FI83216C

FI83216C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminometyloxooxazolidinylbensen-derivat och de vid deras framstaellning anvaendbara mellanprodukterna.

Info

Publication number: FI83216C
Application number: FI842273A
Authority: FI
Inventors: Walter Adelman Gregory
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1983-06-07
Filing date: 1984-06-06
Publication date: 1991-06-10
Also published as: EP0127902A2; IE57619B1; GR82361B; CA1254213A; FI842273A; ES540812A0; IL72028A; DK279584A; ES533097A0; SU1426451A3; NO842273L; DE3485162D1; NO163451C; SU1505442A3; AU583250B2; FI83216B; IE841407L; AU2909984A; ES8802037A1; EP0127902B1

Description

1 83216

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminome-tyyliokso-oksatsolidinyylibentseenijohdannaisten valmistamiseksi sekä niiden valmistuksessa käyttökelpoiset välituotteet 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyliokso-oksatsolidinyyli-bentseenijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (i), 10 'M. ,

15 B

jossa yhdisteen L-stereoisomeerin sekä D- ja L-stereoiso-meerin seosten ollessa kysymyksessä, ‘20 0 NRy A on -N02, -S(0)nRj, -SH, -SCR4, -C0R5, -C-R5, -CN, -0R5, -NRgRg, -NC0R4, -NS(0)nR4, C^-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, tai 25 C2_5-alkenyyli; R2 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä CN tai NR5R6; -NR,R10; tai -N3; R4 on Cx.4-alkyyli; R5 on vety, C1.4-alkyyli tai sykloheksyyli; 30 R6 on vety tai C^-alkyyli; R7 on -NR5R6 tai -OR5; R, on vety tai C^-alkyyli; R10 on vety tai Cj.g-alkoksi; Y on vety tai -N02 tai A ja Y voivat muodostaa yhdessä ryh-35 män -0-CH2-0-; n on 0, 1 tai 2; 2 83216 r12 q r12

I I I

B on NH2, -N-C-R13, -NS(0)2R14 tai -N3; R12 on vety, C^-alkyyli tai C3.8-sykloalkyyli; R13 on vety, C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoi- 5 tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla; C2_4-alkenyyli; C3.4-sykloalkyyli; fenyyli; -CH2OR15; 0 il -CH(OR16)OR17; -CR15; -0R18? -CH2NH2; -CH2N3; a-aminobentsyyli ; -NR19R20 tax -C( NH2 )R21R22; 10 R14, r15, r16, r17 ja Rie ovat toisistaan riippumatta C1.4-alkyyli; R19 ja R20 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli; R21 ja R22 ovat toisistaan riippumatta vety tai fenyyli; sillä edellytyksellä, että 15 CH3 1) kun A on CH3S-, B ei ole -N-C02CH3; ch3 2) kun A on CH3S02-, B ei ole -l!j-C0CH3 eikä CH3 | 20 -N-C0CF3; rio °

112 K

3) kun A on H2NS02- ja B on -N—CR13, silloin R12 on vety; 4) kun A on -CN, B ei ole -N3; 25 5) kun A on (CH3)2CH-, B ei ole -NHC0CH2C1; ja 6) kun A on -0R5, B ei ole -NH2, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökel-30 poisia antibakteerisina aineina bakteeri-infektioiden lievittämisessä.

Lisäksi keksintö koskee eräitä uusia yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

35 Mikään olemassa oleva antibakteerinen tuote ei täl lä hetkellä tarjoa kaikkia niitä ominaisuuksia, joita pi- 3 83216 detään edullisina. Bakteerikantojen vastustuskyky kehittyy jatkuvasti. Allergisten reaktioiden ja ruiskutuskohdassa esiintyvän ärsytyksen väheneminen ja pitempi biologinen puoliintumisaika (so. pitempi vaikutus in vivo) ovat omi-5 naisuuksia, joita nykyään toivotaan antibakteerisilla tuotteilla olevan.

US-patenttijulkaisussa 4 128 654 (Fugitt et ai.), joka on julkaistu 5. joulukuuta 1978, esitetään mm. yhdisteitä, joiden kaava on 10 15 jossa A = RS( 0 )n, X * Cl, Br tai F, R = C1.3-alkyyli ja 20 n = 0, 1 tai 2.

Yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia sienien ja bakteerien aiheuttamien kasvitautien torjunnassa.

US-patenttijulkaisussa Re 29 607, joka on julkaistu uudelleen 11. huhtikuuta 1978, esitetään 3-substituoituja 25 5-hydroksimetyyli-2-oksatsolidinonijohdannaisia, joiden kaava on ch2oh

Ov R 0 jossa R on H, F, CH3 tai CF3. Sellaisilla yhdisteillä kerrotaan olevan masennustiloja lievittäviä, rauhoittavia, 35 sedatiivisia ja tulehduksia vastustavia ominaisuuksia.

US-patenttijulkaisussa 4 250 318, joka julkaistiin 4 83216 10. helmikuuta 1981, esitetään masennustiloja lievittäviä yhdisteitä, joiden kaava on

,_k ,-r— CH_0H

.ΟΦ o jossa R' voi olla mm. para-n-pentyyliaminoryhmä, SR1-ryhmä, 10 jossa Rx on C1.5-alkyyli tai asetyylimetyylitioryhmä.

US-patenttijulkaisussa 4 340 606 (Fugitt et ai.), joka on julkaistu 20. heinäkuuta 1982, esitetään antibak-teerisia aineita, joiden yleiskaava on

15 A

jossa 20 Rx = CH3, C2H5, CF2H, CF3 tai CF2CF2H ja X = 0R2 (R2 * H tai jokin asyyliryhmä).

US-patenttijulkaisussa 3 687 965 (Fauran et ai.), joka on julkaistu 29. elokuuta 1972, esitetään yhdisteitä, joiden kaava on 25 I-^-CHjNd^M!^) R--N 0

3 V

0 30 jossa -N(R1)(R2) tarkoittaa joko dialkyyliaminoryhmää, jonka al-kyyliosat sisältävät 1-5 hiiliatomia tai heterosyklistä aminoryhmää, joka voi olla substituoitu Cj.j-alkyyliryhmällä tai pyrrolidiinikarbonyylimetyyliryhmällä, ja 35 R3 tarkoittaa fenyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 5 £3216 yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: C^-alkok-siryhmä, halogeeniatomi, trifluorimetyyliryhmä ja karbok-syyliryhmä, joka voi olla esteröity.

Kyseisessä patenttijulkaisussa mainitaan, että 5 näillä yhdisteillä on verenpainetta alentavia, verisuonia laajentavia, spasmolyyttisiä, sedatiivisia, lihasjännitystä laukaisevia, kipua lievittäviä ja tulehduksia vastustavia ominaisuuksia. Antlbakteerisista ominaisuuksista siinä ei mainita mitään.

10 BE-patenttijulkaisussa 892 270, joka on julkaistu 25. elokuuta 1982, esitetään monoamiinioksidaasi-inhibiit-toreita, joiden kaava on rY**"* 15 ΑΓ'<Χ)ηΛ(Ϊ^Ν V°

N-' O

jossa 20 R on H, C^-alkyyli tai propargyyli,

Ar on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai trifluorimetyylillä, n on 0 tai 1 ja X on -CH2CH2-, -CH=CH-, asetyleeniryhmä tai -CH20-.

25 US-patenttijulkaisussa 4 461 773, joka on julkaistu 23. heinäkuuta 1984, W.A. Gregory esittää antibakteerisia aineita, joilla on kaava 30 r-, °t

R^W

^οκιο 35 6 83216 jossa yhdisteiden L-stereoisomeerien tai D- ja L-stereo-isomeerien seosten ollessa kysymyksessä O NR_ M M $

Rt on R2S02, R3R4NC tai R3C ; 5 R2 on -NR3R4, -N(OR3)R4, -n3, -NHNH2, -NX2, -NR6X, -NXZ, -NHCR7, -NZCR7 tai -N=S(0)nR8R9;

Il " o o R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta H, C1.4-alkyyli tai C3.8-sykloalkyyli; 10 R5 on -NR3R4 tai -0R3; R6 on C^-alkyyli; R7 on Cj^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeenilla; R8 ja R9 ovat toisistaan riippumatta C1.4-alkyylejä tai muo-15 dostavat yhdessä ryhmän -(CH2)p-; 0 0 o R10 on H, C ^ _3~alkyyli , -CR^, -C (CH2) ^0^ , -CCH=CHC02H, o o 0 o C- C- tai ^H-R12' Ο”-"· R1X on C^-alkyyli; R12 on H, Cj.g-alkyyli, -CH20H tai -CH2SH; 25 X on Cl, Br tai I; Z on fysiologisesti hyväksyttävä kationi; m on 2 tai 3; n on 0 tai 1; ja p on 3, 4 tai 5; 30 ja kun R10 on C^j-alkyyli, R3 voi olla myös CH3S(0)q, jossa q on 0, 1 tai 2; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

US-patenttijulkaisussa 4 287 351 esitetään antidep-ressiivisesti vaikuttavia oksatsolidinonijohdannaisia, 35 jotka erotuslauseella 6) on rajattu pois kaavan määrittelystä ja joilla on kaava 7 85216

'fyA

\=/ V_Ar, 5 ^ jossa, silloin kun X on 0, A on 0 ja R3 on H, R2 on esteri-ryhmä CH2OCOR3 (jossa R3 on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, -CH2OCH3, Ph-, tai -CH20Ph) ja R on p-alkoksi, p-sykloalkyylimetoksi, p-syaanimetoksi tai -etoksi, p-bent-10 syyli- tai substituoitu bentsyylieetteri tai m-metyyli.

Ei yhdessäkään mainituista lähteistä eikä missään tunnetussa lähteessä mainita kaavan I mukaisia uusia an-tibakteerisia yhdisteitä.

Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edul-15 linen antibakteerinen vaikutus sekä in vitro että in vivo -kokeissa. Erotuslauseilla 1) — 5) kaavan I suojapii-ristä poissuljetut yhdisteet sitävastoin eivät ole aktiivisia ko. kokeissa.

Suuren antibakteerisen aktiivisuuden tai synteesin 20 helppouden vuoksi tai molemmista syistä edullisia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa (1) Y on H; A, joka on liittynyt para-asemaan, on -S(0)nRx,

O

25 -N02, -C-CH3 tai -CH(CH3)2; R: on C1.2-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä NR5R6; R5 on H tai -CH3; R6 on H tai -CH3; ja 30 n on 0, 1 tai 2, kun R3 on alkyyli tai substituoitu alkyyli, ja n on 2, kun Rx on -NR9R10; tai 0 (2) B on -NH-C-R13; R13 on vety, -CH3, -ORie, -CHC12, -CH2C1 tai 35 -CH2OR15; jolloin R15 on Cj_4-alkyyli; ja β 83216

Rj8 on Cj.4-alkyyli.

Suuren antibakteerisen aktiivisuuden vuoksi edullisia yhdisteitä ovat sellaisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden absoluuttinen konfiguraatio vastaa kaavaa 5

H

10 jossa A on -S(0)CH3, -SCH3, -S(0)2CH3, -S02NH2, -COCH3 tai -CH(CH3)2 ja B on -NHCOCHj, -NHC02CH3 tai -NHC0CHC12.

Erityisen edullisia yhdisteitä suuren aktibakteeri-15 sen aktiivisuutensa vuoksi ovat seuraavat: ( L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsoli-din-5-yylimetyyli]karbamiinihapon metyyliesteri, (L)-N-[3-[4-(metyylitio)fenyyli]-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]karbamiinihapon metyyliesteri, 20 (L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatso- lidin-5-yylimetyyli]formamidi, ( L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatso-lidin-5-yylimetyyli]asetamidi, (L)-N-[3-[4-(metyylitio)fenyyli]-2-okso-oksatsolidin-5-25 yylimetyyli]asetamidi, (L)-N- [3-14-(aminosulfonyyli ) fenyyli] -2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyyli]asetamidi, ( L)-N-[3-[4-(metyylisulfinyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyyli]asetamidi, 30 ( L)-2,2-dikloori-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2- okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidi, ( L)-N-[3—(4-isopropyylifenyyli)-2-okso-oksatsoiidin-5-yylimetyyli]asetamidi ja (L) -N- [ 3—(4-asetyy li fenyyli )-2-okso-oksatsolidin-5-yylime-35 tyyli]asetamidi.

Lisäksi tämä keksintö koskee uutta välituotteena 9 83216 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoista yhdistettä, jolla on kaava Ia,

O

5 Qrö >—NH2 L-steroisomeerina tai D- ja L-steroisomeerin seoksena.

10 Lisäksi tämä keksintö koskee uusia välituotteena kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käyttökelpoisia yhdisteitä, joilla on kaava Ib \—N-C-R13 20 jossa kaavassa, kun kysymyksessä ovat yhdisteiden L-ste-reoisomeerit tai D- tai L-stereoisomeerien seokset, R13 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla.

Yhdisteet, joilla on kaava I, Ia tai Ib sisältävät 25 vähintään yhden kiraalisen keskuksen ja voivat siten esiintyä kahtena eri isomeerinä tai molempien isomeerien seoksena. Tämä keksintö koskee vasemmalle kiertävää isomeeriä (L) samoin kuin seoksia, jotka sisältävät sekä D-että L-isomeeria. Ylimääräinen kiraalinen keskus sisältyy 30 molekyyliin silloin, kun A on R1S(0)n- ja n on 1, ja tämä keksintö koskee molempia tämän keskuksen suhteen mahdollisia isomeerejä. Lisäksi kiraalisia keskuksia voi sisältyä ryhmään B ja tämä keksintö koskee kaikkia mahdollisia stereoisomeereja ryhmässä B esiintyvien kiraalisten kes-35 kusten suhteen.

Tässä keksinnössä kaavojen I, Ia ja Ib mukaisten 10 63216 yhdisteiden L-isomeereilla tarkoitetaan yhdisteitä, joiden konfiguraatio vastaa kaava

H

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että

A. (a) yhdiste, jolla on kaava III

Y

15 0 ^ (III)

20 jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, saatetaan kosketukseen at-sidi-ionin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava IV

Y

25 O

30 jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä,

(b) mahdollisesti pelkistetään vaiheessa A(a) saatu tuote, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V

...

V_nh2 11 8321 6 jossa A on Y merkitsevät samaa kuiin edellä, (c) mahdollisesti saatetaan vaiheessa A(b) saatu amiini reagoimaan happokloridin tai -anhydridin tai sul-fonyylikloridin kanssa tai karboksyylihapon kanssa sopivan 5 kytkentäaineen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I'

Y

“^>0

'-B

0 jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja B on -NH^R13 15 tai -NHS(0)2R14, joissa R13 ja Ru merkitsevät samaa kuin edellä, (d) kun A on SRX, mahdollisesti hapetetaan vaiheessa A(c) saatu tuote, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I" 20

Y

*^«yA

\- B

25 jossa Y ja B merkitsevät samaa kuin kohdassa A(c) ja A on RiSCOJn-, jolloin Rj ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai B. yhdiste, jolla on kaava I', jossa A on vety ja Y ja B merkitsee samaa kuin kohdassa A(c), saatetaan reagoi-30 maan kloorisulfonihapon kanssa ja sen jälkeen amiini-, hydratsiini-, hydroksyyliamiini- tai atsidi-ionin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I"'

Y

35 0 12 8321 6 jossa Y ja B merkitsevät samaa kuin kohdassa A(c) ja A on RjSOj-, jossa Rj on R10R9N- tai -N3, jolloin R9 ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä, tai C. (a) yhdiste, jolla on kaava III 5

Y

10 '— L

jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja L on mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, saatetaan kosketukseen primäärisen amiinin tai ammoniakin kanssa, jolloin saadaan 15 yhdiste, jolla on kaava VIII

*y£yA

20 '-' V ^— nhr12 jossa A, Y ja R12 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), (b) mahdollisesti käsitellään vaiheessa B(a) saatua 25 amiinia kohdassa A(c), A(d) tai B kuvatulla tavalla, jolloin saadaan vastaavasti yhdiste, jolla on kaava I', I" R12 jj> R12 tai I"', jossa B on -N - C-R13 tai -i!js(02)R14 ja A, Y, R12, R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin kaavassa I.

30 Kaaviossa 1 kuvataan kaavan I mukaisten yhdisteiden

valmistusta esimerkinomaisesti, kun L on kaavassa III

o r12 q

Il |12 li -0-S-R, ja B kaavassa 1' on -N -C-R,,.

Il 13

O

35 13 83216

Kaavio 1:

AtfV^° atÄvA

\ / Pyriduni tai / \ / 0

5 '-' ^°ku muu emäs '-' '““Λ— O S R

"o" 2 (II) , , ✓ (III)

NaN A(a) X

mj DHF

10 _L 0 ^N3 (IV) A(b) tai 15 pelkistys HjS + emäs H2 (Pd) k / merkaptaani + emäs A (c) - *^>«i

^VNH ? ^Nii_C-R

R13'C)2° (V) 2 (VI) + emäs

Kaaviossa R, voi olla 4-tolyyli, fenyyli, 4-kloorifenyyli, 25 C^-alkyyli tai -halogeenialkyyli, kuten trifluorimetyyli.

Yhdisteet, joilla on kaava II, voidaan muuttaa sul-fonaattiestereiksi III antamalla niiden reagoida soveltuvan sulfonyylihalogenidin tai sulfonihappoanhydridin kanssa liuottimessa emäksen ollessa mukana tai emäksisessä 30 orgaanisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä. Ryhmän A sisältäessä sulfonamidivedyn on edullista käyttää pyridii-niä tai muita lievästi emäksisiä liuottimia, kuten piko-liineja tai kollidiineja. Liuottimina voidaan käyttää 1,2-dimetoksietaania, dioksaania, bis(2-metoksietyyli)eette-35 riä, Ν,Ν-dimetyyliformamidia (DMF), N,N-dimetyyliasetami-dia (DMAc), asetonitriiliä tai tetrametyleenisulfonia. Emäksenä voidaan käyttää trietyyliamiinia, N-metyylimorfo- 14 83216 liinia, tributyyliamiinia tai jotakin heterosyklistä emästä.

Yhdisteiden III voidaan antaa reagoida natrium-, kalium-, litium-, cesium- tai rubidiumatsidin kanssa dipo-5 laarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMF:ssa, N-metyylipyrrolidonissa, DMAcrssa, sulfolaanissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tetrametyyliureassa, heksametyylifosforami-dissa (HMPA), jne., soveltuvan katalyytin, kuten 18-kruu-nu-6:n natrium- ja kaliumatsidin ollessa kysymyksessä ja 10 12-kruunu-4:n litiumatsidin ollessa kysymyksessä, ollessa mukana. Tämä reaktio tehdään lämpötilassa, joka on noin 60°C:n ja 125°C:n välillä, edullisesti 70-90eC:ssa. Tuotteet ovat atsideja, joilla on kaavaa IV vastaava rakenne.

Atsidit (IV) voidaan pelkistää usealla menetelmäl-15 lä, mm. hydraamalla käyttäen katalyyttinä palladiumia hii-likantoaineella. On myös mahdollista pelkistää atsidit käsittelemällä niitä 1,3-propaaniditiolilla ja emäksellä, kuten trietyyliamiinilla. Atsidit voidaan myös pelkistää amiineiksi rikkivedyllä ja fosfori(III)yhdisteillä, kuten 20 trimetyylifosfiinilla ja trimetyylifosfiitilla ja merkap- taaneilla, kuten merkaptoetikkahapolla. Vedyllä pelkistämistä voidaan käyttää parhaiten silloin, kun A on vety, mutta se toimii myös silloin, kun A on kuusiarvoisen rikin sisältävä ryhmä. Pelkistys toteutetaan käyttäen liuotin-25 ta, kuten esimerkiksi etanolia, metanolia, 1,2-dimetoksi-etaania, etikkahappoa, trifluorietikkahappoa tai isopropanolia. Liuosta voidaan sekoittaa ympäristön lämpötilassa palladium/hiili-katalyytin ollessa läsnä ja vety voidaan johtaa liuokseen huokoslasin läpi normaalipaineisena.

30 Joissakin tapauksissa pelkistys on eksoterminen.

Pelkistäminen 1,3-propaaniditiolia käyttäen toteutetaan metanolissa tai muussa alkoholiliuottimessa, joka sisältää ekvivalenttisen määrän trietyyliamiinia, lämmittämällä, kunnes N2:n kehittymistä tapahtuu. Ympäristön läm-35 pötilassa pelkistyminen on hidasta. Lämpötilat 20°C:sta 100°C:seen ovat käyttökelpoisia; lämpötilat 40°C:sta 60°C:seen ovat edullisia. Atsidin (IV) lämmittäminen tri-

II

« 15 83216 metyylifosfIitin kanssa saa aikaan N2:n nopean kehittymisen. Reaktio voidaan toteuttaa 1,2-dimetoksietaanissa tai bis(2-metoksietyyli)eetterissä ja epäpuhtaasta välituotteesta saadaan vedellä tai hapolla hydrolysoitaessa halut-5 tu amiini (V).

Aminometyyliyhdisteet (V) asyloidaan antamalla amiinin reagoida happokloridin tai -anhydridin kanssa emäksisessä liuottimessa, kuten pyridiinissä tai veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten THF:ssa tai 1,2-dimetok-10 sietaanissa, emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydrok-sidin, natriumvetykarbonaatin tai natriumkarbonaatin, vesiliuoksen ollessa mukana. Käytettäessä reaktiossa liuottimena pyridiiniä happokloridi tai -anhydridi lisätään seokseen 0-10°C:ssa. Reaktio voidaan toteuttaa -30 -15 +50eC:ssa. Hyvin reaktiivisia happoklorideja tai -anhydri- dejä, kuten trifluorimetaanisulfonyylikloridia tai tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridiä, käytettäessä reaktio tehdään edullisesti -60 - -40°C:ssa. Asyloinnit emästen vesiliuoksia käyttäen toteutetaan sekoittamalla amiinia 20 (V) veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten tetrahydrofu- raanissa (THF), 1,2-dimetoksietaanissa tai dioksaanissa ja lisäämällä 1-5 N NaOH:a seoksen pitämiseksi emäksisenä lisättäessä happokloridi tai -anhydridi, samalla kun lämpötila pidetään -5®C:n ja +20°C:n välillä. Yhdisteet (V) 25 voidaan asyloida myös millä tahansa tavanomaisella, peptidien syntetisoinnissa käytettävällä menetelmällä, jossa vapaan hapon annetaan reagoida amiinin kanssa N,N-disyk-loheksyylikarbodi-imidiä käyttäen tai jossa ensin muodostetaan haposta seka-anhydridi klooriformaattiesteriä ja 30 tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, käyttäen ja sen jälkeen seka-anhydridin annetaan reagoida amiinin kanssa. Seka-anhydridimenetelmässä käytettävän hapon annetaan reagoida klooriformaatin, kuten etyyli- tai isobutyy-liklooriformaatin, kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi 35 THF-.ssa, DMFissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, tertiaarisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin, ollessa läsnä ja -30 - +10°C:n lämpötilassa. Tähän seok- « 83216 seen lisätään amiini (V), ja seosta sekoitetaan -10°C:ssa 1-5 tuntia. Käytettäessä N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä kondensoivana aineena olosuhteet ja liuottimet voivat olla samoja, mutta usein on edullista lisätä N-hydroksiftalimi-5 diä tai N-hydroksisukkinimidiä.

Lisäksi nämä amiinit voidaan asyloida reaktiolla estereiden, kuten metyylidiklooriasetaatin, etyylitrifluo-riasetaatin tai n-butyyliformaatin, kanssa. Tässä menetelmässä amiini (V) sekoitetaan esterin ja liuottimen, kuten 10 1,2-dimetoksietaanin, bis(2-metoksietyyli)eetterin tai tolueenin (joissakin tapauksissa esteriä voidaan käyttää liuottimena), kanssa ja seosta refluksoidaan, kunnes analyysi, kuten ohutkerroskromatografia-analyysi, osoittaa reaktion menneen loppuun. Reaktiivisempiakin estereitä, 15 kuten p-nitrofenyyliestereitä, pentafluorifenyyliesterei- tä, tioestereitä, enoliestereitä, N-hydroksiftalimidieste-reitä, N-hydroksisukkinimidiestereitä, 1-hydroksibentso-triatsoliestereitä, 2,4,5-trikloorifenyyliestereitä ja pentakloorifenyyliestereitä, voidaan käyttää. Lisäksi mui-20 takin asylointiaineita, kuten asyyliatsideja, -imidatso- leja ja -fosfaatteja, voidaan käyttää.

Kun asyloiva ryhmä on peräisin α-aminohaposta ja R13 sisältää funktionaalisen aminoryhmän, kyseinen funktionaalinen aminoryhmä on pakko suojata jollakin yleisesti 25 käytettävällä suojausryhmällä, kuten bentsyylioksikar- bonyyli-, t-butyylioksikarbonyyli-, 9-fluorenyylimetyyli-oksikarbonyyli- tai ftalyyliryhmällä. Asyloinnin jälkeen suojaava ryhmä poistetaan jollakin tavanomaisella menetelmällä, joka ei vaikuta oksatsolidinonirenkaaseen. Bentsyy-30 lioksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa hydrogenoimalla liuottimessa, kuten esimerkiksi metanolissa, DMF:ssa, etikkahapossa tai näiden liuottimien seoksissa, käyttäen katalyyttiä, esimerkiksi katalyyttiä, joka sisältää 10 % palladiumia hiilikantoaineella tai palladiumnokea (100-35 500 mg katalyyttiä yhtä moolia kohden yhdistettä). Vaihto ehtoisesti bentsyylioksikarbonyyliryhmä voidaan poistaa liuottamalla yhdiste etikkahappoon, lisäämällä yhtä suuri 17 83216 tilavuus HBr:n 4N etikkahappoliuosta ja pitämällä liuosta huoneen lämpötilassa 1-5 tuntia. Na-t-butyylioksikarbonyy-liryhmät poistetaan hydrolysoimalla trifluorietikkahapolla huoneen lämpötilassa.

5 Kaaviossa 1 lähtöaine (II) voi olla DL-seos (rase- maatti) tai L-isomeeri. L-isomeeri on edullisten L-amidien (VI) esiaste.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä L voi olla mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, kuten I, Br, Cl, bentseeni-10 sulfonyylioksi, 4-tolueenisulfonyylioksi, metaanisulfonyy- lioksi tai trifluorimetaanisulfonyylioksi.

Menetelmässä B yhdisteen (lii) annetaan reagoida ammoniakin tai amiinin kanssa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, 50-150°C:n lämpötilassa. Amiinin tai liuot-15 timen ollessa alhaisessa lämpötilassa kiehuva, reaktio tehdään suljetussa astiassa, jotta haluttu lämpötila voidaan saavuttaa. Liuottimena voi olla etanoli, DMF, DMAc, N-metyylipyrrolidoni, tetrametyleenisulfoni tai HMPA. Reaktioaika voi olla 1-24 tuntia. Yhdisteen (III) ollessa 20 optisesti aktiivinen (so. L-isomeeri) tuote on optisesti aktiivinen. Tuotteen (VIII) asylointi tehdään samalla tavalla kuin edellä kaavion 1 yhteydessä on esitetty.

Vaihtoehtoisesti sulfonamideja (IX) voidaan valmistaa antamalla amiinin (Vili) reagoida sulfonyylihalogeni-25 din kanssa emäksen, kuten trietyyliaminin tai emäksisen luottimen, kuten pyridiinin, ollessa mukana.

Tätä menetelmää kuvataan esimerkinomaisesti kuviossa 2.

Kaavio 2:

30 y Y

Vn-s(0)ur14 (viid^-n-r12 (IX) „ Ά 35 R12NH2 7 (III) ie 83216

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa B

R12 on -il -CR13, jossa R13 ei ole -CH(OR16)OR17 eikä -CH2N3, voidaan valmistaa menetelmillä B ja C(b) kaaviossa 3 esit-5 etyllä tavalla. Kaaviossa 3 esitetty halogeenisulfonointi (erityisesti kloorisulfonointi [tie a)] voidaan tehdä lisäämällä yhdiste (VI), jossa A on -H, huoneen lämpötilassa liuotinta käyttämättä kloorisulfonihappoon. Lämpötila voi olla 10-100°C; edullinen lämpötila on 15-35eC. Sellaista 10 liuotinta (esim. hiilitetrakloridia, nitrobentseeniä tai fluorattua hiilivetyä), joka ei reagoi kloorisulfonihapon kanssa, voidaan käyttää, mutta on edullista käyttää pelkkää kloorisulfonihappoa.

Sulfonyylikloridin (X) voidaan sitten antaa reagoi-15 da kaavion 3 tien b) mukaista menettelytapaa noudattaen ammoniakin, mono- tai disubstituoidun amiinin, hydrok-syyliamiinin tai hydratsiinin kanssa sellaisessa liuotti-messa, kuten THF, 1,2-dimetoksietaani, dioksaani, bis-(2-metoksietyyli)eetteri tai DMF. Reaktio voidaan toteuttaa 20 -20 - 40°C:n lämpötilassa, edullisesti -10 - +10°C:ssa.

Sulfonyylikloridin (X) voidaan antaa reagoida nat-riumatsidin tai kaliumatsidin kanssa asetonin ja veden seoksessa, jolloin saadaan sulfonyyliatsidi (XII), kuten kaaviosta 3 käy ilmi [tie c)]. Asetonin tilalla voidaan 25 käyttää muita veteen sekoittuvia liuottimia, kuten asetoni triiliä, DMF:a, 1,2-dimetoksietaania, THF:a tai dime-tyylisulfoksidia. Natriumatsidin vesiliuos lisätään asetoniin, seos jäähdytetään jäähauteessa, lisätään sulfonyy-lihalogenidi (X) ja seoksen annetaan lämmetä huoneen läm-30 potilaan. Reaktio voidaan tehdä -10 - +20°C:ssa. Edullinen lämpötila on -5 - +10°C.

19 83216

Kaavio 3:

O

5 a) /OVn^o C1S0.H

'->

VN-C-R

(VI; A=H) 10 O 0 \ «12 u '“N-C-R..

(X) 13 15 b, (X, 0NH \-kF)y,Ao %' *\-j «„ o 10 V .12 „

Vn-C-R

20 (XI> 13

” " -=*♦ *-i®A

25 \-N-C-R,, (XII) 13 * 30 Kaavion 3 reaktiot voidaan toteuttaa käyttämällä lähtöaineena yhdisteen (VI), jossa A on -H, L-isomeeria, jolloin tuotteeksi saadaan edullinen L-muoto (edellä esitetty edullinen konfiguraatio).

- 35

Kaavio 4: 20 8321 6 5 ^A° ν<δ>ΝΛ° r o \_N C-R13 H2S04 ^-N C-R13 (VI; jossa A=H) (XVI) + 10 N02 0 _?°2 0 o CK^v; \-;-£-b„ v"-c-r» (XVIII) (XVII) o (Tim Pelkistys ^ H0N-/('')VN 0 20 <XVI) -—S” 2 \—l *x2 0 \—N-C-F13 (XIX) 25 (XIX, > «Jnh^A o tai (R4C)20 VN C-R13 (XX) emäs

30 R.L

V

o 35 \ · ·*c n V"_C-»13

II

(XXI) 25 o 7 o 1 a U O £ 10

(XIX) V,0>nc‘> R4S(0) NH7fSVN^O

Μ “h ? 5 Vn-C-B,, (XXII) emäs r5l Ψ 10 R 0 •«s<o>»"^oyi.Ao ^ M ?12 ?

Vn_c.r13 (xxiii) 15

Kaavion 4, tien a) mukainen nitraus tehdään lisäämällä yhdiste, jolla on kaava (VI) (A » H), väkevään rikkihappoon, joka sisältää yhden ekvivalentin typpihappoa. Nitraatti voidaan lisätä suolamuodossa, esimerkiksi ka-20 liumnitraattina. Nitrausseos jäähdytetään noin -5eC:seen, pidetään lisäyksen ajan 0°C:n alapuolella, ja sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Nitraus voidaan to-teuttaa -20 - +15°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa 30-180 minuuttia.

25 Kaaviossa 4 esitetyssä nitrauksessa on todettu ta pahtuvan jonkin verran orto-nitrautumista samoin kuin 2,4-dinitroyhdisteen muodostumista. Nämä tuotteet voidaan eristää preparatiivista kromatografiaa käyttäen ja/tai .. kiteyttämällä. Orto-nitroyhdistettä voidaan valmistaa suu- 30 rempia määriä suorittamalla nitraus etikkahapossa muodostaen asetyylinitraatti. Dinitroyhdiste voidaan valmistaa helposti käyttämällä suhteellisesti suurempi moolimäärä nitrausainetta.

Nitroyhdisteet (XVI, XVII, XVIII) voidaan pelkistää 35 käyttämällä Raney-nikkelikatalyyttiä ja hydratsiinia tai hydraamalla katalyyttisesti Parrin ravistimessa 0,7 - 3,4 atm:n vetykaasukehässä käyttäen katalyyttinä palladiumia 22 8 3 2 1 6 hiili-kantoaineella. Tuotteet ovat aniliineja (XIX). Ani-liinit (XIX) voidaan asyloida asyylihalogenidia tai -an-hydridiä käyttäen orgaanisen emäksen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai N-metyylimorfoliinin, ollessa läsnä 5 tai natriumhydroksidin vesiliuosta käyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten THFrssa, 1,2-dimetoksietaanissa tai DMF:ssa. Katalyyttiä, kuten esimerkiksi 4-dimetyyliamino-pyridiiniä, voidaan käyttää. Vastaavasti aniliinien voidaan antaa reagoida sulfonyylihalogenidin kanssa, jolloin 10 saadaan sulfonamideja. Amidit (XX) ja sulfonamidit (XXII) voidaan puolestaan alkyloida emästä ja sopivaa alkyyliha-logenidia, alkyylisulfonaattia tai sulfaattiesteriä käyttäen.

Vaihtoehtoinen sellaisten kaavan I mukaisen glysii- 15 R12^ niamidien, joissa B on -N - CR.^, jossa R^ on CH2NH2 tai CI^Ng, valmistustapa esitetään kaaviossa 5.

Kaavio 5: 20 0

V-ν \_J B12 o 1SSr-T

\-N-C-CH2C1 (XXIX) 25 30 V„-C-CHjNj (XXX) , J pelkistys Ψ M *12 ? '—N-C-CH2NH2 35 (xxxi) 23 8 3 2 1 6

Glysiiniamideja (XXXI) voidaan valmistaa valmistamalla klooriasetyyli-, bromiasetyyli- tai jodiasetyyli-yhdisteitä (XXIX) ja antamalla näiden sen jälkeen reagoida natriumatsidin kanssa dimetyylisulfoksidissa tai jossakin 5 muussa dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan atsidoasetyyliyhdisteitä (XXX). Atsidoasetyyliyh-disteet voidaan sitten pelkistää vedyllä palladiumkata-lyyttiä käyttäen tai jollakin muulla pelkistysmenetelmäl-lä, kuten 1,3-propaaniditiolilla ja trietyyliamiinilla, 10 tioglykolihapolla tai rikkivedyllä. Tuotteet ovat glysii-niamidej a (XXXI).

Sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A

NR„ 11 7 on -C - R5 saadaan myös kaaviossa 6 esitetyllä tavalla.

15 Kaavio 6:

'’iAA

. : W p^oHlnl ^ (XXXII) (XXXIII) 25 Ketonien (XXXII) reagoidessa hydroksyyliamiinin tai hydratsiinin kanssa saadaan vastaavia oksiimi- tai hydrat-sonijohdannaisia (XXXIII). Reaktio toteutetaan pyridiinin ja etanolin seoksessa ja reaktiolämpötilan ollessa 50°C:n ja liuotinseoksen refluksoitumislämpötilan välillä.

30 Yhdisteiden, joilla on kaavan V mukainen rakenne, vaihtoehtoinen synteesi toteutetaan kaaviossa 7 esitetyllä tavalla.

35

Kaavio 7: 83216 . *4^, · @3- (VII) J_ o

10 δ ΑνΛ\ A

-—-> \Q/ \_7

käyttää 18-kruunu-6-:a K I I

(XXXVIII) 0 15 *46 3) E,n5s Vnh 20 NH2 (V)

Kaaviossa 7 A voi olla -H tai mikä tahansa edellä esitetyistä ryhmistä sillä poikkeuksella, että A:n ollessa RlS(0)n ei voi olla ja R^n ollessa -NRgR^g Rg ja 25 R^q eivät voi olla -H. L voi olla mikä tahansa soveltuva poistuva ryhmä, kuten I, Br, Cl, bentseenisulfonyylioksi, 4-tolueenisulfonyylioksi, metaanisulfonyylioksi tai tri-fluorimetaanisulfonyylioksi. Reaktio toteutetaan kuumentaen 25-150°C:n lämpötilassa dipolaarisessa aproottisessa 30 liuottimessa, kuten DMFissa, DMAc:ssa, N-metyylipyrrolido-nissa, tetrametyleenisulfonissa tai HMPA:ssa. Sen jälkeen ftalimidiryhmä poistetaan käsittelemällä hydratsiinilla alkoholissa 20-50eC:ssa 5-30 tuntia, jonka jälkeen pH säädetään neutraaliksi hapolla. Vaihtoehtoinen menetelmä on 35 antaa yhdisteen (XXXVIII) reagoida ensin natriumsulfidin kanssa, dehydratoida sen jälkeen N,N-disykloheksyylikar- 25 8321 6 bodi-imidillä, jota seuraa reaktio hydratsiinin kanssa ja sitten käsittely laimealla hapolla. Tämä jälkimmäinen menetelmä on hyvin lievä olosuhteiltaan.

Yhdisteitä, joissa A on -SfO)!^ tai -SiOJjRj, voi-5 daan valmistaa kaaviossa 8 esitetyllä tavalla.

Kaavio 8: ; c-r13 (XXXIX) o 15 Se02 + H202 ^ o /—\ '—N-C-R. - 20 pyridiinissä tai vedessä ,·. tai te tr abutyyliairanon lum per jodaatti CHCl^ssa 25 (XXXIX) MCPBA ^ X^-/ '-( R12 °

Vn—c-r13 (XLI) 30

Sulfidit, joiden rakenne vastaa kaavaa XXXIX, jossa R1Z ja R13 ovat edellä määriteltyjä, voidaan hapettaa sulfoksideiksi, joilla on kaavaa XL vastaava rakenne, käyttämällä 1 ekvivalentti hapetinta. Edullinen hapetin on 35 seleenidioksidin vesiliuos, joka sisältää vetyperoksidia. Muita käyttökelpoisia hapettimia ovat jodibentseenidi- 26 8 3 2 1 6 kloridi pyridiini-vesi-seoksessa ja tetrabutyyliammonium-perjodaatti kiehuvassa kloroformissa. Voimakkaita hapettomiakin, kuten m-klooriperoksibentsoehappoa tai peretik-kahappoa, voidaan käyttää; siten saatavat seokset, jotka 5 sisältävät vaihtelevia määriä sulfidia, sulfoksidia ja sulfonia, voidaan erottaa komponenteikseen tavanomaisin menettelytavoin, esimerkiksi kromatografisesti.

Käytettäessä kaksi ekvivalenttia voimakasta hapetonta, kuten m-klooriperoksibentsoehappoa, tuloksena on 10 sulfoni (XLI).

Alkoholeja II ja halogenideja III, joita tarvitaan lähtöaineiksi, voidaan saada helposti aikaan millä tahansa niistä monista menetelmistä, joita käytetään oksatsolidi-nonien valmistuksessa. [Dyen M.E. ja Swern D., Chem. Rev.

15 67 (1967) 197-246].

Näistä menetelmistä kaksi, jotka ovat tärkeitä monien valmistettavien yhdisteiden tapauksessa, esitetään kaaviossa 9.

Kaavio 9:

20 A

Y 2_\ Y

-—> °H

\ΟΛνη2 δ <YJ^nhch2chch2oh

25 (EtO)2CO

K-CO /NaOMe ψ 2 3

\-0H

(II) a^nco ♦ A^l

Δ L

27 8 3 2 1 6

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa monilla tavoilla, jotka ovat alalla tunnettuja. Kun B on -NH2, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat suolat, joita syntyy 5 etikka-, suola-, rikki-, fosfori-, meripihka-, fumaari-, askorbiini- ja glutaarihapolla käsittelemisen seurauksena.

Käyttökelpoisuus

Koetulokset osoittavat, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat biologisesti aktiivisia gram-negatiivi-10 siä ja gram-positiivisia bakteereita, mukaan luettuna eristetyt beeta-laktamaasia tuottavat Staphylococcus aureus -kannat, vastaan. Nämä aineet ovat mahdollisesti käyttökelpoisia sekä ihmisillä että eläimillä esiintyvien bakteeri-infektioiden hoidossa, mukaan luettuina hengitys-15 elinten, vatsan ja suoliston, virtsa- ja sukuelinjärjes-telmän, keskushermoston, veren, välinesteiden, pehmeän kudoksen ja luun sairaudet.

Kuten taulukosta 1 käy ilmi, kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antibakteerinen vaikutus in vitro. Käyte-20 tään tavanomaista mikromaljalaimennusmenetelmää (Conrath, Theodore B., 1972 Handbook of Microtiter Procedures, Dyna-tech Corporation, Cambridge, Massachusetts) ja Mueller-Hinton-lihalientä 24 tunnin pienempien estävien pitoisuuksien (MIC) määrittämiseksi tutkittavalle Staphylococcus 25 epidermis ja Escheria coli -kannalle.

Esimerkin 92 mukaisella yhdisteellä tehdyt in vitro -testit, joissa käytettiin edellä esitettyjä menettelytapoja, eivät johtaneet minkäänlaiseen Staphylococcus aureus tai Escheria coli -kannan torjuntaan. On luultavaa, 30 että esimerkin 92 mukaisella yhdisteellä olisi torjunta-vaikutusta suurempina pitoisuuksina tai erilaisissa olosuhteissa. Sillä todettiin olevan antibakteerinen vaikutus in vivo (ks. taulukot 2 ja 3).

Näiden yhdisteiden tehokkuutta in vivo valaisevat 35 tulokset, joista on esitetty yhteenveto taulukoissa 2 ja 28 8321 6 3. Vaikutusta in vivo koskevat määritykset tehdään istuttamalla hiiriin vatsakalvonsisäisesti viljelmiä, jotka sisältävät siten laimennettua infektoivaa organismia, että 90 - 100 % vertailueläimistä kuolee 7 vuorokauden kulues-5 sa. Käytetyt laimennusaineet olivat tryptikaasisoijaliemi E. coli -infektointien ja 5-%:iseksi vedellä laimennettu sian vatsamusiini Staphylococcus aureus -infektointien ollessa kysymyksessä. Yhdisteet liuotetaan tai suspen-doidaan 0,25-%:iseksi vedellä laimennettuun Methocel :iin 10 (Methocel , Hydroxypropyl Methylcellulose E15 Prenium, Dow Chemical Company) suun kautta antamista varten tai steriiliin tislattuun veteen, joka sisältää 5 % dimetyylisulfoksidia (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.), ihon alle antamista varten. Hiirille annetaan yhdisteannos in-15 fektointihetkellä ja uudelleen neljä tuntia infektoinnin jälkeen. Kuolleisuus rekisteröidään päivittäin testin loppuun asti ja 50-%:isesti tehoava annos, ED50, lasketaan Reed-Muench -menetelmällä (Reed, L.G. ja Muench, H., "A simple method of estimating fifty percent end points", 20 American Journal of Hygiene 27 (1938) 493-497).

Suunnitellut hoitotasot ihmisillä pitäisi saavuttaa suun kautta annettavan annoksen ollessa 5-20 mg/kg päivässä jaettuna 2-4 kertaa päivässä annettaviin annoksiin. Annoksia voidaan suurentaa vakavien tai hengenvaarallisten 25 infektioiden ollessa kysymyksessä.

29 8 3 2 1 6

Taulukko 1

In vitro -lihaliemilaimennus Pienimmät estävät pitoisuudet MIC (|ig/ml) mikromaljalaimennusmenetelmällä liha-5 liemessä

Esim. Staphylococcus Esherichia nro, epidermidis coli_ 2 6,3 >100,0 10 3 25,0 >100,0 4 >200,0 >200,0 5 200,0 >200,0 7 100,0 >200,0 10 50,0 >100,0 15 11 >100,0 >100,0 12 >100,0 >100,0 15 >200,0 >200,0 17 >200,0 >200,0 21 6,3 100,0 20 22 2,4 9,4 23 3,2 25,0 24 >100,0 >100,0 25 100,0 >100,0 26 6,3 100,0 25 27 6,3 50,0 28 12,5 50,0 29 12,5 100,0 30 200,0 >200,0 31 3,9 >200,0 30 32 12,5 >200,0 33 50,0 >200,0 34 25,0 >200,0 35 25,0 200,0 30 83216

Taulukko i (jatkoa)

In vitro -lihaliemilaimennus Pienimmät estävät pitoisuudet MIC (jig/ml) mikromaljalaimennusmenetelmällä liha-5 liemessä

Esim. Staphylococcus Escherichia nro. epidermidis coli_ 36 0,4 12,5 10 37 200,0 >200,0 38 9,4 >200,0 39 12,5 >200,0 40 12,5 >200,0 41 12,5 >200,0 15 42 100,0 >200,0 44 100,0 >200,0 45 37,5 >200,0 46 12,5 >200,0 51 3,1 >200,0 20 52 6,3 >200,0 57 12,5 100,0 59 100,0 >200,0 62 50,0 >200,0 67 3,2 2,5 25 68 100,0 >200,0 69 9,4 150,0 70 50,0 >200,0 71 50,0 >200,0 72 25,0 200,0 30 73 >200,0 >200,0 74 100,0 >200,0 75 >200,0 >200,0 31 83216

Taulukko 1 (jatkoa)

In vitro -lihaliemilaimennus Pienimmät estävät pitoisuudet MIC (pg/ml) mikromaljalaimennusmenetelmällä liha-5 liemessä

Esim. Staphylococcus Escherichia nro. epidermidis coli_ 76 200/0 >200,0 10 77 >200,0 >200,0 81 12,5 50,0 82 25,0 100,0 83 200,0 200,0 84 37,5 >200,0 15 85 12,5 >200,0 86 200,0 >200,0 87 9,4 166,7 89 12,5 200,0 90 18,8 >200,0 20 91 >200,0 >200,0 92 >200,0 >200,0 93 >200,0 >200,0 97 >200,0 >200,0 98 2,4 200,0 93 200,0 >200,0 25 100 200,0 >200,0 101 100,0 >200,0 102 200,0 >200,0 103 200,0 >200,0 104 >200,0 >200,0 30 105 >50,0 >50,0 106 3,2 >200,0 107 >200,0 >200,0 108 >200,0 >200,0 32 8321 6

Taulukko 1 (jatkoa)

In vitro -lihaliemilaimennus Pienimmät estävät pitoisuudet MIC (jig/ml mikromaljalaimennusmenetelmällä liha-5 liemessä

Esim. Staphylococcus Escherichia nro epidermidis coli_ 109 50,0 >200,0 10 110 6,3 50,0 111 50,0 >200,0 112 50,0 >200,0 113 >200,0 >200,0 114 200,0 >200,0 15 115 25,0 >200,0 116 6,2 >200,0 117 3,1 >200,0 118 12,5 >200,0 119 25,0 >200,0 20 120 25,0 >200,0 121 25,0 >200,0 122 50,0 >200,0 123 50,0 >200,0 124 18,8 200,0 25 125 12,5 >200,0 126 12,5 >50,0 128 0,40 12,5 129 1,6 >200,0 130 0,40 25,0 30 33 8 3 2 1 6

Taulukko 2

Suun kautta annettujen yhdisteiden vaikutus in vivo hiiriin vatsakalvon sisäisesti istutetuissa infektioissa

Infektoiva bakteeri 5

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ ED50 ED50 2 7,3 52,6 10 3 29,3 >120,0 4 43,3 N.T.

5 172,0 N.T.

7 24,2 N.T.

11 29,9 47,4 15 12 179,0 N.T.

15 40,0 N.T.

17 >120,0 N.T.

21 7,3 30,3 22 14,2 71,1 20 23 3,3 14,0 24 74,3 N.T.

25 >360,0 N.T.

26 1,7 56,2 .: 27 8,0 37,0 ’ 25 28 71,3 N.T.

29 88,7 N.T.

30 >120,0 N.T.

31 3,5 19,6 32 3,5 70,9 30 33 12,2 >120,0 34 >120,0 N.T.

35 35,8 N.T.

36 0,7 13,6 '· 37 62,9 N.T.

: “ 35 38 9,1 >120,0 34 8 3 2 1 6

Taulukko 2 (jatkoa)

Suun kautta annettujen yhdisteiden vaikutus in vivo hiiriin vatsakalvon sisäisesti istutetuissa infektioissa Infektoiva bakteeri 5

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ ED50 ED50 39 6,1 >120,0 10 40 53,1 N.T.

41 5,3 >120,0 42 45,5 N.T.

44 30,3 N.T.

45 >120,0 N.T.

15 46 15,8 62,5 51 6,4 62,9 52 4,9 >120,0 57 10,8 39,0 20 59 4,3 88,0 62 19,1 >120,0 67 42,5 >120,0 68 48,0 N.T.

69 12,0 65,7 25 70 51,7 N.T.

71 >120,0 N.T.

72 >120,0 N.T.

73 59,5 N.T.

74 96,6 N.T.

30 75 130,0 N.T.

81 >360,0 >360,0 82 17,2 29,7 83 15,3 10,5 84 >120,0 N.T.

35 85 25,9 N.T.

35 8321 6

Taulukko 2 (jatkoa)

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ E°5o ED50 86 16,1 >120,0 10 89 3,3 11,1 90 2,5 55,9 91 31,3 N.T.

92 27,6 N.T.

93 48,4 >120,0 15 97 62,0 N.T.

98 2,0 29,8 99 44,4 N.T.

100 21,0 >120,0 101 20,2 >120,0 20 102 56,9 N.T.

103 62,9 N.T.

104 4,4 24,8 105 5,7 17,0 107 3,0 82,2 25 108 4,5 >120,0 109 58,9 N.T.

110 11,4 56,5 111 6,5 71,5 112 5,1 105,3 30 113 58,0 N.T.

114 99,8 N.T.

115 64,0 N.T.

116 47,9 >120,0 117 2,7 65,9 : ·. 35 118 9,6 >120,0 36 8321 6

Taulukko 2 (jatkoa)

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli ED50 ED“ 119 H,0 >138,0 10 120 11,3 98,4 121 50,7 N.T.

122 31,0 N.T.

123 >120,0 N.T.

124 30,2 76/8 15 125 10,9 >120,0 126 7,9 83,2 128 0,70 13f6 129 3,0 17#9 130 >4,4 46,9 20 131 N.T. 100,0 ^"ED^q = 50-% risesti tehoava annos (mg/fcg) ^N.T. = Ei tutkittu 25 37 8321 6

Taulukko 3

Ihon alle annettujen yhdisteiden vaikutus in vivo hiiriin vatsakalvon sisäisesti istutetuissa infektioissa Infektoiva bakteeri 5

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ ED50 ED50 5 41,2 N.T.

10 7 33,7 N.T.

11 16,4 N.T.

12 89,8 N.T.

15 24,9 N.T.

17 24,9 N.T.

15 22 N.T. 11,8 25 83,6 >100,0 26 N.T. 40,7 30 57,4 >120,0 31 <4,4 N.T.

20 32 <4,4 N.T.

33 8,6 N.T.

34 49,6 N.T.

36 0,5 14,0 38 4,8 60,4 25 39 5,5 >120,0 41 6,1 N.T.

42 20,9 N.T.

45 9,6 N.T.

46 <13,0 91,0 30 57 N.T. 12,9 67 18,6 99,0 71 69,3 N.T.

72 15,2 N.T.

76 70,9 N.T.

38 83216

Taulukko 3 (jatkoa)

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ ED50 ED50 77 67,1 N.T.

10 81 14,4 62,7 82 9,6 11,7 83 N.T. 12,5 84 9,6 N.T.

85 14,9 N.T.

15 86 7,2 >120,0 89 2,8 6,1 91 29,3 N.T.

92 46,6 N.T.

93 16,3 >120,0 20 97 33,6 N.T.

98 <130,0 40,0 100 21,5 N.T.

101 10,3 N.T.

102 12,5 N.T.

25 103 9,7 N.T.

104 <2,5 N.T.

105 <13,0 57,2 107 <4,4 N.T.

108 <4,4 N.T.

30 109 19,6 N.T.

110 <13,0 25,0 114 85,1 N.T.

115 42,3 N.T.

116 27,9 >120,0 39 8 3 2 1 6

Taulukko 3 (jatkoa)

Esim. Staphylococcus Escherichia nro aureus_ coli_ ED50 ED50 117 2,0 95,1 10 118 6,6 >120,0 124 18,7 46,7 125 7,7 60,7 128 0,5 14,0 130 <4,4 42,1 15 131 <4,4 100,0 ^ ED,-q = 50-%:isesti tehoava annos (mg/kg) 2 N.T. = Ei tutkittu 40 8321 6

Annosmuodot

Kaavan I mukaiset antibakteeriset aineet voidaan antaa millä tahansa tavalla, jolla vaikuttava aine saadaan kosketuksiin nisäkkään kehossa sijaitsevan vaikutuskohtan-5 sa kanssa. Niitä voidaan antaa millä tahansa tavanomaisella, lääkkeiden yhteydessä käyttökelpoisella tavalla joko yksittäisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten aineiden yhdistelmänä. Niitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä ne annetaan farmaseuttiseen kantaja-ainee-10 seen yhdistettynä, joka kantaja-aine valitaan antotapa ja tavanoaminen farmaseuttinen käytäntö huomioon ottaen.

Annettava annos vaihtelee luonnollisesti tunnettujen tekijöiden mukaan, kuten kunkin aineen farmakodynaa-misten ominaisuuksien ja laadun; antotavan; potilaan iän, 15 terveydentilan ja painon; oireiden luonteen ja suuruuden; rinnakkaisen hoidon laadun; hoidon tiheyden ja halutun vaikutuksen mukaan. Tavallisesti vaikuttavan aineosan päivittäisannos voi olla noin 5-20 mg potilaan painokiloa kohden. Tämän keksinnön mukaisia tehokkaampia yhdisteitä 20 käytettäessä 5-15 mg/kg, edullisesti 5 - 7,5 mg/kg, päivässä 2-4 kertaa päivässä annettaviin annoksiin jaettuna tai pitkään vapautuvassa muodossa on tavallisesti riittävä haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Näitä lääkkeitä voidaan antaa myös parenteraalisesti.

25 Sisäisesti annettaviksi soveltuvat annosmuodot (koostumukset) sisältävät noin 1,0 - 500 mg vaikuttavaa aineosaa yksikköä kohden. Nämä farmaseuttiset koostumukset sisältävät tavallisesti vaikuttavaa ainetta noin 0,5 - 95 paino-% koostumuksen kokonaispainosta.

30 Vaikuttava aineosa voidaan antaa suun kautta kiin teissä annosmuodoissa, kuten kapseleina, tabletteina ja pulvereina tai nestemäisissä annosmuodoissa, kuten eliksiireinä, siirappeina ja suspensioina ja se voidaan myös antaa parenteraalisesti steriileissä nestemäisissä annos-35 muodoissa.

41 8321 6

Gelatiinikapselit sisältävät vaikuttavaa aineosaa ja jauhemaisia kantaja-aineita, kuten laktoosia, sakkaroosia, mannitolia, tärkkelystä, selluloosajohdannaisia, mag-nesiumstearaattia, steariinihappoa ja vastaavia. Samankal-5 täisiä laimennusaineita voidaan käyttää puristettujen tablettien valmistamiseksi. Sekä tabletit että kapselit voidaan valmistaa pitkään vapauttaviksi tuotteiksi, jotta lääkettä vapautuu jatkuvasti useita tunteja. Puristetut tabletit voivat olla sokerilla tai kalvolla päällystettyjä 10 mahdollisen epämiellyttävän maun peittämiseksi ja tabletin suojaamiseksi ilmakehän vaikutukselta tai siten päällystettyjä, että saadaan aikaan selektiivinen hajoaminen mahalaukussa tai suolistossa.

Suun kautta annettavat nestemäiset annosmuodot voi- 4 15 vat sisältää väriaineita ja makua parantavia aineita, jotta potilaat hyväksyvät ne paremmin.

Vesi, sopiva öljy, suolaliuos, dekstroosin (glukoosin) vesiliuos ja muut sentapaiset sokeriliuokset sekä glykolit, kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglyko-20 lit, ovat yleensä sopivia kantaja-aineita parenteraalises-ti annettaviin liuoksiin. Parenteraalisesti annettavat liuokset sisältävät edullisesti vaikuttavan aineosan vesiliukoista suolaa, soveltuvia stabilointiaineita ja tarvittaessa puskuriaineita. Sopivia stabilointiaineita ovat 25 hapettumisen estoaineet, kuten natriumvetysulfiitti, nat-riumsulfiitti ja askorbiinihappo, joko erikseen tai yhdessä. Myös sitruunahappoa ja sen suoloja sekä EDTA:n nat-riumsuolaa käytetään. Lisäksi parenteraalisesti annettavat liuokset voivat sisältää säilymistä parantavia ainei-30 ta, kuten bentsalkoniumkloridia, metyyli- tai propyylipa-rabeenia ja klooributanolia.

Soveltuvia farmaseuttisia kantaja-aineita esitetään kirjassa Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, joka on tavanomainen lähdekirja tällä alalla.

35 Kaavan I mukaisten yhdisteiden antamiseen sovel tuvista farmaseuttisista annosmuodoista voidaan esittää 42 8321 6 seuraavat esimerkit:

Kapselit

Valmistetaan suuri määrä yksikkökapseleita täyttämällä tavalliset kaksiosaiset kovat gelatiinikapselit si-5 ten, että kuhunkin tulee 75 mg jauhettua vaikuttavaa aineosaa, 150 mg laktoosia, 24 mg talkkia ja 6 mg magnesium-stearaattia.

Pehmeät gelatiinikapselit

Valmistetaan seos, joka sisältää vaikuttavaa aine-10 osaa soijaöljyssä ja ruiskutetaan se syrjäytyspumpun avulla gelatiiniin, jolloin muodostuu pehmeitä gelatiinikapse-leita, jotka sisältävät 75 mg vaikuttavaa aineosaa. Kapselit pestään ja kuivataan.

Tabletit 15 Valmistetaan suuri määrä tabletteja tavanomaisia menettelytapoja käyttäen siten, että annosyksikkö sisältää 75 mg vaikuttavaa aineosaa, 0,2 mg kolloidista piidioksidia, 5 mg magnesiumstearaattia, 250 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg maissitärkkelystä ja 98,8 mg laktoosia. 20 Maun parantamiseksi tai imeytymisen viivyttämiseksi voidaan käyttää jotakin sopivaa päällystettä.

Ruiskeina annettavat annosmuodot

Ruiskeena annettavaksi soveltuva parenteraalinen koostumus valmistetaan sekoittamalla keskenään 1,5 paino-25 % vaikuttavaa aineosaa, 10 tilavuus-% propyleeniglykolia ja vettä. Liuos tehdään isotoniseksi natriumkloridilla ja steriloidaan.

Suspensio

Suun kautta annettavaksi soveltuva vesisuspensio 30 valmistetaan siten, että 5 ml suspensiota sisältää 75 mg hienojakoista vaikuttavaa aineosaa, 200 mg natriumkarbok-simetyyliselluloosaa, 5 mg natriumbentsoaattia, 1,0 g sor-bitoliliuosta, U.S.P., ja 0,025 ml vanilliinia.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä; tähdellä 35 (*) merkityt esimerkit eivät kuitenkaan kuulu kaavan I

suojapiiriin.

43 8 3 2 1 6

Esimerkki 1

(DL) -5-atsidometyyli-3-/"4- (metyylisulf onyyli) fenyy-li*7-2-oksatsolidinonin (I; A = 4-CH3S02, B = N3) valmistus Osa A

5 (DL)-5-jodimetyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli7~ 2- oksatsolidinonin valmistus

Seosta, joka sisälsi 50 g (345 mmol) (DL)-5-kloori-metyyl1-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli.7-2-oksatsolidinonia ja 100 g natriumjodidia 300 mlrssa 2-butanonia, refluksoi-10 tiin yön yli. Se jäähdytettiin ja kaadettiin 1 Iraan jää-vettä ja seokseen lisättiin natriumsulfiittia, kunnes jodin keltainen väri hävisi, ja se suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 61,7 g jodimetyyliyhdistettä, sp.

175,5 - 177°C. Tämä aine kiteytettiin uudelleen 370 mlrsta 15 asetonitriiliä, jolloin saatiin 44,8 g tuotetta, sp. 177,5 -179°C.

Osa B

Seosta, joka sisälsi 7,6 g (20 mmol) (DL)-5-jodime-tyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli7~2-oksatsolidinonia 20 ja 4 g natriumatsidia 150 mlrssa (kuivaa) DMAcra, kuumennettiin 125°Crssa kolme tuntia. Sitten se kaadettiin jää-veteen. Tuote uutettiin kolmesti kloroformilla ja uutto-liuokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin puo-likiinteäksi tahnaksi. Tuotetta sekoitettiin eetterin kans-25 sa ja se suodatettiin ja kuivattiin; saanto 4,7 g. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen 14 mlrsta asetonitriiliä, jolloin saatiin 2,2 g atsidometyyliyhdistettä, sp. 152,5 - 153,5°C. Esimerkki 2

(L)-5-atsidometyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli/-30 2-oksatsolidinonin (I; A = 4-MeS02, B = N3) valmistus Osa A

(L)-5-hydroksimetyyli-3-/*4-(metyylisulfonyyli) fenyy- li*/-2-oksatsolidinonin 4-metyylibentseenisulfonaatin (I; A = 4-MeSO„, H - OSO„CrII.Me) valmistus 2. 2 6 4 35 Liuosta, joka sisälsi 5,00 g (L)-5-hydroksimetyyli- 3- /4-(metyylisulfonyyli)fenyyli7-2-oksatsolidinonia 30 mlrssa 44 8 3 2 1 6 pyridiiniä (kuivaa), sekoitettiin 0-5°C:ssa ja siihen lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi 3,7 g p-tolueenisulfo-nyylikloridia 10 mlrssa pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin yksi tunti; seos kiteytyi puolikiin-5 teäksi massaksi. Lisättiin muutama pisara vettä, jolloin kehittyi lämpöä. Seos kaadettiin jääveteen, tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Tuotteen saanto oli 4,02 g; sp.

187,1 - 188,6°C.

Osa B

10 Seos, joka sisälsi 3,5 g (L)-5-hydroksimetyy11-3-/¾- (metyylisulfonyyli) fenyyliJr-2-oksatsolidinonin 4-metyyli-bentseenisulfonaattia ja 2 g natriumatsidia 20 ml:ssa DMF:a, kuumennettiin 90-100°C:seen. Tunnin kuluttua seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja tuote kiteytettiin, 15 suodatettiin ja pestiin hyvin vedellä; saanto 1,25 g, sp.

146.5 - 148,5°C. Tämä tuote voidaan kiteyttää metanolista, jolloin saadaan tuotetta, joka sulaa 148,9 - 149,4°C:ssa.

Esimerkki 3

(L)-4-(5-atsidometyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)-20 bentseenisulfonamidin (I; A = 4-H2NSO2, B = N^) valmistus • Osa A

(L)-4-(5-hydroksimetyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)-·* bentseenisulf onamidin 4-metyylibentseenisulfonaatin (I; A = 4-H„NSO~, B = OSO_CcH.Me) valmistus 25 Seosta, joka sisälsi 13,61 g (50 mmol) (L)-4-(5- hydroksimetyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)bentseenisulfon-amidia 50 mltssa kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin -5 - 0°C:ssa samalla kun lisättiin pisaroittain liuos, joka sisälsi 9,53 g 4-metyylibentseenisulfonyylikloridia 25 ml:ssa pyri-30 diiniä. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin kolme tuntia. Sen jälkeen se kaadettiin jääveteen ja kiteinen tuote suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Tuotteen saanto oli 19,0 g; sp.

213.5 - 217,5°C.

45 83216

Osa B

Seosta, joka sisälsi 18,75 g (44 iranol) (L)-4-(5-hydroksimetyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)bentseenisulfon-amidin 4-metyylibentseenisulfonaattia ja 3 g natriumatsidia 5 75 ml:ssa DMF:a, kuumennettiin 50°C:ssa kolme tuntia. Tässä vaiheessa reaktio oli edennyt vain noin puoliväliin, joten lisättiin uudelleen natriumatsidia (2 g) ja reaktioseosta kuumennettiin 50°Csssa kuusi tuntia ja sen jälkeen 60°C:ssa yksi tunti. Seos kaadettiin jääveteen ja tuote suodatettiin, 10 pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin; saanto 11,24 g, sp.

139,1 - 140,1°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen 50 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saatiin 6,1 g tuotetta, sp. 139,5 -140,1°C.

Esimerkeissä 1-3 kuvattuja menettelytapoja käyttämäl-15 lä voitiin valmistaa seuraavat atsidit: !: 20 ^N3

Taulukko 4 »· .·

Esim. A Sp. (°C1 Isomeeri

25 4 4"CH3S 97,4-98,2° L

5 4-CH CO 101-102° DL

6 4-CF3 DL

7 4-(CH3)2CH 63-64° DL

8 3-CH3CO dl

30 9 4-CH30 DL

46 8 3 21«

Esimerkki 10 (DL)-5-aminometyyli-3-/ä-(metyylisulfonyyli)fenyyli.7- 2-oksatsolidinonin trifluorietikkahapposuolan (I; A = 4-CH3S02, B = NH2*CF3C02H) valmistus 5 Liuosta, joka sisälsi 1,1 g (DLj-S-atsidometyyli-S-^- (metyylisulfonyyli) fenyyl v-2-oksatsolidinonia 75 ml:ssa trifluorietikkahappoa ja 0,5 g 10 % palladium/hiili-kata-lyyttiä ravistettiin vetykaasukehässä (paine noin 3,4 atm) yksi tunti. Seos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saa-10 tiin 0,8 g tuotetta, sp. 158-170°C (hajoaa).

Esimerkki 11 (L) -5-aminometyyli-3-/*4- (metyylisulfonyyli) fenyyli_7- 2-oksatsolidinonin (I; A = 4-MeSC>2, B = NH2) valmistus

Seos, joka sisälsi 3,48 g (0,0117 mol) (L)-5-atsido-15 metyyli-S-ZTi- (metyylisulfonyyli) fenyyli7-2-oksatsolidinonia, 11 ml 1,3-propaaniditiolia ja 15 ml trietyyliamiinia 30 ml:ssa metanolia, lämmitettiin 40-50°C:seen, samalla kun typpeä kehittyi näkyvässä määrin. Typen kehittymisen lakattua liuos haihdutettiin alipaineessa, jäännöstä sekoitettiin eetterin 20 kanssa ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin; saanto 3,09 g, sp. 137-142°C. Tämä tuote liuotettiin noin 200 ml:aan ··· absoluuttista alkoholia refluksoiden (pieni määrä ruskeaa kiinteää ainetta ei liuennut) ja liuos suodatettiin kuumana. Tuote kiteytyi, jolloin saatiin 2,46 g tuotetta, sp. 146,6 -25 147,1°C.

Esimerkki 12 (L)-4-(5-aminometyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)-bentseenisulfonamidin (I; A = 4-H2NS02, B = NH2) valmistus

Suspensiota, joka sisälsi 4,5 g (15,1 mmol) (L)-4-30 (5-atsidometyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)bentseenisulfon- amidia 30 mlrssa metanolia ja 3 ml:ssa trietyyliamiinia, sekoitettiin ja siihen lisättiin 3 ml 1,3-propaaniditiolia. Typen kehittyminen alkoi ja seos kuumennettiin kiehuvaksi.

15 minuutissa kaikki kiinteä aine oli liuennut, ja kuumen-35 nusta jatkettiin vielä 30 minuuttia. Metanoli haihdutettiin typpivirrassa, jäännökseen lisättiin eetteriä ja kiinteä « 83216 aine kiteytyi. Suodatettu kiinteä aine kuivattiin; saanto 5,01 g, sp. 148-150°C. Tämä tuote liuotettiin 30 ml:aan vettä lisäämällä happoa, suodatettiin, liuos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla ja 5 suodatettiin, jolloin saatiin 1,32 g tuotetta, sp. 151,7 -152,4°C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C 44,27 H 4,83 N 15,49

Saatu: C 44,00, 44,13 H 5,06, 4,85 N 15,21, 15,21 10 Esimerkki 13 (L)-5-aminometyyli-3-/ä-(metyylisulfonyyli)fenyyli7~ 2-oksatsolidinonin (I; A = 4-MeS02, B = NH2> valmistus

Seosta, joka sisälsi 2,00 g (6,75 mmol) (L)-5-atsi-dometyy li-3-^- (metyylisulfonyyli) fenyyli_7-2-oksatsolidino-15 nia 25 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, sekoitettiin typpikaa-sukehän alla, samalla kun siihen lisättiin 3,2 ml trimetyy-.. . lifosfiittia 5 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania. Seos lämpeni ja tapahtui nopea typen kehittyminen. Seos väkevöitiin, jolloin jäljelle jäi ruskea kumimainen aine. Kumimaista ainet-20 ta sekoitettiin veden kanssa, jolloin kiinteä aine kiteytyi. Tämä aine liuotettiin veteen lisäämällä laimeaa happoa, kun-nes pH oli 4, suodatettiin ja vesiliuos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Tuotteen saanto oli 0,94 g; sp. 129 - 132,8°C.

25 Esimerkki 14 (L) -5-aminometyyli-3-/*4- (metyylitio) fenyyliy-2-ok-satsolidinonin (I; A = 4-MeS, B = NH2) valmistus

Seosta, joka sisälsi 30,3 g (-15 mmol) (L)-5-atsido-metyyli-3-/‘4-(metyylitio) fenyyliJr-2-oksatsolidinonia, 13,1 ml 30 1,3-propaaniditiolia ja 18,2 ml trietyyliamiinia 150 ml:ssa metanolia, sekoitettiin 50°C:ssa kahdeksan tuntia. Sen jäl- ____ keen se väkevöitiin. Jäännöstä sekoitettiin sitruunahapon vesiliuoksen kanssa, suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Tuote suodatettiin; 35 saanto 16,5 g, sp. 160-162°C.

48 8321 6

Esimerkeissä 10-14 kuvattuja menettelytapoja käyttäen voitiin valmistaa seuraavat amiinit: ‘©6 ^-NH2

Taulukko 5 10

Esim. A Sd. (°C) Isomeeri

15 4-CH3CO 115-116° DL

16 3-CHjCO DL

17 4-(CH3)2CH 104 11-105; 1 DL asetaattisuola 15 10 4-CF3 DIj 19 4-Ch3° dl

20 4-NC DL

Esimerkki 21 *·/ 20 (L) -N-/3-/4- (metyylisulfonyyli) fenyyli/-2-okso-ok- : satsolidin-5-yylimetyyli/formamidin (I; A = 4-MeS02, B = NHCHO) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 1,00 g (3,70 mmol) (L)-5-ami-nometyyli-S-^-(metyylisulfonyyli)fenyyli/-2-oksatsolidino- 25 nia 2-propanolin(10 ml) ja etyyliformaatin (2,5 ml) seoksessa, refluksoitiin 24 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,96 g ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 9,5 ml:sta asetonitriiliä, jolloin saatiin 0,65 g tuotetta, sp. 190 - 191,6°C.

Il 49 83216

Esimerkki 22 (L) -2,2-dikloori-N-/5-if4- (metyylisulfonyyli) f enyyli7- 2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli7asetamidin (I; A = 4-MeS02, B = NHC0CHC12) valmistus 5 Seosta, joka sisälsi 2,00 g (7,4 mmol) (L)-5-amino- metyy li-3-/"4- (metyylisulfonyyli) fenyyli7-2-oksatsolidinonia, 2 ml metyylidiklooriasetaattia ja 10 ml etanolia, refluk-soitiin typpikaasukehän alla viisi tuntia. Seos haihdutettiin alipaineessa, jäännöstä sekoitettiin sen jälkeen eet-10 terin kanssa ja se suodatettiin; saanto 2,72 g, sp. 174,0 -181,9°C. Tuotetta sekoitettiin veden kanssa, joka oli tehty happamaksi etikkahapolla ja se suodatettiin ja pestiin vedellä; saanto 2,60 g, sp. 194,5 - 196,1°C. Tämä tuote liuotettiin kiehuvaan etanolin 70-%:iseen vesiliuokseen, joka 15 oli tehty happamaksi etikkahapolla, jäähdytettiin ja suodatettiin; tuotteen saanto oli 1,65 g, sp. 203,3 -204,3°C.

Alkuaineanalyysi; 4C^2N2^5S

. Laskettu: C 40,95 H 3,70 N 7,35 20 Saatu: C 40,82 H 3,70 N 7,10, 7,15

Esimerkki 23 (L) -N-/3-/4- (metyylisulfonyyli) fenyyli_7-2-okso-ok-satsolidin-5-yylimetyyli7asetamidin (I; A = 4-MeS02, B = NHCOCH^) valmistus 25 Seosta, joka sisälsi 2,00 g (7,4 mmol) (L)-5-amino- metyyli-3-/4- (metyylisulfonyyli) fenyyldi7-2-oksatsolidinonia 10 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin jäähauteessa, samalla kun siihen lisättiin 0,72 ml etikkahappoanhydridiä. Seosta sekoitettiin 10-20 minuuttia, jonka jälkeen se laimennettiin 30 jäävedellä. Tuote suodatettiin ja pestiin vedellä; sp.

191,9 - 192,9°C. Asetonitriilistä suoritetun uudelleenki-teytyksen jälkeen saatiin 1,01 g tuotetta, sp. 192,7 -193,2°C.

: · Alkuaineanalyysi: C„ -,H, OcS

J J 131625 35 Laskettu: C 49,9 H 5,16 N 8,97

Saatu: C 49,48 H 5,17 N 8,93, 8,88 50 8 3 2 1 6

Esimerkki 24 (L) -N-/3-/*4- (aminosulfonyyli) fenyyli7-2-okso-oksat-solidin-S-yylimetyyliJ^formamidin (I; A = 4-H2NSO2, B = NHCHO) valmistus 5 Seosta, joka sisälsi 2,00 g (7,37 mmol) (L)-(5-ami- nometyyli-2-okso-oksatsolidin-3-yyli)bentseenisulfonamidia, 2 ml n-butyyliformaattia ja 0,5 g 1,4-diatsobisyklo/’2.2.27-oktaania (DABCO) 30 ml:ssa DMF:a, kuumennettiin 90-100°C:ssa noin 24 tuntia. Seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä 10 sekoitettiin 10 ml:n kanssa vettä. Tuote kiteytyi; saanto 2,60 g, sp. 184,5 - 186,5°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolin 70-%:isesta vesiliuoksesta ja sen jälkeen asetonitriilistä. Tuote suli 191-192°C:ssa (hajoaa).

Esimerkki 25 15 (L) -N--/*4- (metyylisulfonyyli) fenyyliJr-2-okso-ok- satsolidin-5-yylimetyyli/metaanisulfonamidin (I; A = 4-MeS02, B = NHSC^Me) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 1,00 g (3,70 mmol) (L)-5-ami-nometyyl 1-3-/4- (metyylisulfonyyli) f enyyliJ^-2-oksatsolidino-20 nia 50 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin jäähauteessa, samalla kun siihen lisättiin hitaasti 2,3 ml metaanisulfo-nyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä lisättiin kolme pisaraa vettä ja seos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja siihen lisättiin muutama pisara väkevää HCl:a, 25 kunnes liuos oli hapan. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 0,77 g; sp. 216,7 - 220,7°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriili-vesi-seoksesta (4:1), jolloin saatiin 0,51 g tuotetta, sp. 219,7 - 220,7°C.

Esimerkki 26 30 (L) -N-/*3-/*4-(metyylisulfonyyli) f enyy liJf-2-okso-ok- satsolidin-S-yylimetyylij/karbamiinihapon metyyliesterin (I; A = 4-MeS02, B = NHCC^Me) valmistus

Seosta, joka sisälsi 5,41 g (0,02 mol) (L)-5-amino-metyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli/-2-oksatsolidinonia 35 50 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäähauteessa, samalla kun siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 2 ml 51 83216 metyyliklooriformaattia 10 mlrssa tetrahydrofuraania sekä 2N NaOH:a pH:n pitämiseksi alueella 10-11. Sen jälkeen kun kaikki metyyliklooriformaatti oli lisätty, seosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia. Orgaaniset liuottimet poistettiin 5 alipaineessa, jäännös laimennettiin vedellä ja sen pH säädettiin arvoon 7 ja kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä; saanto 6,5 g, sp. 210-211°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,5 g tuotetta, sp. 214-215°C.

10 Vielä uudelleenkiteytetty näyte suli 216,9 - 217,6°C:ssa.

N

Alkuaineanalyysi: C12H1g°gN2s Laskettu: C 47,55 H"4,91 N 8,53

Saatu: C 47,55, 47,46 H 4,88, 4,81 N 8,73, 8,62 /όζ7ρ^ = -47,7 1 0,4° (c = 1 asetonitriilissä) .

15 Vastaavalla tavalla antamalla soveltuvan asyylihalo- genidin, isosyanaatin, klooriformaattiesterin tai esterin reagoida amiinin kanssa, jonka rakenne vastasi kaavaa ^-NH2 voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet: 25 *#6 .

\—NHCR13 30 52 8 3 2 1 6

Taulukko 6

Esim. A, Y R^3 Sp. °C Isomeeri

27 4-CH3S02, H -CH^CH3 195,8-197,1 L

28 4-CH3S02, H -CH3 239,6-240,3 L

5 29 4-CH3S02, H CH2CH2CH3 208,1-208,7 L

30 4-CH3S02, H C(CH3)3 172,3-172,9 L

31 4-CH3S, H CH3 166,7-167,1 L

32 4-CH3S' H OCH3 140,5-141,5 L

33 4_CH3S' h OCH2CH3 140-142 L

10 34 4-CH3S02, H C6H5 221,6-221,9 L

35 4-CH3S02, H NHCH3 197,8-198,7 L

36 4-CH3CO, H CH3 190,5-191 L

37 3-CH3CO, H CH3 145-146 DL

38 4-(CH3)2CH, H CH3 142,7-143,3 DL

15 39 4-(CH3)2CH, H OCH3 107,8-108,3 DL

40 4-CH3S, H CH=CH2 172-174 DL

41 4-CF3, H CH3 179,0-179,8 DL

42 4-CF3' h OCH3 153,3-153,6 DL

43 4-CH30, H OCH3

20 44 4-CH30, H CH3 149,0-149,6 DL

45 4-H2NS02, H OCH3 229,9-230,5 L

46 4-CH3NHS02, H CH3 181,5-182 L

• 47* 4-(CH3)2NS02, H CHC12 '· 48* 4-CH2=CH-CH2NHS02, H CH2OCH3 25 49 4-c^NHS02, H CHBr2 50 4-CH3CN(CH3)S02, H OC^

51 4-(CH3)2CH, H CH3 118,9-119,4 L

52 4-(CH3)2CH, H OCH3 129,0-129,3 L

53* 4-CH3NHN(CH3)S02, H CHC12 30 54 4-n-C4HgNHS02, H CH=CH2 55* 4-syklo-oktyyli CH2Br

nhcso2, H

- · 56* 4-H2NNHS02, H CH(OCH3)2

·:·- 57 4-CH3S02, H CH2OCH3 164,6-165,6 L

35 58* 4-CF3S, H 0-C4Hg-t

59 4-NC, H CH3 153-154 DL

60* 4-CF2HSO, H CH=CH2 61* 4-CH2=CH-CH2S, H CH3 53 8 3 2 16

Taulukko (jatkoa)

Esim. A, Y Sp. ° C Iscmeeri

62 3,4-00^0- CH3 156-157 DL

63* 4-Cl2CHSO, H CH(OCH3)2 5 64* 4-CH2FS, H SCH3 65* 4-€Cl3SO, H CH2-S(0)2CH3 66* 4-CH2BrS02, H S-C^-n

67 4-CH3S02, H CH2C1 195,1-195,9 L

68 4-(CH-j)S, H NHCOCOCH3 142,9-143,5 L

10 69 4-CH3S02, H CH=CH2 180-183 DL

70 4-CH3S02, H OCH2CH2CH3 170-173 DL

71 4-CH3S, H < 197-199 DL

72 4-CH3S02, H ^ 210-211 DL

73 4-CH3S, H CH(OCH3)2 89-90 DL

15 74 4-CH3S02,H CH(OCH3)2 175-178 DL

75 4-CH3S, H CH(OC2H5)2 68-69 DL

'.· 7b 4-<3i3S02, H NH2 146-149 DL

77 4-CHoS0_, H CT(NH,)C,H_ HC1 250 DL

O Δ Δ O b

113 4-CU.. SO , H CH(0C„Hc) - 142-144 DL

‘ J Z Z O Z

: 20 114 4-CH3' h CH3 133,8 DL

" ! 115 4-CH3(CH2)3, H OCH3 104 DL

116 4-CH3(CH2)3, H CH3 147,5 DL

117 4-CH3CH2, H CH3 148 DL

118 4-CH3CH2, H 0CH3 108 DL

25 119 4-CH3S, H H 142-145,5 L

120 4-CH3SO, H H 102,1-112,2 L

121 4-CH3SO, H CH=€H2 DL

122 4-CH3S, H CH2CH2C1 158-160 DL

123 4-CH3SO, H CH2CH2C1 138-140 DL

30 124 4-CH3S02, H CH2CH2C1 173-178 DL

125 4-CH3CO, H CH2CH2C1 170-172 DL

126 4-QLjCO, H CH=CH2 188-190 DL

ch2

127 4-CH3C, H CH3 171-173 DL

35 128 4-CH..CO, H CH 190,5-191,0 L

129 4-CH^CH , H CH^ 131-135,2 L

130 4-CH^CHXO, H CH^ 180-181 L

131 4-CH3CH2CH , H CH3 111,5-112,5 L

54 83216

Taulukko 6 (jatkoa)

Esim. A. Y Isomeeri sp. * “C

5 132 4-CH2=CH.H CH3 4 169.0 - 171.0 133 4-CH3C(CH3)2,H CH3 4 145.5 - 146.5 134 4-C2F5.H CH3 4 148.0 - 150.0 135 4-CH3C=NNH2.H CH3 il >235 136 4-CHj(CH2)2CO,H CH3 4 201.7 - 202.5 10 137 4-C6HllCO,H CHj 4 149.0 - 151.0 138 4-BtCH2,H CH3 4 162.0 - 164.0 139 4-CH3CO.H NH3+CI- 4 256.0 - 257.0 140 4-CH3CO.H CH2CH3 1 209.0 - 209.6 141 4-CHjCO.H CHC12 1 198.6 - 199.6 15 142 4-CHjCO,H H 4 146.9 - 147.1 143 4-CHjCO,H CH2C1 4 170.9 - 171.7 144 4-CHjCO,H CH2N3 4 143.7-144.1 145 4-CH3CO.H CH2NH2»HC1 4 >250 146 4-CHjCO,H NH2 4 180.5 - 181.9 20 147 4-CH3CO.H CF3 4 170.0 - 175.0 - ‘ 148 4-CH3CO.H OCHj 4 167.8 - 168.1 149 4-CH3SO,H CH3 R.S 175.5 - 175.9 150 4-CH3SO.H CH3 S.S 185.1 - 185.8

O

25 151 4-HC.H CHj 4 169.0 - 170.0 152 3-CH3.4-H CH3 4 134 - 134.5 153 3-Et,4-H CH3 4 117 - 118 154 3-CHjO.4-H CHj 4 113.5 - 114.5 155 3-CHjS,4-H CH3 4 116.5 - 117.5 30 156 3-N02.4-H CH3 4 161 - 162 157 4-CH3.3-N02 CH3 d4 172 - 174 158 3-CF3.4-H CH3 4 140 - 141 159 3-CH3CO,4-H CH3 il 153.5 - 154.5 35 55 8 3 2 1 6

Myös seuraavat sulfonamidit voitiin valmistaa:

O

S 1 M «ia ^N-S(0)uRl4

Taulukko 7 10 n fl ^12 U ^14 Sp. (»ci 78* 1 -CF3 H 1 -CH3 79* 0 -CH3 H 2 -CF3 80 2 -CH3 H 2 -C3H7-n 15

Esimerkki 81

(L) -2,2-dikloori-N-/"3-/'4- (aminosulfonyyli) fenyyli7~2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli/asetamidin (I; A = 4-H2NSO2» B = NHCOCHCI2) valmistus ' 20 Osa A

(L) -5-hydroksimetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonin .: 4-metyylibentseenisulfonaatin (I; A = H, B = 0S02CgH^Me) .·.· valmistus

Seosta, joka sisälsi 51,5 g (L)-5-hydroksimetyyli-3- 25 fenyyli-2-oksatsolidinonia 250 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, sekoitettiin jäähauteessa ^-kaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 53 g p-tolueenisulfo-nyylikloridia 50 ml:ssa pyridiiniä. Lisäyksen päätyttyä jäähdytys lopetettiin, seoksen annettiin seistä yksi tunti 30 ja sen jälkeen siihen lisättiin muutama pisara vettä (läm-pötila kohosi 39°C:seen veden reagoidessa ylimääräisen p-to-lueenisulfonyylikloridin kanssa). Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Tuotteen saanto oli 70 g; sp.

35 146,3 - 147,7°C. Tämä tuote käytettiin ilman perusteellisem paa puhdistamista.

56 8 3 2 1 6

Osa B

(L)-5-atsidometyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonin (I; A = H, B = ) valmistus

Seosta, joka sisälsi 5,00 g (14,4 mmol) (L)-5-hydrok-5 simetyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonin 4-metyylibentseeni-sulfonaattia, 2,1 g natriumatsidia ja 1 g 18-kruunu-6:a 35 ml:ssa DMF:a, kuumennettiin 100°C:ssa kolme tuntia. Seos kaadettiin jääveteen ja suodatettiin. Kuivauksen jälkeen tuotteen saanto oli 2,47 g; sp. 71,5 - 7,25°C. Tämä tuote 10 kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä, jolloin saatiin 1,44 g tuotetta, sp. 72,5 - 73°C.

Osa C

(L)-5-aminometyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonin (I; A = H, B = Nl^) valmistus 15 Seos, joka sisälsi 37,0 g (170 mmol) (L)-5-atsidome- tyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia, 26 ml trietyyliamiinia ja 19,5 ml 1,3-propaaniditiolia 150 mlrssa metanolia, lämmitettiin 50°C:seen. Typen kehitystä tapahtui (kahden tunnin kuluttua oli mitattu 3,9 1). Liuotin poistettiin ja jäännös 20 kiteytettiin sekoittamalla sitä eetterin kanssa (epäpuhtaan tuotteen saanto 28,3 g). Tämä aine käytettiin ilman perus-: teellisempaa puhdistamista.

Osa D

(L)-2,2-dikloori-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yyli-25 metyyli) asetamidin (I; A = H, B = NHCOCHC^) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 12,5 g (64,5 mmol) (L)-5-ami-nometyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia 45 mlrssa metyyli-diklooriasetaattia ja 45 mlrssa 1,2-dimetoksietaania ja 1 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä, refluksoitiin neljä tuntia. Liuos 30 haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin tuote kiteytyi ja suodatettiin sekä kuivattiin. Saanto oli 9,18 g; sp. 142,3 - 144,8°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, suodatettiin kuumana ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 7,46 g tuotetta, sp. 150,3 -35 151,3°C.

57 83216

Osa E

15 ml:n erää kloorisulfonihappoa sekoitettiin typpi-kaasukehän alla ja jäähdytettiin, samalla kun siihen lisättiin 8,77 g (28,9 mmol) (L)-2,2-dikloori-N-(3-fenyyli-2-5 okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli)asetamidia. Haposta lohkesi vetykloridia aiheuttaen kuplimista ja kiinteä aine liukeni. Tunnin kuluttua happoliuos kaadettiin jään sekaan sekoittaen samalla hyvin, suodatettiin ja kiinteää ainetta kuivattiin suodattimena typpikaasukehän alla yksi tunti. Kiinteä aine 10 lisättiin seokseen, joka sisälsi 25 ml väkevää ammonium-hydroksidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Neljän minuutin sekoittamisen jälkeen tulokseksi saatu seos haihdutettiin alipaineessa, lisättiin vettä ja tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto 9,13 g, sp. 208-209°C. Tämä 15 tuote kiteytettiin uudelleen etanolin 70-%:isesta vesiliuoksesta, jolloin saatiin 6,65 g tuotetta, joka suli 214,8 -215,4°C:ssa. Sen jälkeen se kiteytettiin uudelleen aseto-nitriilistä, jolloin saatiin 6,54 g tuotetta, sp. 216,5 -: 217,5°C.

: 20 Esimerkki 82 ·.: (L) -N-/3-/"4- (aminosulfonyyli) fenyyli/-2-okso-oksatso- : lidin-5-yylimetyyli7asetamidin (I; A = 4-H2NSO2, B =

NHCOCH^) valmistus Osa A

25 (L)-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yylimetyyli)asetami- din (I; A = H, B = NHCOCH^) valmistus

Liuosta, joka sisälsi 12,5 g (65,0 mmol) (L)-5-ami-nometyyli-3-fenyyli-2-oksatsolidinonia 50 mlrssa kuivaa py-ridiiniä, sekoitettiin samalla kun siihen lisättiin 7 ml 30 etikkahappoanhydridiä. SEoksen annettiin seisoa yön yli, ____ jonka jälkeen se haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin; saanto 10,2 g, sp. 122,4 - 124,5°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 5,02 g tuotetta, sp.

35 126,8 - 127,3°C. Toinen erä tuotetta saatiin ja kiteytettiin 58 8321 6 uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,08 g tuotetta, sp.

127,3 - 127,8°C.

Osa B

Käytettiin esimerkin 81E mukaista kloorisulfonointi-5 ja amidointimenetelmää ja lähtöaineena 7,91 g (33,8 mmol) (L)-N-(3-fenyyli-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli)asetami-dia. Tuotteen saanto oli 6,85 g; sp. 236,4 - 236,6°C.

Esimerkki 83 (L)-N-/3-(4-atsidosulfonyylifenyyli)-2-okso-oksatso-10 lidin-5-yylimetyyli7asetamidin (I; A = 4-N^S02/ B = NHCOCHj) valmistus 5,0 g (21,3 mmol) (I4-N-(3-fenyyli-2-okso-oksatsoli-din-5-yylimetyyli)asetamidia lisättiin 25 ml:aan kloorisul-fonihappoa, seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja se kaadet-15 tiin jään sekaan ja tuote suodatettiin ja pestiin hyvin. Sen jälkeen kun tuote oli imetty kuivaksi suodattimena, se lisättiin liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 2,0 g natriumatsidia 5 ml:aan vettä ja laimentamalla tämä 50 ml :11a asetonia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja asetoni haih-20 dutettiin pois alipaineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja suodatettiin, jolloin saatiin 5,81 g tuotetta, sp. 102-104°C (hajoaa). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolis-ta, jolloin saatiin 5,0 g ainetta, jonka sp. oli 122,5 -123,4°C (hajoaa).

25 Esimerkeissä 81-83 kuvattua kloorisulfonointimene- telmää käyttämällä voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet:

O

:V 30 S‘S,°'^V O

Vnhcr13 il 59 83216

Taulukko 8

Esim. R! R13 Sp.(°C) Isomeeri

5 64 H2N OCH3 229, 9-230,5 L

85 CHjON 0CH3 128,1-129,1 L

86 N3 0CH3 107,0-107,5 L

87 CH30NH ch2CH3 10 88 H2NNH OCH2CH3

Esimerkki 89 (L)(metyylisulfinyyli)fenyyli7-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli7asetamidin (I; A = 4-MeSO, B = 15 NHC0CH3) valmistus 5,61 g:n (20 mmol) erää (L)-N-/3-/4-(metyylitio)fe-nyyli-7~2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyliyasetamidia sekoi-.. . tettiin 200 ml:ssa metanolia 0°C:ssa, samalla kun siihen lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi 12,3 g Oxone®:a 20 (2KHS0^·KHSO^·K2SO^) 50 ml:ssa vettä. Lisäyksen päätyttyä ohutkerroskromatografia osoitti kaiken sulfidin kuluneen ja tuote oli sulfoksidin ja sulfonin seos. Liuosta kuumennettiin 12 ml:n kanssa metyylisulfidia ylimääräisen Oxone®:n : : pelkistämiseksi ja se haihdutettiin alipaineessa, jolloin 25 saatiin 2,0 g tuotetta, sp. 188,6 - 189,9°C. Tämä kiteytettiin uudelleen etanolin 70-%:isesta vesiliuoksesta, jolloin saatiin 1,5 g sulfoksidia, sp. 193,7 - 197°C.

Esimerkki 90 (L) -N-/3-/4- (metyylisulf inyyli) fenyyli_7-2-okso-30 oksatsolidin-S-yylimetyyliJkarbamiinihapon metyyliesterin (I; A = 4-CH3SO, B = NHCC^CH^ valmistus

Otsikon mukainen yhdiste voitiin valmistaa esimerkin 89 menettelytapaa käyttäen ja käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 32 valmistettua yhdistettä; sp. 150,5 - 159,5°C.

83216 60

Esimerkki 91 (DL) -N-heksyyli-/3-/4- (metyylisulfonyyli) fenyyliJ7-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli_7asetamidin (I; A = 4-MeSC>2,

B = N(CgH1COCH^) valmistus 5 Osa A

(DL)-5-(heksyyliaminometyyli)-3-/4-(metyylisulfonyyli) fenyyliv7~2-oksatsolidinonin (I; A = MeSO B = NHCgH^) valmistus

Seokseen, joka sisälsi 50 ml heksyyliamiinia ja 25 ml 10 N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 21,92 g (DL)-5-bromime-tyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli7-2-oksatsolidinonia. Tätä seosta kuumennettiin typpikaasukehän alla 80°C:ssa ja samalla voimakkaasti sekoittaen yön yli ja sitten sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Seos kaadettiin veteen 15 sekoittaen samalla voimakkaasti ja tuote kerättiin ja pestiin etanolilla sekä dietyylieetterillä. Epäpuhtaan tuotteen paino oli kuivattuna 6,25 g ja se kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,7 g (DL)-5-(hek-syyliaminometyyli)-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli7-2-ok-20 satsolidinonia, sp. 132-133°C.

‘ Qsa B

Liuokseen, joka sisälsi 3,4 g (DL)-5-(heksyyliamino-metyyli)-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli/-2-oksatsolidinonia 30 mltssa pyridiiniä, lisättiin 1,8 ml etikkahappoa. Seosta 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin HCl:n laimean vesiliuoksen kanssa. Tuote kerättiin ja pestiin perusteellisesti vedellä, jolloin saatiin kuivauksen jälkeen 3,4 g epäpuhdasta tuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen etanoli-vesi-seoksesta, jol-30 loin saatiin 2,6 g (DL) -N-heksyyli-N-/3-/4- (metyylisulfonyyli) fenyyliJ-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli/asetamidia, sp. 123-124°C.

61 83216

Esimerkki 92 (DL)-N-heksyyli-N-/3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli/- 2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli/karbamiinihapon metyylies-terin (I; A = 4-MeS02, B = N(CgH^)CO^H^) valmistus 5 Samalla tavalla kuin esimerkissä 91, osassa B, an nettiin esimerkin 91 tuotteen reagoida metyyliklooriformaa-tin kanssa, jolloin saatiin (DL)-N-heksyyli-N-/3-/4-(metyy-lisulfonyyli)fenyyli/-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli/-karbamiinihapon metyyliesteriä, sp. 126-127°C.

10 Esimerkki 93 (DL) -N-sykloheksyyli-N- /*3- /4- (metyylisulfonyylifenyy-li7-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli7asetamidin (i; a = 4-MeS02, B = N(CgH11)COCH3) valmistus

Osa A

15 (DL)-5-(sykloheksyyliaminometyyli)-3-/4-(metyylisul- fonyyli) fenyyli,7-2-oksatsolidinonin (I; A = 4-MeS02, B = NHC/rH11) valmistus

O 1 I

Seokseen, joka sisälsi 60 ml sykloheksyyliamiinia ja 30 ml N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 15 g (DL)-5-hydr-20 oksimetyyli-3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyy 1 i.7-2-oksa t soi idi-nonia 4-metyylibentseenisulfonaattia ja seosta kuumennettiin varovasti 70°C:ssa typpikaasukehän alla ja samalla voimakkaasti sekoittaen yön yli. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen se kaadettiin veteen. Tuote saos-25 tui, kerättiin ja kuivattiin; saanto 7,48 g.

Osa edellä saadusta kiinteästä aineesta (3,75 g) puhdistettiin liuottamalla se HCl:n laimeaan vesiliuokseen, pesemällä liuos etyyliasetaatilla ja suorittamalla saostus väkevää ammoniumhydroksidia lisäämällä. Puhdas tuote pestiin 30 vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g (DL)-5-(sykloheksyyliaminometyyli) -3-/4-(metyylisulfonyyli)fenyyli/-2-oksatsolidinonia, sp. 154-155°C.

Osa B

Liuokseen, joka sisälsi 2,56 g (DL)-5-(sykloheksyyli-35 aminometyyli)-3-/4-(metyylisulfonyyli) fenyyli_7-2-oksatsoli-dinonia 25 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 2 ml etikkahappo- 62 83216 anhydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typ-pikaasukehän alla yön yli. Seos haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin HCl:n laimean vesiliuoksen kanssa. Kumimainen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin NaHCO^sn 5 kyllästetyllä vesiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella sekä kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttaminen antoi tulokseksi kiinteän aineen, jotka trituroitiin etyyli-asetaatti-dietyylieetteri-seoksen kanssa ja tuote kerättiin, jolloin saatiin 2,28 g (DL)-N-sykloheksyyli-N-(metyy-10 lisulfonyyli) fenyyli7-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli_7-asetamidia, sp. 149-151°C.

Edellä kuvattuja menettelytapoja käyttämällä voitiin valmistaa seuraavat yhdisteet:

O

\ m/ NB

Taulukko 9 20

Esim, n !l ^12 ^11 SP- (°C) Isomeeri

94* 1 -CF3 ϋ-09Η19' H L

95 2 n-C4H9 ~cH3 H L

96 1 ~C2Hs ~CH3 _0CH3 L

25 97 2 -CH3 -CH3 -OCH3 152-155° DL

Esimerkki 98 (L) -N-/*3- (4-nitrof enyyli) -2-okso-oksatsolidin-5-yy-limetyyli7asetamidin (I; A = 4-NC>2, B = NHCOCH3) valmistus 30 30 ml:n erä väkevää rikkihappoa jäähdytettiin kuivan typpikaasukehän alla sekoittaen -10°C:seen ja siihen lisättiin 5 g (21,3 mmol) (L)-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yy-limetyyli)asetamidia. Kaiken kiinteän aineen liuettua lisättiin -10 - 0°C:ssa 2,2 g kaliumnitraattia. Sen jälkeen 35 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan kahden tunnin aikana. Seos kaadettiin jään sekaan ja tuote suodatettiin, 63 83216 pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 3,47 g. Ohutkerroskromatogrammissa (silikageelilevy, eluenttina kloroformin ja metanolin seos suhteessa 9:1) esiintyi täplä Rj = 0,37, joka vastasi p-nitroyhdistettä ja täplä R^ = 5 0,28, joka vastasi o-nitroyhdistettä. Tuote kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 2,15 g tuotetta, jonka sulamispiste oli 194,5 - 195,0°C ja joka esiintyi yhtenä täplänä ohutkerroskromatogrammissa, jonka mukaan tuote oli p-nitroyhdiste.

10 Esimerkki 99 (L)-N-/3-(2,4-dinitrofenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli^asetamidin (I; A = 4-NO2, Y = 2-NO2» B = NHC0CH.j) valmistus

Esimerkissä 98 esitetty nitraus toistettiin käyttäen 15 lähtöaineena 15 g (L)-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yylime-tyyli)asetamidia. Epäpuhtaan tuotteen (9,82 g) kiteyttämi-sestä jäljelle jäänyt emäliuos väkevöitiin ja puhdistettiin kromatografisesti käyttäen Water "Prep 500" -pylvästä ja silikageelipylvästä sekä eluenttina kloroformi-metanoli-20 seosta (9:1). Nopeasti liikkuva komponentti oli puhdasta p-isomeeria. Hitaasti liikkuva tuote, 1,02 g, sp. 142,2 -142,6°C, oli 2,4-dinitroyhdiste.

: Esimerkki 100 (L)-N-[Z-(2-nitrofenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yy-25 limetyyli^/asetamidin (I; A = 2-NC>2, B = NHCOCH^) valmistus 90 ml:n erää väkevää rikkihappoa sekoitettiin kuivan typpikaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin 11 g ka-liumnitraattia. Seos lämpeni ja sen lämpötila pidettiin jää-hauteella 0-10°C:ssa lisättäessä siihen hitaasti 23,4 g 30 (0,10 mol) (L)-N-(3-fenyyli-2-oksatsolidin-5-yylimetyyli)- asetamidia. Tunnin sekoittamisen jälkeen ohutkerroskromato-grammi osoitti lähtöainetta olevan jäljellä. Lisättiin vielä 3 g kaliumnitraattia ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja tuote uutettiin 35 kloroformilla. Uuttoliuos väkevöitiin ja jäännös (20 g) fraktioitiin preparatiivisen kromatografiän avulla käyttäen 64 83216

Waters Prep 500:a. Ensimmäinen jae sisälsi 2,8 g tuotetta, sp. 130-136°C.

Esimerkki 101 (L) -N-/3-(4-aminofenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yyli-5 metyyli./asetamidin (I; A = 4-11^/ B = NHCOCH^) valmistus

Seos, joka sisälsi 5,00 g (17,9 mmol) (L) -11-/3-(4-nitrofenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli7asetamidia, 50 ml absoluuttista etanolia ja 3 g Raney-nikkelikatalyyttiä, kuumennettiin sekoittaen 50°C:seen, samalla kun siihen lisät-10 tiin hitaasti liuos, joka siälsi 5 ml 95-%:ista hydratsii-nia 20 ml :11a absoluuttista etanolia laimennettuna. Lämpötila kohosi kiehumispisteeseen ja kaasua kehittyi. 30 minuutin refluksoinnin jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin lasimainen tuote, joka kiteytyi. Tätä tuo-15 tetta sekoitettiin asetonitriilin kanssa ja suodatettiin; saanto 3,42 g, sp. 147,5 - 148,3°C.

Esimerkki 102 (L)-N-/‘3-/4-(asetyyliamino)fenyyli_7-2-okso-oksatso-1idin-5-yylimetyy1 i^asetamidin (I; A = 4-CH^CONH, B = 20 NHCOCH3) valmistus

Seosta, joka sisälsi 0,95 g edellä (esimerkissä 101) valmistettua aniliinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, 5 ml trietyyliamiinia, 2 ml etikkahappoanhydridiä, 0,01 g 4-di-metyyliaminopyridiiniä (DMAP) ja 10 ml dimetyyliasetamidia, 25 lämmitettiin, sen jälkeen se väkevöitiin alipaineessa, lisättiin vettä ja valkoinen kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 0,56 g tuotetta, sp. 224,1 -224,9°C (hajoaa). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen 50 mlrsta asetonitriiliä, jolloin saatiin 0,44 g tuotetta, 30 jonka sulamispiste oli 225,5 - 225,8°C.

65 8321 6

Esimerkki 103 (L)-N-/3-/4-(metyylisulfonyyliamino)f enyyli_7-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyliJ’’asetamidin (I; A = CH^-SC^-NH-, B = NHCOCH^) valmistus 5 Liuosta, joka sisälsi 1,24 g (5 mmol) edellä (esi merkissä 101) valmistettua aniliinia 5 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin jäähauteessa typpikaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin 0,4 ml metaanisulfonyylikloridia. Voimakas punainen väri kehittyi ja kiinteää ainetta erottui. Seosta 10 sekoitettiin yksi tunti ja se laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi suolahapolla. Seos haihdutettiin alipaineessa, jäännöstä sekoitettiin asetonitriilin kanssa ja suodatettiin; saanto 0,50 g, sp. 223,5 - 224,4°C. Tämä kiinteä aine oli täysin vesiliukoinen.

15 Esimerkki 104 (L) -N-/3-/"4- (asetyylitio) fenyyli_7-2-okso-oksatsolidin- 0 1« 5-yylimetyyli^asctamidin (I; A = 4-CH^CS, B = NHCOCH^) valmistus 20 10,0 g:n (0,0427 mol) erä (L)-N-(3-fenyyli-2-okso- oksatsolidin-5-yylimetyyli)asetamidia kloorisulfonoitiin lisäämällä se typpikaasukehän alla 0°C:seen jäähdytettyyn kloo-risulfonihappoon (40 ml). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, sitten se kaadettiin jään sekaan ja valkoinen kiinteä aine 25 suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin. Saanto oli 13 g; sp. 134,9 - 135,9°C.

Sulfonyylikloridi lisättiin seokseen, joka sisälsi 180 ml etikkahappoa, 60 ml etikkahappoanhydridiä ja 30 g vedetöntä natriumasetaattia, seos kuumennettiin 75°C:seen 30 ja siihen lisättiin hitaasti sinkkijauhetta. Lämpötila kohosi kiehumispisteeseen ja sinkkiä lisättiin, kunnes sitä ei enää kulunut (16 g). Sen jälkeen refluksointia jatkettiin 1,5 tuntia. Jäähdytetty seos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin tetrahydrofuraanin kanssa ja 35 Se suodatettiin, haihdutettiin ja laimennettiin eetterillä, jolloin saatiin 10,1 g tuotetta, sp. 130-180°C. Tämä tuote 66 13216 liuotettiin kuumaan asetonitriiliin ja liuos suodatettiin, väkevöitiin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 5,57 g tuotetta, sp. 138,5 - 139,1°C.

Esimerkki 105 5 (L)-N-/3-(4-merkaptofenyyli)-2-oksatsolidin-5-yyli- metyyli*7asetainidin (I; A = 4-HS, B = NHCOCH^) valmistus 4,1 g (L) -N-/f3-/3- (asetyylitio) fenyyli/-2-okso-ok-satsolidin-5-yylimetyyli/asetamidia sekoitettiin 20 ml:ssa absoluuttista etanolia, samalla kun siihen lisättiin 5 ml 10 pyrrolidiinia. Lämpötila kohosi 40°C:seen ja kaikki kiinteä aine liukeni. Sekoittamista jatkettiin yksi tunti ja seos väkevöitiin, laimennettiin vedellä ja suodatettiin, jolloin saatiin 3,32 g tuotetta, sp. 205-209°C (hajoaa).

Esimerkki 106 1 5 (L) -N-/3-/4- (syaanimetyylitio) f enyyli/^-okso-oksat- solidin-S-yylimetyyl i7asetamidin (I; A = 4-NSCCH2S, B = NHCOCH^) valmistus

Suspensiota, joka sisälsi 1,5 g jauhettua kalium-karbonaattia dimetyyliformamidissa, sekoitettiin kuivan 20 typpikaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin 2,5 g (9,4 mmol) (L) -N-/*3-(4-merkaptofenyyli)-2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyyli_7asetamidia. Tähän seokseen lisättiin 0,65 ml klooriasetonitriiliä. Tunnin sekoittamisen jälkeen seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja 25 käsiteltiin kromatografisesti 25 cm:n silikageelipylväässä. Nopeasti liikkuvasta täplästä (eluenttina dikloorimetaanin ja metanolin seos suhteessa 9:1) saatiin 0,070 g tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista; saanto 60 mg, sp. 90,4°C Metlerin sulamispiteen määrityslaitteella.

67 8 3 2 1 6

Esimerkki 107 (L) -N-/3-/4- (asetyylitio) fenyy 1 iJr-2-okso-oksatsoli-din-5-yylimetyyli/karbamiinihapon (I; A = 4-CH3COS, B = NHCC^CH^) valmistus 5 12,0 g (48 mmol) (L)-(3—fenyyli-2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyy.li) karbamiinihapon metyyliesteriä lisättiin typ-pikaasukehän alla 60 ml:aan kloorisulfonihappoa, joka oli jäähdytetty -10°C:seen. Kiinteä aine liukeni hitaasti. Lisäys kesti 30 minuuttia. Seoksen annettiin lämmetä, 10°C:ssa 10 tapahtui hyvin nopea vetykloridin kehittyminen ja kaikki kiinteä aine liukeni. Sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia 20-25°C:ssa ja sen jälkeen reaktio pysäytettiin kaatamalla seos jään sekaan ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin typpivirrassa. Saanto oli 14,6 g; 15 sp. 155,4°C (Metler-laite).

Sulfonyylikloridi (9 g; 33,7 mmol) lisättiin seokseen, joka sisälsi 145 ml etikkahappoa, 50 ml etikkahappoanhydri-diä ja 14 g vedetöntä natriumasetaattia ja tähän seokseen lisättiin samalla hyvin sekoittaen 12 g sinkkijauhetta.

20 Seosta refluksoitiin yksi tunti, jonka jälkeen se jäähdytettiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin veden kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,42 g tuotetta. Tämä kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,22 g tuotetta, sp. 156,4 - 156,8°C.

25 Esimerkki 108 (L)- (4-merkaptofenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yylx-metyyli.7karbamiinihapon metyyliesterin (I; A = 4-SH, B = NHCOOCH3) valmistus

Seosta, joka sisälsi 2,00 g (6,17 mmol) (L)-/3-/4-30 (asetyylitio) fenyyli/-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyylil7-karbamiinihapon metyyliesteriä 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, sekoitettiin typpikaasukehän alla, samalla kun siihen lisättiin 2 ml pyrrolidiinia, sen jälkeen seosta ref-luksoitiin 30 minuuttia ja se väkevöitiin alipaineessa, 35 laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi etikkahapolla.

68 83216

Valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto 1,7 g, sp. 131,7 - 132,6°C.

Esimerkki 109 (DL) -2-amino-N-/3-/4- (1 -metyylietyyli) fenyyli_7-2-5 okso-oksatsolidin-5-yylimetyyliyasetamidin (I; A = 4-(CH3)2CH, B = NHCOCH2NH2) valmistus

Osa A

Liuosta, joka sisälsi 5 g (16,1 mmol) (DL)-2-kloori-N-/3-/4- (1 -metyylietyyli) fenyyl jJ7-2-okso-oksatsolidin-5-10 yylimetyylij^asetamidia 50 mltssa kuivaa dimetyylisulfoksidia ja 1,5 g natriumatsidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 90°C:ssa typpikaasukehän alla viisi tuntia. Seos haihdutettiin alipaineessa ja jäännöstä sekoitettiin veden kanssa. Osittain kiteinen aine erottui ja jähmettyi seisoessaan; 15 saanto 5,8 g. Tämä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,4 g tuotetta, sp. 122,4 - 123,4°C (hajoaa). Ohutkerroskromatogrammi (adsorbenttina silikageeli, eluent-tina kloroformin ja metanolin seos suhteessa 9:1) osoitti tämän lähtöaineen ja halutun tuotteen seokseksi. Tämä tuote 20 käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman perusteellisempaa puhdistamista.

Osa B

Suspensiota, joka sisälsi 3,4 g (DL) -2-atsido-N-/’3-/*4-(1 -metyylietyyli) fenyyli„7-2-okso-oksatsolidin-5-yylime-25 tyyli/asetamidia 50 ml:ssa etanolia, 5 ml vettä, 5 ml etik-kahappoa sekä 0,5 g katalyyttiä, joka sisälsi 10 % palladiumia hiilikantoaineella, sekoitettiin samalla kun siihen johdettiin vetyä dispergointiputken läpi. Reaktiota jatkettiin kolme tuntia, liuos suodatettiin ja haihdutettiin ja 30 jäännöstä sekoitettiin veden kanssa, joka tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidillä, jolloin saatiin kumimais-ta kiinteää ainetta. Tätä uutettiin etyyliasetaatilla ja • - uuttoliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.

Jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa ja suodatettiin; 35 saanto 1,4 g, sp. 82-92°C. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen 10 ml:sta etyyliasetaattia, jossa oli muutama pisara 69 83216 trietyyliamiinia, jolloin saatiin 0,84 g tuotetta, sp.

1 05-107°C.

Esimerkki 110 (L) -2-atsido-N-/3-/*4- (metyylisulf onyyli) f enyy li]-2-5 okso-oksatsolidin-5-yylimetyyliJasetamidin (I; A = 4-CH3SC>2, B = NHCOCH2N3) valmistus Käyttämällä (L) -2-kloori-N-/3-/"4- (metyylisulf onyyli) -fenyyli^-2-okso-oksatsoiidin-5-yylimetyylinäsetamidia esimerkin 109, osan A, mukaisessa atsidisubstituutioreaktiossa 10 saadaan otsikon mukainen yhdiste, sp. 188,8 - 189,8°C.

Esimerkki 111 N-/3-(4-asetyylifenyyli)-2-oksa-oksatsoi idin-5-yyli-metyyli_7asetamidioksiimin (I; A = 4-CH3C=NOH, B = NHCOCH^) valmistus 1 5 N-/"3- (4-asetyylifenyyli) -2-okso-oksatsolidin-5-yyli- metyylf/asetamidi (3,16 g) liuotettiin pyridiinin (20 ml) ja etanolin (20 ml) seokseen, johon lisättiin sitten 5 g hydroksyyliamiinihydrokloridia. Seosta refluksoitiin typpi-kaasukehän alla kaksi tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huo-20 neen lämpötilaan, jonka jälkeen liuottimet haihdutettiin ja jäännöstä trituroitiin HCl:n laimean vesiliuoksen kanssa.

- Kiinteä aine kerättiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkitey- tys etanoli-vesi-seoksesta antoi tulokseksi 1,6 g puhdasta N-/"3- (4-asetyylifenyyli) - 2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]-25 asetamidioksiimia, sp. 213-215°C.

Esimerkki 112 N-/3-(4-asetyylifenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5-yyli-metyyli/asetamidioksiimin metyylieetterin (I; A = CH3C=NOCH3, B = NHCOCH3) valmistus 30 Korvaamalla hydroksyyliamiinihydrokloridi esimerkin 111 mukaisessa menetelmässä metoksyyliamiinihydrokloridilla saatiin 1,8 g N-/'3-(4-asetyylifenyyli)-2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyylij'asetamidioksiimin metyylieetteriä, sp. 208-211°C.

Claims

70 8 3 2 1 6

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyliokso-oksatsolidinyylibentseenijohdannais-5 ten valmistamiseksi, joilla on kaava (I), '- B jossa yhdisteen L-stereoisomeerin sekä D- ja L-stereoiso- 15 meerin seosten ollessa kysymyksessä,

0 NR. Il II n A on -N02 , -SiO^Rj, -SH, -SCR4 , -COR5 , -C-R5 , -CN, -0RS , Re R5 , 5 j 5 -NR5R6, -NC0R4 , -NS(0)nR4, Cj _ 5 —alkyyli, joka mahdollises-20 ti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomil-la, tai C2_5-alkenyyli; R: on C3_4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä CN tai NR5 R6 ; -NR, R3 0 ; tai -N3 ; R4 on C:_4-alkyyli;

25 R5 on vety, C1 4-alkyyli tai sykloheksyyli; R6 on vety tai Cr.4-alkyyli; R7 on -NR5 R6 tai -0R5 ; R, on vety tai C:_4-alkyyli; R10 on vety tai C1_4-alkoksi; 30. on vety tai -N02 tai A ja Y voivat muodostaa yhdessä ryhmän -0-CH2-0-; n on 0, 1 tai 2; ?12 S f12 B on NH2 , -N—C-R13, -NS(0)2R14 tai -N3 ;

35 Rx2 on vety, C3_30-alkyyli tai C3 . 8-sykloalkyyli; R3 3 on vety, C3_4-alkyyli, joka on mahdollisesti substi- 71 8321 6 tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla; C2_4-alkenyyli ; C3_4-sykloalkyyli; fenyyli; -CH2OR15; » -CH(OR16)OR17; -CR1S; -0Ria; -CH2NH2; -CH2N3; a-aminobentsyyli; 5 -NR19R20 tai -C( NH2)R21R22; R14, Ri5» Ri6' Ri7 ja R18 ovat toisistaan riippumatta C1.4-alkyyli; Ri9 ja R2o ovat toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R21 ja R22 ovat toisistaan riippumatta vety tai fenyyli; 10 sillä edellytyksellä, että CH, 1. kun A on CH3S-, B ei ole -N-C02CH3; CH I J 2. kun A on CH3S02-, B ei ole -N-C0CH3 eikä

15 CH3 -N-C0CF3; fl2 il 3. kun A on H2NS02- ja B on -N — CR13, silloin R12 on vety; 20 4) kun A on -CN, B ei ole -N3; 5. kun A on (CH3)2CH-, B ei ole -NHC0CH2C1; ja 6. kun A on -0R5, B ei ole -NH2, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 A. (a) yhdiste, jolla on kaava III Y jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on mikä 35 tahansa sopiva poistuva ryhmä, saatetaan kosketukseen atsidi-ionin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on 83216 72 kaava IV Y ‘^>Λ '—Ν3 jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, (b) mahdollisesti pelkistetään vaiheessa A(a) saatu 10 tuote, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava V Y ‘yA A 15 \W / \_/ (V) '—nh2 jossa A on Y merkitsevät samaa kuin edellä, 20 (c) mahdollisesti saatetaan vaiheessa A(b) saatu amiini reagoimaan happokloridin tai -anhydridin tai sul-fonyylikloridin kanssa tai karboksyylihapon kanssa sopivan kytkentäaineen läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I’ 25 y χέ>6 »·> ^—B 30 0 jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja B on -NHCR13 tai -NHS(0)2R14, joissa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin edellä, 35 (d) kun A on SRX, mahdollisesti hapetetaan vaihees sa A(c) saatu tuote, jolloin saadaan yhdiste, jolla on II 73 8321 6 kaava I" γ ‘^>4. 10 jossa Y ja B merkitsevät samaa kuin kohdassa A(c) ja A on RjS(O)n-» jolloin Rx ja n merkitsevät samaa kuin edellä, tai B. yhdiste, jolla on kaava I’, jossa A on vety ja Y ja B merkitsevät samaa kuin kohdassa A(c), saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa ja sen jälkeen amii- 15 ni-, hydratsiini-, hydroksyyliamiini- tai atsidi-ionin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava I"' γ 20 1__t: 25 jossa Y ja B merkitsevät samaa kuin kohdassa A(c) ja A on RiSOj-, jossa Rx on R10RgN- tai -N3, jolloin R, ja R10 merkitsevät samaa kuin edellä, tai C, (a) yhdiste, jolla on kaava III

30 Y jossa A ja Y merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja L on 35 74 8 3 2 1 6 mikä tahansa sopiva poistuva ryhmä, saatetaan kosketukseen primäärisen amiinin tai ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava VIII

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että Y on vety; A, joka on liittynyt para-asemaan, on -S(0)nR2, -N02, 0 -li-CHj tai -CH(CH3)2;

25 Rx on C1.2-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä NR5R6; R5 on vety tai -CH3; R6 on vety tai -CH3; ja n on 0, 1 tai 2, kun Rx on alkyyli tai substituoitu alkyy-30 li, ja n on 2, kun Rx on -NR,R10.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että O B on -NH-ft-R13;

35 R13 on vety, -CH3, -0Rie, -CHC12, -CH2C1 tai -CH2OR15; jol loin il 75 8 3 2 1 6 R15 on C^-alkyyli; ja R18 on C1.4-alkyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettavan yhdisteen ste- 5 reokemiallinen rakenne on H' V— B jossa A on -S(0)CH3, -S-CH3, -S(0)2CH3, -S02NH2, -COCH3 15 H O H 0 HO tai -CH(CH3)2; ja B on -N-fc-CH3, -N-Ö-OCH3 tai -h-C-CHCl2.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 20 (L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsoli- din-5-yylimetyyli]karbamiinihapon metyyliesteri, ( L)-N-[3-[4-(metyylitio)fenyyli]-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]karbamiinihapon metyyliesteri, (L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsoli-25 din-5-yylimetyyli]formamidi, (L)-N-[3-[4-(metyylisulfonyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsoli-din-5-yylimetyyli]asetamidi, ( L)-N-[3-[4-(metyylitio)fenyyli]-2-okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidi,

30. L)-N-[3-[4-(aminosulfonyyli ) f enyyli] -2-okso-oksatsolidin- 5-yylimetyyli]asetamidi, (L)-N-[3-14—(metyylisulfinyyli)fenyyli]-2-okso-oksatsoli-din-5-yylimetyyli]asetamidi, ( L)-2,2-dikloori-N-[3-(4-(metyylisulfonyyli)fenyy1i]-2-35 okso-oksatsolidin-5-yylimetyyli]asetamidi, (L)-N-[3-(4-isopropyylifenyyli)-2-okso-oksatsolidin-5- 76 8321 6 yylimetyyli]asetamidi tai (L) -N- [ 3- (4-asetyylif enyyli) -2-okso-oksatsolidin-5-yylime-tyyli]asetamidi.

5 Y 'myA (viii) ^ ^— NHR1^ 10 jossa A, Y ja R12 merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), (b) mahdollisesti käsitellään vaiheessa B(a) saatua amiinia kohdassa A(c), A(d) tai B kuvatulla tavalla, jol-15 loin saadaan vastaavasti yhdiste, jolla on kaava I', I" fr2? fr2 tai I'", jossa B on -N-C-R13 tai -N-S(0)2R14 ja A, Y, R12, R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin kaavassa I.

6. Välituotteena kaavan I mukaisten yhdisteiden 5 valmistuksessa käyttökelpoinen yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on kaava Ia >— nh2

15 L-stereoisomeerina tai D- ja L-stereoisomeerien seoksena-

7. Välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valistuksessa käyttökelpoiset yhdisteet, tunnetut siitä, että niillä on kaava Ib 20 <2X0, ° X—f \ S il '—n-c-r13 25 jossa, yhdisteen L-stereoisomeerin sekä D- ja L-stereoiso-meerin seosten ollessa kysymyksessä, R13 on C1_4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yh-30 dellä tai useammalla halogeeniatomilla. li 77 83216