NO163451B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminomethyloxooxazolidinylbenzenderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye aminomethyloxooxazolidinylbenzenderivater innbefattende sulfider, sulfoxyder, sulfoner og sulfonamider.

For tiden finnes det ikke noe antibakterielt produkt som utviser alle de trekk som anses som fordelaktige. Det foregår en kontinuerlig utvikling av resistensen av bak-teriestammer. En reduksjon av allergiske reaksjoner og irri-tasjon ved injeksjonsstedet, og bedre biologisk halveringstid (dvs. lenger in vivo-aktivitet) er for tiden ønskelige trekk ved antibakterielle produkter.

US patentskrift 4 128 654 beskriver blant annet forbindelser av formelen

hvor A = RS(0) ;

X = Cl, Br eller F;

R = C-^-C-j alkyl; og

n = 0, 1 eller 2.

Forbindelsene er angitt å være anvendbare for kon~

troll av sopp og bakteriesykdommer på planter.

US patentskrift 2 9 607 beskriver derivater av 5-hydroxymethyl-3-substituert-2-oxazolidinoner av formelen

hvori R er H, F, CH^ eller CF^. Slike forbindelser er angitt å ha antidepressiv, beroligende, sedativ og antiinflammatori:?-ke egenskaper.

US patentskrift 4 250 318 beskriver antidepressive forbindelser av formelen

hvori R' blant annet kan være en para-n-pentylaminogruppe, en SR-^-gruppe hvori R-^ er C^-Cs-alkyl eller en acetylmethylthio-gruppe. US patentskrift 4 340 606 beskriver antibakterielle midler av generell formel

hvori

R-L = CH3, C2H5, CF2H, CF3 eller CF2<C>F2<H>; og X = OR2 (R2 = H eller forskjellige acylgrupper).

US patentskrift 3 687 965 beskriver forbindelser av formelen

hvori

N(R^)(R2) betegner enten et dialkylaminoradikal hvori alkyl-delen har 1 til 5 carbonatomer, eller et heterocyklisk amino-radikal som kan være substituert med et alkylradikal med 1 - 5 carbonatomer, eller med et pyrrolidinocarbonylmethylradikal, og R^ betegner et feny.lradikal som kan være substituert med én eller flere av de følgende radikaler:

et alkoxyradikal med 1-5 carbonatomer,

et halogenatom;

et trifluormethylradikal eller

et carboxylradikal som kan være forestret.

Patentskriftet angir at disse forbindelser utviser hypotensiv, vasodilatereride, spasmolytisk, sedativ, myorelak-serende, analgetisk og antiinflammatorisk aktivitet. Det angis ingen ting om noen antibakterielle egenskaper.

Belgisk patentskrift 892 270 beskriver monoamin-oxydaseinhibitorer av formelen

hvori R er H, C-^-C^ alkyl eller propargyl ;

Ar er fenyl, eventuelt substituert med halogen eller trifluormethyl;

n er 0 eller 1 og

X er -CH2CH2-, -CH=CH-, en acetylengruppe eller

-CH20-.

US patentsøknad 56 7 411 som en cip av US patent-søknad 417 56 9 beskriver antibakterielle midler av formelen

hvori, for ■£ og blandinger av d og £. stereoisomerene av

R^ og R4 er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3 - 8 carbonatomer;

R5 er NR3R4 eller OR3;

Rg er alkyl med 1-4 carbonatomer,

R7 er alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer;

Rg og Rg er uavhengig alkyl med 1-4 carbonatomer,

R-j^ er alkyl med 1-12 carbonatomer;

<R>^2 H, alkyl med 1-5 carbonatomer, CH2OH eller CH2SH;

X er Cl, Br eller I;

Z er et fysiologisk akseptabelt kation;

m er 2 eller 3;

n er 0 eller 1; og

p er 3, 4 eller 5;

og når R^q er alkyl med 1-3 carbonatomer, kan R^

også være CH-^SfCOg hvor q er 0, 1, eller 2;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ingen av de angitte publikasjoner eller noen av de kjente publikasjoner beskriver de nye antibakterielle forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen utviser anvendbar antibakteriell aktivitet i både in vitro og in vivo-tester.

Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel

hvori, for 1, og blandinger av d og £-stereoisomerene av

<0> NR? forbindelsen, A er -N02 , -SIO)^, -SH, -SCR4, -COR5, -C-R5,

<*>5 <*>5 -CN, -0R5, -NRj-Rg, -NCOR4, -NS(0)nR4, alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer;

R^ er C^-C^ alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, CN, NR5Rg eller C02Rg, eller R^^ er C2~C4 alkenyl, -NR^R^q, -N3,

R4 er alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med etteller flere halogenatomer;'

R^ og Rg er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer;

R7 er -NR5Rg eller ~0R5;

Rg er H eller alkyl med'1-4 carbonatomer;

R9 er H, C1-C4 alkyl eller C3-Cg cycloalkyl;

Rl0 er H, C-^- C^ alkyl, C2~C4 ålkenyl, <C>3~C4 cycloalkyl,

-ORg eller ~nrh<r>ij_<A>'

R^-j^ og RllA er uavhengig H eller C1~C4 alkyl,

Y er H, F, Cl, Br eller N02, eller A og Y kan sammen være

-0-CH2-0; Z er et fysiologisk akseptabelt kation; n er 0, 1 eller 2; ^12 ° ^12 B er -NH2, -N C-11^' -N S (0) uR14 eller N3; R12 er H, C^-C^ aikyl eller C3"Cg cycloalkyl; R13 er H; C1~C4 alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; <C2-C>4 alkenyl; C3~C4 cycloalkyl; fenyl; -CH2O<R>15<; >0 -CH(OR16)OR17; -CH2S(0)vR14; CRi5; "0Rl8; "SR14; -C<H>2<N>3;

-NR19R20 eller C(NH2)R2^<R>22'

R^4 er C^-C4 alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer;

R15 er H eller G1~C4 alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer;

R16 og R17 er uavhengig <C>1-C4 alkyl, eller er sammen -(CH2)m-; <R>l8 er C1-C4 alkyl eller Cy-C-^ aralkyl;

R X9 og <R>20 er uavhengig H eller Ci-C4 alkyl;

<R>21 og R22 er uavhengig H, <C>1-C4 alkyl, <C>3-C6 cycloalkyl, eller fenyl;

u er 1 eller 2;

v er 0, 1 eller 2; og

m er 2 eller 3;

eller farmasøytisk egnede salter derav, forutsatt at:

1) når A er CH3S-, er B ikke 4) når A er -CN, er B ikke -N3;

5) når A er (CH3)2CH er B ikke NHC0CH2C1 .

Foretrukne på grunn av deres antibakterielle aktivitet og enkle syntese eller begge er forbindelser av generell formel I hvori A er CH3S-, CH3S0-, CH3S02-, acetyl, H2NS02-isopropyl eller nitro, og B er formamid, acetamid, methylcarbamat, kloracetamid, dikloracetamid eller ureid.

Foretrukne på grunn av høy antibakteriell aktivitet er forbindelser av generell formel I hvor A er CH3S02~ eller acetyl, og B er formamid, acetamid eller methylcarbamat .

Spesifikt foretrukne på grunn av deres høye antibakterielle aktivitet er følgende forbindelser: • ( «,)-N-[3-[4- (methylsulfonyl) fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]carbaminsyre, methylester; • ( i) -N-[3-[4-(methylthio)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]carbaminsyre, methylester; « ( £) -N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-formamid; • ( £) -N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5- ylmethyl]acetamid; (£)-N-[3-[4-(methylthio)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yl- me thyl ]-acetamid; (£)-N-[3-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5- ylmethyl]-acetamid;' (£)-N-[3-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5- ylmethyl]acetamid; • ( i)- 2,2-diklor-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid; • (£)-N-[3-(4-isopropylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl-methyl]-acetamid; og • ( £) -N-[3-(4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid.

Nye mellomprodukter av formelen:

hvori, for £ , og blandinger av d og £ stereoisomerer av forbindelsen

R12 er H, C^-C-^ alkyl eller C3-Cg cycloalkyl, og nye mellomprodukter av formelen:

hvori, for £ og blandinger av d og £ stereoisomerer av forbindelsen, R12 er H, C1-C1Q alkyl eller C3-Cg cycloalkyl; R, 3 er H» cl~c4 alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer; C2~C4 alkenv1'<c>3~c4 cycloalkyl; fenyl; -CH2OR15; -CH(OR16)OR1?; -CH2S(0)VR14;

o

fl

C<R>^^<;> -OR-^g; -SR^4; aminoalkylgruppene valgt fra a-aminosyrer slik som glycin, L-alanin, L-cystein, L-prolin, og D-alanin; ~NRi9R20' eller C(NH2)R2iR22' R-^4 er C-^-C^ alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer;

R^5 er H eller C-^-C^ alkyl, eventuelt substituert med én eller flere halogenatomer;

R-^g og R^7 er uavhengig C-^-C^ alkyl, eller er sammen

-(<CH>2>m-'

Rl8 er C1~C4 alkyl eller Cy-C^ aralkyl;

R^g og R2q er uavhengig H eller C-^-C^ alkyl;

R2^ og R22 er uavhengig H, C-^-C^ alkyl, C^-Cg cycloalkyl, fenyl, eller er sammen ~(CH2^s~'

m er 2 eller 3;

V er 0, 1 eller 2; og

s er 2, 3, 4 eller 5, er beskrevet i avdelt søknad 892178 .

Forbindelsene av formel I inneholder minst ett chiralt senter, og eksisterer som sådanne som to individuelle isomerer eller som en blanding av begge. Oppfinnelsen angår fremstilling av den venstredreiende isomer ( l) såvel som blandinger inneholdende både d og C isomeren. Et ytterligere chiralt senter er tilstede når A er R^SfO^ og n er 1, og oppfinnelsen angår fremstilling av begge de mulige isomerer ved dette senter. Ytterligere chirale sentra kan være tilstede i gruppen B, og oppfinnelsen angår fremstilling av alle mulige stereoisomerer i gruppen B.

For oppfinnelsens formål er ^-isomeren av forbindelsene av formel I beregnet å omfatte forbindelser av føl-gende konfigurasjon:

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) for fremstilling av forbindelser hvori B er N3, at en forbindelse av generell formel hvor L er en forlatende gruppe, omsettes med NaH3 eller KN3; b) for fremstilling av forbindelser hvori B er NH2, at en forbindelse av formel

hvori A-gruppen kan være -H eller en hvilken som helst av de tidligere viste bortsett fra hvor R er -N^, reduseres,

c) for fremstilling av forbindelser hvori B er

<R>12<0>

-N - C-R13; at en forbindelse av generell formel

hvori R^2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et syreklorid eller anhydrid av generell formel

0 0

■t 11

<R>13-C<->C1 eller (R13<->C)2o hvori R13 har den ovenfor angitte betydning,

d) for fremstilling av forbindelser hvori B er R <0>

-N - C -Rj^f at en forbindelse av generell formel

omsettes med et amid av formel R-^CONH i form av et natrium- eller kaliumsalt, i nærvær av en katalysator, hvori R^2 og R^ nar de ovenfor angitte betydninger og gruppen A kan være -H eller en hvilken som helst av de tidligere angitte grupper bortsett fra når A er S(0)nR1 og R-j^ er NRgR^g kan Rg, R1Q, og R11A ikke

være H,

e) for fremstilling av forbindelser hvori B er

<R>12

-N-S-(0)uRl4 hvori R12'<R>14 og u har de ovenfor angitte

betydninger,

i) at en forbindelse av generell formel:

hvori L er en forlatende gruppe slik som I, Cl, Br, benzensulfonyloxy toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy, og hvori A er H eller hvilken som helst av de tidligere angitte grupper bortsett fra når A er R1S(0)n og R-^ er NRgR10 kan Rg, R10' RH og R11A ikke være H, omsettes med et anion av et sulfonamid av generell formel

i nærvær av en katalysator, eller

ii) at en forbindelse av generell formel

hvori A og R^2 har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med en forbindelse av formel R-^4S(0)uX hvori R^4, X og u har de ovenfor angitte betydninger.

De foregående alternative fremgangsmåter illustreres nærmere i de etterfølgende reaksjonsskjemaer.

Synteser

Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles som følger:

hvori Rz kan være 4-tolyl, fenyl, 4-klorfenyl, C-^-C^ alkyl eller haloalkyl, som som trifluormethyl.

Når syntesevei a) anvendes kan gruppen A være -H eller hvilke som helst av de tidligere viste grupper bortsett fra hvor R^ er -N-^. Når synteseveien b)

anvendes kan gruppen A være -H eller hvilke som helst av de tidligere viste grupper bortsett fra når A er Ris(°)n 0<3 Ri er NRqR^q, kan Rg, R-^n, RH og R11a *^ke være H-

Forbindelsene av formel (II) kan omdannes til sulfo-natestere (III) ved omsetning med det egnede sulfonylhalogenid eller sulfonsyreanhydrid i et løsningsmiddel pluss en base, eller i et basisk organisk løsningsmiddel slik som pyridin. Når A-gruppen har et sulfonamidhydrogen er,det ønskelig å anveri.de pyridin eller andre milde basiske løsningsmidler slik som picoliner eller collidiner. Som løsningsmidler kan 1,2-dimethoxyethan, dioxan, bis-(2-methoxyethyl)ether,•N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMAc), acetonitril eller tetramethylensulfon anvendes. Som base kan triethylamin, N-methylmorfolin, tributylamin eller én av de heterocykliske baser anvendes.

Forbindelsene av formel (III) kan omsettes med natrium, kalium, lithium, cesium eller rubidiumazider i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, N-methylpyrroli-don, DMAc, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetramethylurea, hexa-methylfosforamid (HMPA) sammen med den egnede katalysator slik som 18-krone-6 i stedet for natrium og kaliumazid og 12-krone-4 i stedet for lithiumazid. Denne reaksjon utføres fra 60

til 125° C, hvor den foretrukne temperatur er 70 til 90° C. Produktene er azider av struktur (IV).

Azidene (IV) kan reduseres ved hvilke som helst av flere metoder, innbefattende hydrogenering over palladium-på-carbon. Det er også mulig å redusere azidene ved behandling med 1,3-propandithiol og en base slik som triethylamin, Azidene kan også reduseres til aminer ved hydrogensulfid og ved trivalente fosforforbindelser slik som trimethylfosfin og trimethylfosfitt, og med mercaptaner slik som mercaptoeddik-syre. Reduksjon med hydrogen kan best anvendes hvor A er hydrogen, men kan også anvendes hvor A er en hexavalent svovel-holdig gruppe. Reduksjonen utføres under anvendelse av et løsningsmiddel, slik som ethanol, methanol, 1,2-dimethoxyethan, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller isopropanol. En løsning kan omrøres ved omgivende temperatur med palladium-på-trekull-katalysator tilstedeværende, og hydrogenet kan innføres ved atmosfæretrykk gjennom en glassfritte. I enkelte tilfeller er reduksjonen eksoterm.

Reduksjonen ved bruk av 1,3-propandithiol utføres

i methanol eller andre alkoholiske løsningsmidler inneholdende en ekvivalent mengde av triethylamin, ved oppvarming inntil N2-utviklingen finner sted. Ved omgivende temperatur finner det sted en langsom reduksjon. Temperaturer på 2 0 til 10 0° C kan

anvendes, og temperaturer på 40 til 60° C er foretrukne. Oppvarming av et azid (IV) med trimethylfosfittbevirker en hurtig utvikling av N2- Reaksjonen kan utføres i 1,2-dimethoxyethan eller bis-(2-methoxyethyl)ether og det urene mellomprodukt gir ved hydrolyse med vann eller syre det ønskede amin (V).

Aminomethylforbindelsene (V) acyleres ved omsetning av aminet med et syreklorid eller anhydrid i et basisk løs-ningsmiddel slik som pyridin eller ved omsetning i et vannblandbart løsningsmiddel slik som THF eller 1,2-dimethoxyethan i nærvær av en vandig base slik som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, natriumbicarbonat eller natriumcarbonat. Når pyridin anvendes som løsningsmiddel for reaksjonen, tilsettes syrekloridet eller anhydridet til blandingen ved 0 til 10° C. Reaksjonen kan utføres ved mellom -30 og 50° C. Med meget reaktive syreklorider eller anhydrider slik som trifluormethan-sulfonylklorid eller anhydrid utføres reaksjonen fortrinnsvis ved -60 til -40° C. Acyleringer under anvendelse av vandige baser utføres ved omrøring av aminet (V) i et vannblandbart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethan eller dioxan, og tilsetning av 1 - 5 N NaOH for å holde blandingen basisk etter som syrekloridet eller anhydrid tilsettes, mens temperaturen holdes mellom -5 og 20° C. Forbindelsene (V) kan også acyleres ved hvilke som helst av de standard peptidsyntesemetoder hvor den fri syre omsettes med aminet under anvendelse av N,N-dicyclohexylcarbodiimid, eller hvor et blandet anhydrid først dannes fra syren under anvendelse av en klorformiatester og en tertiær base slik som diethyl-amin, etterfulgt av omsetning med aminet. I den blandede anhydridprosedyre tillates den syre som anvendes å reagere med et klorformiat slik som ethylklorformiat i isobutylklorformiat

i et løsningsmiddel slik som THF, DMF eller 1,2-dimethoxyethan, i nærvær av en tertiær base slik som triethylamin eller N-methylmorfolin ved -30 til 10° C. Til denne blanding tilsettes aminet (V) og blandingen omrøres ved -10° C i 1 - 5

timer. Når N,N-dicyclohexylcarbodiimid anvendes som konden-seringsmiddel kan betingelsene og løsningsmidlene være de samme men det er ofte fordelaktig å tilsette N-hydroxyfthali-mid eller N-hydroxysuccinimid.

Disse aminer kan enn videre acyleres ved omsetning med estere slik som methyldikloracetat, ethyltrifluoracetat eller n-butylformiat. Ved denne metode kombineres aminet (V) med esteren og et løsningsmiddel slik som 1,2-dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)ether eller toluen (i enkelte tilfeller kan esteren anvendes som løsningsmidlet) og blandingen oppvarmes til tilbakeløpskokning inntil reaksjonen har vist seg å være fullstendig slik som ved tynnskiktskromatografi. Mer reaktive estere slik som p-nitrofenylestere, pentafluorfenylestere, thioestere, enolestere, N-hydroxyfthalimidestere, N-hydroxy-succinimidestere, 1-hydroxybenzotriazolestere, 2,4,5-triklor-fenylestere og pentaklorfenylestere kan anvendes. Andre acy-leringsmidler slik som acylazider, acylimidazoler og acyl-fosfater kan enn videre anvendes.

Når syntesevei b) anvendes tillates sulfonatesteren (III) å reagere med et amid i form av dets natrium eller kaliumsalt, dannet under anvendelse av NaH, KH eller KC^Hg-t i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, DMAc, HMPA, N-methylpyrrolidinon eller tetramethylensulfon. Til saltet tilsettes sulfonatesteren (III) og blandingen oppvarmes til 30 til 150° C. En katalysator slik som 18-krone-6 kan anvendes. Oppvarmingen fortsettes i 3 - 50 timer.

I reaksjonsskjerna 1. kan utgangsforbindelsen (II) være d£- (racematet) eller £-isomeren. £-isomeren er en for-løper for de foretrukne Jl-amider (VI) .

Når den acylerende gruppe er avledet fra en a-amino-syre og R, 3 inneholder en aminofunksjon, er det nødvendig å beskytte denne aminofunksjon med én av de vanlig anvendte beskyttende grupper slik som benzyloxycarbonyl, t-butyloxy-carbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl eller fthaloyl. Etter acyleringen fjernes den beskyttende gruppe med en av standard-metodene overfor hvilken oxazolidinonringen er inert. Benzyloxycarbonylgruppen kan fjernes ved hydrogenering i et løsnings-middel slik som methanol, DMF, eddiksyre eller blandinger av disse løsningsmidler, under anvendelse av en katalysator slik som 10 % palladium-på-carbon eller palladium-sort (100 til 500 mg katalysator pr. mmol av forbindelse). Alternativt kan benzyloxycarbonylgruppen fjernes ved oppløsning av forbindelsen i eddiksyre, tilsetning av et likt volum 4 N HBr i eddiksyre, og holde løsningen ved romtemperatur i 1 til 5 timer. Na<->t-butyloxycarbonyl-gruppene fjernes ved hydrolyse med trifluoreddiksyre ved romtemperatur.

Forbindelser av formel (I) som kan fremstilles

under anvendelse av prosedyrene i reaksjonsskjema 2 er de hvori A er H eller en hvilken som helst av de tidligere viste grupper bortsett fra når A er R1S(0)n og R^ er NRgR1Q kan Rg, <R>l0'Rn og R11A ikke være H- L kan være en hvilken som helst forlatende gruppe slik som I, Br, Cl, benzensulfonyloxy, 4-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy. I vei a) tillates forbindelsen (VII) å reagere med ammoniakk eller et amin i et løsningsmiddel slik som ethanol ved temperaturer fra 50 til 150° C. Hvor aminet eller løsningsmidlet er lavtkokende utføres reaksjonen i et forseglet kar for å tillate at den ønskede temperatur kan nåes. Løsningsmidlet kan være ethanol, DMF, DMAc, N-methylpyrrolidon-tetramethylensylfon eller HMPA. Reaksjonstiden kan være 1 til 2 4 timer. Hvor (VII) er optisk aktiv (dvs. £-isomer) er produktet optisk aktivt. Acyleringen av produktet VIII utføres som beskrevet for Reaksjonsskjema 1, vei a).

Reaksjonen av (VII) med anionet av et sulfonamid vist i Reaksjonsskjema 2, vei b) utføres i et polart løsnings-middel slik som DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylensulfon eller HMPA. I enkelte tilfeller kan anvendelse av en katalysator slik som 18-krone-6 forbedre reaksjonen. Temperaturer på fra 50 til 150° C kan anvendes, og reaksjonstiden kan variere mellom 2 og 4 8 timer.

Alternativt kan sulfonamidene (IX) fremstilles ved omsetning av aminet (VIII) med et sulfonylhalogenid i nærvær av en base slik som triethylamin eller et basisk løsnings-middel slik som pyridin (vei c).

R 0 Forbindelser av formel I, hvori B er -N CRi3

hvori Rl3 ikke er CH(OR^g)0R17 eller CJ^N.^ kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 3. Halogensulfoneringen (spesielt klorsulfonering) som vist i Reaksjonsskjema 3, vei a) kan ut-føres ved å tilsette forbindelsen av formel VI hvori A er H til klorsulfonsyre eller fluorsulfonsyre ved romtemperatur i fravær av løsningsmiddel. Temperaturen kan være 10 til 100° C, og foretrukne temperaturer er 15 til 35° C. Et løsningsmiddel som er inert overfor klorsulfonsyre eller fluorsulfonsyre kan anvendes (eksempler innbefatter carbontetraklorid, nitroben-zen eller et fluorcarbon) men anvendelse av rent klorsulfonsyre eller fluorsulfonsyre foretrekkes.

Sulfonylkloridet eller fluoridet (X) kan deretter omsettes ved prosedyren vist i Reaksjonsskjema 3, vei b), med ammoniakk, et mono- eller disubstituert amin, et hydroxylamin eller et hydrazin i et løsningsmiddel slik som THF, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, bis-(2-methoxyethyl)ether eller DMF. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer på -20 til 40° C, og temperaturer på -10 til 10° C er foretrukne.

Sulfonylkloridet eller fluoridet (X) kan omsettes med natriumazid eller kaliumazid i en blanding av aceton og vann under dannelse av sulfonylazidet (XII) som vist i Reaksjonsskjema 3, vei c). Andre vann-blandbare løsningsmidler slik som acetonitril, DMF, 1,2-dimethoxyethan, THF eller dimethylsulfoxyd kan anvendes i stedet for aceton. En vandig løsning av natriumazid tilsettes til aceton, blandingen avkjø-les i et isbad, sulfonylhalogenidet (X) tilsettes og blandingen tillates å anta romtemperatur. Reaksjonen kan utføres ved

-10 til 20° C. Foretrukne temperaturer er -5 til 10° C. Sulfonylklorddene (X) kan reduseres etter flere metoder som vist i Reaksjonsskjema 3, vei d). Anvendelse av zinkmetall tilsatt til en varm blanding av eddiksyre, eddiksyreanhydrid og natriumacetat gir S-acetatene (XIII) i godt utbytte. Dette utføres ved blandingens tilbakeløpstemperatur, men kan utføres ved mellom 50 og 120° C. Alternativt kan sulfonylhalogenidene reduseres under anvendelse av zink i eddiksyre under dannelse av mercaptanene (XIV). Reduksjonen kan også utføres under anvendelse av et jodid slik som tri-methylsilyljodid eller blandinger av trimethylsilylklorid og natriumjodid i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan, benzen eller toluen, under omrøring i et temperaturområde på

0 til 50° C, hvor de foretrukne temperaturer er mellom 20 og 30° C. Denne reduksjon gir disulfidet som deretter reduseres med natriumborhydrid i et alkoholisk løsningsmiddel slik som methanol. Disulfidet kan også reduseres med dithiothreitol eller med zink og syre. Produktet er mercaptanene (XIV).

Om ønsket kan mercaptanene alkyleres med halogenidene R^-L under dannelse av sulfidene (XV). Denne reaksjon kan utføres under anvendelse av base slik som kaliumcarbonat, natriura-methoxyd, natriumethoxyd eller kalium t-butoxyd. Alkyleringen kan utføres under anvendelse av natriumhydroxyd i dimethylsulfoxyd.

Reaksjonene i Reaksjonsskjema 3 kan utføres ved å starte med £-isomeren av formel (VI) hvori A = H, under dannelse av produkter av denne foretrukne £-form (den ovenfor viste foretrukne konfigurasjon).

Nitreringen vist i Reaksjonsskjema 4, vei a) utføres ved tilsetning av forbindelsen av formel (VI) (A=H) til konsentrert svovelsyre inneholdende en ekvivalent salpetersyre. Nitrat kan tilsettes i form av et salt slik som kaliumnitrat. Nitreringsblandingen avkjøles til -5° C, holdes under 0° C under tilsetningen og tillates deretter å oppvarmes til romtemperatur. Nitreringen kan utføres ved temperaturer på -20 til 15° C over en tideperiode på 30 til 180 minutter.

Ved nitreringen vist i Reaksjonssjema 4, er det blitt funnet at en viss ortho-nitrering finner sted såvel som dannelsen av 2,4-dinitroforbindelse. Disse produkter kan iso-leres under anvendelse av preparativ kromatografi, og/eller krystallisering. Ortho-nitroforbindelsen kan fremstilles i større mengder ved nitrering i eddiksyre ved dannelse av acetylnitrat. Dinitro-forbindelsen kan lett fremstilles under anvendelse av et høyere molarforhold av det nitrerende middel.

Nitroforbindelsene (XVI, XVII, XVIII) kan reduseres under anvendelse av Raney-nikkelkatalysator og hydrazin, eller ved katalytisk hydrogenering i en Parr-rister under et hydrogen-trykk på'0,7 - 3,5 kg/cm under anvendelse av palladium-på-carbon som katalysator. Produktene er anilinene (XIX). Anilinene (XIX) kan acyleres under anvendelse av et acylhalogenid eller et acylanhydrid i nærvær av en organisk base slik som pyridin eller triethylamin eller N-methylmorfolin; eller under anvendelse av vandig natriumhydroxyd i et organisk løsnings-middel slik som tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller DMF. En katalysator slik som 4-dimethylaminopyridin kan anvendes.

På lignende måte kan anilinene omsettes med et sulfonylhalogenid under dannelse av sulfonamidene. Amidene (XX) og sulfonamidene (XXII) kan i sin tur alkyleres under anvendelse av base og det egnede alkylhalogenid, alkylsulfonat eller sulfat-ester.

En alternativ syntese av glycinamidene av formel I

<R>12<0>

hvori Ber N C-R13 hvori R13 er CH2NH2 såvel som forbindelser hvoriR13 er CH2N3 er vist i Reaksjonsskjema 6.

Glycinamider (XXXI) kan fremstilles ved å danne kloracetyl eller bromacetyl eller jodacetylforbindelser

(XXIX) etterfulgt av omsetning av disse med natriumazid i dimethylsulfoxyd eller andre dipolare aprotiske løsningsmid-ler under dannelse av azidoacetylforbindelsene (XXX). Azidoacetylforbindelsene kan deretter reduseres med hydrogen under anvendelse av eh palladiumkatalysator eller ved hvilken som

helst av de andre reduksjonsmetoder slik som 1,3-propandithiol og triethylamin, thioglycolsyre eller hydrogensulfid. Produktene er glycinamidene (XXXI).

ii '

RR7 Forbindelsene av formel I hvori A er -C-R5

erholdes som vist i Reaksjonsskjema 7.

Omsetning av ketonene (XXXII) med et hydroxylamin eller hydroazin gir det tilsvarende oxim eller hydrazonderi-vat (XXXIII). Reaksjonen utføres i en løsningsmiddelblanding av pyridin i ethanol ved en temperatur på 50° C til løsnings-middelblandingens tilbaketløpstemperatur.

En alternativ syntese av forbindelser av struktur (V) utføres som vist i Reaksjonsskjema 8.

I reaksjonsskjema 8 kan A være H eller en hvilken som helst av de tidligere viste grupper bortsett fra at når A er R^S(0)n, kan R-|_ ikke være <N>3 og når R-^ er NRgR10 kan Rg, R16' Rll og R11A ^k'ce være H- L kan være en hvilken som helst egnet forlatende gruppe slik som I, Br. Cl, benzensulfonyloxy, 4-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy. Reaksjonen utføres under oppvarming til temperaturer på 2 5 til 150° C i et dipolart aprotisk løsningsmiddel slik som DMF, DMAc, N-methylpyrrolidinon, tetramethylensulfon eller HMPA. Fthalimidgruppen fjernes deretter ved behandling med hydrazin i alkohol ved 2 0 til 50° C i 5 - 30 timer, etterfulgt av justering til nøytral pH med syre. En alternativ metode er først å reagere (XXXVIII) med natriumsulfid, derettet dehydrogenere med N,N-dicyclo-hexylcarbodiimid etterfulgt av omsetning med hydrazin og deretter behandling med fortynnet syre. Den sistnevnte metode er meget mild.

Forbindelser hvori A er -S(0)R1 eller -S(0)2R1

kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 9.

Sulfider av struktur (XXXIX) hvori R12°9 R^3 er som ovenfor definert kan oxyderes til sulfoxyder med struktur (XL) under anvendelse av en ekvivalent av et oxydasjonsmiddel. Det foretrukne oxydasjonsmiddel er en vannoppløsning av selendioxyd inneholdende hydrogenperoxyd.

Andre oxydanter som kan anvendes innbefatter jod-benzendiklorid i en pyridin-vannblanding, eller tetrabutyl-ammoniumperjodid i tilbakeløpskokende kloroform. Sterke oxydanter slik som m-klorperoxybenzoesyre eller pereddiksyre kan anvendes, og blandingene inneholdende varierende mengder av sulfid, sulfoxyd og sulfon kan separeres ved konvensjo-nelle teknikker slik som kromatografi.

Anvendelse av to ekvivalenter av et sterkt oxy-derende middel slik som m-klorperoxybenzoesyre resulterer i sulfonet (XLI).

Alkoholene (II) og halogenidene (VII) som er nød-vendige som utgangsmaterialer er lett tilgjengelige ved en hvilken som helst av et utall av standardmetoder for fremstilling av oxazolidoner. [M.E. Dyen og D. Swern, Chem, Rev., 67, 197 - 246 (1967)]

Blandt disse metoder er to som er verdt å merke

seg på grunn av variasjonene av de fremstilte forbindelser illustrert i Reaksjonsskjema 10.

Farmasøytisk egnede salter av forbindelser av formel I kan fremstilles på et utall av måter kjent innen faget. I definisjonen av R-^ innbefatter kationer antydet ved Z alkali og jordalkalimetallioner slik som K<+>, Mg<++>, Ca<++>, Li<+>, Na<+> og tetraalkylammonium. Hvor B er -NH2 eller hvor R^q inneholder en aminogruppe og A ikke er S(0)nNXZ, innbefatter farmasøytisk egnede salter de som erholdes ved behandling med eddiksyre, saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, ravsyre, fumarsyre, ascorbinsyre og glutarsyre.

E ksempel 1

Fremstilling av (dj£)-5-azidomethyl-3-[4-(methylsulfonyl) - fenyl]- 2- oxazolidinon ( I; A- 4- CH3 S02, B=N?j Del A

Fremstilling av (d&)-5-jodmethyl-3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]- 2- oxazolidinon

En blanding av 50 g (34 5 mmol) (d£)-5-klormethyl-3-[4-methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon og 100 g natriumjodid i 300 ml 2-butanon ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i 1 liter is og vann, natriumsulfitt ble tilsatt inntil alt av den gule jodfarve var forsvunnet, og blandingen ble filtrert og vasket med vann under dannelse av 61,7 g jodmethylforbin-delsen med sm.p. 175,5 - 177° C. Dette materiale ble omkrystallisert fra 370 ml acetonitril under dannelse av 44,8 g med sm.p. 177,5 - 179° C.

Del B

En blanding av. 7,6 g (20 mmol) (d£)-5-jodmethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon og 4 g natriumazid

i 150 ml tørr DMAC ble oppvarmet til 125° C i 3 timer. Det ble deretter helt over i is og vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform tre ganger, og ekstraktene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til en halvfast pasta. Produktet ble omrørt med ether, ble filtrert og tørket under dannelse av 4,7 g. Dette ble omkrystallisert fra 14 ml acetonitril under dannelse av 2,2 g azidomethylforbindelse, sm.p. 152,5 - 153,5° C.

Eksempel 2

Fremstilling av (£)-5-azidomethyl-3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl ]- 2- oxazolidinon ( I; A^- MeSC^, B~ N3)

Del A

Fremstilling av (£)-5-hydroxymethyl-3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat (I; A=4-MeS02, B=OSQ2C6H4 Me)

En løsning av 5,00 g (&)-5-hydroxymethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 30 ml pyridin (tørr)

ble omrørt ved 0 - 5° C, og en løsning av 3,7 g p-toluensulfonylklorid i 10 ml pyridin ble langsomt tilsatt. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time, og blandingen ble krystallisert ned til en halvfast masse. Noen få dråper vann ble tilsatt under utvikling av varme. Blandingen ble helt over i en vann-isblanding, ble filtrert og vasket med vann. Produk.tutbyttet var 4,02 g, sm.p. 187,1 - 188,6° C.

Del b

En blanding av 3,5 g (£)-5-hydroxymethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat

og 2 g natriumazid i 20 ml DMF ble oppvarmet til 90 - 100° C. Etter 1 time ble blandingen avkjølt og fortynnet med isvann, produktet ble krystallisert og ble filtrert og vasket godt med vann. Utbytte 1,25 g, sm.p. 14 6,5 - 14 8,5° C. Dette produkt kan krystalliseres fra methanol under dannelse av et produkt som smelter ved 148,9 - 149,4° C.

Eksempel 3

Fremstilling av (H)-4-[5-azidomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-benzensulfonamid ( I; A=4- H2 NS02, B<=N>3)

Del A Fremstilling av (£)-4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzensulfonamid, 4-methylbenzensulfonat (I; A=4-H2NS02» B=OS02C6H4Me)

En blanding av 13,61 g (50 mmol) (£)-4-[5-hydroxy-methyl )-2-oxooxazolidin-3-yl ]benzensulfonamid i 50 ml tørr pyridin ble omrørt ved -5 til 0° C mens en løsning av 9,53 g 4-methylbenzensulfonylklorid i 25 ml pyridin ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Den ble deretter helt over i is-vann, det krystallinske produkt ble filtrert og vasket godt med vann og tørket. Utbyttet av produktet var 19,0 g med sm.p. 213,5 - 217,5° C.

D el B

En blanding av 18,75 g (44 mmol) (£)-4-[5-(hydroxy-methyl) -2-oxooxazolidin-3-yl]benzensulfonamid, 4-methylbenzensulfonat og 3 g natriumazid i 75 ml DMF ble oppvarmet til

5 0° C i 3 timer. Reaksjonen ved dette tidspunkt var bare

halvveis fullført, slik at ytterligere 2 g natriumazid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50° C i 6 timer og deretter til 60° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i is og vann, ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket. Utbytte 11,24 g, sm.p. 139,1 - 140,1° C.

Produktet ble omkrystallisert fra 50 ml acetonitril under dannelse av 6,1 g produkt med sm.p. 139,5 - 140,1° C.

Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i Eksempler 1-3, ble følgende azider fremstilt.

Eksempel 7

Fremstilling av (d£),-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl) - fenyl]-2-oxazolidinon-trifluoreddiksyresalt (A=4-CH3S02, B=NH2- CF3C02H)

En løsning av 1,1 g ( di)-5-azidomethyl-3-[4-(methylsulfonyl )fenyl]-2-oxazolidinon i 75 ml trifluoreddiksyre og 0,5 g 10 % palladium-på-carbon ble rystet under et hydrogen-trykk (ca. 3,5 kg/cm<2>) i 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert under dannelse av 0,8 g produkt med smeltepunkt 158 - 170° C (spaltning)

Eksempel 8

Fremstilling av (il) -5-aminomethyl-3-[ 4- (methylsulfonyl) - fenyl]- 2- oxazolidinon ( I; A=4- MeS02, B=NH2)

En blanding av 3,48 g (0,00117 mol) (£)-5-azido-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon, 11 ml 1,3-propandithiol og 15 ml triethylamin i 30 ml methanol ble oppvarmet til 40 - 50° C mens nitrogenutviklingen fant sted i en betydelig grad. Etter at nitrogenutviklingen hadde avtatt, ble løsningen konsentrert under redusert trykk, residuet ble omrørt med ether og det faste materiale ble filtrert,og tørket. Utbyttet var 3,09 g med sm.p. 137 - 142° C. Dette produkt ble oppløst i 200 ml absolutt alkohol ved tilbake-løpstemperaturen (noe brunt fast materiale ble ikke oppløst) og ble filtrert varmt. Produktet krystalliserte under dannelse av 2,4 6 g produkt med sm.p. 146,6 - 14 7,1° C.

Eksempel 9

Fremstilling av (£)-4-[5-(aminomethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]-benzensulfonamid ( I; A=4- H2 NS02, B<=>NH2)

En suspensjon av 4,5 g (15,1 mmol) (£)-4-[5-(azido-methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzensulfonamid i 30 ml methanol og 3 ml triethylamin ble omrørt, og 3 ml 1,3-propandithiol ble tilsatt. Utvikling av nitrogen startet og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. I løpet av 15 minutter hadde alt fast materiale blitt oppløst, og oppvarmingen ble fortsatt i 30 minutter. Methanolen ble fordampet i en nitrogen-strøm og ether ble tilsatt til residuet, og et fast materiale krystalliserte ut. Det filtrerte faste materiale ble tørket under dannelse av 5,01 g med sm.p. 148 - 150° C. Dette ble oppløst i 30 ml vann under tilsetning av syre, ble filtrert og gjort sterkt basisk med konsentrert ammoniumhydroxyd og ble filtrert under dannelse av 1,32 g produkt, sm.p. 151,7 - 152,4° C.

Analyse beregnet for C-^qH^N^O^S :

C 44,27 H 4,83 N 15,49

Funnet: C 44,00 H 5,06 N 15,21

44,13 4,85 15,21

Eksempel 10

Fremstilling av ( i)-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]- 2- oxazolidinon ( I; A=4- MeSO?, B=NH.,)

En 2,0 grams (6,75 mmol) porsjon av ( i)-5-azido-methyl3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 25 ml 1,2-dimethoxyethan ble omrørt under nitrogen mens 3,2 ml tri-methylfosf itt i 5 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt. Blandingen ble varm og en hurtig utvikling av nitrogen fant sted. Blandingen ble konsentrert under dannelse av en brun gummi. Gummien ble omrørt med vann og et fast materiale krystalliserte ut. Dette ble oppløst i vann ved tilsetning av fortynnet eddiksyre til pH 4, ble filtrert og vannet ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroxyd. Utbyttet av produktet var 0,94 g, sm.p. 129 - 132,8° C.

Eksempel 11

Fremstilling av ( i)-5-aminomethyl-3-[4-(methylthio)fenyl]-2- oxazolidinon ( I; A=4- MeS, B=NH2)

En blanding av 30,3 g (115 mmol) (£)-5-azidomethyl-3- [4-(methylthio)fenyl]-2-oxazolidinon, 13,1 ml 1,3-propandithiol og 18,2 ml triethylamin i 150 ml methanol ble omrørt ved 50° C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert. Residuet ble omrørt med vandig sitronsyre, ble filtrert og filtratet ble gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroxyd. Produktet ble filtrert under dannelse av 16,5 g med sm.p. 160 - 162° C.

Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i Eksempler 7-11 ble følgende aminer fremstilt.

Eksempel 14

Fremstilling av ( i)-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5- ylmethyl] formamid ( I; A[ 4- MeS02, B=NHCHO)

En løsning av l,oo g (3,70 mmol) (£)-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 10 ml 2-propa-nol inneholdende 2,5 ml ethylformiat ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og ble fortynnet med ether under dannelse av 0,96 g materiale som ble omkrystallisert fra 9,5 ml acetonitril under dannelse av 0,65 g produkt, sm.p. 190 - 191,6° C.

Eksempel 15

Fremstilling av (£)-2,2-diklor-N-[3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I; A=4-MeSC>2 B=NHCOCHCl2 )

En blanding av 2,00 g (7,4 mmol) (£)-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon, 2 ml methyldikloracetat og 10 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og ble deretter omrørt med ether og filtrert. Utbytte 2,72 g, sm.p. 174,0 - 181,9° C. Dette materiale ble omrørt med vann, surgjort med eddiksyre, ble filtrert og vasket med vann under dannelse av 2,60 g med sm.p. 194,5 - 196,1° C. Dette produkt ble oppløst i kokende 70 %-ig ethanol:vann surgjort med eddiksyre, ble avkjølt og filtrert under dannelse av 1,65 g, sm.p. 203,3 - 204,3° C.

Analyse beregnet for C^-jH^C^^<O>ij<S:>

C 40,95 H 3,70 N 7,35

Funnet : C 40,82 H 3,70 N 7,10

7,15

Eksempel 16

Fremstilling av (£)-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- MeS02, B=NHCOCH3)

En 2,00 g ]7,4 mmol) porsjon (£)-5-aminomethyl-3-

6[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 10 ml pyridin ble avkjølt på et isbad mens 0,72 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt fra 10 - 20 minutter og ble deretter fortynnet med isvann. Produktet ble filtrert og

vasket med vann, sm.p. 191,9 - 192,9° C. Etter omkrystalli-10 sering fra acetonitril ble det erholdt 1,01 g produkt, sm.p. 192, 7-.193-,2°C.

Analyse beregnet for C-^<H>^gN-pO^S:

C 49,99 H 5,16 N 8,97

Funnet: C 49,48 H 5,17 N 8,93

15 8' 88

Eksempel 17

Fremstilling av [ i ) - D-[ 3--[4-(aminesulf onyl) fenyl ] -2-oxooxa.-• zolidin- 5- ylmethyl] formamid ( I; A.- :. 4- H2 NSO?, B=NHCHO)

En blanding av,2,00 g (7,37 mmol) (£)-[5-(amino-2Q methyl)-2-oxooxazolidin-3-yl]benzensulfonamid, 2 ml n-butylformiat og 0,5 g 1,4-diazobicyclo-[2,2,2]octan (DAB CO) i 30 ml DMF ble oppvarmet til 90 - 10 0° C i løpet av 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og

residuet ble omrørt med 10 ml vann. Produktet ble krystal-25 liserte og 2,60 g ble erholdt med sm.p. 184,5 - 186,5° C. Dette ble krystallisert fra 70 % ethanol i vann etterfulgt av omkrystallisering fra acetonitril,. Produktet smeltet ved 191 - 192° C (spaltning) .

Eksempel 18

3q Fremstilling av (£)-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxa-zolidin- 5- ylmethylJmethansulfonamid ( I; A[ 4- MeSO2, B=NHSQ2Me)

En løsning av 1,00 g (3,70 mmol) (£)-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl(fenyl]-2-oxazolidinon i 50 ml tørr

pyridin ble omrørt på et isbad mens 2,3 ml methansulfonyl-35 klorid ble langsomt tilsatt. Etter at tilsetningen var full-ført ble 3 dråper vann tilsatt og blandingen ble konsentrert. Residuet ble omrørt med vann og noen få dråper konsentrert HC1 ble tilsatt inntil løsningen var sur. Bunnfallet ble

filtrert, vasket med vann og tørket. Utbyttet var 0,77 g med sm.p. 216,7 - 220,7° C. Dette ble omkrystallisert fra acetonitril, vann (4:1) under dannelse av 0,51 g produkt med sm.p. 219,7 - 220,7° C.

Eksempel 19

Fremstilling av ( l)-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxo-oxazo'lidin-5-ylmethyl ] carbaminsyre, methylester (I; A-4-MeS02, B=NHC02 Me)

En blanding av 5,41 g (0,02 mol) (£)-5-aminomethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 50 ml tetrahydrofuran ble omrørt i et isbad mens en løsning av 2 ml methylklorformiat i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt sammen med 2 N NaOH for å holde pH mellom 10 og 11. Blandingen ble omrørt i 45 minutter etter at alt av methylklorformiatet var blitt tilsatt. De organiske løsningsmidler ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med vann og pH bragt til 7, det faste materiale ble filtrert og vasket med vann under dannelse av 6,5 g med sm.p. 210 - 211° C. Dette ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 3,5 g produkt med smeltepunkt 214 - 215° C.

En ytterligere omkrystallisert prøve smeltet ved 216,9 - 217,6° C.

Analyse beregnet for ci3H]_5°6N2S:

C 47,55 H 4,91 N 8,53

Funnet: C 47,55 H 4,88 N 8,73

47,46 4,81 8,62

[a]25 = -47,7 + 0,4° (c = 1 i acetonitril)

Ved på samme måte å omsette det egnede acylhalogenid, isocyanat, kloroformiatester eller ester med et amin av

erholdes følgende forbindelser

Følgende sulfonamider kan også fremstilles:

Eksempel 55

Fremstilling av ( i)- 2,2-diklor-N-[3-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I; A=4-H2NS02, B=NHC0CHC1?)

Del A

Fremstilling av ( l)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 4- methylbenzensulfonat, ( I; A=H, B- OSOpC^H^Me)

En blanding av 51,5 g ( l)-5-hydroxymethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 250 ml tørr pyridin ble omrørt under N2 i et isbad som en løsning av 53 g p-toluensulfonylklorid i 50 ml pyridin ble tilsatt. Etter tilsetningen stanset avkjølingen og blandingen fikk stå i 1 time hvorpå noen få dråper av vann ble tilsatt (temperaturen steg til 3 9° C ettersom vannet rea-gerte med overskudd av p-toluensulfonylklorid). Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Det hvite, faste materiale ble filtrert, vasket godt med vann og tørket. Utbyttet av produktet var 70,0 g med sm.p. 146,3 - 147,8° C. Dette produkt ble anvendt uten ytterligere rensing.

Del B)

Fremstilling av ( i)-5-azidomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon

( I; A=H, B=N^)

En blanding av 4,00 g (14,4 mmol) ( i)-5-hydroxy-methyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat, 2,1 g natriumazid og 1 g 18-krone-6 i 35 ml DMF ble oppvarmet i 100° C i 3 timer. Blandingen ble helt over i is-vann og ble filtrert. Utbyttet av tørket produkt var 2,4 7 g med sm.p.

71,5 - 72,5° C. Dette ble omkrystallisert fra diethylether under dannelse av 1,44 g produkt med sm.p. 72,5 - 73° C.

Del C

Fremstilling av (£)-5-aminomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon

( I; A=H, B=NH?)

En blanding av 37,0 g (170 mmol) (£)-5-azidomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon, 26 ml triethylamin, 19,5 ml 1,3-propandithiol i 150 ml methanol ble oppvarmet til 50° C. Nitrogen ble utviklet (etter 2 timer var 3,9 liter blitt målt). Løs-ningsmidlet ble fjernet og residuet ble krystallisert ved om-røring med ether (råutbytte 28,3 g). Dette materiale ble anvendt uten ytterligere rensing.

Del D

Fremstilling av ( i)- 2,2-diklor-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmeth<y>l) azetamid ( I; A=H, B=NHC0CHC1?)

En løsning av 12,5 g (64,5 mmol) ( i)-5-aminomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 45 ml methyldikloracetat og 45 ml 1,2-dimethoxyethan inneholdende 1 g 4-dimethylaminopyridin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Løsningen ble konsentrert, residuet ble omrørt med ethylacetat og produktet ble krystallisert og ble filtrert og tørket. Utbyttet var 9,18 g med sm.p. 142,3 - 144,8° C. Dette ble krystallisert fra ethanol, ble filtrert varm og oppsamlet under dannelse av 7,46 g med sm.p. 150,3 - 151,3° C.

Del E

En 15 ml *s porsjon av klorsulfonsyre ble avkjølt og omrørt under nitrogen mens 8,77 g (28,9 mmol) (£)-2,2-diklor-N-(3-fenyl-2-oxoozazolidin-5-ylmethyl)acetamid ble tilsatt. Hydrogenklorid boblet ut fra syren og det faste materiale ble oppløst. Etter 1 time ble syreløsningen helt over i is under god omrøring, ble filtrert og tørket på filteret under nitrogen i 1 time. Dette faste materiale ble tilsatt til en blanding av 25 ml konsentrert ammoniumhydroxyd i 50 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring i 4 minutter ble denneæsulterende blanding konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt og produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 9,13, sm.p. 208 - 209° C. Dette ble omkrystallisert fra 70 % ethanol-vann under dannelse av 6,65 g med sm.p. 214,8 -

215,4° C. Dette ble deretter omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 6,54 g med sm.p. 216,5 - 217,5° C.

Eksempel 56

Fremstilling av (£)-N-[3-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-2-oxooxa-zoliain- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- H2NSO2, B=NHCOCH3)

Del A

Fremstilling av (£)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid ( I; A— H, B=NHCOCH3)

En løsning av 12,5 g (65,0 mmol) (£)-5-aminomethyl-3-fenyl-2-oxazolidinon i 50 ml tørr pyridin ble omrørt mens 7 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen fikk stå over natten og ble deretter konsentrert. Residuet ble omrørt med vann, og det faste materiale ble filtrert og tørket. Utbytte: 10,2 g med sm.p. 122,4 - 124,5° C. Dette ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 5,02 g med sm.p. 126,8 - 127,3° C. En andre masse ble erholdt og ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,08 g med sm.p. 127,3 - 127,8° C.

Del B

Klorsulfoneringen og amideringsprosedyrene beskrevet i Eksempel 81 ble anvendt idet man startet med 7,91 g (33,8 mmol) (£)-N-(3-fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)-acetamid. Utbyttet av produktet var 6,85 g med sm.p. 236,4 - 236,6° C.

Eksempel 5 7

Fremstilling av (£)-N-[3-(4-azidosulfonylfenyl)-2-oxooxazoli-din- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- N3SO?-, B=NH- COCH3)

En 5,0 g's (21,3 mmol) porsjon av (£)-N-(3-fenyl-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl)acetamid ble tilsatt til 25 ml klorsulfonsyre, ble omrørt i 2 timer, helt over is, filtrert og deretter grundig vasket. Etter at produktet var suget tørt på et filter ble det tilsatt til en løsning fremstilt ved oppløsning av 2,0 g natriumazid i 5 ml vann, og denne løsning ble fortynnet med 50 ml aceton. Blandingen ble omrørt i 2 timer, acetonet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med vann og filtrert under dannelse av 5,81 g produkt med sm.p. 102 - 104° C (spaltning). Dette ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 5,0 g materiale med sm.p. 122,5 - 123,4° C (spaltning).

Under anvendelse av den klorsulfonering som er beskrevet i Eksempel 55 - 57 ble følgende forbindelser fremstilt:

E ksempel 61

Fremstilling av ({)-N-[3-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-2-oxooxa-zolidin- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- MeS0, B=NHCOCH3)

En 5,61 g's (20 mmol) porsjon av (.( )-N-[3-[4-(methylthio)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid i 200 ml methanol ble omrørt ved 0° C mens en løsning av 12,3 g (Oxonw (2KHS05*KHS04«K2S04) i 50 ml vann ble langsomt tilsatt. Etter endt tilsetning hadde alt av sulfidet blitt forbrukt som bestemt ved tynnskiktskromatografi, og produktet var en blanding av sulfoxyd og sulfon. Løsningen ble oppvarmet med 12 ml methylsulfid for å redusere overskudd Oxon-^ og ble konsentrert under redusett trykk under dannelse av 2,0 g produkt med sm.p. 188,6 - 189,9° C. Dette ble omkrystallisert fra 70 % ethanol-vann under dannelse av 1,5 g av sulfoxydet, sm.p. 193,7 - 197° C.

Eksempel 62

Fremstilling av ( JQ -N- [ 3-[4-(methylsulf inyl) fenyl] -2-oxooxa-zolidin-5-ylmethyl]carbaminsyre-methylester (I; A=4-CH3SO, B=NHC02CH3)

Under anvendelse av prosedyren beskrevet i Eksempel 61 ble titelforbindelsen fremstilt ut fra forbindelsen beskrevet i Eksempel 25, sm.p. 150,5 - 159,5° C.

Eksempel 6 3

Fremstilling av ( di)-N-hexyl-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I; A=4-MeS02, B=N( C6H13) COCH3)

Del A

Fremstilling av ( di)-5-(hexylaminomethyl)-3-[4-(methylsulfonyl) fenyl]- 2- oxazolidinon ( I; A=MeSQ2, B=NHC6H1 3)

21,92 g ( di)-5-brommethyl-3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxazolidinon ble tilsatt til en blanding av 50 ml hexylamin og 25 ml N,N-dimethylformamid. Denne blanding ble oppvarmet til 80° C under nitrogen under kraftig omrøring over natten og fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble helt over i vann under kraftig omrøring, og produktet ble oppsamlet og vasket med ethanol og diethylether. Tørrvekten av det urene produkt var 6,25 g, og produktet ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 4,7 g ( di)-5-(hexyl-aminomethyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon,

sm.p. 132 - 133° C.

Del B

Til en løsning av 3,4 g ( di)-5-(hexylaminomethyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 30 ml pyridin ble tilsatt 1,8 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fordampet og residuet ble triturert med fortynnet vandig HC1. Produktet ble oppsamlet og vasket grundig med vann og ga etter, tørking 3,4 g urent produkt. Dette ble omkrystallisert fra vandig ethanol under dannelse av 2,6 g ( di)-N-hexyl-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid, sm.p. 123 - 124° C.

Eksempel 64

Fremstilling av ( di)-N-hexyl-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]carbaminsyre -methylester ( I; A=4- MeS0g, B=N( C6H13)C02CH3)

På samme måte som beskrevet i Eksempel 63., Del B, ble produktet ifølge Eksempel 63., Del A, omsatt med methylklorformiat under dannelse av ( di)-N-hexyl-N-[3-[4-(methylsulfonyl )fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]carbaminsyre-methylester, sm.p. 126 - 127° C.

Eksempel 65

( di)-N-cyclohexyl-N-[[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl-2-oxooxazoli-din- 5- yl] methylacetamid ( I; A=4- MeS0 2, B=N( CfiH1 1) COGH 3_)_

Del A

(d£,) -5- (cyclohexylaminomethyl) -3- [4- (methylsulfonyl)-fenyl]-2- oxazoljdinon ( I; A=4- MeS02, B=NHCgH1 ±l 15 g ( di)-5-hydroxymethyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon, 4-methylbenzensulfonat (15 g) ble tilsatt til en blanding av 60 ml cyclohexylamin og 30 ml N,N-dimethylformamid og ble oppvarmet forsiktig til 70° C under nitrogen og under kraftig omrøring over natten. Blandingen fikk av-kjøles til romtemperatur og ble deretter helt over i vann. Produktet utfeltes og ble oppsamlet og tørket, utbytte 7,48 g.

En del av det erholdte faste materiale (3,75 g) ble renset ved oppløsning i fortynnet vandig HC1, ble vasket med ethylacetat og utfelt ved tilsetning av konsentrert ammoniumhydroxyd. Det rene produkt ble vasket med vann og ble tørket under dannelse av 1,1 g ( di)-5-(cyclohexylaminomethyl)-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon, sm.p. 154 - 155° C.

Del B

Til en løsning av 2,56 g ( di)-5-(cyclohexylaminomethyl )-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxazolidinon i 25 ml pyridin ble tilsatt 2 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen over natten. Blandingen ble fordampet og residuet ble triturert med fortynnet vandig HCl. Det gummiaktige residuum ble oppløst i ethylacetat og ble vasket med mettet vandig natriumhydrogencarbonat og saltvann, og ble tørket over natriumsulfat. Fordampning ga et fast materiale som ble triturert med ethylacetat-diethylether og ble oppsamlet under dannelse av 2,28 g ( di)-N-cyclohexyl-N-[3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2-oxocxazolidin-5-ylmethyl]acetamid, sm.p. 149 - 151° C.

Under anvendelse av den ovenfor beskrevne prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt.

Eksempel 68

Fremstilling av (£)-N-[3-(4-nitrofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] acetamid ( I; A=4- N02, B=NHCOCH3J

En.30 ml's porsjon konsentrert svovelsyre ble omrørt under tørr nitrogen og ble avkjølt til -10° C, hvorpå 5 g (21,3 mmol) ( i)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-yl-methyl)acetamid ble tilsatt. Når alt av fast materiale var oppløst ble 2,2 g kaliumnitrat tilsatt ved -10° til 0° C. Blandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur i løpet av 2 timer. Blandingen ble helt over i is, produktet ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket. Utbyttet var 3,4 7 g. Et tynnskiktskromatogram på silicagelplate eluert med kloroform-methanol (9:1) vist en f lekk R^= 0,37 for p-nitro-forbindelsen, og en flekk med = 0,2 8 for o-nitro-forbindelsen. Produktet ble krystallisert fra acetonitril under dannelse av 2,15 g med sm.p. 194,5 - 195,5° C, som utviste én flekk på tynn-skiktskromatogrammet, som indikerte at dette var para-nitro-produktet.

Eksempel 6 9

Fremstilling av (£)-N-[3-(2,4-dinitrofenyl)-2-oxooxazolidin-5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- N0.,, Y=2- N02, B=NHCOCH3 J

Nitreringen beskrevet i Eksempel 68 ble gjentatt ut fra 15 g (£)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamid. Modervæsken fra krystalliseringen av det urene produkt (9,82 g) ble konsentrert og renset ved preparativ kromatografi under anvendelse av Waters "Prep 500" og silicagelkolonner, og ble eluert med 9:1 kloroform-methanol. En hurtig bevegelig kompo-nent var den rene p-isomeren. Den langsomt bevegelige forbindelse, 1,02 g, med sm.p. 142,2 - 142,6° C, var 2,4-dinitro-forbindelsen.

Eksempel . 70

Fremstilling av ( SL) -N- [ 3- (2-nitrofenyl) -2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] acetamid ( I; A=2- N02, B=NHCOCH3)

En 90 ml's porsjon konsentrert svovelsyre ble om-rørt under tørr nitrogen mens 11 g kaliumnitrat ble tilsatt. Blandingen ble varm og den ble avkjølt på et isbad til 0 - 10° C mens 23,4 g (0,10 mol) ( l)-N-(3-fenyl-2-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamid ble langsomt tilsatt. Etter omrøring i 1 time viste et tynnskiktskromatogram at det var noe utgangs-forbindelse tilbake. Ytterligere 3 g kaliumnitrat ble tilsatt og omrøring ble for.tsatt i 2 timer. Reaks jonsblandingen ble helt over i is-vann og produktet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble konsentrert og residuet (20 g) ble frak-sjonert ved preparativ kromatografi under anvendelse av Waters Prep 5 00. Den første fraksjon veide 2,8 g, sm.p.

130 - 136° C.

Eksempel 71

Fremstilling av (£)-N-[3-(4-aminofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] acetamid ( I; A=4- H2 N, B=NHCOCH^

En blanding av 5,00 g (17,9 mmol) ( H)-N-[3- (4-nitrofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid, 50 ml absolutt ethanol og 3 g Raney-nikkel-katalysator ble omrørt og oppvarmet til 50° C mens en løsning av 5 ml 95 %-ig hydrazin fortynnet med 20 ml absolutt ethanol ble langsomt tilsatt. Temperaturen steg til tilbakeløpstemperaturen og gass ble utviklet. Etter kokning under tilbakeløpskjøling i 30 minutter ble løsningen filtrert og konsentrert til et glassaktig materiale som krystalliserte. Dette ble omrørt med acetonitril og ble filtrert, utbytte 3,42 g, sm.p. 147,5 - 148,3°C.

Eksempel 72

Fremstilling av ( l)-N-[3-[4-(acetylamino)fenyl]-2-oxooxa-zolidin- 5- ylmethyl] acetamid ( If A=4- CH3C0NH, B=NHCOCH3)

En 0,95 g's porsjon av det ovenfor fremstilte anilin (Eksempel 71) i 5 ml tetrahydrofuran og 5 ml triethylamin,

2 ml eddiksyreanhydrid, 0,01 g 4-dimethyl<v>aminopyridin (DMAP)

og 10 ml dimethylacetamid ble oppvarmet, deretter konsentrert under redusert trykk, vann ble tilsatt og det hvite faste materiale ble filtrert og vasket med vann under dannelse av 0,56 g med sm.p. 224,1 - 224,9° C (spaltning). Dette ble omkrystallisert fra 50 ral acetonitril under dannelse av 0,44 g med sm.p. 225,5 - 225,8° C (spaltning).

Eksempel 73

Fremstilling av ( i)-N-[3-[4-(methylsulfonylamino)fenyl]-2-oxoo>'azolidin-5-ylmethyl] acetamid (I; A=CH3-S02-NH-, B=-NH-C0CH3)

En løsning av 1,24 g (5 mmol) av det ovenfor fremstilte anilin (Eksempel 71) i 5 ml pyridin ble omrørt på et is-acetonbad under nitrogen mens 0,4 ml methan-sulfonylklorid ble tilsatt. En intens rød farve ble utviklet og det faste materiale ble utskilt. Blandingen ble omrørt i 1 time, ble fortynnet med vann og surgjort med saltsyre. Blandingen ble

i

konsentrert under redusert trykk og residuet ble omrørt med acetonitril og ble filtrert under dannelse av 0,50 g med sm.p. 223,5 - 224,4° C. Dette faste materiale var lett vannløselig.

Eksempel 7 4

Fremstilling av (&)-N-[3-[4-(acetylthio)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid

O

( I; A=4- CH 3 CS, B=NHCOCH 3 j_

En 10,0 g's (0,0427 mol) porsjon ( l)-N-(3-fenyloxo-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamid ble klorsulfonert ved tilsetning av dette til 4 0 ml klorsulfonsyre avkjølt til 0° C under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 1,5 time, helt over på is, og det hvite, faste materiale ble filtrert og vasket grundig med vann og ble tørket. Utbyttet var 13 g, med sm.p. 134,9 - 135,9° C.

Sulfonylkloridet ble tilsatt til en blanding av

180 ml eddiksyre, 60 ml eddiksyreanhydrid og 30 g vannfritt

natriumacetat, og blandingen ble oppvarmet til 75° C og sink-støv ble langsomt tilsatt. Temperaturen steg til tilbakeløps-temperaturen og sink ble tilsatt inntil det ikke ble forbrukt (16 g). Tilbakeløpskokningen ble fortsatt i 1 1/5 timer.

Den avkjølte blanding ble filtrert og konsentrert. Residuet ble omrørt med tetrahydrofuran, ble filtrert og konsentrert, og ble fortynnet med ether under dannelse av 10,1 g med sm.p. 130 - 180° C. Dette ble oppløst i varm acetonitril og ble filtrert, konsentrert og avkjølt under dannelse av 5,57 g med sm.p. 138,5 - 139,1° C.

Eksempel 7 5

Fremstilling av (£)-N-[3-(4-mercaptofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] acetamid ( I, A=4- HS, B=NHCOCH3)

4,1 g (£)-N-[3-[4-(acetylthio)fenyl]-2-oxooxaolidin-5-ylmethyl]acetamid i 20 ml absolutt ethanol ble omrørt ved 25° C mens 5 ml pyrrolidin ble tilsatt. Temperaturen steg til 40° C og alt av det faste materiale ble oppløst. Omrørin-gen ble fortsatt i 1 time, blandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og filtrert under dannelse av 3,32 g med sm.p. 205 - 209° C (spaltning).

Eksempel 76

Fremstilling av (£)-N-[3-[4-(cyanomethylthio)fenyl]-2-oxo-oxazolidin- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- N=CCH,, S, B=NHCOCH3)

En suspensjon av 1,5 g pulverformet kaliumcarbonat i dimethylformamid ble omrørt under tørr nitrogen mens 2,5 g (9,4 mmol) (£)-N-[3-(4-mercaptofenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt 0,6 5 ml kloracetonitril. Etter omrøring i 1 time ble blandingen konsentrert. Residuet ble oppløst i diklorruethan og kromatografert på en 25,4 cm's kolonne av silicagel. Den hurtig bevegelige flekk (eluert med 90 % diklormethan, 10 % methanol) i en mengde på 0,070 g ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 60 mg med sm.p. 90,4° C under anvendelse av en Metier smeltepunktapparatur.

Eksempel 77

Fremstilling av ( i)-N-[3-[4-(acethylthio)fenyl]-2-oxooxazoli-din- 5- ylmethyl] carbaminsyre ( I; A=4- CH3CO- S-, B=NHCOOCH3)

12,0 g (4 8 mmol) ( i)-(3-fenyl-3-oxooxazolidin-5-ylmethyl)carbabinsyremethylester ble tilsatt til 60 ml klorsulfonsyre avkjølt til -10° C under nitrogen. Det faste materiale ble langsomt oppløst. Tilsetningen krevet 30 minutter. Blandingen fikk oppvarmes, og ved 10° C fant det sted en meget hurtig utvikling av hydrogenklorid, og alt fast materiale ble oppløst. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 20 - 25° C og reaksjonen ble deretter stanset på is, det faste materiale ble filtrert og vasket grundig med vann og ble tørket i en nitrogenstrøm. Utbyttet var 14,6 g med sm.p. 155,4° C (Metler-apparatur) .

Sulfonylkloridet (9 g, 33,7 mmol) ble tilsatt til

en blanding av 145 ml eddiksyre, 50 ml eddiksyreanhydrid og 14 g vannfri natriumacetat, og blandingen ble omrørt grundig mens 12 g sinkstøv ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time, ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble omrørt med vann og ble filtrert under dannelse av 4,4 2 g. Dette ble omkrystallisert fra acetonitril under dannelse av 3,22 g med sm.p. 156,4 - 156,8° C.

Eksempel 78

Fremstilling av ( Si) - [ 3- (4-mercaptof enyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl] carbaminsyre, methylester ( I; A=4- HS, B=NHCOOCH3)

En blanding av 2,00 g (6,17 mmol) U)-[3-[4-(acetylthio)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-yImethyl]carbaminsyre, methylester i 10 ml absolutt ethanol ble omrørt under nitrogen mens 2 ml pyrrolidin ble tilsatt og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, konsentrert under redusert trykk, fortynnet med vann og surgjort med eddiksyre. Det hvite, faste materiale ble filtrert, vasket med vann og tørket. Utbyttet ble 1,7 g med sm.p. 131,7 - 132,6° C.

Eksempel 79

Fremstilling av ( di)-2-amino-N-[3-[4-(1-methylethyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid (I; A=4-(CH3)2CH, B= NHCOCH2NH2)

Del A

En løsning av 5 g (16,1 mmol) (d£)-2-klor-N-[3-[4-(1-methylethyl)fenyl]-2-oxooxa zolidin-5-ylmethyl]acetamid

i 50 ml tørr dimethylsulfoxyd og 1,5 g natriumazid ble omrørt og oppvarmet til 90° C under tørr nitrogen i 5 timer. Blandingen ble konsentrert ved redusert trykk og residuet ble omrørt med vann. Et delvis krystallinsk fast materiale ut-skiltes og stivnet ved henstand, under dannelse av 5,8 g. Dette ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 3,4 g med sm.p. 122,4 - 123,4° C (spaltning). Et tynnskiktskromatogram på silica under anvendelse av 9:1 CHCl^-methanol indikerte at dette var en blanding av utgangsforbindelsen og det ønskede produkt. Dette ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.

Del B

En suspensjon av 3,4 g ( di)-2-azido-N-[3-[4-(1-methylethyl)fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid i 50

ml ethanol, 5 ml vann og 5 ml eddiksyre inneholdende 0,5 g 10 % palladium-på-carbon ble omrørt mens hydrogen ble ført inn i løsningen gjennom et dispergeringsrør. Reaksjonen ble fortsatt i 3 timer, løsningen ble filtrert og konsentrert, residuet ble omrørt med vann og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroxyd under dannelse av et gummiaktig fast materiale. Dette ble ekstrahert med ethylacetat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble omrørt med ether og filtrert, utbytte 1,4 g med sm.p. 82 - 92° C. Dette ble omkrystallisert fra 10 ml ethylacetat og noen få dråper triethylamin under dannelse av 0,84 g med sm.p. 105 - 107° C.

Eksempel 8 0

Fremstilling av £-2-azido-N-[3-(4-methylsulfonyl)fenyl]-2-oxooxazolidin- 5- ylmethyl] acetamid ( I; A=4- CH3S02, B<=>NHCOCH2N3)

Anvendelse av ft-2-klor-N-[3-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid ved den azidut-vikling som er beskrevet i Eksempel 109, Del A, ga titelforbindelsen med sm.p. 188,8 - 189,8'° C.

Eksempel 81

N-[3- (4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]-acetamid-NOH

oxim ( I; ( A=4- CH3 C , B=NHCOCH3)

3,16 g N-[3-(4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamid ble oppløst i en blanding av 20 ml pyridin og 20 ml ethanol og 5 g hydroxylaminhydroklorid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogen i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsnings-midlene fordampet og residuet ble triturert med fortynnet vandig saltsyre. Det faste materiale ble oppsamlet og vasket med fann. Omkrystallisering fra vandig ethanol g 1,6 g rent N-[3- (4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamidoxim, sm.p. 213 - 215° C.

Ekse mpeH 82

N-[3-(4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]acetamidoxim,

NOCH3

methylether ( I; A=CH 3C , B=NHCOCH3)

Anvendelse av methoxylaminhydroklorid i stedet for hydroxylaminhydroklorid ved prosedyren ifølge Eksempel 81 ga 1,8 g N-[3-(4-acetylfenyl)-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl]aceta-midoximmethylether, sm.p. 208 - 211° C.

Anvendelighet

Testresultater indikerer at de nye forbindelser

er biologisk aktive overfor gram negative og gram positive bakterier innbefattende beta-lactamaseproduserende Staphylococcus aureus-isolater. Disse midler er potensialt anvendbare for behandling av både humane og animalske bakte-rieinfeksjoner, innbefattende sykdommer i respirasjons-,

det gastrointestinale-, genito-urinare system og sentral-nervesystemet; blod; interstitielle væsker, myk vev og ben.

Som vist i Tabell 7 utviser forbindelser av formel

I en in vitro antibakteriell effekt. En standard mikrofor-tynningsmetode (Conrath, Theodore B., 19 72 Handbook of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts) med Mueller-Hinton's kraft ble anvendt for å bestemme den 24-timers minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) for teststammer av Staphylococcus epidermidis og Escherichia coli.

In vitro tester utført med forbindelsen ifølge Eksempel 6 4 under anvendelse av samme prosedyre som ovenfor beskrevet resulterte i ingen kontroll av Staphylococcus aureus eller Escherichia coli. Det er antatt at forbindelsen ifølge Eksempel 6 4 vil gi en kontroll ved høyere konsentrasjoner eller under forskjellige betingelser. Den ble funnet å utvise en antibakteriell effekt in vivo (se Tabeller 8 og 9).

In vivo styrken av disse forbindelser er eksemplifi-sert ved de data som er oppført i Tabeller 8 og 9.

Bestemmelser av in vivo effektivitet ble utført ved inoculering av mus intraperitonealt med kulturer av den infi-serende organisme fortynnet til å gi 90 - 10 0 % dødelighet i kontrolldyr i løpet av 7 dager. De anvendte fortynningsmid-ler for trypticase soyakraft for E. coli og 5 % vandig svine gastrisk mucin for Staphylococcus aureus infeksjoner. Forbindelsene ble oppløst eller suspendert i 0,25 % vandig

GD (JD

Methocel^ (Methocel^ Hydroxypropyl Methylcellulose El5 Premium, Dow Chemical Company) for oral administrering, eller sterilt destillert vann inneholdende 5 % dimethylsulfoxyd (Fisher Scientific Company, Farilawn, N.J.) for subcutan administrering. Musene ble dosert ved infiseringstidspunktet og igjen 4 timer etter infeksjon. Dødeligheten ble nedteg-net daglig inntil avslutning av testen, og den 50 %-ige effektive dose, ED^q, ble beregnet etter Reed-Muench metoden (Reed, L.G. and Muench, H., "A simple method of estimating fifty percent end points", American Journal of Hygiene, 27, 493 - 497 (1938).

Terapeutiske nivåer i mennesker kan oppnås ved oral administrering av 5 - 20 mg/kg kroppsvekt i oppdelte doser to til fire ganger daglig. Dosene kan økes ved strenge eller livstruende infeksjoner.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel hvori, for 2, og blandinger av d og l-stereoisomerene av 0 NR? forbindelsen,A er -N02, -S(0)nR1, -SH, -SCR4, -COR5, -C-R5,-<R>5<R>5-CN, -0R5, -NRj-Rg, -NCOR4, -NS(0)nR4, alkyl med 1 til 5 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, alkenyl med 2-5 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer; R^ er C1~C4 alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, CN, NR5Rg eller CC^Rg, eller R^^ er C2~C4 alkenyl, -NR9R10, -N3, R4 er alkyl med 1-4 carbonatomer, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer;' Ri- og Rg er uavhengig H, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-8 carbonatomer; R7 er -N<R>5<R>g eller ~0R5; Rg er H eller alkyl med 1-4 carbonatomer; Rg er H, C-^-C^j alkyl eller C3-Cg cycloalkyl; R^ q er H, C1-C4 alkyl, C2~C4 alkenyl, C3~C4 cycloalkyl, -ORg eller ~NRnRi1A' <R>ll °^ <R>llA er uavnengig H eller C-|_-C4 alkyl, Y er H, F, Cl, Br eller N02, eller A og Y kan sammen være -o-ch2-o; Z er et fysiologisk akseptabelt kation; n er 0, 1 eller 2; R12 er H, C1-C1Q alkyl eller C3~Cg cycloalkyl; <R>13 er H; "C-]_-C4 alkyl eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; C2-C4 alkenvl> C3_C4 cycloalkyl; fenyl; -CH2<OR>15<;>0 -CH(OR16)OR1?; -CH2S(0)yR14; CR15; -0Rl8; "SR14? -CH2N3;-NR19R20 eller C(NH2)R2l<R>22' <R>l4 er C-|_-C4 alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; R15 er H eller C1~C4 alkyl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer; <R>16 og <R>17 er uavhengig C1~C4 alkyl, eller er sammen -(CH2)m-; Rl8 er C1~C4 alkyl eller C7~C11 aralkyl; <R>29 °g <R>20 er uavhengig H eller C-^-C^ alkyl; R21 og <R>22 er uavhengig H, <C>1<->C4 alkyl, C3-Cg cycloalkyl, eller fenyl; u er 1 eller 2; v er 0, 1 eller 2; og m er 2 eller 3; eller farmasøytisk egnede salter derav, forutsatt at: 1) når A er CH3S-, er B ikke <R>12 <0 >3) når A er H2NS02- og B er -N CRi3 er Ri2 lik H» 4j når A er -CN, er B ikke -N3; 5) når A er (CH3)2CH er B ikke NHCOCR^Cl, karakterisert ved at a) for fremstilling av forbindelser hvori B er N3, at en forbindelse av generell formel hvor L er en forlatende gruppe, omsettes med NaH3 eller KN^; b) for fremstilling av forbindelser hvori B er NH2, at en forbindelse av formel hvori A-gruppen kan være -H eller en hvilken som helst av de tidligere viste bortsett fra hvor er -N^, reduseres, c) for fremstilling av forbindelser hvori B er <R>12<0>-N - C-R-^; at en forbindelse av generell formel hvori R-^2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et syreklorid eller anhydrid av generell formel 0 11 eller (R^-C^o hvori R-^3 har den ovenfor angitte betydning, d) for fremstilling av forbindelser hvori B er <R>12 <0>-N - C -Rj_3» at en forbindelse av generell formel <R>12 omsettes med et amid av formel R-^CONH i form av et natrium- eller kaliumsalt, i nærvær av en katalysator, hvori R, 2 °<3 R-j_3 har de ovenfor angitte betydninger og gruppen A kan være -H eller en hvilken som helst av de tidligere angitte grupper bortsett fra når A er S(0)nR1 og R^l er NRgR10 kan Rg, R1Q, og RllA ikke være H, e) for fremstilling av forbindelser hvori B er <R>12 -N-S-(0)uR^4 hvori R12' R14 °9 u har de ovenfor angitte betydninger, .. i) at en forbindelse av generell formel: hvori L er en forlatende gruppe slik som I, Cl, Br, benzensulfonyloxy toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy eller trifluormethansulfonyloxy, og hvori A er H eller hvilken som helst av de tidligere angitte grupper bortsett fra når A er R1S(0)n og R1 er NRgRlQ kan Rg, R1Q, R1± og RllA ikke være H, omsettes med et anion av et sulfonamid av generell formel i nærvær av en katalysator, eller ii) at en forbindelse av generell formel hvori A og Rl2 har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med en forbindelse av formel R-^4S(0)uX hvori R^r X og u har de ovenfor angitte betydninger.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori A er CH3S-, CH3SO-, CH3S02-, acetyl, H2NS02-isopropyl eller nitro, og B er formamid, acetamid, methylcarbamat, kloracetamid, dikloracetamid eller ureid, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori A er CH3S02- eller acetyl, og B er formamid, acetamid eller methylcarbamat, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.