» crições de todas elas, s&o incorporadas aqui por referencia, Por isso, embora os efeitos imediatos da radiaç&o ultravioleta possam ser cosmética e socialmente agradáveis, os efeitos a longo prazo s&o cumulativos e potencialmente graves·

226. M1987

58260

Case WMP 3550

I

As composições de protecção solar que compreendem misturas de moléculas que absorvem para diferentes comprimentos de onda UV e que por essa razão protegem a pele são conhecidos do estado da técnica. Por exemplo,a patente Americana 4264581 de Kerkhof et al (publicada em 28 de Abril de 1981),descreve uma composição de protecção solar que contém uma mistura de dimetil-para-amino-benzoato de 2-etil-hexilo e 2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona; a patente Americana 3751563 de Richardson (publicada em 7 de Agosto de 1973)* descreve uma composição de protecção solar que contém uma mistura de para-metoxi-cinamato de 2-etoxi-etilo, para-dimetil-amino-benzoato de amilo, salicilato de homo-mentllo e 2-hidroxi-4-metoxl-benzofenona, e a patente Americana 3636077 de Stauffer (publicada em 18 de Janeiro de 1972) descreve composições de protecção solar que contém sais do ácido 5-benzo±l-4-hidroxi-2-metoxi-benzeno-sulfónico e ácidos -4- amino-benzoicos ou ésteres. Não obstante os desenvolvimentos precedentes, permanece uma necessidade contínua de identificar novos compostos e composições eficazes para a protecção da pele da radiação ultravioleta em ambas as gamas de radiação UVA e UVB. á por consequência, objectivo da presente invenção proporcionar compostos que sejam agentes eficazes de protecção solar para as radiações UVA e UVB, bem como composições contendo estes agentes de protecção solar.

t ainda um objectivo da presente invenção proporcionar agentes de protecção solar e composições que não são imediatamente absorvidas pela pele, o que tem aumentado a protecção solar e diminuído a probabilidade de alergias, irritação ou problemas de toxicidade resultantes do uso e os toma resistentes a desaparecerem, É ainda um objectivo da invenção proporcionar agentes de protecção solar e composições que proporcionem uma protecção constante e regular contra as radiações UVA e UVB

26. JUN.1987

58260

Case WMP 3550 que sMo cosraeticamente acoitáveis·

Estes e outros objectivos tornar-se-ão prontamente compreensíveis a partir da descrição detalhada que se segue.

I

A presente invenção refere-se a novos compostos de protecção solar contendo cromóforos eficazes como agentes de protecção solar na absorção da radiação ultravioleta na gama de comprimentos de onda UVA e UVB. Estes novos compostos são preparados por ligação eovalente de uma porção cromófora de absorção UVA e uma porção cromófora de absorção UVB, em conjunto, na mesma molécula. Estas porçães cromóforas são ligadas de tal modo que os sistemas de electrães das porçães cromóforas são directamente ligados via esta ligação eovalente, para formar um novo composto contendo cromóforo.

A presente invenção refere-se também a composições de protecção solar. Estas composições compreendem um veículo de protecção solar cosmeticamente aceitável e um composto geralmente caracterizado por possuir uma porção cromófora de absorção de UVA e uma porção cromófora de absorção do UVB· As porções cromóforas são covalentemente ligadas do tal forma que os sistemas de eleetrÕes destas porções estão directamente ligadas via ligação covalente.

Finalmente, a presente invenção também se refere a métodos para a protecção da pele de seres humanos ou animais inferiores a partir dos efeitos da radiação de comprimento de onda UVA e UVB, tais como queimaduras solares e envelhecimento da pele induzido pelo sol. Tais métodos compreendem a aplicação tópica, aos seres humanos ou animais inferiores, de um revestimento efeetivo de um agente de protecção solar eficaz na presente invenção.

-435

26.JUN.1987

58260

Case WMP 3550 /

Agentes de protecção solar

Os agentes de protecção solar eficazes para a presente invenção são os que possuem moléculas com duas porções cromóforas distintas que exibem espectros de absorção de radiação ultravioleta diferentes» Em particular, uma das porções cromóforas absorve predominantemente na gama de radiação UVB e a outra absorve fortemente na gama de radiação UVA. Alem disso estas moléculas têm porçSes cromóforas ligadas na molécula por ligação covalente, permitindo esta ligação que os sistemas de electrões das porções cromóforas sejam ligados por intermédio da ligação.

Mais particularmente, umas das porções cromóforas ó caracterizada por ser eficaz para a absorção forte da radiação na gama UVA quando essa porção cromófora é isolada numa molécula independente. A outra porção cromófora ó caracterizada por ser eficaz para a absorção da radiação predominantemente na gama UVB quando essa porção cromófora é isolada numa molécula independente. Finalmente, a porção ligante que incorpora covalentemente estes dois tipos de porções cromóforas numa única molécula é uma porção que permite os sistemas de electrões das duas porções cromóforas serem directamente acopolados a cada uma delas. Deste modo, os agentes de protecção solar eficazes na presente invenção são compostos que possuem a estrutura geral»

X -Β- Z

Nesta estrutura, o grupo X é um cromóforo de absor ção UVA que ó uma porção substituída que contem carbonilo, anel aromático. Esta porção de absorção UVA quando isolada como um cromóforo independente exibirá, pelo menos, um máximo de absorção (designado por 2 max e descrito mais pormenorizadamente a seguir) dentro de uma gama

58260

Case WMP 3550

26.JIO87

I de comprimento de onda entre 320 e 400 mm· Este máximo de absorção exibirá um valor de absorvência molar (designado por E* e calculado como se descreve a seguir) de pelo menos cerca de 9000, de preferência, pelo menos, cerca de 20000 ou ainda preferencialmente cerca de 30000.

grupo Z na estrutura geral anterior é um cromóforo de absorção UVB que é uma porção substituída contendo carbonilo, anel aromático. Esta porção de absorção UVB, quando isolada como um cromóforo independente exibirá um valor de absorvência molar, E, de, pelo menos,4000 de preferência 15000 ou ainda preferivelmente 25OOO para um comprimento de onda dentro da gama 290 a 320 mm· Quando está presente como o único cromóforo numa molécula, como se define a seguir, o grupo Z exibe, de preferência, pelo menos uma absorçSo máximaλ max dentro da gama entre 290 e 3^0 mm· Esta absorção máxima tem, de preferência, um valor de absorvência molar £ de 4000, de preferência cerca de 15000 ou ainda de preferência 25000· Finalmente, quando está presente como o único cromóforo numa molécula como se define a seguir, o grupo Z não poderá, além dê mais, exibir um λ max que possui um £ maior do que 9θθθ para qualquer comprimento de onda acima de cerca de 3²⁰ o»⁹·

Finalmente o grupo B ó, na estrutura geral anterior numa ligação química ou uma porção ligante que liga covalentemente as porçães cromoforas X e Z numa molécula de tal forma que, os sistemas de electróes destes cromóforos estão directamente acoplados, isto é, os electróes estão repartidos. Prefere-se que o grupo B seja seleccionado a partir de uma ligação química, de átomos ou grupos de átomos que possuem electróes livres que podem ser repartidos por ambas as porçSes cromóforas, tais como —0— e -NR- (em que R é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 20 átomos de carbono,

5826ο

Case WMP 3550

(CHgCHgOj^-H, ou (0Η₂0Η(ϋΗ^)0)_Λ-Η, em que m β um inteiro entre 1 e 8 e de preferência entre 1 e 3« Ainda preferencialmente B pode ser -NH- e especialmente -0-.

Os agentes de protecção solar da presente invenção absorvem, de preferência, muito fracamente luz na gama de comprimento de onda visível (isto é, acima de cerca de 400 mm ) ou não absorvem nenhuma· Os compostos são portanto, ou levemente coloridos (por exemplo, amarelo claro ou cremes )ou essencialmente brancos· Isto é desejável por razSes cosméticas. Assim, os agentes de protecç&o solar não possuem, de preferência um £. maior que 5θθ para qualquer comprimento de onda acima de 400 mm e de preferência o £ é essencialmente zero para qualquer comprimento de onda acima de 400 mm.

Prefere-se ainda que os compostos da presente invenção sejam compostos de baixo peso molecular, possuindo, de preferência um peso molecular menor do que 2500 e ainda de preferência menor que 1000« Além disso, os compostos são preferencialmente líquidos acima de cerca de 10®C.

Exemplos de porções cromóforas X apropriadas eficazes nos compostos de protecção solar da presente invenção, incluem especificamente :

(1)

-710 ι

5826ο

Case WMP 3550

(IV)

Em todas as fórmulas anteriores, cada A é um substitulnte seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em R, -0R,-NRgOU -SO^H ou os seus ésteres ou sais farmaceuticamente aceitáveis; cada A^ é independentemente -0R ou -NRg I eada é independentemente H ou OH j β A5 s&o independentemente R ou OR e tanto A^ como A^ podem ser OH ; cada A& é independentemente H ou -SO^H, ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis ; cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a 20 átomos de carbono (CHgCHgO)® ^ou (θΗ2θΗ(θΗ3)θ)_Λ^ em que m é um inteiro entre 1 e 8, de preferência m=l até 3«

A porção cromófora X preferida eão os grupos

58260

Case VMP 3550

26. Μ1987

I

e,especial mente,

4 #

Preferencialmente tanto A*^{3 * * * 7} como A β OH, com o outro grupo sendo H ; AÍ é R ; é H, Ainda de preferencia, é OH e a\ a5 e A6 β&ο H. à é preferencialmente R sendo ainda de preferência H.

Os exemplos específicos das porções cromóforas, Z, eficases nos compostos de protecçlo solar da presente invenção incluem também:

915

26.JUN.1987

58260

Case WMP 3550

(III) (IV)

(V)

Nestas fórmulas anteriores, cada A¹ e independentemente -CN ou -COgR ; cada A* é independentemente -OR ou -OgC-R^, excepto quando A7 e à3 (descritos anteriormente para os grupos X) n&o s&o -OH ; cada R^· é independentemente alquilo de cadeia linear ou ramificada possuin

do entro 1 a 20 átomos de carbono $ e os grupos substituintes A^ e R são como se descreveu atrás para os grupos substituídos X·

Porções cromóforas Z preferidas são os grupos

ZF\ °

A -\ ( ) >- CHeCHC- e,especialmente *

Preferencialmente -NR₂ é NRg · Ambos os grupos R¹podem ser grupos alquílicos diferentes· Prefere-se de preferencia um grupo R¹ que possui mais do que cerca de 2 átomos de carbono (especialmente grupos alquílicos de cadeia ramificada, por exemplo, 2- etil - hexilo), sendo o outro grupo RÍ metilo ou etilo, especialmente metilo· Prefere-se alternativamente que ambos os grupos R¹ sejam o mesmo grupo alquilo, de preferência 2-etil - hexilo. Prefere-se também que Ag seja -OR ou -NRg (de preferência -NRg ® -NRg ^{eoiBO e}® ^<ie8cr0Veu anteriormente) · Prefere-se ainda que A^ seja -OCH^, -OCHg CH^, OH ou -NRg (em que um dos grupos R^ tem mais do que cerca de 2 átomos de carbono, especialmente alquilo de cadeia ramificada e o outro grupo R³ seja metilo ou etilo, especialmente metilo)·

Os agentes de protecção solar preferidos, da presente invenção têm as estruturas gerais:

5826ο

Case WMP 3550

I

As estruturas especialmente preferidas sâo as duas últimas com a última a ser a mais preferida· 0 grupo B e substituintes destas estruturas s&o como se descreveu atrás·

Os agentes de protecç&o solar específicos da presente invanç&o, incluem, por exemplo»

58260

Case WMP 3550

éster do ácido 4-N,N - dimetil - amino · benzoico com 4 - hidroxi - dibenzoil - metano (composto 1);

JUN.1987

I éster do ácido 4-metoxi -cinámico com 4 -hidroxi-dibenzoil - metano (composto 2);

éster do ácido 4-metoxi - cinâmico com 4-hidroxi-4'-metoxi-dibenzoil-metano (composto 3*)$

éster do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil) metil-amino-bensoico com 4-hidroxi-dibenzoil-metano (composto 4);

éster do ácido 4 - N,N - dimetil - amino - benzoico com 2,4-di-hidroxi - benzofenona (Composto 5*)í

582^0

Case WMP 3550

éster do ácido N,N - di (2-etil-hexil)-4-amino-benzoico com 4-hidroxi-dibenzoil - metano (Compato 6); e

éster do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil) metil -amino-benzoico com 2,4 - di -hidroxi - benzofenona (Compato 7)·

Os agentes de protecção solar da presente invenção podem ser preparados a partir de moléculas cromóforas comercialmente utilizáveis. A síntese dos agentes de protecção solar é feita, tipicamente, por esterificação ou reacção de formação de amida. As técnicas de síntese geralmente aplicáveis para a sintese de agentes de protecção solar da presente invenção são descritas, por exemplo, na patente Americana 4002733» publicada em 11 de Janeiro de 1977» de Degen et al; e na patente Americana 4115547» publicada eat 19 de Setembro de 1978 de Degen et al$ as descrições destas patentes são incorporadas aqui» por referência. Os processos representativos para a sintese dos agentes de protecção solar da presente invenção »ão descritos nos Exemplos seguintes.

termo ésteres e sais farmaceuticamente aceitáveis como se usa aqui, significa as formas de éster e sal dos agentes de protecção solar que são aceitáveis sob o ponto de vista de toxicidade. Os sais cosmetica

58260

Case WMP 3550 nente aceitáveis incluem metal alcalino (por exemplo, sódio e potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio e magnésio), metal pesado não -tóxico (por exemplo, estanho e indio) e sais de amópio e amónio substituídos de baixo peso molecular (por exemplo, amina mono-, dl-, tei e tetra substituída que é substituída por grupos metilo e/ou etilo). Os preferidos são os sais de amonio, potássio e sódio· Os ésteres dos sais cosmeticamente aceitáveis incluem ésteres alquílicos de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia os ésteres etílicos ou meti licos· termo cromóforo independente*, como se usa aqui significa a porção eromófora (isto é tanto o grupo X como o grupo Z ) quando está ligada a -0-r3 (em que R3 representa um grupo alquílico de cadeia curta, por exemplo metilo ou etilo, de preferência metilo ) em vez da porção eromófora quando ligada à porção ligante B no composto X-B-Z. 0s cromóforos independentes, por exemplo, do composto 5 descritos atrás são o éster etílico do ácido 4-N,N - dimetil - amino-benzoieo e 2 hidroxi -4- metoxi - benzofenona. Os cromóforos independentes, também, como exemplo do composto 4 descritos atrás são o éster metílico do ácido 4-N,N - (2-etil -hexil) metil -amino-benzoico e 4-metoxi - dibenzoil - metano· termo valor de absorvência molar* como se usa aqui é uma medida quantitativa da capacidade de uma molécula para absorver a luz ultravioleta para um comprimento de onda específico.

O valor da absorvência molar é expresso para um comprimento de onda particular de luz como o coeficiente de absorção molar (representado aqui por * L * que é expresso em unidades de litro/mole cm), que é calculado pela equação:

58260

Caee WMP 3550

•m que ”1 é o comprimento padrão (em centímetro») do meio absorvente através do qual passa a luz; ^NCⁿ é a concentração da molécula cromôfora (em moles por litro)$ e •A* é a absorvância· A absorvância é calculada a partir da diferença observada na intensidade do comprimento de onda particular de luz antes e depois de passar através do meio absorvente que contem a molécula cromôfora· Assim, a absorvância é calculada pela equação :

A « ^lo8io ^Io

I em que é a intensidade de um comprimento de onda particular da radiação incidente num padrão absorvente; e «I* é a intensidade do mesmo comprimento de onda particular da radiação transmitida que passou através do padrão absorvente.

cálculo do valor da absorvância molar para um comprimento de onda particular de luz é bem conhecido do estado da técnica, e é descrito com mais detalhe em Atlas of Spectral Data and Physical constants for Organic Compounds. segunda Ed,, vol· 1, pag 399-^08 (Grasselli and Ritchey, Editors; CRC Press., Inc., Cleveland, Ohio, 1975), cuja divulgação é aqui incorporada por referencia·

Os instrumentos eficazes para fazer as medições de intensidade para o cálculo da absorvência molar são também bem conhecidos do estado da técnica (por exemplo, Varion DMS-1OO e Beckman DU-7). Os valores de absorvência molar para compostos representativos da presente invenção são descritos nos exemplos a seguir.

-1658260

Case WMP 3550

26.^.1987^/

EL7

O termo máximo de absorção como se usou aqui significa um comprimento de onda de radiação para o qual a molécula croiaófora tem a maior Absorvência molar relativamente aos comprimentos de onda imediatamente acima e abaixo do comprimento de onda máxima de absorção. Assim, no espectro típico de absorção de radiação UV, identifiea-se facilmente um máximo de absorção como um pico no gráfico do espectro gerado pela medição instrumental da absorção UV. O máximo de absorção (designado aqui como λ max) á proporcionado para compostos de protecção solar da presente invenção, nos Exemplo seguintes.

Os agentes de protecção eolar eficazes, na presente invenção, têm várias propriedades desejáveis relativamente à mistura simples de uma molécula de absorção UVA com uma molécula de absorção UVB. Particularmente vantajoso são os valores elevados do espectro de absorção largo dos novos cromóforos da presente invenção. Isto permite a utilização de pequenas quantidades de agente de protecção solar da presente invenção, relativamente à mis tura de moléculas, para atingir a mesma quantidade de pro tecção solar. Além disso, isto traduz-se numa melhor pro tecção solar, na totalidade, englobando a gama de radiação UVA e UVB. Uma vantagem adicional da presente invenção é proporcionar a protecção UVA e UVB no mesmo local da pele. Uma mistura de moléculas pode carecer desta uniformidade devido à distribuição não uniforme na superfície da pele e/ou à penetração selectiva por um tipo de molécula através da pele em relação ao outro tipo de molécula. Uma outra vantagem é os agentes de protecção solar da presente Invenção proporcionarem uma proporção relativa constante de^>rotecção UVA para UVB.

Uma mistura de moléculas cromóforas pode não manter uma proporção relativa constante de protecção UVA para

UVB porque um cromoforo pode ser mais facilmente perdido a partir da pele (por exemplo, por uma velocidade maior

5826ο

Case WMP 3550

I d· escarnação ou penetração na pela) do que o outro cromoforo· Uma outra vantagem é os agentes de protecção solar serem absorvidos mais lentamenta pela pele do que as misturas dos cromóforos independentes. Isto traduz-se numa duração maior de protecção para a pele e menor probabilidade para a irritação da pele resultante da absorção pela pele· A capacidade dos compostos de proteafào solar da presente invenção e do misturas de cromóforos in dependentes, para absorver radiação UV pode ser medida por métodos in vitro geralmento conhecidos do estado da técnica, tais como os descritos em Sayre et al,, A comparison of in vivo e in vitro Testing of Sunscreening Formulas*, Photoehem. Photobiol. 29, 559 - 566 (1979), cu jas divulgações são incorporadas aqui por referência. Alguns dos compostos da presente invenção podem também ser mais resistentes ao desgaste pela água da transpiração ou banho.

Os agentes de protecção solar da presente invenção compreendem tipicamente entre cerca de 0,1$ e 99,9$ em peso das composições de protecção solar da presente inven ção de preferência entre 1$ e 20$ ou ainda de preferência entre 5$ a 15$.

Veículos de protecção solar cosmeticamente aceitáveis

Em adição ao agente de protecção solar descrito atrás, as composições de protecção solar da presente invenção contêm essencialmente um veículo de protecção so30 lar cosmeticamente aceitável. 0 termo veículo de protecção solar cosmeticamente aceitável* como se usou aqui significa um ou mais diluentes de enchimento substanoialmente compatíveis não irritáveis que são apropriados para aplicação tópica à pele de um ser humano ou animal 35 inferior. 0 termo*compatível·, como se usou aqui significa que os componentes do veículo devem ser capazes de

26.Μ1987

58260

Case ¥ΜΡ355θ

ser misciveis com o agente de protecção solar e com cada um deles de tal forma que não haja interacção que possa rodusir substancialmente a eficácia da composição durante a utilização para a protecção da pele a partir dos efeitos de radiação de comprimento de onda UVA e UVB. Os veículos devem certamente ser suficientemente de elevada pureza e de baixa toxicidade para os tornar apropria dos para administração tópica ao ser humano ou animal inferior·

As composições de protecção solar da presente Invenção contem veículos seleccionados para serem apropriados para a formulação desejada* È possível, por exemplo, preparar composições de protecçSo solar da presente invenção na forma de soluções solventes orgânicas, emulsões aquosas, geles ou aerossois· Preferem-se as composições de protecção solar da presente invenção como emulsões aquosas· Os veículos de protecção solar eficazes nas com posições da presente invenção incluem, por exemplo,água, óleos, gorduras, coras, polímeros sintéticos, emulsionantes, agentes tensioactivos, perfumes,, corantes, conservantes, agentes de curtimento artificiais (por exemplo, di-hidroxi-acetona) e agentes de protecção solar convencionais (por exemplo, Ν,Ν-dimetil-para-amino-bonzoato de octilo; 2-hidroxi-4-metoxi - benzofenona) ·

A água é tipicamente o maior componente das composições de protecção solar da presente invenção· Normalmento a água está presente a um nível compreendido entro 50% e cerca de 99% em peso da composição, de preferência entro 70% · 96% ou ainda preferencialmente entre cerca de 75% · 86%*

Os eaulsionantes são de preferência incluído^nas composições do protecção solar da presente invenção que compreendem proferencialmente entre cerca de 1,5% a 10% em peso da composição ou ainda de preferência entre cer1926. Μ1987

I

5826ο

Case WMP 355© ca de 2/ a 5/ · Os emulsionantes preferidos são aniónicos ou não iónicos embora se possam utilizar também outros tipos· Os emulsionantes apropriados são divulgados por exemplo, na patente Americana 37555^0, publicada em 28 de Agosto de 1973, He Dickert et al, ; na patente Americana 4421769 publicada em 20 de Dezembro de 1983 de Dixon et al, ; e em McCutcheon^s Detergents and Emulsifiers· North American Edition, 1983 ; com as divulgações destas referências a serem incorporadas aqui, por referência·

Os tipos de emunsionantes eficazes nas composições de protecção solar da presente invenção incluem ácidos gordos etoxilados, ésteres etoxilados, éteres etoxilados, álcoois etoxilados, ésteres fosfatados, fosfatos do eter gordo polioxi - etileno, amidas de ácidos gordos, lactilatos de acilo, sabões e respectivas misturas. Os álcoois gordos tais como os álcoois cetílico e estearílico e o álcool cetearílico são também utilizados como emulsionantes com o propósito da presente invenção·

Exemplos desses emulsionantes incluem estearato de polioxi-etileno (8) , mlristato de etoxi -miristílico (3), mono-estearato de polioxi-etileno (100), di-etanamida láurica, mono-etanolamida esteárica, glicéridos vegetais hidrogenados, esteroil -2- lactilato de sódio e estearoil -2- lactilato de cálcio·

Os sabões são também emulsionantes aceitáveis· Os sabões podem ser formulados in situ no processamento das composições e são de preferência sais de metal alcalino ou de tri-etanolamina de ácidos gordos de cadeia longa. Estes sabões incluem estearato de sódio, estearato de tri-etanolamina e sais semelhantes de ácidos gordos de lanolina·

Também se prefere para utilização nas composições da presente invenção um copolimero de etileno e ácido acrílico. Estes monómeros:

2o26. Μ1987

58260

Case WMP 3550 •tileno : CHgwCHg

Acido acrilíco : CH_>CH ² I estão presentes na forma polimerica como se segue:

I

- (ch₂ ®₂)_x(ffl₈ -

co₂H em que a relação x:y está entre 1:24 e 1:9« 0 peso mole cular médio está entre 3500 e 4500, de preferênoia entre 4000 e 4300.

As composições da presente invenção podem também conter em adição aos componentes supracitados, uma larga variedade de materiais solúveis de óleo adicional e/ou materiais solúveis em água.

Por entre os materiais solúveis oleosos encontram-se fluidos de silicone não voláteis tais como poli-dime. til - siloxanos com viscosidades variando entre 10 e 100000 centistokes a 25°C« Estes siloxanos são utilizáveis na Dow Coraing Corporation como séries Dow Corning 200.

Os outros materiais solúveis oleosos incluem inclu· em álcoois de ácidos gordos tais como álcool cetílico e álcool estearílico; ésteres tais como palmitato cetearílico, miristato laurílico e palmitato isopropílieo; os óleos tais como óleo de castor, óleo de jojoba, óleo de •emente de algodão, óleo de amendoim e óleo de sésamo; ceras tais como petrolatum, cera de ceresina, cera de carnanba, cera velha e cera de castor; a lanolina, os seus derivados e componentes tais como lanolina acetilada, álcoois de lanolina e ácidos gordos de lanolina. 0·

21.

I ►

58260

Case WMP 3550

esterois tais como colesterol e fitosterol são também eficazes.

Estes materiais de fase oleosa opcional podem compreender individualmente até cerca de 20% em peso da composição de protecção solar total, de preferência até cerca de 10%.

Materiais solúveis em água adicionais podem também estar presentes nas composiçães desta invenção. Incluem-se humectantes tais como glicerina, sorbitol, propileno-glicol, glucose alcoxilada e hexano - triol; tirosina; agentes espessantes tais como polímeros de carboxi-vinil (carbopols^R-oferecidos por B.F. Goodrich Company tais como polímeros, descrevem-se com detalhe na patente Americana 2798O53 publicada em 2 de Julho de 1957 d® Brown, incorporado aqui por referência); etil celulose, álcool polivinílico, carboximetil celulose, gomas vegetais e argilas tais como Veegum^R (silicato de magnésio e alumínio, R.T. Vanderbilt, Inc.); proteínas e polipeptídeosj conservantes tais como os ésteres metílico, etílico, propílico e butílico do ácido hidroxi - benzoico (Parabéns -Mallinckrodt Chemical Corp.), EDTA, metil - isotiazolinona e imidazolidinil ureias (Germall 115- Sutton Laboratories); e um agente alcalino tal como hidróxido de sódio ou potássio para neutralizar se se desejar, parte dos ácidos gordos ou espessantes que podem estar presentes.

0s materiais de fase aquosa podem compreender individualmente até 20% em peso da composição de protecção solar total, de preferência até 10%.

As composições presentes podem também conter agentes apropriados para fins estéticos tais como perfumes e/ou corantes.

pH das composiçães do protecção solar está de pre ferência na gama de 4,5 & 9«

Para uma composição de protecção solar de emulsão

-225826ο

Case WMP 3550

I

aquosa da presente invenção o tamanho da partícula média dos materiais da fase oleosa dispersa (por exemplo, agente de protecção solar, polímero, perfumes, etc·) dispersos na fase aquosa podem estar na gama entre 5 e 10 microns com mais do que 75% das partículas, inferiores a 12 microns.

Os veículos de protecção solar aceitáveis farmaceuticamente, no total, compreendem tipicamente entre cerca de 0,1% a 99,9% «a peso das composições de protecção solar da presente invenção, de preferência entre cerca de 80% a 99% ou ainda de preferência entre cerca de 85% a 95%·

As composições da presente invenção podem estar preparadas utilizando o método descrito nos exemplos seguintes·

Método para a prevenção da queimadura solar

A presente invenção refere-se ainda a um método para protecção da pele em seres humanos ou animais inferiores a partir dos efeitos da radiação do comprimento de onda UVA e UVB, tais como queimadura solar e envelhecimento prematuro da pele. Tal método compreende a aplicação tópica ao ser humano ou animal inferior de um revestimento eficaz de um agente de protecção solar da presente invenção ou, de preferência, de uma composição de protecção solar da presente invenção· O termo revestimento eficaz* como se usou aqui significa um filme de agente de protecção solar suficiente para reduzir substancialmente a quantidade de luz de comprimento de onda UVA e UVB que atinge a superfície da pele·

Um revestimento eficaz da pele, é, tipicamente, entre 0,5 mg de agente de protecção solar da presente inven ção / cm² e 5 mg de agente de protecção solar da presente invenção /cm² da pele·

5826ο

Case WMP 355θ

Os seguintes exemplos descrevem ainda e demonstram as formas de realização preferidas no âmbito da presente invenção. Os exemplos são dados unicamente para fins de ilustração e não foram realizados como limitações da presente invenção visto que são possiveis muitas variações sem sair do seu âmbito e finalidade.

Exemplo 1

Sintese do composto 4 (a) Síntese do ácido 4-N,N-(2-etil-hexil) metil-amino-benzoico:

Carrega-se um frasco de 1000 ml de fundo redondo e 3 gargalos equipado com um agitador vertical, um funil conta-gotas e um condensador de refluxo com ácido 4-N-metil-amino-benzoico (25,0 g, 0,165 moles Aldrich Chemical Co., Milvauke·, Wl), 130 ml de tolueno, ácido acético glacial (40,0 g), e zinco em pé (42,5 g, 0,65 átomos g). Esta mistura é aquecida sob refluxo com agitação ao mes mo tempo que se adiciona gota a gota 2-etil-hexanol (84,6 g, 0,66 moles). Após se completar a adição, a mistura da reacção é submetida a refluxo durante 16 horas.

A análise TLC (gel de sélica, 50/50 hexano /acetona) mostra que nem todo o ácido reagiu. Adicionam-se depois mais 7,0g de zinco em pó e 2 ml de ácido acético glacial. Após duas horas de refluxo adicional, a análise TLC mos trou que o ácido de partida foi consumido. Filtra-se a solução quente através de um bolo filtrante de Celite(^R) num funil de vidro aglomerado e lava-se com 100 ml de tolueno quente. 0 filtrado ó vazado num funil de separação contendo 200 ml de água e 500 ml de clorofórmio. 0 pH da mistura é alterado para 1 com ácido hidroclórico concentrado. Após agitação íntima, a camada de clorofórmio é escoado e a camada aquosa extraída com clorofórmio (3x150 ml). Os extractos de clorofórmio reunidos são la24

I

58260

Case WMP 3550

vados com 150 ml de solução salina e secos sobre sulfato de magnésio. Após filtração e remoção dos solventes por evaporação rotativa (0,1 Torr, banho de água a 1OO°C), obtém-se 40,4 g de um sólido ceroso castanho claro. Este material é recristalizado a partir de 120 ml de etanol & 90$ para produzir 30,2g de um sólido branco de ponto de fusão 55»5-57,5°C.

Anal calculada para OgNe C, 72,96; H, 9,57;

0, 12,15; N, 5,32. Encontrada: C, 73,11; H, 9,62;

0, 12,28; N, 5,23.

Alternativamente o ácido N-(2-etil-hexil)-N-metil4-amino-benzoico pode ser preparado como se segue. Diasolve-se o 4-amino - benzoato de etilo em ácido acético/ /etanol 1:1 com 2-etil-hexanal. Depois adiciona-se Pd a 10$ em Carbono (2kg de benaoato /75g de catalisador). Esta mistura é colocada sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção e depois completada por TLC. Adiciona-se um excesso de formaldeído aquoso a 40$ e a reacção é posta novamente sob atmosfera de hidrogénio a 3O-35°C durante 1 hora. A reacção fica completa através de TLC. A mistura da reacção é depois filtrada através de Celite e os solventes removidos» 0 material resultante é dividido entre a água e o cloreto de metileno, A camada de cloreto de metileno é depois lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada de metileno resultante é depois seca sobre sulfato de magnésio e as substâncias voláteis são removidas depois de filtração para dar o produto desejado como éster etílico. Este material é misturado com 12 volumes de etanol/ éter (65:35) por peso de éster etílico, Adicionam-se dois equivalentes mole de hidróxido de sódio e a mis tura é depois submetida a refluxo durante duas horas»

-2510 ►

M19R7

58260

Case VMP 3550

A reacção é depois completada por TLC·, a maior parte do etanol ó removido e adicionada mais água seguindo-se a adição do ácido hidroclórico. 0 ácido carboxilico resultante desejado precipita a seguir· 0 processo total fica proximo do quantitativo· A recristalização do produto é feita em 2kg de ácido por 4,5 litros de etanol· 0 material recolhido ó de cerca de 7θ%· (b) Síntese de 4-hidroxi-dibenzoil-metano·

Carrega-se 1 frasco de 1000 ml de fundo redondo com 3 tubuladuras equipado com um agitador vertical, um funil conta-gotas, um condensador de refluxo com hidreto de sódio 80% de dispersão de óleo (12,0g, 0,40 moles) que ó lavado duas vezes com hexano· A seguir, adicionam— -se 200 ml de glime Cx z. dimotoxi-etano) gota a gota· A mistura da reacção ó submetida a refluxo durante 45 minutos apos a adição· A seguir, adiciona-se gota a gota uma solução de benzoato de metilo (13,62 g, 0,10 moles) dissolvida em 100 ml de glime. A mistura da reacção é submetida a refluxo durante 16 horas apoós o que ao mesmo tempo a maior parte do glime é destilado à pressão de aspiração· 0 vaso do resíduo é arrefecido num banho de gelo e adicionanm-se 300 ml de éter seguindo-se a adição cautelosa de 200 ml de água. A mistura e vazada num funil de separação, agitada intimamente e a camada aquosa removida· A camada de éter é lavada com água fria (2x200 ml) e depois com 100 ml de hidróxido de sódio aquoso frio a 1%·

As camadas aquosas reunidas são cuidadosamente vazadas numa mistura de 400 g de gelo mais 90 ml de ácido clorídrico concentrado. 0 sólido verde amarelo que precipita é recolhido por filtração de sucção e lavado com um pouco de água fria· Este material ó recristalizado a partir de 95% de etanol para produzir 13» lg um sólido

amarelo, ponto de fusão

153-156°C.

Anal· calculada para

26.JUN.1987

58260

Case WMP 3550 ^C15 ^H12 °3 ' ^c’ ⁷*’”'

Encontrada t C, 7^,72;

(c) Síntese composto 4:

H, 5,03;

H, 5,02;

O, 19,98.

O, 19,80.

Carrega-se um frasco de 50 »1 de fundo redondo equi pado com um agitador magnético com ácido 4-N,N-(2-etil* -hexil) metil-amino-benzoico (l,22g, 4,62 mmoles), 4-hidroxi-dibenzoil-metano (l,llg, 4,62 mmoles), e 10 ml DMF. A solução dourada adiciona-se 9,2 ml de éster polifosfato e um acréscimo de 10 ml de DMF. A mistura da reacção é aquecida a 85°C durante 40 horas. A mistura de reacção vermelha escura é vazada em 25 ml de água fria para produzir um precipitado amarelo que é recolhido por filtração por sucção e lavado com um pouco de água. Este material é recristalizado a partir do etanol para dar l,45g de um sólido amarelo claro, ponto de fusão 90-91; 50.

Anal-calculada para O^N: C, 76,68; H, 7,26; O,

13,18; N, 2,88.

Encontrada: C, 76,13; H, 7,50; 0, 13,59; N,2,84

O espectro UV do composto 4 (solução de isopropanol) exibe um Λ max » 338 mm (£ a 51,350).

Exemplo 2

Síntese do Composto 5

Por um processo análogo ao descrito atrás, no Exemplo 1, o Composto 5 é sintetizado a partir do ácido 4-N,N*dimetil-amino-benzoico e 2,4-di-hidroxi-benzofenona (ambos de Aldrich Chemical Company; Milwankee, vl). O espectro UV do composto 5 (solução de isopropanol) exi-27

5826ο

Case WMP 3550

be um λ max « 321,5 ( £ * 42,490).

Exemplo 3

Sintese do Composto lt

Por um processo análogo ao descrito no exemplo 1 atrás» o composto 1 é sintetizado a partir do ácido 4-Ν,Ν-dimetil-amino-benzoico (Aldrich Chemical Company; Milwaukee, Wl) e A-hidroxi-dibenzoil-metano ( que á preparado como se descreveu no Exemplo lb). ponto de fusão» »195-199°C. 0 espectro UV do Composto 1 (solução de isopropanol) exibe um Λ max » 336 ( £-44,920).

Exemplo 4 síntese do Composto 2:

(a) Síntese de cloreto de 4-metoxi-cinamoiloi

Carrega-se um frasco de 1000 ml de fundo redondo com um agitador magnético, um condensador de refluxo, um funil conta-gotas e orifício de admissão de argon com 30,Og (0,17 moles) de ácido 4-metoxi-cinâmico e 500 ml de benzeno. A seguir adicionam-se 40,5 (66,1 g, 0,56 moles) de cloreto de tionilo gota a gota. Após a adição se completar, a mistura da reacção é aquecida sob refluxo durante cinco horas. 0 aquecimento é descontínuo e agita-se a mistura durante a noite. O benzeno é removido por evaporação rotativa para produzir 33»6 g (0,17 moles, 100$) de um sólido beje. 0 NMR de protões e IR são consistentes com a estrutura proposta. Este material ó utilizado sem qualquer purificação.

(b) Síntese do composto 2:

-28'

5826ο

Case VMP 3550

Carrega-se um frasco de 50 ml de fundo redondo equi pado com um agitador magnético e um condensador de refluxo com cloreto de 4-metoxi-cinamoilo (1,0 g, 5*0 mmoles) e 25 ml de THF destilado recentemente· Esta mistura é depois endurecida num banho de gelo· A seguir adiciona-se gota a gota a solução de 4-hidroxi-dibenzoil-metano (1,0 g, 4,0 mmoles) que é preparada como se descreveu no Exemplo lb) dissolvida numa mistura de 3 ml de piri10 dlna „c. . 5 .1 d. THF, .» íraso. da «ae_S«o. A -iatu.

ra da reacção e depois aquecida sob refluxo durante 1 ho-

I ra, depois do que a mistura da reacção é arrefecida e va- zada numa mistura de 20g de gelo e 3 ml de ácido hidroció rico concentrado. 0 sólido branco fino que precipita é recolhido por filtração de sucção; ponto de fusão «149 - 151®C. Análise calculada para Cg₅ H_2Q O^t C, 74,99; H, 5,03; 0, 19,98.

Encontrada: C, 74,77 5 Η, 5,03; 0, 20,12. 0 espectro

UV do composto 2 (solução de isopropanol) exibe um ₂₀ λ max · 338 (ξ, « 47 200) .

Exemplo 5

Síntese do Composto 3 (a) SÍntose de 4-hidroxi-4'- metoxi-dibenzoil-metano.

Este composto é preparado por um processo análogo ao processo utilizado para preparar 4-hidroxi-dibenzoil-metano, utilizando 4-metoxi-benzoato de metilo em vez ³⁰ de benzoato de metilo como se utilizou no Exemplo lb· ponto de fusão · 180-182°C. Anal, calculada para ^h14 °4 * ^c» 71,10; H, 5,22; 0, 23,68.

Encontrada: C, 71,15; H, 5,54; 0, 23,47.

(b) Síntese do Composto 3

292BM1987

58260

Case WMP 3550

έ feita por um processo essencialmente igual ao dejs crito no Exemplo 4 atrás. 0 composto 3 ® sintetizado a partir de cloreto 4-metoxi-cinamoilo (que é preparado como se descreveu no exemplo 4a) e 4-hidroxi-4·-metoxi-dibenzoil-metano. 0 material bruto é recristalizado da acetona para produzir um sólido amarelo claro; ponto de fus&o 147,5 “ 149°C. 0 Espectro UV do Composto 3 (soluç&o de isopropanol) exibe um A max 351 (£ ^e 45000)

Exemplo 6

Síntese do Composto 6t

Carrega-se um frasco de 100 ml de fundo redondo equipado com um agitadormagnético, um condensador e nitrogénio positivo com ácido N,N - di -(2-etil-hexil)-4—amino-benzoico (5,0g, 0,0138 moles F.W. 361). Adiciona-se depois 4-hidroxi-di-ben«oil-metano (3*3² g, 0,0138 moles, F.W. 240), seguindo-se a adiç&o de 30 ml de reagente polifosfato (preparado submetendo-a mistura a refluxo, por exemplo, 161 g (1*14 moles) de pentóxido de fósforo, 151 ml de éter anidro e 322 ml de clorofórmio durante 16 horas)· Esta soluç&o é agitada magneticamente e aquecida num banho de óleo durante 16 horas, a 80°C.

A mistura da reacç&o é depois arrefecida e adiciona-se 100 ml de éter dietílico anidro. As duas fases resultantes s&o separadas. Lava-se a camada de éter com 50 ml de bicarbonato de sódio saturado e seca-se sobre sulfato de magnésio anidro. Esta mistura Ó depois filtrada e roto - evaporada para produzir 5*64 g de um óleo cov-de-laranja. (Rendimento teórico do composto titular 8,04 g)· TLC (70/30 hexano/acetona) indica o produto na sua maior parte r.f. 0*75·

Este material é ainda purificado por HPLC para dar

3058260

Case WMP 3550

um material puro por TLC e o NMR, NMR C-13, IR e espectro de Massa estão de acordo com esta estrutura e pureza· H-NMR: DCCl₃/TMStO.6-2.O(m), 3.3(d). 6.5-6.8(m).

7,l-7.6(m). 7.8-82(m). C-13 NMR: DCC1₃/TMS: 185,26.

164.88, 154.92, 152.21, 135.45, 132.40, 132.05,

128.66, 127.10, 122.21, 114.26, 93.01, 56.21 36.86, 30.58, 28.68, 23.90, 23.15, 14.06, 10.71, pteceçde saL IV,

2957«, 2912m, 2863m, 1715·, 1600s. 1520w, 1460w

1271», 1210·, 1180s, 1163», 1060m, 1050m, 1015s,

1007s, 735s, 650, ião-mãe do espectro de massa»5®3.

espectro UV do composto exibe um X max « 342,1 mm (£ * (solução de CICHgCHgCl) 31000)

Exemplo 7

Síntese do composto 7

Colocam-se os agentes seguintes num frasco de 50 ml equipados com um agitador magnético e um tuvo de secagem.

N-(2-etil-hexil)-N-netil-4-aAino-benzoato e 5,0 ml de éster polifosfato (preparado submetendo a refluxo 204 g de pentóxido de fosforo, 200 ml de éter dietélico anidro e 425 ml de clorofórmio durante 16 horas do que resulta uma solução homogénea)· Esta mistura é depois aquecida durante 4 horas a 80°C. À solução da reacção homogénea é depois arrefecida e o TLC (cloreto de metileno/metanol 99/1 sobre gel de sílica G) indica que a maior parte dos materiais de partida desapareceram e estão presentes dois novos locais para valores elevados de r«f. Esta solução da reacção é vazada em 5θ ml de cloreto de metileno e lavada com 25 ml de bicarbonato de só-31-

58260

Case WHP 3550

26. Μ1987 ►

dio saturado · 10 al de água. A camada de cloreto de metileno resultante e depois seca sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada e as substâncias voláteis são removidas por roto-evaporação para dar 1,2 g de óleo. 0 óleo é depois purificado por HPLC para dar dois isómeros. 0 espectro de massa e os dados de NMR confirmam a estrutura destes compostos.

espectro UV do Composto 7 exibe um λ max «331,1 nn ( £ «26,48o).

Exemplo 8-14

As seguintes composições de protecção solar são representativas da presente invenção:

>

Exemplo:8	9	10	11	Peso %
12	13	14
Componente:
Composto de protecção solar:
* (1) 10	-	*	-	-	7.5	-
* (2)	3	-	«I»	«B»	-	-
# (3)	-	6	em	-	«m	4.9
ít (4)	-	-	10	m»	-	2.1
* (5)				7.5	10	«m

58260

Case WMP 3550

26. JUN.1987

EtflLeno/ /Acrilato ►

C©polímero¹ 0.75	0.25	0.45	0.75	0.75	1.25	0.5
Glicerina 3·50	6.00	5.50	4.00	3.50	2.00	5.0
Petrolatum 1.50	2.50	2.00	-	1.50	0.50	2.0
2 Dinaeticone 0.30	0.50	0.30	0.40	0.30	0.20	0.40
Esteareth- -100 0.48	0.48	0.7	0.3	0.375	0.90	0.70
Glicerol
Mono-estea- rato 0.32	0.32	0.8	0.7	0.875	0.80	0.30
álcool cetílico 1.20	1.2	1.0	1.0	1.0	1.50	1.20
ácido es- teárico 0.52	0.52	0.52	0.52	0.52	0.52	0.52
Carbopol 934³ 0.08	0.08	0.15	0.09	0.18	0.20	0.10
Carbopol 941³ 0.06	0.06	0.08	0.09	0.05	0.05	0.10
Metil Para-
ben^ 0.20	0.2	0.2	0.2	0.20	0.2	0.20
Propil Para- ben 0.10	0.1	0.1	0.1	0.10	0.1	0.10

33·

26. JUN. 1987 ⁵⁸²⁶⁰ h λ ',Q/

Case WMP 3550 -/

Imidazolidinil

Ureia	0.10	0.1	0.1	0.1	0.10	0.1	0.10
Tetra-sódio
EDTA	0.10	0.1	0.1	0.1	0.10	0.1	0.10
Tirosina	0.10	0.1	0.1	0.1	0.10	0.1	0.10
Hidróxido de potássio	0.31	0.35	0.37	0.31	0.395	0.32	0.37
Dióxido de titânio	0.30	0.20	0.30	0.40	0.40	0.50	o.4o
Perfume	0.18	0.08	0.15	0.13	0.10	0.25	0.15
água	12x22	83.86	81.08	80.71	79.455	£££1	80.66

Total 100.00 100.00 J00.00100.00 100.00100.00 100.00 ··

Oferècido por Allied Chemical Company como AC 54OA pos ²⁵ suindo um peso molecular médio de 4271 ^e 5% de etileno.

Poli-dimetil-siloxano oferido por Dow Corning como DC—200

Polímeros de Carboxi-vinil oferecidos por B.F.

Conservantes oferecidos por Sutton Laboratories

As composições anteriores podem ser preparadas adi35 cionando os seguintes componentes:

58260

Case WMP 3550

26.JUN.198/

Parte	Material
I	água Carbopol 93^ Carbopol 9^1 Metil Parabexi Propil Paraben Glicerina

II

Agentes de protecção solar álcool cetíllco

Estearato de glicerol

Esteareth-100

Ãcido esteárico

Dimeticone

Petrolatum

Etileno/copolímero de acrilato

III

Tetra-sódio EDTA

Hidroxido de potássio Dióxido de titânio

IV

Tirosina

Imidazolidinil ureia

Perfume

58260

Case WMP 355©

I

A composição é preparada misturada a fase aquosa (Parte l) a 71-99°C num tanque de mistura construido à escala equipado com chicanas e um agitador* A fase oleosa (Parte II) é misturada a 71~11θ°θ num tanque de mistura separado com um agitador. Ambas as partes I e II são misturadas até se obterem fases homogéneas*

A fase aquosa (Parte i) é depois bombeada para a fase oleosa (Parte II) numa quantidade igual a 60-110% da fase oleosa (Parte II). Esta pré-mistura de óleo/água é conduzida a uma temperatura de cerca de 71-99°C e agitada até se obter uma mistura homogénea· A pré-mistura óleo/água é depois bombeada na fase aquosa restante (Parte i) e conserva-se a temperatura entre cerca de 71~99°C· Os ingredientes da parte (lll) são depois adicionados enquanto se mantém a agitação e se conserva a temperatura em 71-99°C. A composição é depois introduzida num vaso fechado equipado com uma sonda ultrassónica para uma velocidade de fluxo de 0,5-6,5 kg/min· A frequência ultra-sónioa pode variar entre 15 e 40 ΚΗζ· A composição é depois processada através de um permutador de calor e/ou arrefecedor com camisas até uma temperatura de 71-99°C. Os componentes da parte IV são depois adicionados enquanto se mantém a agitação até se obter uma mistura homogénea·

A composição ó depois bombeada através de um permutador de calor até arrefecer a 21-32°C· Enquanto se espera até atingir o estado estacionário, a composição pode ser recirculada para o tanque de mistura, A composição é depois armazenada em garrafas de vidro·

A composição de protecção solar do Exemplo 11 é esfregada na pele da pessoa para a proteger da radiação de comprimento de onda UVA e UVB. Aplica-se uma fina camada desta composição de protecção solar a pele que vai ser exposta a esta radiação. Esta composição de protecção

58260

Case WMP 3550 a 1!· ·..

UJ /

solar e facilmente aplicada à pele e o agente de protecção solar nSo é imediatamente absorvido pela pele ou pron tamente retirado. Além disso, proporciona uma protecção constante e uniforme contra ambas as radiações UVA e UVB.

EXEMPLO 15

Penetração na nele pelos Agentes de Protecção solar da Presente Invenção»

A penetração na pele é feita com a pele abdominal humana (Shriner's Burns Instituto) montada numa célula de difusão de vidro despolido. A área da superfície da pele exposta é 0,785 cm²· Os agentes de protecção solar são aplicados como uma solução (100 microlitros) num veículo (tanto de etanol como de iso-sorbeto de dimetilo). 0 depósito recebedor é 4,5 ml de veículos. 0 depósito é agitado e mantido a 37°C. A penetração é determinada pela leitura da absorvância UV do depósito. Foram feitos ensaios em triplicado.

A penetração dos Agentes de protecção solar da Presente Invenção em função dos Agentes de protecção solar utilizados normalmente

Protecção Solar Material total penetrado em 24 horas

4-N-N-dimetil-amino-benzoato de 2-etil-hexilo 7θ (veículo de etanol)

2-hidroxi-4-metoxi-benzofenona 21 veículo de iso-sorbeto de dimetilo

Composto 4 nenhuma penetração (veículo de etanol)

-3758260

Case VMP 3550

A pequena quantidade de penetração na pele pelos agentes de protecção solar eficazes na presente invenção proporciona uma camada uniforme de protecção para a pele contra ambas as radiações UVA e UVB, Esta protecção contra a radiação UVA e UVB não variará com o tempo como pode ocorrer utilizando uma mistura que contém moléculas que são absorvidas e/ou desaparecem a velocidades diferentes. A protecção relativa UVA para UVB não variará com o tempo para os agentes de protecção solar da presente invenção. Além disso a protecção pelos agentes de protecção solar da presente invenção dura muito mais tempo porque a perda pela absorção através da pele é menor.

Finalmente, há menor tendência para a toxicidade (tipicamente na forma de irritação da pele) dos agentes de protecção solar da presente invenção, devido a esta pequena quantidade de penetração na pele.

depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América, em 27 de Junho de 1986 sob o n«.879»724

Claims

1». - Processo para a preparação de novos agentes de protecção solar caracterizado por se fazer reagir um composto contendo uma porção cromófora de absorção de radiação ultravioleta A na forma de um anel aromático contendo um grupo carbonilo, utilizando uma reacção do esterificação ou de formação de uma amida com um composto contendo uma porção cromófora de absorção de radiação ultravioleta B na forma de um anel aromático contendo um grupo carbonilo em que no produto final as duas porções cromóforas estão ligadas covalentemente de tal forma que os sistemas de electrões destas porções estão directamente acoplados.

58260

Case WMP 3550

2». - Processo de acordo con a reivindicação 1, ca racterizado por a porção de absorção de radiação ultravioleta A ser seleccionada de: