FI86178B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86178B FI86178B FI853643A FI853643A FI86178B FI 86178 B FI86178 B FI 86178B FI 853643 A FI853643 A FI 853643A FI 853643 A FI853643 A FI 853643A FI 86178 B FI86178 B FI 86178B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- see diagramm
- carbon atoms
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Packaging Of Special Articles (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 86178
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4H-1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (iA)
N — N
u li 10 ^—CT^i * ,ia) M,
Rf ΊΙ4 15 jossa Rj, R2, R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, missä tahansa asemassa bentseenirenkaissa, tarkoittavat vetyatomia, hydroksyyliradikaalia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, Oalk1-radikaalia, jossa alkx 20 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, radikaalia NH2 tai NHalk2, jossa alk2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, radikaalia ' I alk'3 25 - alk3 jossa alk3 ja alk'3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradi-30 kaalia, halogeeniatomia, CF3-radikaalia tai N02-radikaalia, tai Rx ja R2 ja/tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä metyleeni-dioksiradikaalin ja RA on -CH0H-alk4, jossa alk4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai radikaali -CH-alk4, jossa alk4 ja alk5, jotka voivat olla samoja tai 35 0C0-alk5 2 86178
erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-liradikaalia, jolloin yhdisteet ovat raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa, sekä niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi. Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet 5 valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava on II
m, 10 R2 jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, kloorataan imidoyylikloridin saamiseksi, jonka kaava on III 15 --c = N —(.m) 20 joka saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen, raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa olevan hydratsidin kanssa, 25 h2n-nh-co-z dv) jossa Z on -CH0H-alk4, jossa alk4 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, kaavan V mukaisen, raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa olevan yhdisteen valmista-30 miseksi
N_ NH-CO — Z
O,, 'Γ30-ϊ-»»-Οζ-'3
R2 X
3 66178 joka syklisoidaan kuumentamalla kaavan (IA) mukaisen, ra-seemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossaan olevan yhdisteen valmistamiseksi, joka haluttaessa esteröidään 5 kaavan (IA) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on -CH-alk4-ryhmä, ja että saatu kaavan (IA) mukainen yhdiste 0-C0-alk5 haluttaessa saatetaan reagoimaan hapon kanssa yhdisteen muuttamiseksi suolaksi.
10 Kun Rj, R2, R3 ja R4 merkitsevät alkyyliradikaalia, on kyse edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli- tai n-butyyliradikaalista.
Alk3, alk2, alk3, alk3', alk4 ja alk5 merkitsevät edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli -15 tai tai n-butyyliradikaalia.
Kun R3, R2, R3 ja R4 merkitsevät halogeeniatomia, on kyse fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomista ja edullisesti kloori- tai bromiatomista.
On selvää, että termit "raseemiset tai optisesti 20 aktiiviset" voivat tarkoittaa vain yhdisteitä, joissa on vähintään yksi epäsymmetrinen hiili.
Happoadditiosuoloista voidaan mainita epäorgaanis-·. ten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihapon tai orgaanisten happojen, kuten etikka-, pro-. 25 pioni-, maleiini- tai hemimeripihkahapon kanssa muodoste- .1.' tut suolat.
Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet ovat uusia.
Keksinnön erityisenä suoritusmuotona on edelläku-vattu menetelmä kaavan IA mukaisten yhdisteiden valmista-30 miseksi, joissa yhdisteissä toinen substituenteista, Rx tai i R2, esittää vetyatomia ja toinen joko para-asemassa olevaa metoksiryhmää tai para-asemassa olevaa dimetyyliaminoryh-- ^ mää ja joissa toinen substituenteista, R3 tai R4, esittää vetyatomia ja toinen joko para-asemassa olevaa metoksi-35 ryhmää tai para-asemassa olevaa dimetyyliaminoryhmää, yh- 4 86178 disteiden ollessa raseemlsessa tai optisesti aktiivisessa muodossaan, samoin kuin niiden happoadditiosuolojen ja aivan erityisesti raseemlsessa tai optisesti aktiivisessa muodossaan olevan 5-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-4-(4-me-5 toksifenyyli)-a-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metanolin ja sen happoadditiosuolojen valmistusmenetelmä.
Läheisintä tekniikan tasoa edustavat FI-patenttijulkaisu 72 971, FR-hakemusjulkaisu 2 244 462 ja Chemical Abstracts, voi. 84 (1976), 17236p: Pol. J. Pharmacol.
10 Pharm., voi. 27 (1975) no 2, s. 211-216.
Rakenteeltaan läheisimmät tunnetut yhdisteet vastaavat muuten kaavaa (I), paitsi että symbolin RA paikalla on substituoimaton alkyyliradikaali.
Kaavan (1A) mukaisille yhdisteille rakenteeltaan 15 läheisiä yhdisteitä on kuvattu myös belgialaisessa patentissa BE-890035.
Tässä patentissa yhdisteet valmistetaan erityisesti seuraavan menetelmän mukaan: - hydratsiinin annetaan vai kuttaa kaavan III’: 20
S
C-NH
mukaiseen yhdisteeseen kaavan: :y: 30 N_nh2 -yy .....
5 86178 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, johon hapon XC02H tai sen funktionaalisen johdannaisen annetaan vaikuttaa, X:n merkitessä edullisesti yhdestä neljään hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, kaavan V mukaisen yhdisteen val-5 niistämiseksi: fl
N—NH-C — X . H
R1-K|] C NH
1 (V) 10 "2 R4 joka syklisoidaan kuumentamalla lopputuotteiden valmistamiseksi .
15 Edellä kuvatussa menetelmässä saatu välituote amid- ratsoni IV on epästabiili ja epäpuhtauksia, erityisesti tetratsiineja, muodostuu sen synteesin aikana. Näiden hajoamistuotteiden muodostuminen vaikeuttaa amidratsonin ja seuraavaksi valmistetun asyyliamidratsonin V puhdistusta. 20 Keksinnön mukaisessa menetelmässä ei ole epästabii lia välituotetta, asyyliamidratsoni saadaan helposti, se on stabiili eikä sisällä epäpuhtauksia, joten sen puhdistaminen on helppoa.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensisijaisessa to- - - 25 teutustavassa: - imidoyylikloridi III:n valmistamisen mahdollistavaksi kloorausreagenssiksi on edullista valita tionyylikloridi tai fosgeeni. Fosforipentakloridia tai fosforioksiklori-dia voidaan myös käyttää.
- 30 Imidoyylikloridi III:n valmistusreaktio on mahdol lista toteuttaa ilman liuotinta, yksinkertaisesti käytettyä kloorausreagenssia palautusjäähdyttäen.
Jos reaktio tapahtuu liuottimessa, se on esimerkiksi tolueeni, bentseeni tai dikloorimetaani.
'35 - Kun Rlt R2> R3 tai R4 merkitsee herkkää funktionaalista ryhmää, kuten esimerkiksi ryhmää 6 86178 N\ alk3' 5 kloorausreagenssi on edullisesti fosgeeni ja reaktio toteutetaan alhaisessa lämpötilassa, edullisesti -30°C:n ja -60°C:n välillä. Sitä paitsi tässä erikoistapauksessa reaktio voidaan toteuttaa muodostuneen kloorivetyhapon eliminoimisen mahdollistavan tertiäärisen amiinin, kuten 10 pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
- Imidoyylikloridi III:n ja hydratsidi IV:n kondensaatio tapahtuu liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa, bentseenissä ja reaktio on mahdollista toteuttaa tätä liuotinta palautusjäähdyttäen.
15 - Esteröintireaktio kaavan (IA) mukaisen tuotteen valmis tamiseksi, jossa R= -CH-alk4, tapahtuu tavanomaisissa 0-C0-alk5 olosuhteissa.
On selvää, että kun kaavan (IA) mukainen yhdiste on 20 valmistettu, substituentteja R3, R2, R3 ja R4 voidaan muunnella kemiallisesti ilmeisin tavoin. Hydroksyyliryhmä voidaan esimerkiksi eetteröidä tai esteröldä, O-alkyyliryhmä voidaan lohkaista hydroksyyliryhmän muodostamiseksi, N02-ryhmä muuntaa NH2-ryhmäksi tai N( alkyyli )2-ryhmäksi, fluo-25 rattu johdannainen korvata amiinilla.
Yllä määritellyillä, kaavan IA mukaisilla yhdisteillä, samoin kuin niiden happoadditiosuoloilla, on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on varsinkin erittäin hyvä kipuja lievittävä vaikutus. 5-[4-(dime- 30 tyyliamino)-fenyyli]-4-(4-metoksifenyyli)-a-metyyli-4H- 1,2,4-triatsoli-3-metanolilla on sitä paitsi tietty tulehduksia ehkäisevä vaikutus kroonisissa tulehduksissa.
Näiden ominaisuuksien johdosta kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-/ 35 vien happojen kanssa muodostettuja additiosuoloja voidaan käyttää lääkkeinä.
7 86178
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan mainita varsinkin ne kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, joissa toinen substituenteista Rx tai R2 on vetyatomi ja toinen joko para-asemassa olevaa metoksiryhmä tai para-asemassa olevaa 5 dimetyyliaminoryhmä ja joissa toinen substituenteista R3 ja R4 on vetyatomi ja toinen joko para-asemassa olevaa metoksiryhmä tai para-asemassa oleva dimetyyliaminoryhmä, yhdisteiden ollessa raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossaan, samoin kuin niiden farmaseuttisesti hyväksytit) tävien happojen kanssa muodostetut additiosuolat.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan aivan erityisesti mainita 5-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli]-4-(4-met-oksifenyyli)-a-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metanoli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa ήπιοί 5 dostetut additiosuolat.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lihas-, nivel- tai hermokipujen, reumasairauksien, hammas-kipujen, vyöhykerokahtumien ja migreenien hoidossa ja myös lisähoitona tulehdus- tai kuumetiloissa.
20 5- [4-(dimetyyliamino )-fenyyli] -4- ( 4-metoksifenyy- li)-a-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metanolia voidaan puolestaan suositella rappeuttavien tulehdussairauksien kuten luu-niveltulehduksen, erilaisten kollageenisairauksien (jännetulehdusten jne), reumaattisten sairauksien, reuman, 25 selkärankareuman hoitoon, samoin kuin muiden luonteeltaan autoimmuunisairauksien kuten iho-oireisen kollageenisairauden, keräsmunuaistulehdusten, keskushermoston pesäkekovettumataudin hoitoon.
Kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyt-: 30 tää niitä vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten tuotteiden valmistukseen.
Näitä farmaseuttisia tuotteita voidaan antaa suun tai peräaukon kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti iholle ja limakalvoille.
35 Nämä farmaseuttiset tuotteet voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä aineita ja ne voivat olla lääketieteessä yleisesti käytetyissä lääkemuodoissa kuten esimerkiksi yk- β 86178 sinkertaisina tai raemuotoisina tabletteina, lääkehelminä, granulaatteinä, peräpuikkoina, injektoitavina valmisteina, salvoina, voiteina, geeleinä ja aerosolivalmisteina; ne valmistetaan tavanomaisin menetelmin. Vaikuttava aine voi 5 olla niissä sekoitettuna farmaseuttisissa tuotteissa ta-vanmukaisesti käytettyihin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaat-tiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vedettömiin kantaja-aineisiin, kasvi- tai eläinperäisiin rasva-aineisiin, 10 paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostu- tus-, dispergointi- ja emulgointiaineisiin, säilöntäaineisiin. Annostus vaihtelee varsinkin antotavasta, hoidettavasta sairauksesta ja henkilöstä riippuen.
Esimerkiksi aikuisilla se voi vaihdella suun kaut-15 ta annettuna välillä 20 mg - 2 g vaikuttavaa ainetta päivässä.
Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineina käytetyt, kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan belgialaisessa patentissa BE-890 035 esitetyllä tavalla. (Tässä 20 patentissa kaavan II mukaisia tuotteita ei eristetä, sillä ne reagoivat suoraan fosforipentasulfidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan III' mukaisia tuotteita).
Kaavan IV mukaiset yhdisteet valmistetaan klassisella tavalla antamalla hydratsiinihydraatin reagoida kaa-. . 25 van: CHo0-C-R tai CoHc0C-R 3 il 2 5 il
O O
. . 30 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R:llä on sama merkitys kuin kaavan I mukaisissa tuotteissa.
. . Alla esitetyt esimerkit kuvaavat keksintöä.
Viite-esimerkki 1 3-etyyli-4-( 4-metoksifenyyli )-5-( 4-nitrofenyyli ) -35 4H-1,2,4-triatsoli 9 86178
Esimerkki 1 3-etyyli-4-(4-metoksifenyyli )-5-( 4-nitrofenyyli )-4H-1,2,4-triatsoli Vaihe A: 5 N-(4-metoksifenyyli)-4-nitrobentseenikarboksimi- doyylikloridi
Kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan 1,36 g N-(4-metoksifenyyli)-4-nitrobentsamidia (valmistus esitetty alla) ja 5 cm3 tionyylikloridia, lisätään sitten 10 30 cm3 bentseeniä, poistetaan bentseeni ja tionyylikloridi alipaineessa ja saadaan haluttu tuote, joka sulaa 120-122°C: ssa.
N-(4-metoksifenyyli)-4-nitrobentsamidin valmistus Lisätään pienin erin 12,3 g para-anisidiiniä sus-15 pensioon, joka sisältää 18,6 g 4-nitrobentsoehapon kloridia 100 cm3:ssä pyridiiniä, kuumennetaan 2 tuntia palautus jäähdyttäen. Liuos jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, kaadetaan 500 cm3:iin jäävettä, lingotaan muodostunut saostuma, pestään vedellä, kuivataan alipaineessa 80°C:ssa ja 20 saadaan 20 g haluttua tuotetta, joka sulaa 200°C:ssa.
Vaihe B: N- (4-metoksifenyyli ) -4-nitrobentseenikarboksiimi-hapon 2-(1-oksopropyyli)-hydratsidi Lisätään 2,8 cm3 trietyyliamiinia liuokseen, joka . 25 sisältää 1,76 g propionihapon hydratsidia (valmistus esitetty alla) 80 cm3:ssä tolueenia. Lisätään sitten kerralla 2,87 g vaiheessa A saatua tuotetta, sekoitetaan 15 minuuttia, lingotaan, kuivataan, sekoitetaan saatu jäännös 100 cm3:iin vettä, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan, . 30 konsentroidaan kuiviin ja saadaan 2,2 g haluttua tuotetta, joka sulaa 158°C:ssa.
- . Propionihapon hydratsidin valmistus
Pidetään 10 tunnin ajan palautusjäähdytyksessä 38,83 cm3 hydratsiinihydraattia ja 52,42 g etyylipropio-'35 naattia. Saadaan haluttu tuote E/6 mm Hg = 100°C.
ίο 86178
Vaihe C: 3-etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-5-(4-nitrofenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli
Pidetään palautusjäähdytyksessä 2 tunnin ajan 5 4,38 g vaiheessa B saatua tuotetta 60 cm3:ssä tolueenia, haihdutetaan tolueeni, sekoitetaan jäännös isopropyylieet-teriin ja uudelleenkiteytetään saatu tuote isopropyylieet-terin ja isopropanolin seoksessa (1-2). Saadaan haluttu tuote, joka sulaa 174°C:ssa.
10 Viite-esimerkki 2 3-etyyli-4-( 4-metoksifenyyli )-5-( 4-nitro-3-metyy-lifenyyli)-4H-1,2,4-triatsoli Vaihe A: N-(4-metoksifenyyli)-4-nitro-3-metyylibentseeni-15 karboksimidoyylikloridi
Kuumennetaan 20 tunnin ajan palautusjäähdyttäen 14 g 70 cm3:iin tionyylikloridia lietettyä N-(4-metoksifenyyli )-4-nitro-3-metyylibentsamidia (valmistus esitetty alla). Liuotin poistetaan syrjäyttämällä se bentseenillä, 20 kuivataan alipaineessa ympäristön lämpötilassa ja saadaan 15 g tuotetta, joka sulaa noin 80°C:ssa.
N- (4-metoksifenyyli)-4-nitro-3-metyylibentseenin valmistus
Toimitaan kuten N-(4-metoksifenyyli)-4-nitrobents-- 25 amidia (katso vaihetta A viite-esimerkissä 1) käyttäen lähtöaineina 15,5 g 4-nitrometatoluyylikloridia ja 9,56 g paraanisidiiniä pyridiinin läsnäollessa. Saadaan 16,7 g haluttua tuotetta.
: : Vaihe B: : 30 3-etyyli-4-( 4-metoksifenyyli )-5-( 4-nitro-3-metyy- lifenyyli)-4H-l,2,4-triatsoli : Lisätään 1,4 cm3 trietyyliamiinia ja sitten 3 g vaiheessa A saatua tuotetta liuokseen, jossa on 1,76 g propionihapon hydratsidia 160 cm3:ssä tolueenia ja jota on V 35 pidetty palautusjäähdytyksessä ja sitten jäähdytetty.
Pidetään 1 tunti palautusjäähdytyksessä, poistetaan tolu- 11 86178 eeni alipaineessa, sekoitetaan jäännös 50 cm3:iin kloroformia ja 50 cm3:iin vettä. Vesifaasia uutetaan kloroformilla, kuivataan, konsentroidaan ja saadaan öljy, joka puhdistetaan kromatograafisesti (kiinteä faasi: silika; 5 eluentti: etyyliasetaatti-sykloheksaani (8-2)). Saadaan 3 g öljyä, jonka Rf-arvo on 0,6 ohutlevykromatografiassa (eluentti: kloroformi-metanoli 9-1).
Viite-esimerkki 3 N,N-dimetyyli-4-[5-etyyli-4-(4-metoksifenyyli)-10 4H-1,2,4-triatsol-3-yyli]-2-metyylibentseeni- amiini Jäähdytetään +5°C:seen 2,6 g viite-esimerkissä 2 saatua tuotetta, 13 cm3 formaldehydiä ja 5,2 g sinkkijau-hetta, lisätään sitten hitaasti 13 cm3 puhdasta etikkahap-15 poa. Annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, sekoitetaan 20 tunnin ajan, lingotaan ja pestään sinkki 25 cm3:llä etikkahappo-vesi-seosta, 100 cm3:llä metyleenikloridia, 50 cm3:llä vettä.
Dekantoidaan suodos, uutetaan vesifaasia metyleeni-20 kloridilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan se ja konsentroidaan.
Saadaan 3 g öljyä, joka sekoitetaan 20 cm3:iin iso-propyylieetteriä ja jäähdytetään sitten -50°C:seen. Lämmitetään ympäristön lämpötilaan, lingotaan ja kuivataan 25 alipaineessa 60°C:ssa.
Saadaan 1,85 g tuotetta, joka uudelleenkiteytetään kaksi kertaa etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksessa (4-6).
Saadaan 1,2 g haluttua tuotetta, joka sulaa 30 131°C:ssa.
Esimerkki 1 . : 5-[4-nitrofenyyli]-4-(4-metoksifenyyli)-metyyli- 4H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli (L-muoto)
Lisätään 3 cm3 trietyyliamiinia ympäristön lämpö-35 tilassa liuokseen, jossa on 2 ekvivalenttia fi-maitohapon hydratsidia (valmistus esitetty alla) 60 cm3:ssä toluee- i2 861 78 nia. Lisätään sitten kahdessa erässä 4,3 g N-(4-metoksi-fenyyli)-4-nitrobentseenikarboksimidoyylikloridia (esi merkin 1 vaihe A) ja sekoitetaan 4 tuntia ympäristön lämpötilassa. Yhdisteen syklisoimiseksi pidetään 4 tuntia 5 palautusjäähdytyksessä, poistetaan tolueeni alipaineessa, pestään vedellä, lingotaan, kuivataan ja saadaan 4,34 g raakatuotetta, joka puhdistetaan painekromatograafisesti (eluentti: kloroformi-etyyliasetaatti-metanoli: 47-50-3) ja saadaan 3 g haluttua tuotetta, joka sulaa 140°C:ssa.
10 β-maitohapon hydratsidin valmistus
Lisätään hitaasti 50°C:ssa 9,7 cm3 etyylilaktaattia (L-muotoa) 4,1 cm3:iin hydratsiinihydraattia, palautusjääh-dytetään 4 tuntia, haihdutetaan alipaineessa ja kerätään väritön öljy, jota käytetään sellaisenaan esimerkin 4 mu- 15 kaisen tuotteen valmistamiseksi.
Esimerkki 2 5-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli]-4-(4-metoksi-fenyyli)-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metanoli (L-muoto) 20 Toimitaan kuten viite-esimerkissä 3 on esitetty käyttäen lähtöaineina 3 g esimerkin 1 tuotetta, 6 g sinkki jauhet- ta, 15 cm3 formaldehydiä ja 15 cm3 etikkahappoa. Saadaan 1,12 g haluttua tuotetta, joka sulaa 145°C:ssa. Viite-esimerkki 4 25 3-etyyli-4-(4-metoksifenyyli )-5-[4-(NN-dimetyyli- amino)-fenyyli]-4H-1,2,4-triatsoli Lisätään argonilmakehässä ja sekoittaen 1 kg 4-di-metyyliamino-4-metoksibentsanilidia (valmistus esitetty : alla) 8 litraan dikloorimetaania ja 1130 cm3 trietyyliamii- : : 30 nia, jäähdytetään -40 +l°C:seen ja lisätään tässä lämpötilassa 2,6 litraa fosgeenin tolueeniliuosta, sekoitetaan, : lämmitetään uudelleen 20°C:seen 2 tunnissa. Lisätään näin saatu liuos 40 litraan tolueenia, jota on lämmitetty aiemmin palautusjäähdyttäen ja lisätään samanaikaisesti toinen - 35 liuos, jossa on 489 g propionihapon hydratsidia 489 cm3:ssä dikloorimetaania pitäen koko ajan reaktioseoksen i3 861 78 lämpötila ^>90°C. Tislataan jatkuvasti kahden liuoksen lisäyksen ajan. Näin saadun tisleen tilavuus on lisäyksen päättyessä noin 30 litraa ja lämmitys katkaistaan, kun reaktioseoksen lämpötila on^>100°C. Jäähdytetään 20°C:seen 5 ja pestään peräkkäin vedellä, natronlipeää sisältävällä vedellä (1-4) ja vedellä.
Uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan, lisätään 100 g aktiivihiiltä, sekoitetaan, lingotaan, pestään dikloorimetaanilla, konsentroidaan tislaamalla ilmanpainees-10 sa 2 litran tilavuuteen. Jäähdytetään 20°C:seen ja sekoitetaan 16 tuntia. Lingotaan, pestään tolueenilla, kuivataan 60°C:ssa ja saadaan 984 g raakatuotetta.
Samoin kerätään 61,5 g raakatuotetta tolueenipitoi-sista kiteytysemäliuoksista.
15 Puhdistus Lämmitetään palautusjäähdyttäen, sekoittaen ja typpi-ilmakehässä 1045 g raakatuotetta 4182 cm3:ssä tolu-eenia, lisätään 15 minuutissa 104,5 g aktiivihiiltä, sekoitetaan palautusjäähdyttäen 15 minuutin ajan, lingotaan 20 kuumana, pestään kiehuvalla tolueenilla, jäähdytetään sitten 20°C:seen, sekoitetaan yksi yö 20°C:ssa, lingotaan, pestään tolueenilla, kuivataan 60°C:ssa ja saadaan 862,6 g haluttua tuotetta, joka sulaa 167°C:ssa.
. . 4-dimetyyliamino-4-metoksibentsanilidin valmistus 25 Lisätään 201 g para-anisidiiniä suspensioon, jossa on 300 g 4-dimetyyliaminobentsoehappokloridia 1200 cm3:ssä pyridiiniä, sekoitetaan kunnes liukenee, lämmitetään sitten palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, kaadetaan reaktioseos 6 litraan jäävettä, 30 lingotaan saostuma, pestään vedellä, kuivataan alipaineessa ja saadaan 423 g haluttua tuotetta. Sp = 173°C.
: Esimerkki 3 5 - [4-(dimetyyliamino) - fenyyli ] - 4- ( 4-metoksifenyy-li)-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metyyliasetaatti 35 Lisätään 0,47 g natriumhydridiä suspensioon, jossa on 3,3 g esimerkissä 2 valmistettua tuotetta 33 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 30 minuuttia, lisätään i4 861 78 0,92 g asetyylikloridia ja sekoitetaan 16 tuntia inertis-sä ilmakehässä. Konsentroidaan kuiviin, sekoitetaan jäännös 30 cm3:iin vettä, sekoitetaan 30 minuuttia, lingotaan saostuma, pestään se vedellä ja kuivataan. Painekromato-5 graafisen puhdistuksen jälkeen (eluentti: etyyliasetaatti-kloroformi 8-2) saadaan 8,2 g haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään tolueenissa. Sp = 208°C. [a]D = -16° ± 1° (c = 1 % kloroformia).
Analyysi: C21H24N403: 380,450 10 Laskettu: C 66,30, H 6,36, N 14,73 % Löydetty: C 66,0, H 6,3, N 14,5 %
Esimerkki 4 5-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli]-4-(4-metoksi-fenyyli)-a-metyyli-4H-l,2,4-triatsoli-3-metanoli 15 (DL-muoto)
Lisätään 2,36 g trietyyliamiinia suspensioon, jossa on 5 g de-4-dimetyyliamino-4-metoksibentsanilidia (valmistettu viite-esimerkin 4 tapaan) 50 cm3:ssä metyleeniklo-ridia, jäähdytetään -40°C:seen, lisätään 20 minuutissa 20 inertissä ilmakehässä 5,75 cm3 fosgeenin tolueeniliuosta ja lämmitetään uudelleen 20°C:seen 1 tunnissa ja 30 minuutissa. Lisätään näin saatu liuos 200 cm3:iin tolueenia, jota lämmitetään palautusjäähdyttäen ja lisätään samanaikaises-. ti 2,9 g maitohapon (DL-muotoa) hydratsidia 6 cm3:ssä dime- 25 tyyliformamidia. Poistetaan tislaamalla osa liuottimista, lämmitetään 30 minuutin ajan kunnes lämpötila on 107-110°C, jäähdytetään reaktioseos, pestään se vedellä ja sen jälkeen N soodaliuoksella ja vedellä. Uutetaan metyleeniklo-ridilla, konsentroidaan kuiviin, saadaan 7,1 g raakatuo-: : 30 tetta, joka uudelleenkiteytetään etyyliasetyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksessa (3-6) ja sitten puhtaassa etyyliasetaatissa. Sp = 170°C.
Analyysi: CigH22N402: 338,413 Laskettu: C 67,43, H 6,55, N 16,55 % V 35 Löydetty: C 67,2, H 6,8, N 16,3 % • · is 8 61 78
Maitohapon (DL-muotoa) hydratsidin valmistus Lämmitetään 4 tuntia 30 minuuttia 100/110°C: ssa 50 g DL-metyylilaktaattia ja 24,2 g hydratsidihydraattia. Poistetaan vesi syrjäyttämällä se ksyleenillä ja saadaan 5 haluttu tuote öljynä, jota käytetään sellaisenaan esimerkin 4 mukaisen tuotteen valmistukseen.
Esimerkki 5 5 -[4 -( dimetyyliamino)- fenyyli]-4-(4-metoksi -f enyyli) -a-metyyli-4H-l, 2,4-triatsoli-3-metyyliase-10 taatti (DL-muoto)
Toimitaan kuten esimerkissä 3 käyttäen lähtöaineina 2,4 g esimerkissä 4 valmistettua tuotetta, 0,336 g nat-riumhydridiä ja 0,660 g asetyylikloridia. Saadaan 2,24 g haluttua tuotetta, joka uudelleenkiteytetään ιοί 5 lueenissa. Sp = 190°C.
Analyysi: C21H24N403: 380,450 Laskettu: C 66,3, H 6,36, N 14,73 % Löydetty: C 66,4, H 6,5, N 14,8 %
Farmaseuttiset tuotteet 20 Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus on seu- raava:
Esimerkin 2 mukaista tuotetta 50 mg Täyteainetta tarpeen mukaan tabletin 350 mg .. . kokonaispainoon ; 25 (Täyteaineen tarkka koostumus: laktoosia, talkkia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia).
Esimerkin 2 mukaisen tuotteen farmakologinen tut- klmus
Kipuja lievittävä vaikutus ' 30 Käytetty testi perustuu R. Koster’in ja hänen kollegojensa mainitsemaan seikkaan (Fed.Proc. 1959, 1B412), jonka mukaan etikkahapon intraperitoneaalinen injektio aiheuttaa hiirellä toistuvia venytys- ja vääntöliikkeitä, jotka voivat kestää yli kuuden tunnin ajan. Kipulääkkeet - 35 ehkäisevät tämän tai lievittävät tätä oireyhtymää, jota !... voidaan pitää epämääräisen vatsakivun ilmentymänä. Käyte- ie 86178 tään etikkahapon 1 %:sta vesiliuosta. Oireet laukaiseva annos on näissä olosuhteissa 0,01 cm3/g eli 100 mg/kg etik-kahappoa.
Tutkittava tuote annetaan suun kautta puolta tuntia 5 ennen etikkahappoinjektiota hiirten ollessa paastolla koetta edeltävästä päivästä lähtien.
Jokaisen hiiren venytysliikkeitä tarkkaillaan ja ne lasketaan 15 minuutin tarkkailuajanjakson aikana alkaen heti etikkahappoinjektion jälkeen.
10 Tulokset ilmoitetaan AD50-luvun, toisin sanoen sel laisen annoksen avulla, joka pienentää venytysten lukumäärää 50 %:lla vertailuryhmän vastaavasta.
Havaittu AD50-arvo oli 4 mg/kg.
Tulehduksia estävä vaikutus: apuaineella aiheutettu 15 krooninen niveltulehdus (ehkäisevä hoito)
Freund-tyyppisen apuaineen injektio hiiren takakä-pälään aiheuttaa nopeasti ilmenevän primäärisen tulehdus-vamman tässä käpälässä ja laukaisee 13-15 päivän latenssi-ajan jälkeen varsinkin toiseen takakäpälään vaikuttavan 20 sekundäärisen niveltulehduksen. Koe tehdään 42-50 päivän ikäisillä urosrotilla, jotka saavat intraplantaarisena injektiona 0,1 ml "Freund"-tyyppistä apuainetta (suspensio, jossa on 6 mg tapettuja Mycobacterium butyricum-solu-... ja/ml vaseliiniöljyä. Eläimet saavat tutkittavaa tuotetta 25 suun kautta päivästä 0 (apuaineen injektiopäivä) niiden tappopäivää 17 edeltävään päivään saakka. Niveltulehduksen saaneet vertailueläimet ja normaalit vertailueläimet saavat vain kantaja-ainetta. Tutkittavien aineiden vaikutuksen arviointikriteerinä on injektoimattornien takakäpälien 30 tilavuuden kasvu (sekundääri-infektio) normaalien ver-tailueläinten vastaavien käpälien keskimääräiseen tilavuuteen verrattuna.
Määritetään AD50-arvo, toisin sanoen annos, joka pienentää 50 %:lla käsiteltyjen eläinten takakäpälien -‘35 tilavuuden kasvua vertailueläimiin verrattuna.
Saatu tulos osoitti esimerkin 2 mukaisella tuotteella olevan merkittävä vaikutus tässä kokeessa.
Claims (2)
- 5 Rl —C0~Nli—3 αι) «2 _ “4 där Rj, R2, R3 och R4 betecknar samma som ovan, kloreras för 10 erhällande av en imidoylklorid med formeln III 15 4 4 som omsätts med en hydrazid, som har formeln IV och är i en racemlsk eller optlskt aktiv form,
- 20 H2N-NH-C0-Z (IV) där Z är -CHOH-alk4, där alk4 är en alkylradikal med 1-4 kolatomer, för erhällande av en förening med formeln V i en racemisk eller optiskt aktiv form, 25 ('A N-NH-CO-Z i—K/ 1 Ä J-C-NH ._, Γ NgrJ .... k4 30 som cykliseras medelst uppvärmning för framställning av en . . förening med formeln (IA) i en racemisk eller optiskt aktiv form, som esterifieras, ifall önskvärt, för framställning av en förening med formeln (IA), där R är en grupp 22 861 78 -CH-alk4, och ifall önskvärt, omsätts den erhällna före-0-C0-alk5 ningen med formeln (IA) med en syra för omvandlande av föreningen till ett salt. 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8414598A FR2570699B1 (fr) | 1984-09-24 | 1984-09-24 | Nouveau procede de preparation de derives du 4h-1,2,4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
FR8414598 | 1984-09-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI853643A0 FI853643A0 (fi) | 1985-09-23 |
FI853643L FI853643L (fi) | 1986-03-25 |
FI86178B true FI86178B (fi) | 1992-04-15 |
FI86178C FI86178C (fi) | 1992-07-27 |
Family
ID=9307987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI853643A FI86178C (fi) | 1984-09-24 | 1985-09-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0176444B1 (fi) |
JP (1) | JPS6185370A (fi) |
AT (1) | ATE40886T1 (fi) |
AU (1) | AU585895B2 (fi) |
CA (1) | CA1256113A (fi) |
DE (1) | DE3568331D1 (fi) |
DK (1) | DK429085A (fi) |
ES (1) | ES8704907A1 (fi) |
FI (1) | FI86178C (fi) |
FR (1) | FR2570699B1 (fi) |
GR (1) | GR852310B (fi) |
HU (1) | HU194188B (fi) |
IE (1) | IE58497B1 (fi) |
OA (1) | OA08105A (fi) |
PT (1) | PT81180B (fi) |
ZA (1) | ZA857294B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8429307D0 (en) * | 1984-11-20 | 1984-12-27 | Shell Int Research | Heterocyclic herbicides |
CA2067742A1 (en) * | 1990-08-22 | 1992-02-23 | Tetsuo Takematsu | N-acyl-n-phenyltetrahydrophthalamic acid derivatives methods of producing same, and herbicides containing same as effective components |
US5523325A (en) * | 1993-09-09 | 1996-06-04 | Jacobson; Richard M. | Amidrazones and their use as pesticides |
KR100470076B1 (ko) | 2002-11-27 | 2005-02-05 | 씨제이 주식회사 | 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
JP2011500780A (ja) * | 2007-10-24 | 2011-01-06 | ジェネリクス・(ユーケー)・リミテッド | 新規結晶形 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2884424A (en) * | 1957-11-18 | 1959-04-28 | American Cyanamid Co | Production of triazoles and amidrazones of the anthraquinone series |
FR2244462A1 (en) * | 1973-09-25 | 1975-04-18 | Delalande Sa | Antihypertensive, 5-hydroxy methyl 1,2,4-triazoles - prepd. from aniline and a hydroxy methyl 1,3,4-oxadiazole |
FR2269938A2 (en) * | 1974-05-08 | 1975-12-05 | Delalande Sa | 5-Hydroxymethyl-3,4-diphenyl-1,2,4-triazoles - with anticholinergic, bronchodilator, antidepressant, analgesic, vasodilator activity, etc. |
GB1510647A (en) * | 1975-10-10 | 1978-05-10 | Commw Scient Ind Res Org | Triazoles |
FR2488891A1 (fr) * | 1980-08-22 | 1982-02-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
FR2512022A2 (fr) * | 1980-08-22 | 1983-03-04 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
FR2539127B1 (fr) * | 1983-01-10 | 1985-08-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 4h-1,2,4-triazole, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1984
- 1984-09-24 FR FR8414598A patent/FR2570699B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-09-23 DK DK429085A patent/DK429085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-23 ZA ZA857294A patent/ZA857294B/xx unknown
- 1985-09-23 HU HU853577A patent/HU194188B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 FI FI853643A patent/FI86178C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 DE DE8585401844T patent/DE3568331D1/de not_active Expired
- 1985-09-23 CA CA000491319A patent/CA1256113A/fr not_active Expired
- 1985-09-23 IE IE233885A patent/IE58497B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 ES ES547209A patent/ES8704907A1/es not_active Expired
- 1985-09-23 GR GR852310A patent/GR852310B/el unknown
- 1985-09-23 EP EP85401844A patent/EP0176444B1/fr not_active Expired
- 1985-09-23 AT AT85401844T patent/ATE40886T1/de active
- 1985-09-24 PT PT81180A patent/PT81180B/pt unknown
- 1985-09-24 OA OA58685A patent/OA08105A/xx unknown
- 1985-09-24 AU AU47840/85A patent/AU585895B2/en not_active Ceased
- 1985-09-24 JP JP60209044A patent/JPS6185370A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU585895B2 (en) | 1989-06-29 |
DK429085D0 (da) | 1985-09-23 |
FI86178C (fi) | 1992-07-27 |
IE852338L (en) | 1986-03-24 |
FR2570699A1 (fr) | 1986-03-28 |
FI853643L (fi) | 1986-03-25 |
ES547209A0 (es) | 1987-04-16 |
FR2570699B1 (fr) | 1987-08-28 |
AU4784085A (en) | 1986-04-10 |
OA08105A (fr) | 1987-03-31 |
PT81180A (fr) | 1985-10-01 |
IE58497B1 (en) | 1993-10-06 |
DK429085A (da) | 1986-03-25 |
EP0176444A1 (fr) | 1986-04-02 |
JPS6185370A (ja) | 1986-04-30 |
FI853643A0 (fi) | 1985-09-23 |
EP0176444B1 (fr) | 1989-02-22 |
HU194188B (en) | 1988-01-28 |
GR852310B (fi) | 1986-01-24 |
HUT40090A (en) | 1986-11-28 |
ES8704907A1 (es) | 1987-04-16 |
ZA857294B (en) | 1986-11-26 |
DE3568331D1 (en) | 1989-03-30 |
ATE40886T1 (de) | 1989-03-15 |
CA1256113A (fr) | 1989-06-20 |
PT81180B (pt) | 1988-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tully et al. | 2-(Oxadiazolyl)-and 2-(thiazolyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidines as agonists and inverse agonists at benzodiazepine receptors | |
WO2003008421A1 (fr) | Procede de preparation de derives amidine | |
BG61367B2 (bg) | Циклоалкилтриазоли | |
JPH07509725A (ja) | Crfアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
KR890001569B1 (ko) | 피리다진의 아미노 화합물의 제조방법 | |
JPH0320395B2 (fi) | ||
BR112018076812A2 (pt) | Ativadores da latência de hiv | |
FI86178B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4h-1,2,4-triazolderivat. | |
JPH06192242A (ja) | キナゾリン化合物の製造に有用なオキサジアゾール誘導体 | |
RU2055073C1 (ru) | Производные тиазолидинона или оксазолидинона и способ их получения | |
JPH11508280A (ja) | 三環式アミノアルキルカルボキサミド;新規なドーパミンd▲下3▼受容体サブタイプに特異的なリガンド | |
HU197749B (en) | Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
DK150071B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazoquinoliner eller salte deraf | |
EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
JP2022548859A (ja) | 認知機能の改善における使用および物質依存症に対する使用のためのチアゾールおよびジフェニル置換スルホキシド | |
US3309377A (en) | 3-[(2-oxazolidinone-3-yl)-alkyl]-4-thiazolidinones and their preparation | |
FI70011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl -isoxazoler | |
SU1235867A1 (ru) | 2-(0-Карбоксифениламино)-6 @ -пиримидо (2,1- @ )хиназолон-6 сол нокислый,про вл ющий противовоспалительную активность | |
EP0093515B1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
SE447249B (sv) | Bensamidinderivat jemte terapeutisk komposition innefattande derivatet | |
HU192999B (en) | Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives | |
US5278180A (en) | 4,5-bis(aryl) 4H-1,2,4-triazoles derivatives and analgesic use | |
FI56385C (fi) | Metod foer framstaellning av bl a som lugnande laekemedel anvaendbara s-triazolo(1,5-a)(1,4)bensodiazepinderivat | |
CN117088861A (zh) | 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途 | |
FI91065C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten triatsolyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |