HU194194B - Process for producing oxo-oxazolidinyl-benzene derivatives of antibakterial activity and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing oxo-oxazolidinyl-benzene derivatives of antibakterial activity and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194194B
HU194194B HU842192A HU219284A HU194194B HU 194194 B HU194194 B HU 194194B HU 842192 A HU842192 A HU 842192A HU 219284 A HU219284 A HU 219284A HU 194194 B HU194194 B HU 194194B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
preparation
compound
Prior art date
Application number
HU842192A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34462A (en
Inventor
Walter A Gregory
Original Assignee
Du Pont
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Du Pont filed Critical Du Pont
Publication of HUT34462A publication Critical patent/HUT34462A/hu
Publication of HU194194B publication Critical patent/HU194194B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18Oxygen atoms
    • C07D263/20Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új amlnometil-oxo-oxazolidinil-benzol-származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására.
Jelenleg nem ismerünk olyan antibakteriális szert, amelynek minden tulajdonsága előnyös lenne A baktériumtörzsek folytonosan fejlődve rezisztensekké válnak az antibakteriális szerekkel szemben. Az antibakteriális szerekkel szemben támasztott egyik követelmény, hogy az allergiás reakciókat és az irritációt az injektálás helyén csökkentsék és nagyobb biológiai „half-life”, vagyis hosszabb in vivő aktivitással rendelkezzenek.
A 4.128.654. sz. USA-beli szabadalmi leírás többek között az (a) általános képletű vegyületekre vonatkozik, mely képletben
A jelentése RS(O)n-csoport,
X jelentése Cl, Br vagy F,
R jelentése 1 -3 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1,2 vagy 0.
A fenti találmány szerinti vegyületek növények gomba- vagy bakteriális fertőzéseinek kezelésére alkalmasak.
A 29.607. sz. „reissued” USA-beli szabadalmi leírás (B) általános képletű 5-(hidroxi-meti])-3-helyettesített-2-oxazolidinonokat ismertet, mely képletben R jelentése hidrogénatom, fluoratom, metil- vagy (trifluor-metilj-csoport. A fenti vegyületek a leírás szerint antidepresszáns, trankvilláns, nyugtató és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
A 4.250.318. sz. USA-beli szabadalmi leírás (C) általános képletű antidepresszáns hatású vegyületekre vonatkozik, mely képletben R' jelentése többek között p-(n-pentil-amino)-csoport, egy -SRt képletű csoport, ahol R, jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy egy acetil-metiltio csoport lehet.
A 4.340.606 sz. USA-beli szabadalmi leírás (D) általános képletű antibakteriális szerekre vonatkozik, mely képletben
R[ jelentése metil-, etil-, difluor-metil-, trifluor-metil- vagy 1,1,2,2-tetrafluor-etil-csoport,
X jelentése -OR2 csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely acíl-csoport lehet.
A 3 687.565. sz. USA-beli szabadalmi leírás (E) általános képletű vegyűleteket ír le, mely képletben
-N(R1XR2) jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-amino-csoport vagy adott esetben 1—5 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy pirrolidino-karbonil-metil-csoporttal helyettesített heterociklikus amino-csoport,
R3 jelentése adott esetben egy vagy több 1—5 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy adott esetben észterezett karboxil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A leírás rámutat, hogy a vegyületek vérnyomáscsökkentő, vazodilátor, spazmolitikus, nyugtató, miorelaxáns, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.
A 892.270. sz. belga szabadalmi leírás (F) általános képletű monoamin-oxidáz inhibitorokra vonatkozik, mely képletben
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy propargil-csoport,
Ar jelentése adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, n jelentése 0 vagy 1 és
X jelentése -CH2 CH2 -, CH=CH, CH2 O- vagy -C^C-csoport.
Az 567.411 sz. függő USA-beli szabadalmi bejelentés (I) általános képletű antibakteriális vegyületekre, illetve ezek gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik, mely képlet alatt a vegyület δ konfigurációjú, illetve az C és d konfigurációjú sztereoizomerek keverékét értik, s mely képletben ,
Ri jelentése R2SO2-, R3R4NC0 vagy R3£=NR3 általános képletű csoport,
R2 jelentése -NR3R4, -N(0R3)R4, -N3, -NHNH2, -NX2, -NR6X, -NXZ, -NHC(0)R7, -NZC(0)R7 vagy -N ;S(O)nR8R9 általános képletű csoport,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,
R5 jelentése -NR3 R4 vagy -OR3 általános képletű csoport,
R6 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Re és R9 egymástól függetlenül 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy együttesen egy -(CH2)_csoportot képvisel,
Rio jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -C(O)R,,, -CÍOXCHj)„CO2 H, -C(O)CH=CHCO2 H, vagy (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,
Ri i jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport,
R]2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy -CHj OH vagy -CH2 SH csoport,
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom,
Z egy gyógyászatilag alkalmas kationt jelent, m jelentése 2 vagy 3, n jelentése 0 vagy 1 és p jelentése 3, 4 vagy 5, és amikor R10 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R, CH3£(O) csoport is lehet, mely képletben q jelentése 0, 1 vagy12.
A fenti referenciák egyike sem, illetve a vonatkozó irodalom sem említi a találmány szerinti új vegyületeket.
A találmány szerinti új vegyületek in vivő és in vitro vizsgálatokban is hatékony antibakteriális ágenseknek bizonyultak.
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és ezek gyógyászatilag alkalmas sóira vonatkozik, mely képlet magában foglalja az 1 sztereoizomert és a d és I sztereoizomerek keverékét is, s mely képletben
A jelentése -NU2, -NH2, -S(O)„Rj, -SH, -SC(0)R4, -CORS, -C(=NR7)R5, -CN -OR,, -NHC0R4, -NHSfOX R4 általános képletű csoport, egy vagy több haiogénatommal adott esetben szubsztituált 1 —5 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos helyettesítetlen alkenil-csoport, és a fenti csoportokban
Ri jelentése egy vagy több halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy ciano-metil-, -NR,R10 vagy -N3 csoport,
R4 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy ciklohexil-csoport,
R7 jelentése -NHz vagy -OR5 általános képletű csoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rio jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy -NH2 csoport, n jelentése 1, 2 vagy 0,
194.194
Y jelen tése hidrogénatom, -NO2, vagy A és Y jelentése együttesen egy -O(CH2 TO- általános képletű csoportot alkotnak, ahol t jelentese 1,2 vagy 3,
B jelentése -NH,. -NR.a COR.j, -NH-S(O)UR14 vagy -N3 csoport, ahol
Rii jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil- vagy ciklohexil -csoport,
R,í jelentése hidrogénatom, 1-3-halogénatommal adott esetben helyettesített 1 —4 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos cikloalkil-, -OR,,; fenil-, -CH2OR,5, alfa-azido- vagy a-amino-(l-3 szénatomos» alkil)-, alfa-amino-benzil-, -NRt9Rí0, -CH(OR16XORt7), -NHCOCOCHj csoport, ahol
R, s jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R, 6 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
R, 7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R,, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R, 9 jelentése hidrogénatom,
Rj o jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Ri4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, u jelentése 2.
azzal a feltétellel, hogy (1) ha A jelentése CH3S- csoport, B jelentése -N(CH3)-COj -CH3 csoport nem lehet, (2) ha A jelentése CH3-SO3-csoport, B jelentése -N(CH3)-COCH3 vagy -N(CH3)-COCF3 csoport nem lehet, (3) ha A jelentése -CN, B jelentése nem lehet -N3, (4) ha A jelentése (CH3)2CH-csoport, B jelentése -NHCOCHjCl csoport nem lehet, és (5) ha A jelentése HjNSOj-, és B jelentése -N(R 12 )C(O)R 13, akkor R, 2 hidrogén.
A következő (I) általános képletű vegyületek vagy antibakterális hatásuk, vagy könnyű előállíthatóságuk, vagy mindkettő miatt előnyösek:
(1) Y jelentése hidrogénatom,
A jelentése para-helyzetű -S(O) R,, -NO2,
-C(O)CH3 vagy -CH(CH3)2 csoport,
R, jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport vagy NR, R, o csoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
R,o jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, n jelentése 0,1 vagy 2, ha R, jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-csoport; jelentése 2, ha R, jelentése -NR,R,0 csoport.
(2) B jelentése -NH-C(O)-R, 3 csoport,
R13 jelentése hidrogénatom metil-csoport, OR13, -CHClj vagy -CHj -ORu csoport,
R, s jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R | g jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül antibakteriális aktivitásuk miatt előnyösek az (I)’ általános képletű vegyületek.
Az (I)’ általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek nagy antibakteriális hatásuk miatt azok a vegyületek, amelyek képletében
A jelentése -S(O)CH3, -SCH3, -S(O)jCH3, -SOjNHj, -COCHj, vagy -CH(CH3)2-csoport, és azok, ahol
B jelentése -NHCOCH3, -NHCO2CH3 vagy -NHCOCHCk csoport.
Különösen a következő vegyületek előnyösek nagy antibakteriálisliatásuk miatt:
C-NÍ3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolÍdin-5-il metil}-karbaminsav-metilészter,
6-N- {. 3-[4-(metil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazoIidin-5-ll-metilj -karbaminsav-metilészter,
5- N- £3 [4-(metil-szulfoniiyfenil ]-2 -oxo-oxazolidín -5-metil?-formamid
8-N- [ 3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5 -il-metil j -acetamid,
6- Í3-[4-(metil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil; -acetamid,
8-N- £ 3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazoUdin -5-il-metil j -acetamid,
8-2,2-diklór-N- { 3-{4-(metil-szulfonil)-fenü]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metiH-acetamid, ü-N-[3-(4-izopropil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil] acetamid,
-N-[ 3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin--5-il-metil)-.ace'amid,
Újak az (I/a) általános képletű intermedier vegyületek, ezek 1 sztereoizomerjei és 1 és d sztereoizomerjeinek keveréke is, a képletben
R12 jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil- vagy cikohexil-csoport.
4z új, (I/b) általános képletű intermedierek képletében
Ríj jelentése a fenti,
R, 3 jelentése pedig az (I) általános képletnél megadctt.
\ találmány további tárgya eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek egy megfelelő gyógyászati hordozóanyagot és egy (I) általános képletű vegyület antibakteriálísan hatékony mennyiségét tartalmazza.
Λ találmány szerinti (1) általános képletű termékek, és az (I/a) és (I/b) általános képletű intermedier vegyületek legalább egy királis centrummal rendelkeznek, így legalább két sztereoizomerjük, illetve ezek keveréke formájában léteznek.
Λ találmány az (í) általános képletű vegyületek 1 sztereoizomereinek, valamint az 1 és d sztereoizomerek keverékének az előállítására vonatkozik.
Egy újabb királis centrum jön létre, ha A jelentése
R J;(O) csoport és n jelentése 1, és a találmány az összes ilyen izomert is magában foglalja.
További királis centrumok lehetnek a B csoportban is, és a találmány felöleli az összes ilyen izomert is.
A találmány szerinti 1-izomert (az (1), (I/a) és (I/b) általános képletű vegyületek esetén egyaránt) az (1)” konfiguráció jelöli.
A találmány szerinti vegyületek szintézisét az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az ábrán lévő R csoport jelentése 4-tolil-, fenil-, 4-klór-fenil- vágj' 1 -4 szénatomos alkil- vagy halogénalkil csoport, például (trifluor-metil)-csoport lehet.
Ha a b) szintézisutat követjük, az A csoport jelentése hidrogénatom vagy bármely, az előzőekben bemutatott csoport lehet, kivéve azokat, ahol Rt jelentése N3-csoport.
Ha az a) szintézisutat követjük, az A csoport jelentése hidrogénatom vagy bármely, az előzőekben bemutatott csoport lehet, kivéve ha az RjSfO) cso-_ portban R( jelentése -NR9R,0 csoport, ekko? R9 és Rio hidrogénatomtól eltérő jelentésű kell hogy legyen.
A (II) általános képletű vegyűleteket a (III) általános képletű szulfonészterekké alakítjuk egy megfelelő szulfonil-halogeniddel vagy szulfonsav-anhidriddel való reakcióval egy szerves oldószerben, bázis jelenlé-31
194.194 tében vagy egy bázikus oldószerben, például piridinben. Ha az A csoport szulfonamid-hidrogént tartalmaz, piridin vagy más enyhén bázikus oldószer, például pikotlnok vagy kollidinek alkalmazása kívánatos. Oldószerként 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, bisz-(2-metoxi etiiyéter, Ν,Ν-dimetil-formamid (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamid (DMAc), acetonitril vagy tetrametilén-szulfon használható. Bázisként trietil-amint, N-metil-morfolint, tributil-amint vagy egy heterociklikus bázist alkalmazhatunk.
A (III) általános képletü vegyületek nátrium-, kálium-, litium, cézium- vajjy rubidium-azidokkal reagáltathatók egy dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban, tetrametil-karbamidban, hexametil-foszforamidban (HMPA) egy megfelelő katalizátor, például 18-korona-6-éter (nátrium- és kálium-azid esetén), 12-korona-4-éter Qitium-azid esetén) jelenlétében. A rekciót 60-125 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70-90 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció végén a (IV) általános képletü azidokat nyeljük.
A (IV) általános képletü azidokat bármely ismert módszerrel redukálhatjuk, például palládium-csontszén-katalizátoron hidrogénezhetjük. Az azidokat 1,3-propánditiol segítségével egy bázis, például trietil-amin jelenlétében is redukálhatjuk. Az aminná való redukciót hidrogén-szulfiddal es egy háromértékíí foszfor-vegy illettel, például trimetil-foszfittal vagy merkaptánokkal, például merkapto-ecetsawal is elvégezhetjük.
A hidrogénnel való redukció abban az esetben a legkedvezőbb, ha A jelentése hidrogénatom, de akkor is elvégezhető, ha A jelentése hatértékű ként tartalmazó csoport. A redukciót oldószerek, például metanol, etanol, 1,2-dimetoxi-etán, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy izopropanol jelenlétében végezhetjük el. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertethetjük a palládium-csontszén-katalizátorral, majd a hidrogént bevezethetjük az oldatba atmoszférikus nyomáson egy üvegszűrőn keresztül. Néhány esetben a redukció exoterm.
Az 1,3-propánditiollal való redukciót metanolban vagy más, alkohol-oldószerben végezzük. Az oldószerhez ekvivalens mennyiségű trietil-amint adunk és az elegyet addig melegítjük, amíg nitrogén-fejlődést nem észlelünk. A reakció hőmérséklete 20-100 °C, előnyösen 40—60’C.
A (IV) általános képletü azidot trimetil-foszfittal melegítve gyors nitrogén fejlődés az eredmény. A reakciót 1,2-dimetoxi-etánban vagy bisz-(2-metoxi-etil)-éterben végezhetjük, és a nyers intermediert vízzel vagy savval elhidrolizálva kapjuk a kívánt (V) általános képletü amint.
Az (V) általános képletü amino-metil-vegyületeket az aminnak egy savkloriddal vagy savanhidriddel való acilezésével alakíthatjuk tovább, egy báziskus oldószerben, például piridinben. Az (V) általános képletü vegyületeket úgy is reagáltathatjuk, hogy a reakciót egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajtjuk végre, egy vízben oldott bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-bikarbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében.
Ha a reakció oldószereként piridint alkalmazunk, a savkloridot vagy savanhidridet 0—10 °C hőmérsékleten adjuk az elegyhez, A reakciót -30 és 50 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nagyon reakcióképes savkloridokat vagy savanhidrideket használunk, például (trifluor-metán)-szulfoníl-kloridoj vagy -anhidridet, a reakciót előnyösen -60- —40 C hőmérsékleten hajtjuk végre. A vizes bázist alkalmazó acilezéseknél a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletü amint egy vízzel elegyedő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy dioxánban kevertetjük és 1 -5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja a savklorid és a savanhidrid hozzáadása során bázikus legyen, mialatt a hőmérsékletet —50 és 20 °C értéken tartjuk.
Az (V) általános képletü vegyületeket a standard peptidszintézisnél alkalmazott módszerek segítségével is acilezhetjük, amikoris a szabad savat egy aminnal reagáltathatjuk Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Úgy is eljárhatunk, hogy egy kevert anhidridet állítunk elő a savból egy kloroformiát-észter és egy tercier-bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd a kevert anhidridet az aminnal reagáltatjuk.
A kevert anhidrides módszer esetén az alkalmazott savat egy kloroformiáttal, például etil-kloroformiáttal vagy izobutil-kloroformiáttal reagáltatjuk oldószer, például tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy 1,2-dimetoxi-etán és egy tercier bázis, például trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében —30 — 10 °C hőmérsékleten. Ehhez az elegyhez adjuk hozzá az (V) általános képletü amint és az oldatot —10 ’C hőmérsékleten kevertetjük 1 —5 órán keresztül.
Ha Ν,Ν-diciklohexil-karbodijmidet használunk kondenzáló ágensként, ugyanilyen oldószert és reakciókörülményeket alkalmazhatunk, de gyakran előnyös a reakcióelegyhez N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-szukcinimidet adni.
Ezeket az aminokat úgy is acilezhetjük, hogy észterekkel, például metil-(diklór-acetáttal), etil-(trifluor-acetáttal) vagy n-butil-formiáttal reagáltatjuk őket. Az eljárás szerint az (V) általános képletü amint az észterrel és egy oldószerrel, például 1,2-dimetoxí-etánnaI, bisz-(2-metoxi-etil)-éterrel vagy toluollal (néhány esetben maga az észter használható oldószerként) elegyítjük, és az oldatot ref1 íxhőmérsékletre melegítjük addig, amíg a reakció be nem fejeződik, melyről például vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal győződhetünk meg. Eszterként nagyobb reakciókészségű észterek, például p-nitrofenil-észterek, pentafluor-fenil-észterek, tioészterek, enolészterek, N-hidroxi-ftálimid-észterek, N-hidroxi-szukcinimid-észterek, l-(hidroxi-benztriazol)-észterek, 2,4,5-(triklór-fenil)-észterek és pentaklórfenil-észterek használhatók. Acílezőszerként egyéb acilezfí ágensek, például acil-azidok, acil-imidazolok és acil-foszfátok is alkalmazhatók.
Az 1. reakcióvázlaton a kiindulási (II) általános képletü vegyület dl- (racemát) vagy 1-izomer formájú lehet. Az 1-izomer az előnyös (VI) általános képletü 1-amidok prekurzora.
Ha az acilező csoport egy α-aminosavból származik, vagyis Rj 3 egy amino-csoportot tartalmaz, az amino-csoportot meg kell védeni egy szokásosan alkalmazott védőcsoporttal, például benziloxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonilvagy ftaloil-csoporttal. Az acilezést követően a védőcsoportot egy olyan szokványosán alkalmazott módszerrel távolítjuk el, amelynek körülményei- között az oxazolidinon-gyűrű nem lép reakcióba.
A benziloxi-karbonil-csoportot hidrogénezéssel tá4
194.194 vollthatjuk el oldószer, például metanol, dimetil-formamid, ccetsav vagy ezek elegyének és egy katalizátor, például 10%-os palládium-csontszén vág)' fekete palládium jelenlétében. A katalizátort 100-500 mg/1 millimól vegyület mennyiségben alkalmazhatjuk.
A benziloxi-karbonil-csoportot úgy is eltávolíthatjuk, hogy a vegyületet ecetsavban oldjuk, azonos térfogatú, ecetsavban oldott 4 N hidrogén-bromidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1-5 órán keresztül.
Az N^-terc-butoxi-karbonil-csoportokat trifluor-ecetsawal való hidrolízissel távolítjuk el szobahőmérsékleten. '
A 2. reakcióvázlat szerinti módon azokat az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, melyek képletében A jelentése hidrogénatom vagy bármely, az előzőekben felsorolt csoport, kivéve ahol A jelentése R|^(O)n és R, :-NR9Ri0, ott R9 és Ri0 jelentése hidrogénatomtól eltérő kell hogy legyen. L jelentése bármely előnyös, lehasítható csoport, például halogénatom, trifluor-metil-, (14 szénatomos alkil)-benzol-szulfonil-oxi-csoport.
Az a) reakcióút szerinti eljárásban a (VII) általános képletű vegyületet ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk egy oldószer, például etanol jelenlétében 50—150°C közötti hőmérsékleten. Amennyiben az amin vagy az oldószer alacsony forráspontú, a reakciót egy lezárt edényben végezzük és engedjük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete elérje a kívánt hőmérsékletet. Oldószerként etanolt, dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-pirrolidont, tetrametilén-szulfont vagy hexametilén-foszforamidot alkalmazhatunk. A reakcióidő 1—24 óra közötti lehet. Amennyiben a (Vll) általános képletű vegyület optikailag aktív (vagyis 1 -izomer), a termék is optikailag aktív lesz. A (VIII) általános képletű vegyület acilezését az 1. reakcióvázlat szerint végezhetjük.
A (IX) általános képletű szulfonamidokat egy (Vili) általános képletű amin és egy szulfonil-halogenid reakciójával állíthatjuk elő egy bázis, például trietil-amin vagy egy bázikus oldószer, például piridin jelenlétében.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B jelentése -N(Rj 2)-C(0)-R, 3, ahol R13 jelentése nem lehet -CH(OR16)OR17 vagy -CH2N3 csoport, a 3. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő.
A hatogén-szulfonálást (különösen a klór-szulfonálást) a 3. reakcióvázlat i) reakcióútja mutatja. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, klórszulfonsavhoz vagy fluorszulfonsavhoz adjuk, szobahőmérsékleten, oldószer jelenléte nélkül. A hőmérséklet 10—100 °C közötti lehet, előnyösen 15—35 °C hőmérsékletet alkalmazhatunk. Oldószerként ldórszulfonsawal vagy fluorszulfonsavval szemben inért oldószereket, például szén-tetrakloridot, nitrobenzolt vagy egy fluorkarbont használhatunk, előnyösen azonban higítatlan, tiszta klórszulfonsavat vagy fluorszulfonsavat alkalmazunk.
A (X) általános képletű szulfonil-kloridot vagy -fluoridot ezután a 3. reakcióvázlat iaj reakcióútja szerinti módon reagáltathatjuk ammóniával, egy mono- vagy diszubsztituált aminnal, egy hidroxil-amin•ezármazékkal vagy hidrazinnal, oldószerben, például tetrahidrofurában, 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, bisz-(2-metoxi-etil)-éterben vasy dimetil-formamidban. A reakciót -20 - ’ 40 T hőmérsékleten, előnyösen 10 ~ ♦ 10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű szulfonil-kloridot vagy fluoridot nátrium- vagy kálium-aziddal is reagáltathatjuk, aceton és víz elegyében, igy a (XII) általános képletű szulfonil-azidot nyerhetjük, mint azt a 3. reakcióvázlat ia2) reakcióútja mutatja. Aceton helyett más vízzel elegyedő oldószereket, például acetonitrilt, dimetil-formamidot, 1,2-dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt vagy dimetil-szulfoxidot is alkalmazhatunk. A nátrium-azid vizes oldatát acetonhoz adjuk, az elegyet jégfürdőn hűtjük, hozzáadjuk a (X) általános képletű szulfonil-halogenidet és az oldatot engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót —10 - ♦ 20 C közötti hőmérsékleten, előnyösen —5 — ♦ 10 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az (X) általános képletű szulfonil-kloridokat számos módszerrel redukálhatjuk, mint azt a 3. reakcióvázlat ib) és ic) reakcióútja mutatja.
Ha ecetsav, ecetsav-anhidrid és nátrium-acetát forró oldatához fém-cinket adunk, a (XIII) általános képletű S-acetátokat jó kitermeléssel kapjuk. A reakcíót az oldat refluxhőmérsékJetén hajtjuk végre, de úgy ís eljárhatunk, hogy 50-120 °C hőmérsékletet alkalmazunk.
\ szulfonil-halogenideket ecetsavban oldott cinkkel redukálva a (XIV) általános képletű merkaptánokat kapjuk. A redukciót úgy is elvégezhetjük, hogy egy jodidot, például trimetil-szilil-jodidot vagy trimetil-szilil-klorid és nátrium-jodid keverékét alkalmazzuk egy inért oldószert, például diklór-metánt, benzolt vagy toluolt használva. A reakcióelegyet kevertetjük, 0 -50 °C közötti hőmérsékletet, előnyösen 20 -30 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A redukció eredményeképpen a diszulfidot kapjuk, melyet ezután nátrium-bórhidriddel redukálunk egy alkohol, például metanol, mint oldószer jelenlétében. A diszulfidot egy ditio-threitolial vagy cinkkel és egy savval is redukálhatjuk. Végtermékként a (XIV) általános képletű merkaptánt kapjuk. Kívánt esetben a inerkaptánokat az Rj-L általános képletű halogenidekkel reagáltathatjuk, így a (XV) általános képletű szulfidokat kapjuk. A reakciót egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kákum-terc-butoxid jelenlétében hajthatjuk végre. Az alkilezést dimetil-szulfoxidban oldott nátrium-hidroxid használata mellett végezhetjük.
A 3. reakcióvázlat szerinti reakciókat úgy is végrehajthatjuk, hogy a (VI) általános képletű, mely képletben A jelentése hidrogénatom, vegyület C-izomerjét alkalmazzuk kiindulási anyagként, így az előnyös β-konfigurációjú végterméket kapjuk (az előnyös konfigurációt a fentiekben már ismertettük).
A 4. reakcióvázlat szerinti nitrálást úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, egy ekvivalensnyi mennyiségű salétromsavat tartalmazó koncentrált kénsavba öntjük. A nitrátot egy só, például kálium-nitrát formájában is hozzáadhatjuk. A nitráló elegyet kb. -5 °C-ra lehűtjük, 0 °C alatt tartjuk a (VI) általános képletű vegyület hozzáadása során, majd engedjük, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. A nitrálást —20 - *15 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük 30-180 perc idő alatt.
A 4. reakció vázlat szerinti nitrálás folyamán megfigyeltük, hogy a 2,4-dinitro-vegyület mellett orto-nitro-vegyület is képződik. Ezeket a vegyületeket preparatív kromatográfiás módon és/vagy kristályosítással választhatjuk el. Az orto-nitro-vegyületet na-51
194.194 gyobb mennyiségben állíthatjuk elő nitrálással, ha ecetsavat alkalmazunk, fgy acetil-nitrát képződik. A dinitro vegyületet könnyen állíthatjuk elő úgy, hogy a nitráló ágenst nagyobb mólarányban alkalmazzuk.
A (XVI), (XVII) és (XVIII) általános képletü nit ro-vegyületeket Raney-nikkel katalizátor és hidrazin segítségével vagy Parr-rázókészülékben való katalitikus hidrogénezéssel; ahol a katalizátor palládium-csontszén, 0,69-3,45 bar hidrogénnyomáson redukálhatjuk. A kapott (XIX) általános képletü anilineket egy acil-halogeniddel vagy acil-anhidriddel acilezhetjük egy szerves bázis, például piridin vagy trietil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében. Az acilezést vizes nátrium-hidroxid és egy szerves oldószer, például tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán vagy dimetil-formamid jelenlétében is végrehajthatjuk. Katalizátorként például 4-dimetilamino-piridint használhatunk.
Hasonló módon az anilineket egy szulfonil-halogeniddel is reagáltathatjuk, így a szulfonamidokat kapjuk.
Azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében B jelentése -N(R12)-C(O)-R13, ahol R13 jelentése -CH2NH2, illetve -CH2N3 csoport, a 6. reakcióvázlat mutatja.
A (XXXI) általános kepletű glicin-amidokat a (XXIX) általános képletü klóracetil-, brómacetil-, vagy jódacetil-vegyiiletekből nátrium-aziddal dimetil-szulfoxidban vagy más dipoláris aprotikus oldószerben való reakcióval állíthatjuk elő a (XXX) általános képletü azido-acetil-vegyületeken keresztül. Az azido-acetil-vegyületeket hidrogénnel redukálhatjuk palládium-katalizátort használva, de más egyéb redukciós módszerek, például az 1,3-propán-ditiol ♦ trietil-anúnos, a tioglikolsavas vagy a hidrogén-szulfidos módszer is használható. Végtermékként a (XXXI) általános kepletű glicin-amidokat kapjuk.
Azoknak az (I) általános képletü vegyületeknek az előállítását, amelyek általános képletében A jelentése -C(R5 )=NR7 csoport, a 7. reakcióvázlat mutatja.
A (XXXII) általános képletü ketonok hidroxil-aminnal vagy hidrazinnal való redukciója a megfelelő oxim- vagy hidrazon-származékhoz vezet [(XXXIII) általános képletü vegyület], A reakciót piridin- és etanol-oldószerelegyben végezzük, 50 °C és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten.
Azokat a (VI) általános képletü alá tartozó (XL) vagy (XLI) általános képletü vegyüieteket, ahol A jelentése -S(O)R, csoport, a 9. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő.
A (XXXIX) általános képletü szulfidokat, amelyek képletében R12 és R23 jelentése a fentiekben megadott, a (XL) általános képletü szulfoxidokká oxidálhatjuk, egy ekvivalens mennyiségű oxidálószer segítségével. Oxidálószerként előnyösen hidrogén-peroxidot tartalmazó vizes szelénium-dioxidot alkalmazhatunk. Egyéb oxidálószerként a piridin és víz elegyében oldott jódbenzol-dikloridot vagy kloroformban oldott tetrabutil-ammónium-perjodátot alkalmazhatunk, az utóbbit a kloroform refluxhőmérsékletén. Erős oxidálószerek, például m-klór-peroxi-benzoesav vagy perecetsav is használható; az így kapott oldatok, melyek különböző mennyiségű szulfidot, szulfoxidot és szulfont tartalmaznak, szokványos technikákkal, például kromatográfiásan választhatók szét.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü alkoholokat és (VII) általános képletü halogenideket az oxazolidonok előállítására ismert bármely módszer szerint előállíthatjuk [M.E. Dyen és D. Swern: Chem. Rév. 67,197-246 (1967)].
Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit számos, a szakirodalomban ismeretes módszerrel előállíthatjuk.
Azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyek képletében B jelentése amino csoport vagy ahol R, 0 amino-csoport, a gyógyászatilag alkalmas sókat ecetsavas, sósavas, kénsavas, foszforsavas, borostyánkősavas, fumársavas, aszkorbinsavas és glutársavas kezeléssel kaphatjuk.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa (dl)-5-Azidometil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A=4-helyzetű CH3SO2-, b=-n3
A lépés:
(dl)-5-Jódmetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil] - 2-oxazolidinon előállítása g (345 mmól) (dl)-5-klórmetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon és 100 g nátrjum-jodid 300 ml 2-butanonban oldott elegyét egy éjszakán keresztül refluxáltattuk. Az oldatot lehűtöttük és 1 1 jég és víz keverékébe öntöttük, majd addig adtunk hozzá nátrium-szulfitot, amíg a jodidra jellemző sárga szín teljesen el nem tűnt. Ekkor az oldatot leszűrtük és vízzel mostuk, így 61,7 g jód-metil-vegyületet kaptunk, o.p.: 175,5-177 °C. Ezt az anyagot 370 ml acetonitrilből kristályosítottuk át, így 44,8 g anyagot kaptunk. O.p.: 177,5—179 °C.
B lépés:
7,6 g (20 mmól) (dl)-5-iódmetil-3-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon és 4 g nátrium-azid 150 ml vízmentes Ν,Ν-dímetil-acetamidban oldott elegyét 125 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot ezután jeges vízre öntöttük. A terméket háromszor kloroformmal extraháltuk és az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítottuk és egy fél-szilárd paszta eléréséig betöménvítettük. A terméket éterrel elkevertük, leszűrtük és szárítottuk, így 4,7 g terméket nyertünk. Ezt 14 ml acetonitrilből átkristálvosítva 2,2 g azidometil-vegyületet kaptunk. Oo·: 152,5—
153,3 °C.
2. példa (l)-5-Azidometil-3-[4-(metiI -szulfonil )-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A= 4-helyzetű MeS<V, B=-N3)
A lépés:
(l)-5-(Hidroxi-metil)- 3 -[4-(tr.etil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon-(4- metil-benzol-szulfonát) előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSO2 ·, B=-OSO2 C6 H*Me)
5,00 g (l)-5-(Hidroxi-metil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon és 30 ml vízmentes piridin oldatát 0—5 °C hőmérsékleten kevertettük és 10 ml piridinben oldott 3,7 g p-toluol-szulfonil-kloridot adtunk lassan hozzá. A hozzáadás végén az elegyet egy órán keresztül kevertük, így fél-szilárd kristályos masszát kaptunk. Néhány csepp vizet adtunk hozzá, amely Kifejlődést eredményezett. A keveréket jeges vízbe
194.194 öntöttük, leszűrtük és vízzel mostuk. 4,02 g terméket kaptunk, op.: 187,1 188,6 °C.
B lépés: 5
3,5 g (l)-5-hidroxlmetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon-(4-metil-benzol-szulfonát)-ot és 2 g nátrium-azidot 20 ml dimetil-formamidban oldottunk és az elegyet 90-100 °C hőmérsékletre melegítettük. Egy óra elteltével az elegyet lehűtöttük, és jeges vízzel hígítottuk. A kikristályosodó terméket le- 10 szűrtük, és jó alaposan megmostuk vízzel. Hozam:
1,25 g Op.: 146,5-148,5, °C. Ezt a terméket metanolból átkristályosíthatjuk* az így kapott termék olvadáspontja 148,9—149,4 °C.
3. példa 15 (1 )-4-( 5 -(Azido-me tíl)-2-oxo-oxazolidin-3 -il] -benzol-szulfonamid előállítása (I; A-helyzetű
H2NSO2-,B=-N3)
A lépés: 20 (l)-4-[5-(Hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-i]]-benzol-szulfonamid-4-metil-benzol-szulfonát előállítása (I; A=4-helyzetű H2 NSO2 -, B=-OSO2 C6 R»Me)
13,61 g (50 mmól) (l)-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzol-szulfonamid és 50 ml vízmen- 25 tes piridin elegyét -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten kevertettük, mialatt 25 ml piridinben oldott 9,53 g 4-metil-benzolszulfonil-kloridot adtunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet engedtük szobahőmérsékletre felmelegedni, és 3 órán keresztül kevertettük.
Ezután jeges vízre öntöttük, a kristályos terméket le- 30 szűrtük és vízzel alaposan megmostuk, majd megszárítottuk. A kapott termék tömege 19,0 g volt, op.:
213.5— 217,5 °C.
B lépés:
18,75 g (44 mmól) (l)-4-[5-(hidroxi-metil)-2-oxo- 35 oxazolidin-3-íl]-benzolszulfonamid-(4-metil-benzol-szulfonát)-ot és 3 g nátrium-azidot 75 ml dimetil-formamidban oldottunk és az oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítettünk és ezen a hőmérsékleten tartottuk 3 ór.'.n keresztül. A reakció ekkor még csak kb. félig haladt előre, így további 2 g nátrium-azidot adtunk a reakcióelegyhez és az oldatot további 6 órán keresztül 50 °C, egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten tartottuk. Ezután az elegyet jeges vízre öntöttük, leszűrtük, vízzel alaposan megmostuk és szárítottuk. 11,24 g terméket kaptunk, op.: 139,1-140,1 45 °C. Ezt az anyagot 50 ml acetonitrilből átkristályosítva 6,1 g terméket kaptunk, amely olvadáspontja
139.5- 140,1 C volt.
Az 1-3. példa szerinti eljárást követve a következő (IV) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
1. táblázat
Példaszám
A Y O.p. Izomer (°C)
9
4-helyzetű CH3S- H
4-helyzetű CH3 CO- H
4-CFa ' H
4-helyzetű (CH3)jCH- H
3- helyzetű CH3(?O H
4- helyzetű CH3 Ο- H
97,4-98,2
101-102
63-64 dl dl dl dl dl
10. példa ;dl>5-Aminometil-3-[4-(metil-szulfonil>fenil]-2-oxazolidinon trifluorecetsavas sójának előállítása (A= 4-helyzetű CH3 SO2 -, Β=-ΝΗ2 CF3CO2 H) ml difluor-ecetsavban oldott 1,1 g (dl)-5-azidometd-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-oxazolidinont és 0,5 g 10%-os palládium-csontszén-katalizátort kevertettünk kb. 3,45 bar hidrogén-túlnyomáson egy órán keresztül. A keveréket leszűrtük és bepároltuk, így 03 g terméket kaptunk. Op.: 158-170 C (bomlik).
11. példa (l)-5-Aminometil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSO2 -, B= -NH2)
3,48 g (0,0117 mól) (l)-5-azidometil-3-[4-(metil· -szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon, 11 ml 1,3 propán-ditiol és 15 ml trietil-arnin 3C ml metanolban oldott keverékét 40-50 °C hőmérsékletre melegítettünk, amíg megfelelő sebességgel nitrogén fejlődött. Miután a nitrogénfejlődés megszűnt, az oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot éterrel elkevertük és a szilárd anyagot leszűrtük és szárítottuk. 3,09 g anyagot kaptunk, op.: 137-142 °C. Ezt kb. 200 ml absz. etanolban oldottuk az alkohol refluxhőméisékletén (egy kevés bamaszínű szilárd anyag nem oldódott fel), és fonón szűrtük. A kikristályosodó anyag tömege 2,46 g volt. Op.: 146-147,1 °C.
12. példa (l)-4-[5-(amino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]benzolszulfonamid előállítása (I; A= 4-helyzetű H2NSO2-,B=-NH2)
4,5 g (15,1 mmól) (l)-4-[5-(azido-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolsziűfonamid és 30 ml metanol szuszpenzióját 3 ml trietil-aminnal kevertetjük és 3 ml 13-propán-ditiolt adunk hozzá. A nitrogénfejlődés megkezdődésekor az elegyet refluxhőmérsékletre melegítettük. 15 percen belül a szilárd anyag teljes mennyisége feloldódott, és ezután a melegítést még 30 percig folytattuk. A metanolt lehajtottuk nitrogénatmoszférában, étert adtunk a maradékhoz, majd a szilárd anyag kikristályosodott. A leszűrt szilárd anyagot megszárítottuk. Kitermelés: 5,01 g. Op.: 148-150 °C. Ezt az anyagot sav hozzáadásával 30 ml vízben feloldottuk, leszűrtük, konc. anunóni· umhidroxid hozzáadásával meglugositottuk, és leszűrve 1,32 g terméket kaptunk. Op.: 151,7-152,4 °C.
Elemanalízis a CjoHi3N3O4S általános képlet alapján számított: C= 44,27, H= 4,83, N= 15,49%, talált. C= 44,00, H= 5,06, N« 15,21%,
44,13, 4.85, 15,21%.
194.194
13. példa (l)-5;AminometiI-3-(4 (metil-szulfonil)-fenil]-2-oXazolidinon előállítása (I; A= 4-helyhetŰ MeSO3 -, B= -NHj)
2,00 g (6,75 mmól) (l)-5-azidometil-3-[4-(metil-sztilfonil)-fenil] 2-oxazolidinon és 25 ml 1,2-dimetoxi-etán oldatát nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, mialatt 3,2 ml trimetil-foszfit 5 ml 1,2-dimetoxi-etános oldatát adtuk hozzá. Az elegy hőmérséklete megemelkedett, és gyors nitrogénfejlődést figyelhettünk meg. Az oldatot bepárolva barna, gumiszerű terméket kaptunk. A gumiszerű terméket vízzel elkevertük, Így egy szilárd anyag kristályosodott ki. Ezt vízben oldottuk, pH=4 eléréséig híg ecetsavat adtunk hozzá, leszűrtük és koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk. A hozam 0,94 g volt. Op.: 129— -132,8 eC.
14. példa (l)-5-Amlnometil-3-[4-(metil-tío)-fenil]-2-oxazolidinon előállítása (I; A= 4-helyzetű MeS-rB=-NH2)
30,3 g (115 mmól) (l)-5-azidometil-3-[4-(metil-tio)-fenil]-2-oxazolidinon 13,1 ml 1,3-propán-ditiolos oldatát és 150 ml metanolban oldott 18,2 tnl trietil-amint elegyítettünk, és 50 °C hőmérsékleten kevertettünk 8 órán keresztül. Az oldatot bepároltuk, a maradékot vizes citromsawal kevertük el, leszűrtük és a szürletet koncentrált ammónium-hidroxiddal lugosltottuk meg. A kapott anyagot leszűrve 16,5 g végterméket kaptunk. Op.: 160-162 °C.
A 10-14. példa szerinti eljárást követve a következő (V) általános képletű aminokat, melyek képletében Y jelentése hidrogénatom, állítottuk elő:
2.táblázat
Példa- A O.p. Izomer szám (°C)
15 4-helyzetű CH3 CO- 115-116 dl
16 4-helyzetű CH3 CO- dl
17 4-helyzetű (CH3)jCH- 104,1-105,1 dl acetát só
18 4-helyzetű CF3 dl
19 4-helyzetű CH3O- dl
20 4-helyzetű NC- dl
21. példa (1 )-N- [3-[4-(metil-szulfonil)-fenill-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -formamid előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSO2-, B= -NHCHO) ml 2-propanolban 1,00 g (3,70 mmól) (1)-5-aminometil-3-I4-(metil-szülfonil)-fenil] - 2-oxazolidinont oldottunk, majd 2,5 ml etil-formiátot adtunk hozzá és az elegyet 24 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartottuk. Az oldatot lehűtöttük, és éterrel hígítottuk, így 0,96 g cím szerinti terméket kaptunk, melyet 93 ml acetonitrilből átkristályosítva 0,65 g terméket kaptunk. Op.: 190—191,6 °C.
22. példa (1)-2,2-dlklór-N- [3-(4-(metil-szulfonil)-fenllJ-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSO2 -, B= -NHC0CHa2 )
2,00 g (7,4 mmól) (l)-5-amlnometíl-3-[4-(metil-$zulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon, 2 ml metil-dildór-acetát és 10 ml etanol elegyét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán keresztül refluxáltattuk. Az elegyet vákuumban bepároltuk és étert adtunk hozzá, majd leszűrtük. Kitermelés: 2,60 g. Op.: 194,5—196,1 °C. A kapott anyagot forró, 70% etanolt tartalmazó etanol/víz elegyében feloldottuk, ecetsavval megsavanyítottuk, lehűtöttük és leszűrtük. 1,65 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 203,3-2043 °C. Elemanalízis a Ci 3 H24 Cl2 N2 Ó5 S képlet alapján: számított: C= 40,95, H=3,70, N= 735%, talált: C= 40,82, H=3,70, N= 7,10,7,15%.
23. példa (l)-N-{3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű MeS02 -, B= -NHCOCH3) ml piridinben oldott 2,00 g (7,4 mmól) (1)-5-aminometil-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinont jégfürdőn hűtöttük, miközben 0,72 ml ecetsavanhidridet adtunk hozzá. Az elegyet 10—20 percen keresztül kevertettük, majd jeges vízzel hígítottuk. A terméket leszűrtük és vízzel mostuk. Op.: 191,9-192,9 eC. Acetonitrilből való átkristályosítás után 1,01 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 192,7-193,2°C.
Elemanalízis a C2 3Hj éN2 O5 S képlet alapján: számított: C= 49,99, H=5,16, N=8,97%, talált: C= 49,48, H= 5,17, N= 8,93,8,88%.
24. példa (1 )-N- [3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5 -il-metil J -formamid előállítása (I; A= 4-helyzetű H2 NSO2 -, B= -NHCHO)
2,0 ml n-butil-formiátban oldott 2,00 g (737 mmól) (l)-4-[5-(amino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-benzolszulfonamidot, 0,5 g l,4-diazabiciklo(2,2, 2)oktánt (DABCO) és 30 ml dimetil-formamidot elegyítettünk, majd az oldatot 90-100 eC hőmérsékleten tartottuk kb. 24 órán keresztül. Vákuumban bepároltuk a kapott anyagot, majd a maradékot 10 ml vízzel kevertük el. 2,60 8 kristályos anyagot nyertünk, op.: 184,5-186,5 C. Ezt 70% etanolt tartalmazó vizes etanolból, majd acetonitrilből kristályosítottuk át. Az így kapott cím szerinti tennék 191 — 192 °C-on olvadt bomlás közben.
25. példa (1 )-N- í 3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -metánszulfonamid (1; A= 4-helyzetű MeSO2 -, B= -NHS02Me)
1,00 g (3,70 mmól) (l)-5-amlnometil-3-[4-(metll-szulfonil>fenil]-2-oxazolidinont 50 ml vízmentes piridinben oldottunk, majd jégfürdőn való hűtés köz-8194.194 ben lassan 2,3 ml metán-szulfonil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejeztével 3 csepp vizet cseppentettünk az oldatba, es az elegyet bepároltuk. A maradékot vízzel elkevertük, és néhány csepp cc. sósavat adtunk hozzá addig, amíg az oldat savassá nem vált. A kivált anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 0,77 g terméket kaptunk, mely 216,7—220,7 °C-on olvadt. Ezt az anyagot acetonitril és víz 4:1 arányú keverékéből átkristályosítva 0,51 g cim szerinti terméket kaptunk. Op.: 219,7-220,7 °C. 26. példa (1 )-N-(3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazoli din-5 -il-metil ] -karbaminsav-metilészter (I; A= 4-helyzetfl MeSOa -, B= -NHCO2 -Me) ml tetrahidrofuránban oldott 5,41 g (0,02 mól) (1 }-5-aminometil-3-[4-(metiI-szulfonil)-feníl j-2-oxazolidinont jégfürdőn kevertettük, miközben 10 ml tetrahidrofurában oldott 2 ml metil-kloroformiátot adtunk hozzá annyi 2 N nátrium-hidroxiddal együtt, hogy a pH-t 10—11 között tartsuk. Az oldatot 45 percig kevertettük az össze* metil-klorofornüát hozzáadása után. A szerves oldószereket vákuumban lehajtottuk, és a maradékot vízzel hígítottuk, majd a pH-t 7-re állítottuk. A kapott szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk, így 63 g, 210--211 °C-on olvadó anyagot nyertünk. Ezt acetonitrilből átkristályosítva 3,5 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 214—215 °C. További átkristályosítás után az olvadáspont 216,9-217,6 °C-ra változott. Elemanalízis a CisHieÖeNjS képlet alapján: számított: C= 47,55, H= 4,91, N= 8,53%, talált: O 47,55, H= 4,88, N= 8,73%.
(α]3θ -47,7 ± 0,4 °C (c=l acetonitrilben)
Hasonló módon, a megfelelé acil-halogenid, észter, izociánsav- vagy kloroformiát-származék és egy (V) általános képletű amin, mely képletben Y jelentése hidrogénatom, reagáltatásával a következő (VI) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
194.194
3. táblázat
Példa l A, Y R.3 O.p.°C Izomer
27 4CH3SO2-.H -ch2ch3 195,8-197,1 e
28 4CH3SO2 'Je
28 4CH3SO2-,H -cf3 239,6-240,3 8
29 4CH3SO2-,H -ch2ch2ch3 208,1-208,7 8
30 4CH3SO2-,H C(CH3)3 172,3-172,9 8
31 4CH3S-,H -ch3 166,7-167,1 8
32 4CH3S-,H -och3 140,5-141,5 8
33 4-CH3S-,H -OCHíCHj 140 -142 8
34 4CH3SO2-,H -c6h5 221,6-221,9 8
35 4CH3SO2-, H -nhch3 197,8-198,7 8
36 4CH3CO-,H -ch3 190,5-191 8
37 3 CHjCO-, H -ch3 145 -146 d8
38 4(CH3)2CH-,H -ch3 142,7-1433 d8
39 4(CH3)íCH-,H -och3 107,8-1083 d8
40 4CH3S-,H -ch=ch2 172 -174 de
41 4-CF3,H -ch3 179,0-179,8 de
42 4-CF3,H -och3 1533-153,6 de
43 4CH3O-,H -och3
44 4CH3O-, H -ch3 149,0-149,6 de
45 4H2NSO2-,H -och3 229,9-230,5 8
46 4CH3NHSO2-,H -ch3 181,5-182 8
47 4(CH3)2NSO2-, H -chci2
48 4 CH3ON(CH3)SO2-, i. -0C2Hs
49 4 (CH3)2CH-, H -ch3 118,9-119,4 8
50 4(CH3)2CH-,H -och3 129,0-1293 8
51 4 n-C4H9NHSO2-, H -ch=ch2
52 4H2NNHS02-,H -CH(OCH3)2
53 4CH3SO2-,H -ch2och3 164,6—165,6 8
54 4CF3S-,H -O-C4 H9 -t
55 4 NC, H -ch3 153 -154 de
56 4CF2HSO,H -ch=ch2
57 3,4-OCH2O- -ch3 156 -157 de
58 4C12CHSO-,H -CHCOCHj),
59 4CH3SO2-,H -ch2q 195,1-195,9 8
60 4(CH3)S-,H -NHC0C0CH3 142,9-143,5 8
61 4CH3SO2-,H -ch=ch2 180 -183 d8
62 4CH3SO2-,H -och2ch2ch3 170 -173 de
63 4CH3S-,H -cpr 197 -199 de
64 4CH3SO2-,H -cpr 210 -211 de
65 4CH3S-,H -CH(OCK3)2 89 - 90 de
66 4CH3SO2-,H -CH(OCH3)2 175 -178 dB
67 4CH3S-,H -CHÍOCjHs), 68 - 69 de
68 4CH3SO2-,H -nh2 146 -149 de
69 4CH3SO2-, H -CH(NH2 )C6H, HC1 250 de
70 4CH3SO2-,H -CHCOC.Hs), 142 -144 dS
71 4CH3-,H -ch3 133,8 dB
72 4CH3(CH2)3-,H -OCHj 104 de
73 4CH3(CH2)3-,H -ch3 147,5 de
74 4CH3CH2-,H -ch3 148 de
75 4CH3CH2-,H -och3 108 de
76 4CH3S·, H H 142 -145,5 e
77 4CH3SO-,H H 102,1-112,2 8
77a 4CH3SO-,H •ch=ch2
77b 4CH3S-,H -ch2ch2-ci 158 -160 d8
77c 4CH3SO-,H -CH2CH2a 138 -140 de
77d 4CH3SO2-,H -CH2CH2a 173 -178 de
77e 4CH3CO-,H -CHjCHj a 170 -172 de
77f 4CH3C0-,H -ch=ch2 188 -190 de
77g 4CH3C=OH2,H -ch3 171 -173 de
77h 4CH3CO-, H -ch3 190,5-191,0 e
77i 4 CHjCHj-, H -ch3 131 -135,2 e
77] 4 CH3CH2CO-, H -CHj 180 —18i e
78 4 CH3CH2CH2-, H -ch3 1113-112,5 e
cpr = ciklopropil-csoport
-101
194.194
Hasonló módon a (XL1I) általános képletű szulfonamidokat is előállíthatjuk:
l 4. táblázat
Példa- szám ‘ n Ri r12 u Rl4 rí)
79 ' 0 -ch3 Η 2 -cf3
80 2 -ch3 H 2 -C3 H7-n
81. fJélda (l)-2,2-diklór-N-{3-[4-(amino-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidinon-5-il-me til J-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű H2 NSO2 -,
B= -NHCOCHCb)
A lépés:
(1 )-5 -(hidroxi-metil) - 3-fenil-2-oxazolidinon-4-(metil-benzol-szulfonát) előállítása (I; A=H, B=-OSO2C6HiMe)
250 ml vízmentes piridinben oldott 51,5 g (1)-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont jégfürdőn kevertettünk nitrogénatmoszférában, majd 53 g, 50 ml piridinben oldott p-toluolszulfonil-kloridot adtunk hozzá. A hozzáadás befejeztével az oldatot nem hűtöttük tovább, az elegyet egy órán keresztül állni hagytuk, és ekkor néhány csepp vizet adtunk hozzá. Az oldat hőmérséklete 39 °C-ra emelkedett, mivel a víz a fölöslegben alkalmazott p-toluolszulfonil-kloriddal reagált. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, a fehér szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 70,0 g, 146,3-147,8 C között olvadó anyagot kaptunk. A terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
B lépés:
(l)-5-azidometil-3-fenil-2-oxazolidinon előállítása (I; A= H, B=-N3)
5,00 g (14,4 mmól) (l)-5-(hidroxi-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon-4-metil-benzolszulfonát, 2,1 g nátrium-azid és 1 g 18-korona-6-éter és 35 ml dimetil-formamid elegyét 100 °C hőmérsékleten tartottuk 3 órán keresztül. Az oldatot jeges vízre öntöttük és leszűrtük. A kapott anyag szárazsúlya 2,47 g volt, op.:
71,5—72,5 C. Ezt dietil-éterből átkristályosítva 1,44 g, 72,5—73 °C között olvadó terméket kaptunk.
C lépés:
(lY5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazoUdinon előállítása (l;A=H, B= -NH2)
37,0 g (170 mmól) (l)-5-(azido-metil)-3-fenil-2-oxazolidinon, 26 ml trietil-amin, 19,5 ml 1,3-propánditiol és 150 ml metanol oldatát 50 °C-ra melegítettük. A reakció nitrogénfejlődéssel járt, a második óra elteltével 3,9 1 nitrogéngáz fejlődött. Az elegyből az oldószert eltávolítottuk és a maradékot éterrel való eldörzsöléssel kristályosítottuk. A nyerstermék súlya
28,3 g volt. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
D lépés:
(1)-2,2-diklór-N-(3-fenll-2-oxazolidin - 5-il-metil)-acetamid előállítása (I; A= H, -NHCOCHC12) ml metil-diklór-acetátban oldott 12,5 g (64,5 mmól) (1 >5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazolidinont és 1 g 4-dimetilamino-piridint tartalmazó 45 ml 1,2-dimetoxi-etánt 4 órán keresztül refluxáltattunk. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot etil-acetáttal kevertük el, így a termék kikristályosodott. A kristályos anyagot leszűrtük és szárítottuk. 9,18 g, 1423—144,8 °C-on olvadó anyagot kaptunk. A nyersterméket etanolból átkristályosítottuk, forrón szűrtük, így lehűtve 7,46 e cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 150,3-151,3 “C.
E lépés:
ml klórszulfonsavat nitrogénatmoszférában hűtöttünk és kevertettünk, míg 8,77 g (28,9 mmól) (1)-2,2-diklór-N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk hozzá. Hidrogén-klorid buborékolt ki a savból és a szilárd anyag feloldódott. Egy óra elteltével a savas oldatot jégre öntöttük erős keverés közben, leszűrtük, és a szűrőn nitrogénatmoszférában egy óra alatt megszárítottuk. Ezt a szilárd anyagot 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez adtuk. 4 perces keverés után a kapott elegyet vákuumban bepároltuk, vizet adtunk hozzá és a terméket leszűrtük. A nyerstermék tömege vízzel való mosás és szárítás után 9,13 g volt. Op.: 208—209 °C. Ezt az anyagot 70% etanolt tartalmazó vizes etanolból kristályosítottuk át, így 6,65 g, 214,8—215,4 °C között olvadó terméket kaptunk. Ezt ezután acetonitrilből kristályosítottuk át, így 6,54 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 216,5— -317,5 °C.
82. példa (1 )-N-;3 -[4-(amino-szulfonil )-fenil ]-2-oxo-odazolidin-5-il-metil J-acetamid (I; A= 4-helyzetű H2NSO2 -, B= NHCOCHj)
A lépés:
(1 )-N-(3-fenil-2-oxazolidin -5-il-metil)-acetamid előállítása (1; A= H, B= -NHCOCHj) ml vízmentes piridinben oldott 12,5 g (65,0 mmól) (1 )-5-(amino-metil)-3-fenil-2-oxazolidinonhoz kevertetés közben 7 ml ecetsav-anhidridet adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül állni hagytuk, majd beÍtároltuk. A maradékot vízzel elkevertük, a kapott sziárd anyagot leszűrtük és szárítottuk. Az anyag tömege 10,2 g volt, olvadáspontja 122,4-124,5 C volt. A nyersterméket etanolból átkristályosítva 5,02 g, 126,8-1273 °C között olvadó anyagot nyertünk. Etanolból való másodszori átkristályosítás után 3,08 gcím szerinti terméket kaptunk. Op.: 127—127,8 C.
B lépés:
A 81. példa E lépésének megfelelő klórszulfonilezési és amidálási eljárást követtük, de kiindulási anyagként 7,91 g (33,8 mmól) (l>N-(3-fenil>2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot használtunk. 6,85 g végterméket kaptunk. Op.: 236,4—236,6 °C.
83. példa (1 )-N- Í3-(4-azido-szulfonil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű N3 SO2 -, B= -NH-C0CH3) ml klórszulfonsavhoz 5,0 g (213 mmól)(l)-N-(3 -fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetainidot adtunk, 2 órán keresztül kevertettük, az elegyet jégre
-111
194.194 öntÖttttk, leszűrtük és mostuk. A kapott szilárd anyagot a szűrőn megszárítottuk. 2,0 g nátrium-azidot 5 ml vízben oldottunk, majd 50 ml acetont adtunk hozzá és a szárított anyagot ehhez az elegyhez adtuk. Az oldatot 2 órán keresztül kevertettük, majd az acetont vákuumban lehajtottuk. A maradékot vízzel hígítottuk és szűrtük, így 5,81 g terméket kaptunk. Op.: 102-104 °C (bomlás közben). A nyersterméket etanolból átkristályosítottuk, így 5,0 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 122,5—123,4 °C (bomlás közben).
A 81—83. példa szerinti klórszulfonálási eljárást követve a következő (XLIII) általános képietű vegyületeket állítottuk elő:
5. táblázat (XLIII) általános képietű vegyületek
Példa- Ri R13 O.p. Izomer szám (° C)
84. H2N- -OCH3 229,9—230,5 ch3 1
85. CH30N- -0CH3 128,1-129,1 1
86. -N3 -0CH3 107,0-107,5 1
87. CH3ONH CINCII,
88. h2nnh -och2ch3
89. példa (l)-N-Í3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamid előállítása (1; A= 4-helyzetű MeSO-, B= -NHCOCHj)
200 ml metanolban oldott 5,61 g (20 mmól) (l)-N-{-3-[4-(metil-tio)-feni!]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamidot 0 C hőmérsékleten kevertettünk, mialatt 12,3 g Oxone-t (2KHSO5 KHS04 .K2SO4), melyet előzőleg 50 ml vízben oldottunk fel, adtunk lassan hozzá. A hozzáadás végén a szulfid teljes mennyisége reakcióba lépett, mint azt a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálataink mutatták, és a termék szulfoxid és szulfon keveréke volt. Az oldatot 12 ml metil-szulfiddal együtt melegítettük, hogy az Oxone fölöslegét csökkentsük. Vákuumban bepároltuk, így 2,0 g terméket kaptunk, op.: 188,6—189,9 °C. Ezt 70% etanolt tartalmazó vizes etanolból kristályosítottuk át, így 1,5 g szulfoxidot kaptunk. Op.: 193,7-197 eC.
90. példa (l)-N-{3-[4-metil-szulfinil)-feni]]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-karbaminsav-metilészter előállítása (I; A= 4-helyzetű CH3SO-.
B= -NHCOjCHj)
A 89. példa szerinti eljárást követve a cím szerinti terméket a 32. példa szerintfriermékből kiindulva állítottuk elő. Op.: 150,5—159,5 °C.
91. példa (dl)-N-hexil-N-[3-[4-(metil-szulfonil)-fenll]-2-oxc-oxazolidin-5-il-metilj-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSO2 -,
B=-N(C6H13)COCH3)
A lépés:
(dl)-5 -(hexil-amino-me til)-3 -[4-(me til -szulfonil) - fe nilj-2-oxazolidinon előállítása (I; A= MeSO3-, B=-NHC6H13)
21,92 g (dl)-5-brómmetil-3-[4-(metil-szulfonil)-fe iil]-2-oxazolidinont 50 ml hexil-amin és 25 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyébe öntöttünk. Ezt az oldatot 80 °C hőmérsékletre melegítettük nitrogénatmoszféra alatt, egy éjszakán keresztül erős kevertetés közben ezen a hőmérsékleten tartottuk, majd a terméket az oldatból elválasztottuk és etanollal és dietil-éterrel mostuk. A nyerstermék szárazsúlya 6,25 g volt. Acetonitrilből való átkristályosítás után 4,7 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 132-133 °C.
B lépés:
3,4 g (dl)-5-(hexil-amino-metiI)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolídinont 30 ml piridinben oldottunk, majd 1,8 ml ecetsav-anhidridet adtunk hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldatot bepároltuk és a maradékot híg vizes sósavval dörzsöltük el. A terméket szűrtük és vízzel mostuk. Szárítás után 3,4 g nyersterméket kaptunk, amelyet vizes etanolból kristályosítottunk át. A kapott termék 2,6 g (dl)-N-hexil-N-[3-[4-(metil-szulfonil)-fenill-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid op.: 123-124 C.
92. példa (dl)-N-hexil-N-{3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-karbaminsav-metilészter előállítása (I; A= 4-helyzetű MeS02 -, B= -N(C6 3 )CO2 CH3)
A 91. példa B) lépésében leírt módon a 91. példa A) lépése szerinti terméket metil-kloroformiáttal reagáltatva a cím szerinti terméket kapjuk. Op.: 126-127 °C.
93. példa (dl)-N-ciklohexil-N-[3-[4-(metil-szulfonilXenllJ-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű MeSOj-, B= -N(C6Η,, )COCH3 ) g (dl)-5-(hidroxi-metil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxazolidinon-(4-metil-benzolszulfonát)-ot adtunk 60 ml ciklohexil-amin és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez, finoman 70 C hőmérsékletre melegítettük nitrogénatmoszféra alatt, és egy éjszakán keresztül erős kevertetés közben ezt a hőmérsékletet fenntartottuk. Az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vízre öntöttük. A kicsapódott terméket szűrtük és szárítottuk. 7,48 g terméket kaptunk.
A fentiek szerint kapott szilárd anyag 3,75 g-ját úgy tisztítottuk, hogy híg vizes sósavban oldottuk, etil-acetáttal mostuk, majd koncentrált ammóniumhidroxid hozzáadásával kicsaptuk. A tiszta anyagot vízzel mostuk és szárítottuk, így 1,1 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 154-155 °C.
-121
194.194
B lépés
2,56 g (dl)-5-(ciklohexil-amino-metil)-3-[4-(metil-szulfonil)-fenilj-2-oxazolidinont 25 ml piridinben oldottunk, majd 2 ml ecetsav.-anhidridet adtunk hozzá és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogénatmoszféra alatt kevertettük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároltuk és a maradékot híg vizes sósavoldattal dörzsöltük el. A gumiszerű maradékot etil-acetátban olddottuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és sós vízzel mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer lehajtása után kapott szilárd anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyével dörzsöltük el, így 2,28 g'(dl)-N-ciklohexil-N-(3-14-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidÍn-5 -il-metil} -acetamidot kaptunk. Op.. 149—151 °C.
A fentiekben leírt eljárást követve a következő (XLIV) általános képietű vegyületeket állítottuk elő:
6. táblázat
Példa- n szám R)2 R, 3 O.p. Izomer (’C)
94 2 Π“(?4 Ho ch3 H (1)-
95 1 •c2h5 CHj -och3 (ív
96 2 CHj -ch3 -OCH3 152-155 (dl>
97. uélda (l)-N-{3-[4-(nitro-fenil)]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metili-acetamid előállítása (I; A= 4-NO2, B= -NHCOCH3) ml konc. kénsavat száraz nitrogénatmoszféra alatt kevertettünk és —10 °C hőmérsékletre hűtöttünk le, majd 5 g (21,3 mmól)(l)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot adtunk hozzá. Amikor az összes szilárd anyag feloldódott, 2,2 g kálium-nitrátot adtunk hozzá —10 — 0 °C közötti hőmérsékleten. Ezután az elegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni 2 óra alatt. Az oldatot jégre öntöttük, a terméket leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 3,47 g terméket kaptunk. A terméket vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálatuk (szilikagél :eluens kloroform-metanol 9:1 arányú elegye). Az p-nitro-termék Rr értéke 0,37, míg az o-nitro-termék Rf értéke 0,28 volt. Az anyagot acetonitrilből átkristályosítva 2,15 g terméket kaptunk, op.: 194,5—195,0 eC. Vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva ez a termék csak egy foltot mutatott, mely a p-nitro-származéknak felel meg.
98. példa (l)-N-[3-(2,4-dinitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5 -il -metil ] -acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű NO2, Y= 2-helyzetű NO2, B=-NHC0CH3)
A 97. példa szerinti nitrálási eljárást ismételtük meg, de kiindulási anyagként 15 g (l)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot használtunk. A nyerstermék átkristályosításából származó mosófolyadékot bepároltuk és preparatív kromatográfiásan tisztítottuk, Waters-féle „Prep 500” készüléket, szilikagél oszlopot és eluensltent kloroform/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Az egyik gyorsan eluálódó komponens volt a tiszta p-izomer. A lassan mozgó termék (1,02 g) (op.: 142,2-142,6 ’C) a 2,4-dinitro-származék volt.
99. példa (1 )-N-[3 -(2-nitro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid előállítása (I; A= 2-helyzetűNO2,B=-NHCOCH3) ml konc. kénsavat nitrogénatmoszférában kevertettünk, mialatt 11 g kálium-nitrátot adtunk hozzá Az oldat felmelegedett, ezért jégfürdőn 0-10 °C hőmérsékleten tartottuk, amíg 23,4 g (0,10 mól) (1)-N-(3-fenil-2-oxazolidin-5-ilmetil)-acetamidot adtunk lassan hozzá. Egy órás kevertetés után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatta, hogy maradt még elreagálatlan kiindulási anyag. További 3 g kálium-nitrátot adtunk a reakcióelegyhez, és a kevertetést további 2 órán keresztül folytattuk. A reakcióelegyet jeges vízre öntöttük, és a terméket kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázist bepároltuk, és a maradékot (20 g) preparatív kromatográfiásan frakcionáltuk, Waters-féle Prep 500 készüléket használva. Az első frakció volt a cím szerinti tennék, tömege 2,8 g volt. Op.: 130-136 °C.
100. példa (l)-N-[3-(4-amino-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű H2 N-, B= -NHC0CH3)
5,00 g (17,9 mmól) (l)-N-[3-(4-nitro-fenÍl)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamidot 50 ml absz. etanolban oldottunk majd3 g Raney-nikkel katalizátort adtunk hozzá és az elegyet 50 ”C-ra melegítettük. Ekkor 5 ml 95%-os hidrazin és 20 ml absz. etanol oldatát adtuk lassan hozzá. A hőmérséklet a refluxhőmérsékletre melegedett, és gázfejlődést észleltünk. 30 percig való refluxáltatás után az oldatot szűrtük és bepároltuk, így üvegszerű terméket nyertünk, amely kikristályosodott. Ezt acetonitrillel dörzsöltük el és leszűrtük. A kapott anyag tömege 3,42 g, olvadáspontja 147,5-148,3 °C volt.
101. példa (l>N-{3-[4-(acetil-amino)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ-acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű CHa CONH-, B= -NHC0CH3)
A 100. példa szerint előállított anilin 0,95 g-jához 5 ml tetrahidrofuránt, 5 ml trietil-amint, 1 ml ecetsav-anhidridet, 0,01 g 4-dimetilamino-piridint (DMAP) és 10 ml dimetil-acetamidot adtunk, és a kapott elegyet melegítettük. Az oldatot vákuumban bepároltuk, vizet adtunk hozzá, a kivált fehér szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk, így 0,56 g terméket kaptunk. Op.: 224,1-224,9 C (bomlás közben). Ezt az anyagot 50 ml acetonitrilből átkristályosítva 0,44 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 225,5—225,8 *C (bomlás közben).
-131
194.194
102. példa (1 )-N- (3-{4^metil-szulfonilamino)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil) -acetamid előállítása (I; A«CH3SO3NH-,B=-NHCOCH3)
A 100. példa szerint előállított anilin 1,24 g-jához (5 mmól) 5 ml piridint adtunk és nitrogénatmoszféra alatt jég-aceton-fürdőn kevertettük, mialatt 0,4 ml metán-szulfonil-kloridot adtunk hozzá. A reakcióelegy Intenzív vörös színűvé vált és szilárd anyag vált ki. Az elegyet egy órán át kevertettük, vízzel hígítottuk és sósavval megsavanyítottuk. Ezt az oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot acetonitrillel elkevertük és szűrtük. A kapott cím szerinti termék tömege 0,50 g, olvadáspontja 223,5-224,4 °C volt. Vízben egész jól oldódik.
103. példa (l)-N-{3-[4-(ácetil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil] -acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű CH3C(O)S-, B= -NHC0CH3)
10,0 g (0,0427 mól) (l>N-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamidot40 ml klórszulfonsavhoz adtunk, 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt. Az elegyet 1,5 órán keresztül kevertettük, jégre öntöttük és a kivált fehér szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk, szárítottuk. 13 g anyagot nyertünk, olvadáspont: 134,9-135,9 eC.
A szulfonil-kloridot 180 ml ecetsav, 60 ml ecetsav-anhidrid és 30 g vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adtuk, az oldatot 75 °C-ra melegítettük és lassan cinkport adtunk hozzá. A hőmérséklet a refluxhőmérsékletig emelkedett. A cink hozzáadást addig folytattuk, amíg a cink reakcióbalépését tapasztaltuk (16 g). Ezután az elegyet további 1,5 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartottuk. A lehűtött anyagot szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot tetrahidrofuránnal dörzsöltük el, szűrtük és ismét bepároltuk. Az így kapott bepárlási maradékot éténél hígítottuk, szűrtük, így 10,1 g terméket kaptunk. Op.: 130-138 ’C. Ezt az anyagot fonó acetonitrilben oldottuk, leszűrtük, bepároltuk, és lehűtve 5,57 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 138,5-139,1 °C.
105. példa (l)-N-{3-[4-(ciano-metil-tio)-fenil]-2-oxo· -oxazoJidin-5-il-metilJ -acetamid előállítása (I; A- 4-helyzetü N=-CCH3 S-, B= -NHC0CH3)
1,5 g dimetil-formamidban szuszpendált elporított káiíum-karbonátot nitrogénatmoszférában kevertettünk miközben 2,5 g (9,4 mmól) (l)-N{3-[4-(merkapto fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil j -acetamidot adtunk hozzá. Ehhez az oldathoz 0,65 ml klór-acetonitrilt is adtunk. Egy órás kevertetés után az elegyet bepároltuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk és egy 25 cm hosszúságú szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Eluensként diklórmetán/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. A cím szerinti tennék tömege 0,070 g volt, a kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítva 60 mg anyagot kaptunk. Op.: 90,4 °C (Metler-féle olvadáspont meghatározó készüléket használva).
106. példa (l)-N-(3-[4-(acetil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -karbaminsav-metilészter előállítása (I; A= 4-helyzetű CH3COS-, B= -NHC00CH3)
12,0 g (48 mmól) (l)-(3-fenil-2-oxo-oxazolidin-5-il metilj-karbaminsav-metilésztert 60 ml klórszulfonsavhoz adtunk, melyet előzőleg -10 C-ra hűtöttünk nitrogénatmoszféra alatt. A szilárd anyag lassan oldódott fel. A hozzáadás 30 percig tartott. A reakcióelegyet hagytuk felmelegedni, 10 °C-nál nagyon gyors sósavgázfejlődést észleltünk, és az összes szilárd anyag feloldódott. Az oldatot 2 órán át kevertettük 20-25 °C hőmérsékleten, majd jégre öntöttük. A kapott szilárd anyagot szűrtük és vízzel mostuk, majd nitrogénáramban szárítottuk. A kapott anyag tömege 14,6 g volt, op.: 155,4 °C (Metler készülékben mérve).
A szulfonil-kloridot (9 g:33,7 mmól) 145 ml ecetsav, 50 ml ecetsav-anhidrid és 14 g vízmentes nátrium-acetát elegyéhez adtuk, jól elkevertük, majd 12 g cinkport adtunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán keresztül refluxáltattuk, lehűtöttük, szűrtük és bepároltuk. A maradékot vízzel dörzsöltük el, szűrtük, így 4,42 g terméket kaptunk. Ezt acetonitrilből átkristályositva 3,22 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 156,4-156,8 C.
104. példa (l)-N-[3-(4-merkapto-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetainid előállítása (I; A= 4-helyzetű HS-, B= -NHCOCHj)
4,1 g (l)-N-{3-[4-(acetil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil j -acetamidot 20 ml absz. etanolban oldottunk, majd 5 ml pirrolidint adtunk hozzá 25 °C hőmérsékleten kevertetés közben. A hőmérsékletet 40 °C-ra emeltük, így az összes szilárd anyag feloldódott. A kevertetést további 1 órán keresztül folytattuk, majd az elegyet bepároltuk, vízzel hígítottuk és szűrtük. Így 332 g cím sz&inti terméket kaptunk. Op.: 205-209 C (bomlás közben).
107. példa (l)-N-[3-(4-merkapto-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il•metil ]-karbaminsav-metilészter előállítása (I; A= 4-helyzetű HS-, B= -NHCOOCH3)
2,00 g (6,17 mmól) (1)-N-{3-[4-(acetil-tio)-fenil]-2 oxo-oxazolidin-5 -il-metil] -karbaminsav-metilésztert 10 ml absz. etanolban oldottunk és nitrogénatmoszféra alatt kevertettük, mialatt 2 ml pirrolidint adtunk az elegyhez. Az oldatot 30 percen keresztül refluxáltattuk, vákuumban bepároltuk, vízzel hígítottuk és ecetsavval megsavanyítottuk. A kapott szilárd anyagot leszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. A cím szerinti terméktömege 1,7 g volt, op.: 131,7—132,6 eC.
-141
194.194
108. példa (dl)-2-amino-N-(3-[4-(l-metil-etil)-fenil]-2-oxo-oxazoIidin-5-il-metil]-acetamid előállítása (I; 5
A= 4-helyzetű (CH3)2CH-, B= -NHCOCHjNHj)
A lépés:
g (16,1 mmól) (dl)-2-klór-N-{3-[4-(l-metil-etil)-fenilj-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj -acetamidot 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban oldottunk, majd 1,5 g 10 nátrium-azidot adtunk hozzá. Az oldatot 90 °C-ra melegítettük, és nitrogénatmoszféra alatt 5 órán keresztül kevertettük. Az elegyet vákuumban bepároltuk, a maradékot vízzel elegyítettük. Részlegesen kristályos szilárd anyag vált ki, mely az állás során meg- . _ szilárdult. Hozam: 3,4 g, op.: 122,4-123,4 °C(bom- 15 lás közben). Szilikagél-réteget használva adszorbensként, kloroform/metanol 9:1 térfogatarányú elegyét eluensként, a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatta, hogy a kapott anyag a kiindulási anyag és a kívánt termék keveréke volt. Ezt az anyagot a későb- pO bi lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel.
B lépés:
3,4 g (dl)-2-azido-N- {3-(4-(1 -metil-etil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamidot 50 ml etanolban szuszpendáltuk, majd 5 ml vizet, 5 ml ecetsavat 25 és 0,5 g 10%-os paíládium-csontszén-katalizátort adtunk hozzá. Az oldatot kevertettük, és hidrogént vezettünk bele egy diszperziós csövön keresztül. A reakciót 3 órán keresztül folytattuk, az oldatot leszűrtük és bepároltuk. A maradékhoz vizet öntöttünk és konc. ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk, így 30 gumiszerű szilárd anyagot kaptunk. Ezt etil-acetáttal extraháltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A maradékhoz étert öntöttünk, elkevertük és leszűrtük. 1,4 g terméket kaptunk, olvadáspont:
82-92 °C. Ezt az anyagot 10 ml etil-acetátból kris- <jg tályosítottuk át, melyhez néhány csepp trietil-amint adtunk, így 0,84 g terméket kaptunk. Op.: 105—107 °C.
109. példa . 40 (1 )-2-azido-N-{3 -[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil J -acetamid előállítása (I; A= 4-helyzetű CH3SO2 -, B= -NHCOCHjNj)
A 108. példa A) lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként (l)-2-klór-N{3-[4-(metil-szulfonil)-fenil]-2 oxo-oxazolidin-5-il-metil} -acetamidot használva a cím szerinti termékét kaptuk. Op.: 188,8—189,8 °C.
110. példa
N-[3-(4-acetil-feníl)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid két oximjának előállítása (I; A=
- 4-helyzetű CH3C=NOH, B= -NHC0CH3)
3,16 g N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamidot 20 ml piridin és 20 ml etanol elegyeben oldottunk, majd 5 g hidroxil-amin-hidrokloridot adtunk hozzá. Az elegyet refluxhomérsékletre melegítettük nitrogénatmoszféra alatt, és 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk. Ezután hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre hűljön le, az oldószereket lepároltuk és a maradékot híg vizes sósavval dörzsöltük el. A szilárd anyagot leszűrtük és vízzel mostuk. Vizes etanolból való átkristálycsítás után 1,6 g tiszta N-{3-[4-(acetil-fenil)]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilJ -acetamid-ketoximc.'apunk. Op.: 213-215 °C.
111. példa
X-[3-(4-(acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidm-5-il-metil]-acetamid-ketoxim-metiléter előállítása (I; A= CH3 C=NOCH3, B= -NHCOCHj )
A 110. példa szerinti eljárást követtük, de hidroxll-amin-hidroklorid helyett a hidroxil-amin-hidroklorid-metilészterét alkalmaztuk, így 1,8 g cím szerinti terméket kaptunk. Op: 208—211 °C.
A 3. táblázatban felsorolt vegyületekhez hasonlóan az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
7. táblázat
(VI) általános képletű vegyületek előállítása
Példa A, Y Rí 3 Op.°C Izomer
Π2 4CH2=CH-,H -ch3 169,0-171,0 fi
113 4CH3é(CH3)2,H -ch3 145,5-146,5 β
114 4-C2F5,H -ch3 148,0-150,0 β
115 4 CH3C=NNH2, H -ch3 >235 β
116 4CH3(CH2)jCO-,H -ch3 201,7-202,5 β
117 4CeHnC0-, H CHj 149,0-151,0 fi
118 4BrCH2-,H CH3 © β 162,0-164,0 fi
119 4CH3C0-, H -ΝΗ3®α 256,0-257,0 fi
120 4CH3CO-,H -CHjCHj 209,0-209,6 fi
121 4CH3CO-,H -CHClj 198,6—199,6 fi
122 4CH3CO-, H 146,9-147,1 fi
123 * CH3CO-, H -CHj Cl 170,9-171,7 fi
124 4-CHjCO-, H -CHjNj 143,7-144,1 fi
-151
194.194
7. táblázat (VI) általános képletű vegyületek előállítása
125 4 ch3co-, h
126 4 ch3co-,h
127 4 CHjCO-, H
128 4 CH3CO,H
129 4 ch3so, h
130 4 ch3so-,h
0 II
131 4 HC-.H
,132 -CH3-, 4-H
133 3 Et-, 4-H
134 3 CH3O-, 4-H
135 3 CH3S-, 4-H
136 3 NOj-, 4-H
137 4 CH3 -, 3-NO2
138 3 CF3 -, 4-H
139 3 CH3CO-, 4-H
-CH2NH2 HCI >250 δ
-NH2 180,5-181,9 δ
cf3 170,0-175,0 δ
OCfí3 167,8-168,1 δ
•ch3 175,5-175,9 R,S
-CH3 185,1-185,8 s,s
-ch3 169,0-170,0 δ
-ch3 134 -134,5 β
-ch3 117 -118 δ
-ch3 113,5-114,5 δ
-ch3 116,5-117,5 δ
-ch3 161 -162 δ
•ch3 172 -174 d6
-ch3 140 -141 δ
-ch3 153,5-154,5 δ
Formulázás 20
A találmány szerinti antibakteriális szereket bármely olyan módon adagolhatjuk, amely lehetőséget biztosít a hatóanyag és a gyógyítandó hely érintkeztetésére. A gyógyszereknél szokásos bármely hagyomá- __ nyos adagolási formát választhatjuk, egyedi terápiás szerként vagy más terápiás szerekkel együtt alkalmazhatjuk. A hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, de általában egy, a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal együtt alkalmazzuk, melyet a kezelés módjától függően választhatunk meg. gg
Az adagolandó dózis nagysága ismert faktoroktól függ, például az adott szer farmakodinamikai tulajdonságaitól és a kezelés módjától, a beteg korától és súlyától és tömegétől, a tünetek természetétől és kiterjedtségétől, a kezelés módozatától és gyakoriságától és az elérni kívánt hatástól. Általában 5—20 35 milligramm hatóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Rendszerint, ha a találmány szerinti aktívabb vegyűleteket használjuk, 5—15, előnyösen 5—7,5 mg hatóanyag/testsúly kg napi dózist alkalmazhatunk. Ezt 2—4 adagban adhatjuk a betegnek, vagy retard gyógyszerkészítményeket is csinálhatunk 40 belőle, a kívánt hatás elérésének függvényében. A gyógyszereket parenterálisan is adagolhatjuk.
Az intermális kezelésre alkalmas dózisegység-formák (készítmények) 1,0—500 mg hatóanyagot tartalmaznak egységként. Ezekben a gyógyászati .f. készítményekben a hatóanyag általában 0,5—95 0 súly% mennyiségben van jelen a készítmény összsúlyára számítva.
A hatóanyagot orálisan adagolhatjuk szilárd dózisformákban, például kapszula, tabletta és por formájában, de adagolhatjuk folyékony formában is, pél- gQ dául elixírek, szirupok, szuszpenziók formájában is, parenterálisan steril folyadék-dózisformákban alkalmazhatjuk.
A zselatin kapszulák a hatóanyagot és az elporltott hordozóanyagokat, például laktózt, szacharózt, mannitot, keményítőt, sztearinsavat, cellulóz-származéko- 55 kát, magnézium-sztearátot és hasonlóakat tartalmazhatják. Hasonlókat használhatunk tabletták előállításához is. A tabletták és kapszulák retard gyógyszerkészítmény formájában is elkészíthetők, igy a hatóanyag folyamatosan, több &a alatt szabadul fel. A tablettákat a kellemetlen ízérzet elkerülése céljából és a légköri nedvességtől való védelem miatt kívülről cuko mázzal vagy filmmel vonhatjuk be, de a gasztroinesztinális szakaszon való szelektív szétesés biztosítása céljából is bevonhatjuk őket.
Orális kezelés céljára alkalmas folyadék-dózisformák színező- és ízesítőszereket tartalmazhatnak, hogy a beteg számára vonzóbbá tegyük ezeket a készítményeket.
Általában vizet, megfelelő olajat, vizes sósoldatot, vizes dextózt (glükózt) és hasonló cukoroldatokat és glikolokat, például propilén-glikolt vagy polietilén-glikólókat használhatunk parenterális oldatkészítmények hordozóanyagaiként. Parenterális folyadékkészítmények általában előnyösen a hatóanyag vizoldhafó sóját, megfelelő stabilizálószereket és szükség esetén egy puffért tartalmaznak. Megfelelő stabilizálószerként antioxidánsokat, például nátrium-biszilfátot, nátrium-szulfitot, aszkorbinsavat vagy ezek keverékét alkalmazhatjuk. Citromsavat és ennek sóit, illetve nátrium-EDTA-t is használhatunk. A páréi terális oldatok ezen kívül tartósítószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabéiit és klór-butanolt is tartalmaznak.
Megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat a „Remi igton’s Pharmaceutical Sciences” ír le, mely ezen a területen alapvető műnek tekinthető.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal illusztráljuk:
Kapszula
Nagymennyiségű kapszula-dózisegységeket készíthetünk úgy, hogy standard, két részből összetehető, kemény zselatin kapszulákat a következő keverékkel töltünk meg: 75 mg elporltott hatóanyag, 150 mg laktóz, 24 mg talkum és 6 mg magnézium-sztearát.
Lágy zselatin kapszula
A hatóanyagot szójaolajjal keverjük össze és zselatinba injektáljuk, így olyan lágy zselatin kapszulákat kapunk, amelyek 75 mg hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
Tabletta
Á következő összetételű tablettát állíthatjuk elő nagy mennyiségben: 75 mg hatóanyag, 0,2 mg kolloid szüícium-oxid, 5 mg magnézium-sztearát, 250 mg mikrokristályos cellulóz, 11 mg kukoricakeményitő és ?8,8 mg laktóz. A tablettákat megfelelő bevonattal is Devonhatjuk, így javíthatjuk az élvezhetőséget vagy lassíthatjuk a felszívódást.
-161
194.194
Injekció
Injekcióként adható parenterális készítményt úgy állíthatunk elő, hogy 1,5 súly% hatóanyagot 10 tf% propilén-glikollal és vízzel keverünk össze. Az oldatot nátrium-kloriddal izotóniásra állítjuk be és sterilizáljuk.
Szuszpenzió
Orális kezelésre alkalmas szuszpenziót úgy állítunk elő, hogy annak minden 5 ml-e 75 mg finoman eloszlatott hatóanyagot, 200 mg nátriumkarboximetil-cellulőzt, 5 mg nátrium-benzoátot, l.Ogszorbit (U.S.P.) oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmazzon.
Felhasználhatóság *
A vizsgálatok azt jelzik, hogy a találmány szerinti új vegyületek gram negatív és gram pozitív baktériumokkal szemben biológiailag aktívak, többek között bétalaktainázt termelő Staphylococcus aureus fajokkal szemben is. Ezeket az anyagokat potenciálisan alkalmazhatjuk emberek és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére, például légzési, gasztorinesztinális, genito-urináris és központi idegrendszeri megbetegedések, vér, intersztitinális folyadékok, puha szövetek és csont kezelésére is.
Mint azt a 8. táblázat mutatja, az (I) általános képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatást fejtenek ki. Staphylococcus epidermidis és Escherichia coli baktériumok esetén vizsgáltuk a 24-órás minimális inhibiciós koncentrációkat (MIC) Mueller -Hinton tápközegben a standard mikrohigitásos módszerrel (Conrath, Theodore B., Handbook of Microtiter Procedures, Dynatech Corporation, Cambridge, Massachusetts, 1972).
Az in vitro teszteket a 92. példa szerinti vegyülettel is elvégeztük a fentiekben leírt módon, és úgy találtuk, hogy a vegyületet nem pusztítja el a Staphylococcus aureus és az Escherichia coli törzseket. Ügy gondoltuk, hogy a 92. példa szerinti vegyület más körülmények között vagy nagyobb koncentráció alkalmazása esetén fejt ki megfelelő hatást. Azt találtuk, hogy a vegyület in vivő alkalmazva antibakteriálisan aktív (9. és 10. táblázat).
A találmány szerinti vegyületek in vivő aktivitását a 9. és 10. táblázatban foglaltuk össze.
Az ín vívó hatékonyságot úgy határoztuk meg, hogy a vegyületekkel olyan egereket kezeltünk, amelyeket előzőleg intraperitoneálisan olyan mennyiségű mikroorganizmussal fertőztünk meg, amennyi a kontroll állatok 90—100%-át elpusztította 7 napon belül. A baktérium tenyészeteket E. coli esetén triptikáz szója táplével, Staphylococcus aureus esetén pedig 5%-os vizes sertésgyomor micunnal hígítottuk. A vegyületeket 0,25%-os vizes Methocelben (Methocei: hidroxipropii-metilcellulóz El 5 Prémium, Dow Chemical Company) oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk orális adagolás céljából vagy steril, 5% dimetil-szulfoxidot (Fisher Scientific Company, Fairlawn, N.J.) tartalmazó vízben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk szubkután kezelés céljából. Az egereknek a hatóanyagot a fertőzés bevitelekor és a fertőzés után 4 órával adagoltuk. A mortalitást a vizsgálat végéig naponta rögzítettük és az 50%-os effektív dózist, az EDSo-et a Reed-Muench-módszerrel (Reed, L.G. és Muench, H.: „A simple method of estimating fifty percent end points” American Journal of Hygiene, 27,493—497 /1938/) határoztuk meg.
Emberek esetén a kívánatos napi dózis 5-20 mg/testsúly kg, melyet 2-4 átlagra elosztva adhatunk. A dózisok súlyos vagy életveszélyes fertőzések esetén növelhetők.
8.táblázat
A találmány szerinti vegyületek In vitro antibakteriális hatása MIC értékek [pg/ml]
Példa- Staphylococcus Escherichia szám epidermidis coli
2 6,3 > 110,0
3 25,0 > 100,0
4 > 200,0 > 200,0
5 200,0 > 200,0
7 100,0 > 200,0
10 50,0 > 100,0
11 > 100,0 > 100,0
12 > 100,0 > 100,0
15 > 200,0 > 200,0
17 > 200,0 > 200,0
21 63 100,0
22 2,4 9,4
23 3,2 25,0
24 > 100,0 > 100,0
25 100,0 > 100,0
26 6,3 100,0
27 63 50,0
28 12,5 50,0
25 12,5 100,0
3C > 200,0 > 200,0
31 3,9 > 200,0
32 12,5 > 200,0
33 50,0 > 200,0
34 25,0 > 200,0
35 25,0 200,0
36 0,4 12,5
37 200,0 > 200,0
38 9,4 > 200,0
39 12,5 > 200,0
40 12,5 > 200,0
41 12,5 > 200,0
42 100,0 > 200,0
44 100,0 > 200,0
45 37,5 > 200,0
46 12,5 > 200,0
♦9 3,1 > 200,0
50 6,3 > 200,0
53 12,5 100,0
55 100,0 > 200,0
59 3,2 2,5
60 100,0 > 200,0
61 9,4 150,0
62 50,0 > 200,0
63 50,0 > 200,0
64 25,0 200,0
65 > 200,0 > 200,0
66 100,0 > 200,0
67 > 200,0 > 200,0
68 200,0 > 200,0
69 > 200,0 > 200,0
81 12,5 50,0
82 25,0 100,0
83 200,0 200,0
84 37,5 > 200,0
85 12,5 > 200,0
86 200,0 > 200,0
87 9,4 166,7
90 18,8 > 200,0
91 > 200,0 > 200,0
92 > 200,0 > 200.0
-171
194.194
93 > 200,0 > 200,0
96 > 200,0 > 200,0
97 2,4 200,0
98 200,0 > 200,0
99 200,0 > 200,0
100 100,0 > 200,0
101 200,0 > 200,0
102 200,0 > 200,0
103 > 200,0 > 200,0
104 50,0 > 50,0
105 3,2 > 200,0
106 > 200,0 > 200,0
107 > 200,0 > 200,0
108 50,0 > 200,0
109 6,3 50,0
110 50,0 > 200,0
111 50,0 > 200,0
57 50 > 200,0
89 12,5 200,0
70 > 200,0 > 200,0
71 200,0 > 200,0
72 25,0 > 200,0
73 6,2 > 200,0
74 3,1 > 200,0
75 12,5 > 200,0
76 25,0 > 200,0
77 25,0 > 200,0
77a 25,0 > 200,0
77b 50,0 > 200,0
77c 50,0 > 200,0
77d 18,8 200,0
77e 12,5 > 200,0
77f 12,5 > 50,0
77h 0,40 12,5
77i 1,6 > 200,0
77j 0,40 9. táblázat 25,0
Az orálisan adagolt találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonysága intraperitoneálisan megfertőzött egerek esetén
Példa- Staphylococcus Escherichia
zám aureus EDso coli EDjo
2 73 52,6
3 29,3 > 120,0
4 433 NT.
5 172,0 N.T.
7 24,2 N.T.
11 29,9 47,4
12 179,0 N.T.
15 40,0 N.T.
17 > 120,0 N.T.
21 7,3 30,3
22 14,2 71,1
23 3,3 14,0
24 743 N.T.
25 > 360,0 N.T.
26 1,7 56,2
27 8,0 37,0
28 71,3 N.T.
29 88,7 N.T.
30 > 120,0 N.T.
31 3,5 19,6
32 3,5 70,9
33 12,2 > 120,0
34 > 120 N.T.
35 35,8 N.T.
36 4,7 47,2
37 62,9 N.T.
38 9,1 > 120,0
39 6,1 > 120,0
40 53,1 N.T.
41 53 > 120,0
42 45,5 N.T.
44 30,3 N.T.
45 > 120,0 N.T.
46 15,8 623
49 6,4 62,9
50 4,9 > 120,0
53 10,8 39,0
55 43 88,0
57 19,1 > 120,0
59 42,5 > 120,0
60 48,0 N.T.
61 12,0 65,7
62 51,7 N.T.
63 > 120,0 N.T.
64 > 120,0 N.T.
65 59,5 N.T.
66 96,6 N.T.
67 130,0 N.T.
81 > 360,0 > 360,0
82 17,2 29,7
83 15,3 103
84 > 120,0 N.T.
85 25,9 N.T.
86 16,1 > 120,0
89 33 11,1
90 2,5 55,9
91 31,3 N.T.
92 27,6 N.T.
93 48,4 > 120,0
96 62,0 N.T.
97 2,0 29,8
98 44,0 N.T.
99 21,0 > 120,0
100 20,2 > 120,0
101 56,9 N.T.
102 62,9 N.T.
103 4,4 24,8
104 5,7 17,0
106 3,0 82,2
107 4,5 > 120,0
108 58,9 N.T.
109 11,4 56,5
110 6,5 713
111 5,1 105,3
70 58,0 N.T.
71 99,8 N.T.
72 64,0 N.T.
73 47,9 > 120,0
74 2,7 65,9
75 9,6 > 120,0
76 11,0 > 138,0
77 11,3 98,4
77a 50,7 N.T.
77b 31,0 N.T.
77c > 120,0 N.T.
77d 30,2 76,8
77e 10,9 > 120,0
77f 7,9 83,2
77h 0,70 13,6
77i 3,0 17,9
-181
194.194
771 < 4,4 46,9
Ν.Τ. 100,0 1 ED» ο 50%-os hatékony dózis mg/kg-ban kifejezve 1Ν .T * Nem vizsgáltuk
10. táblázat
A szubkután adagolt találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonysága intraperitoneálisan megfertőzött egerek esetén
Fertőzött baktérium
Példa- szám Staphylococcus aureus EDS0 Escherichia coli ED50
5 41,2 N.T.
7 33,7 - N.T.
11 16,4 N.T.
12 89,8 N.T.
15 24,9 N.T.
17 24,9 N.T.
22 N.T. 11,8
25 83,6 > 100,0
26 N.T. 40,7
30 57,4 > 120,0
31 < 4,4 N.T.
32 < 4,4 N.T.
33 8,6 N.T.
34 49,6 N.T.
36 0,5 14,0
38 4,8 60,4
39 5,5 > 120,0
41 6,1 N.T.
42 20,9 N.T.
45 9,6 N.T.
46 < 13,0 91,0
53 N.T. 12,9
59 18,6 99,0
63 69,3 N.T.
64 15,2 N.T.
68 70,9 N.T.
69 ' 67,1 N.T.
81 14,4 62,7
82 9,6 11,7
83 N.T. 12,5
84 9,6 N.T.
85 14,9 N.T.
86 7,2 > 120,n
89 < 4,4 N.T.
91 29,3 N.T.
92 46,6 N.T.
93 16,3 > 120,0
96 33,6 N.T.
97 < 13,0 40,0
99 213 N.T.
100 10,3 N.T.
102 9,7 N.T.
103 < 2,5 N.T.
104 < 13,0 57,2
106 < 4,4 N.T.
107 < 4,4 N.T.
108 19,6 N.T.
109 < 13,0 25,0
89 2,8 6,1
101 12,5 N.T.
71 85,1 N.T.
72 423 N.T.
73 27,9 > 120X)
74 2,0 95,1
75 6,6 > 120,0
77d 18,7 46,7
77e 7,7 60,7
77h 0,5 14,0
77j < 4,4 42,1
78 < 4,4 100,0
EDS0 N.T. - 50%-os effektív dózis mg/kg-ban kifejezve = Nem mértük.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (20)

1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek 1 sztereoizomeijeinek és d és 1 sztereoizomeijeik keverékének, valamint gyógyászatilag alkalmas sóinak az előállítására, mely képletben
A jelentése -NO2, -NH2, -S(O)_R„ -SH, -SC(O)R*, -COR», -C(=NR7)Rs, -CN ORs, -nhcor4, -NHS(Ó)í R* általános képletü csoport, egy vagy több halogénatommal adott esetben szubsztituált 1 —5 szénatomos alkilcsoport vagy
2—5 szénatomos helyettesítetlen alkenil-csoport, és a fenti csoportokban
Rí jelentése egy vagy több halogénatommal adott esetben helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy ciano-metil-, -NR9Rj0 vagy -N3 csoport,
R* jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilvagy ciklohexil-csoport,
R7 jelentése -NHz vagy -OR5 általános képletü csoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rio jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy -NH2 csoport, n jelentése 1,2 vág;/ 0, .....
Y jelentése hidrogénatom, -NO2, vagy A és Y jelenlése együttesen egy -O(CH2)»O- általános képletü csoportot alkotnak, ahol t jelentése 1,2 vagy 3, képletü csoportot alkotnak, ahol t jelentése 1,2 vagy 3,
3 jelentése -NH2, -NR,2-COR13, -NH-S(0)uR,4 vagy -N3 csoport, ahol
R,2 jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil- vagy ciklohexil-csoport,
Rj 3 jelentése hidrogénatom, 1—3 halogénatommal adott esetben helyettesített 1 -4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos cikloalkil-, ORig, fenil-, -CH2OR1S , alfa-azido- vagy a-amino-(l-3 szénatomos alkil)-, alfa-amino-benzil-, -NR,9R20, -CH(OR16XOR17), -NHCOCOCH3 csoport, ahol
Rj j jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R, 6 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rt 7 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
t jelentése 1 —4 szénatomos alkdcsoport,
Rj 9 jelentése hidrogénatom,
R2 0 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rj 4 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, u jelentése 2.
azzal a feltété lleífhogy
41) Ha A jelentése CH3S- csoport, Β jelentése -N(CH3)CO2CH3 csoport nem lehet, (2) ha A jelentése CH3 SOj csoport, B jelentése •N(CH3)COCH3 vagy -N(CH3)C0CF3 csoport nem lehet,
-191
194.194 (3) ha A jelentéje H2NSO2- csoport, és Bjelentése •N(Ri j)-C(O)Ri 3 csoport, akkor R( 2 hidrogénatom, (4) na A jelentése -CN, B jelentése nem lehet -N3, és (5) ha A jelentése (CH3)íCH-, B jelentése -NHCOCHj Cl csoport nem lehet, azzal jellemezve, hogy (a) egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben
Y jelentése a tárgyi körben megadott,
A jelentése hidrogénatom, vagy a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy H2NS(O)n- csoport nem lehet,
L jelentése egy megfelelő lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, trifluormetil-szulfoniloxi- vagy (1-4 szénatomos alkil)-benzolszulfoniloxi-csoport, egy NHa2 általános képletű aminnal vagy ammóniával, mely képletben R12 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd egy kapott olyan (I) általános képletű terméket, melyben B jelentése -NHa és A és Y a tárgyi körben megadott a fenti kivétellel, elkülönítünk, és/vagy kívánt esetben továbbalakítunk az alábbi valamelyik lépés szerint, illetve egy olyan kapott (Vili) általános képletű intermedier vegyületet, amelyben A jelentése hidrogénatom, Y és R[2 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy A jelentése a tárgyi körben megadott a fenti kivétellel, és R(2 jelentése metil-, n-hexil- vagy ciklohexil-csoport, minden esetben továbbreagáltatunk az alábbi, megfelelő lépések szerint, vagy
b) egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben
A jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben megadottal azonos, azzal az eltéréssel, hogy Rj jelentése -N3 csoport nem lehet,
Y jelentése a tárgyi körben megadott,
L jelentése az a) eljárásnál megadott, azid-ionnal reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben A és Y jelentése a fenti, kívánt esetben (V) általános képletű vegyületté redukálunk, a (IV) vagy (V) általános képletű terméket, ahol A és Y jelentése a tárgyi körben megadott, elkülönítjük és/vagy kívánt esetben továbbalakítjuk valamely megfelelő alábbi lépéssel, illetve az olyan intermedier vegyületeket, amelyekben A jelentése hidrogénatom, minden esetben továbbreagáltatjuk, egy a) vagy b) eljárással kapott (VIII) vagy (V) általános képletű terméket, illetve intermedier vegyületet, mely képletekben A jelentése a fentiekben, Y és R12 jelentése a tárgyi körben megadott, egy R13 jelentésének megfelelő savkloriddal, savanhidriddel, izociánsav- vagy -észter-származékkal, vagy Rl4 jelentésének megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatunk egy megfelelő kapcsolószer jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületet, ill. (1) általános képletnek megfelelő intermediert kapunk, mely képletben A és Y jelentése a fentiekben megadott, B jelentése -NRi2C(O)R13 vagy -NHS(O)Ri4 általános képletű csoport, ahol Rí/ R,3 és R14 jelentése a tárgyi körben megadott, és a B helyén -NR, 2C(O)Ri 3 csoportot, ahol Rj 2 jelentése a tárgyi kör szerinti, R!3 jelentése alfa-azido- vagy -amino-(1—3 szénatomos alkil)-csoport, tartalmazó (I) általános képletű termékek vagy intermedierek, mely utóbbiaknál A jelentése hidrogénatom, előállítására egy, az előző lépésben kapott olyan (I) általános képletű terméket vagy Intermediert, melynek képletében
Y jelentése a tárgyi körben megadott,
A jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy R, jelentése -N3 nem lehet, és
B jelentése -NRi2C(0)X csoport, ahol Rt2 jelentése a fenti, X jelentése a-halogén-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, azid-ionnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet redukáljuk: .
ezt követően kívánt esetben egy A helyén R7N=C-Rs általános képletű csoportot, mely képletben Rj és R7 jelentése a tárgyi körben megadott, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy A helyén RSC?(O) általános képletű csoportot, mely képletben R5 jelentése a fenti, tartalmazó, a fenti eljárással kapott 5-acilaminometil-terméket egy R7 NH2 általános képletű hidroxil-aminnal vagy hidrazinnal reagáltatunk, illetve az A helyén hidrogénatomot tartalmazó intermediereket pedig az alábbi kötelező művelet(ek)nek vetjük alá:
i) Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Y jelentése a tárgyi kör szerinti,
A jelentése -SO2R, (ahol R( jelentése NR9Rj0 vagy -N3), -SC(0)R4, -SH, -SRi vagy -S(O)Ri (ahol R-t jelentése a tárgyi kör szerinti, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ciano-metil-csoport),
B jelentése -NRt2C(O)R)3, ahol R13'jelentése -CH(ORi6XOR, 7) csoporttól vagy -CH2N3 csoporttól eltérő jelentésű, egy kapott, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő intermedier vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, Y jelentése a tárgyi kör szerinti, B jelentése a fenti, fluor- vagy klórszulfonsawal, majd ia) egy R9RjoNH általános képletű aminnal, vagy hidrazinnal, mely képletben R, és R,o jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy azid-ionnal reagáltatur k, vagy ib) egy redukálószerrel — előnyösen ecetsavban oldoit Zn-vel - reagáltatunk, és kívánt esetben az A helyén -SH csoportot tartalmazó terméket R, csoport bevitelére alkalmas alkilezőszerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben az A helyén lévő -SR! csoportot-SjOjRj csoporttá oxidáljuk, vagy ic) egy rövidszénláncú alkánsav, alkánsavanhidrid és Na-alkanoát jelenlétében cinkkel reagáltatunk, és az így' kapott S-alkanoátot kívánt esetben lúggal tiollá hidrolizáljuk, melyet az ib) lépés szerint kívánt esetben továbbalakítunk, vagy ii) az A helyén -NO2, -NH2, -NHCOR4, -NHS(O)2R4 általános képletű csoportot, mely képletekben R-t jelentése a tárgyi körben megadott, tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy A helyén hidrogénatomot tartalmazó 5-acilaminometil intermediert salétromsavval reagáltatunk, amikor Y helyére is beléphet egy nitro csoport, majd kívánt esetben egy kapott mono-nitro-vegyületet hidrazinral reagáltatunk Raney-nikkel katalizátor jelenlétében vagy katalitikusán hidrogénezünk, egy így kapott, A helyén -NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy R4C(O)C1 általános képletű savkloriddal, (R-tCO^O általános képletű savanhidriddel vagy egy R^jO) X általános képletű szulfonil-halogeniddel, mely képletekben R-t, n jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése halogénatom, acilezünk,
-20194.194 majd kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (1) általános képletü terméket gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy a sóból a bázist felszabadítjuk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.) . 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletö vegyületek 1 sztereoizomeijeinek és d és 1 sztereoizomerjeinek keverékének, valamint gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására, mely képletben
A jelentése para-helyzetű nitrocsoport vagy SO_Ri csoport,
R, jelentése egy vagy több halogénatommal adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, -NR9R,o vagy -Nj csoport,
R, jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkil-csoport,
Ri„ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy -NH2 csoport, n jelentése 0, 1 vagy 2,
Y jelentése hidrogénatom,
B jelentése -NH2, -NRl2 COR13, -NH-S(O)UR14 vagy -N3 csoport, ahol
R, 2 jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil-vagy cikíohe xil-csoport,
Rj 3 jelentése hidrogénatom, 1 -3 halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen 2—4 szénatomos alkenil-, -CH(ORl4XOR17), 3-4 szénatomos cikloalkil-, -OR,g, fenil-, -CH2OR15, a-amino-(l-3 szénatomos alkil)-, vagy -NR, 9 R2 0, ahol
R, s jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R, 6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R, 7 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R, 8 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rj 9 jelentése hidrogénatom,
R2 o jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rj4 jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport, u jelentése 2, azzal a feltétellel, hogy (1) ha A jelentése CH3S-csoport, B jelentése -N(CH3)-COrCH3 csoport nem lehet, (2) ha A jelentése CH3-S02 csoport, B jelentése -N(CH3)-COCH3 vagy -N(CH3(-COCF3 csoport nem lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02. 14.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek 1 sztereoizomerjeinek és d és 1 sztereoizomerjeik keverékének, valamint gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására, mely képletben
Y jelentése hidrogénatom,
A jelentése para-helyzetű -S(O)nRi, -NO2, -COCH3 vagy -CH(CH3)2 csoport,
Rí jelentése 1-2 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal helyettesített alkilcsoport vagy NR9 Rjo csoport,
K9 jelentése hidrogénatom vagy metH-csoport,
R, o jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, ha Rj jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, míg n jelentése 2, ha Rj jelentése -NR, Rlo csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02. 14.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek 1 sztereoizomeijeinek és d és 1 sztereoizomerjeik keverékének, valamint gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására, mely képletben
B jelentése -NH-CO-Rj3 általános képletü csoport,
R13 jelentése H, -CH3, -ORlg, -CHCIa, CH2O vagy -CH2OR, j általánosképletű csoport,
R, s jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és
Rj g jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
A és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1)’ általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, mely képletben __
A jelentése -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -SO2NH2, -COCH3, vagy -CH(CH3)2 csoport,
B jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megteielő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (i) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmas sóik előállitására, mely képletben
A jelentése az 1. igénypontban megadott,
B jelentése -NH-CO-CH3, -NH-C0-0CH3, vagy -NH-CO-CHClj csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás (1)’ általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, mely képletben
A jelentése az 5. igénypontban megadott,
B jelentése -NH-C0-CH3, -NH-C0-0CH3 vagy -NH-CO-CHC12 csoport, azzal jellemezv e, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-[4-(metil-szulfonil)-fenil) - 2-oxo-oxazolidin-5-il-metil}-karbarhinsav-metilészter, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.02.14.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-ft-[4-(me til-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-karbaminsav -metilészter, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-Í4(metil-szulfonil-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-formamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előálítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02. 14.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-[4(metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazoÍidin-5-il- metil} acetamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előálítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l>N-{3-[4(metil-tio)-fenil]-2-oxo-oxazolldin-5-il-metllj -acetamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l>N-{3-[4-<amino-szulfoníl)-feniIJ-2-oxo-oxazolidin-5-íl-metiI} 21
-211
194.194 acetamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége. 1984.02.14.)
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1)-N- {3-[4' (me til -szül fond )-feni 1 ]-2-oxo-oxazoIidin-5 -il-me til} -acetainid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kündulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02 14.)
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1)-2,2-diklór-N- í 3-[4-metil-szulfonil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamid, valamint’gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984.02.14.)
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-{3-(4-izopropiI-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metilj-acetamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, a zzal jellemezve, hogy megfelelő kündulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás (l)-N-[3-(4-acetil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil]-acetamid, valamint gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, a zzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek 1 sztereoizomerjeinek és d és 1 sztereoizomerjeik keverékének, valamint gyógyászatilag alkalmas sóinak az előállítására, mely képletben
Y jelentése hidrogénatom,
A jelentése -NO2, -S(O) R,, és a fenti csoportban
R, jelentése egy vagy több halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, -NR9Rl0 vagy -N3 csoport,
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rio jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi- vagy -NH2 csoport, ojelentése 1,2 vagy 0,
B jelentése -NH2, -NRl2-CORl3; -NH-S(O)UR,4 vagy -N3 csoport, ahol
R, 2 jelentése hidrogénatom, metil-, n-hexil- vagy ciklohexil-csoport,
Rt 3 jelentése hidrogénatom, 1-3 halogénatommal adott esetben helyettesített 1—4 szénatomos alkil-, helyettesítetlen 2—4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos cikloalkil-, -OR)e, fenil-, -CH2OR15i a-amino-(l—3 szénatomos alkil)-, alfa-amino-benzii-, -NR19R20, -CH(0R16X0R19), -NHCOCOCH3 csoport, ahol
R, 5 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
6 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
Rf 7 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Ri9 jelentése hidrogénatom,
R2 o jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
Rí4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, u jelentése 2, azzal a feltétellel, hogy (1) ha A jelentése CH3S- csoport, B jelentése -N(CH3 )CO2CH3 csoport nem lehet, (2) ha A jelentése -CH3SO2 -csoport, B jelentése -N(CH3)COCH3 vagy -N(CH3)COCF3 csoport nem lehet,' (3) ha A jelentése 112IISO^-, B jelentése -NR,j-C(O)Ri3 csoport, akkor Rl2 hidrogénatom, a zzal jellemezve, hogy (a) egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben
Y jelentése hidrogénatom,
A jelentése hidrogénatom, vagy a tárgyi körben megadott, azzal a feltétellel, hogy H2NS(0)n-csoport nem lehet,
L jelentése egy megfelelő lehasítható csoport, előnyösen halogénatom, trifluormetil-szulfoniloxi- vagy (1 -4 szénatomos alkil)-benzolszulfoniloxí-csoport, egy' NH2Rj2 általános képletű aminnal vagy ammóniával, mely képletben R12 jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd egy kapott olyan (I) általános képletű terméket, melyben B jelentése -NH2 és A a tárgyi körben megadott a fenti kivétellel, elkülönítünk, és/vagy kívánt esetben továbbalakítunk az alábbi valamelyik lépés szerint, illetve egy olyan kapott (Vili) általános képletű intermedier vegyületet, melyben A jelentése hidrogénatom, Rí 2 jelentése a tárgyi körben megadott, vagy A jelentése a tárgyi körben megadott a fenti kivétellel, és Rj 2 jelentése metil-, n-hexil- vagy ciklohexil-csoport, minden esetben továbbreagáltatunk az alábbi, megfelelő lépések szerint, vagy
b) egy (VII) általános képletű vegyületet, mely képletben
Y jelentése hidrogénatom,
A jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben megadotttal azonos, azzal az eltéréssel, hogy R| jelentése -N3 csoport nem lehet,
L jelentése az a) eljárásnál megadott, azid-ionnal reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben A és Y jelentése a fenti, kívánt esetben (V) általános képletű vegyületté redukálunk, a (IV) vagy (V) általános képletű terméket, ahol A és Y jelentése a tárgya körben megadott, elkülönítjük és/vagy kívánt esetben továbbalakítjuk valamely megfelelő alábbi lépéssel, illetve az olyan intermedier vegyületeket, melyekben A jelentése hidrogénatom, minden esetben továbbreagáltatjuk, jgy a) vagy b) eljárással kapott (Vili) vagy (V) általános képletű terméket, illetve intermedier vegyületet mely képletben A és Y jelentése a fentiekben, Ru jelentése a tárgyi körben megadott, egy Ri3 jelentésének megfelelő savkloriddal, savanhidriddel, izociánsav- vagy észter-származékkal vagy R14 jelentésének megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatunk egy megfelelő kapcsolószer jelenlétében, és így olyan (I) általános képletű vegyületet, illetve (I) általános képletnek megfelelő intermediert kapunk, mely képletben A és Y jelentése a fentiekben megadott, B jelentése -NRi2C(O)Ri3 vagy -NHS(0)2Ri4 általános képletű csoport, ahol Ri2, Ri3 és R14 jelentése a tárgyi körben megadott, és ezt követően az A helyén híd ogénatomot tartalmazó intermediereket az alábbi kötelező művelet(ek)nek vetjük alá:
1) az olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében
Λ jelentése -SO2Ri (ahol Rí jelentése -NR9Rl0 vagy-N3),
B jelentése -NRl2C(0)R| 3, ahol R13 jelentése -CH(0R16X0Rn) csoporttól eltérő jelentésű, egy kapott, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő intermedier vegyületet, mely képletben A jelentése hidrogénatom, B jelentése a fenti, fluor- vagy klói szulfonsavval, majd egy R9R10NH általános kép22
-221
194.194 letű aminnal, vagy hidrazinnal, mely képletben R, és R,o jelentése a tárgyi korben megadott, vagy egy azid-ionnal reagáltatunk, vagy ii) az A helyén -NO2 -csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy A helyén hidrogénatomot tartalmazó 5-acilaminometil-intermediert salétromsavval reagáltatunk, majd kívánt esetben bármely fenti módon kapott (1) általános képletű terméket gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk vagy a sóból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1983.06.07.)
19. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, mely képletben A, Y és B jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több, gyógyászatilag alkalmas Inért hordozóg anyaggal és/vagy segédanyaggal összekeveijük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1984.02.14.)
20. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, atzal Jellemezve, hogy egy 18. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet,
JO mely képletben A, Y, B jelentése a 18. igénypontban megadott, vagy gyógyászatilag alkalmas sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmas inért hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU842192A 1983-06-07 1984-06-06 Process for producing oxo-oxazolidinyl-benzene derivatives of antibakterial activity and pharmaceutical compositions containing them HU194194B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50189783A 1983-06-07 1983-06-07
US57833284A 1984-02-14 1984-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34462A HUT34462A (en) 1985-03-28
HU194194B true HU194194B (en) 1988-01-28

Family

ID=27053956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842192A HU194194B (en) 1983-06-07 1984-06-06 Process for producing oxo-oxazolidinyl-benzene derivatives of antibakterial activity and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0127902B1 (hu)
AU (1) AU583250B2 (hu)
CA (2) CA1254213A (hu)
DE (1) DE3485162D1 (hu)
DK (1) DK279584A (hu)
ES (2) ES8506659A1 (hu)
FI (1) FI83216C (hu)
GR (1) GR82361B (hu)
HU (1) HU194194B (hu)
IE (1) IE57619B1 (hu)
IL (1) IL72028A (hu)
MX (1) MX169619B (hu)
NO (1) NO163451C (hu)
NZ (1) NZ208395A (hu)
PT (1) PT78703A (hu)
SU (2) SU1505442A3 (hu)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1323370C (en) * 1986-09-12 1993-10-19 Davis H. Crater Fluorochemical oxazolidinones
US5099026A (en) * 1986-09-12 1992-03-24 Crater Davis H Fluorochemical oxazolidinones
US5032605A (en) * 1987-10-09 1991-07-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036092A (en) * 1987-10-09 1991-07-30 Du Pont Merck Pharmaceutical Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5039690A (en) * 1987-10-09 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4985429A (en) * 1987-10-09 1991-01-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5036093A (en) * 1987-10-09 1991-07-30 Du Pont Merck Pharmaceutical Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
ES2059467T3 (es) * 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
US4977173A (en) * 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5225565A (en) * 1988-09-15 1993-07-06 The Upjohn Company Antibacterial 3-(fused-ring substituted)phenyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
US5182403A (en) * 1988-09-15 1993-01-26 The Upjohn Company Substituted 3(5'indazolyl) oxazolidin-2-ones
ATE201870T1 (de) * 1988-09-15 2001-06-15 Upjohn Co 3-(stickstoff substituierte)phenyl-5-beta- amidomethyloxazoliden-2-one
US5231188A (en) * 1989-11-17 1993-07-27 The Upjohn Company Tricyclic [6.5.51]-fused oxazolidinone antibacterial agents
DK0610265T3 (da) * 1991-11-01 1997-06-09 Upjohn Co Substituerede aryl- og heteroarylphenyloxazolidioner, som kan anvendes som antibakterielle midler
TW299332B (hu) * 1992-12-08 1997-03-01 Upjohn Co
ATE161833T1 (de) * 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5688792A (en) * 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
ATE204277T1 (de) * 1994-10-26 2001-09-15 Upjohn Co Phenyloxazolidinone mit antimikrobieller wirkung
MX9703040A (es) * 1995-09-12 1997-07-31 Upjohn Co Antimicrobianos de feniloxazolidinona.
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002501530A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
US6255304B1 (en) 1997-05-30 2001-07-03 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU9001598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd Thiourea derivatives
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999037630A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU767380B2 (en) * 1999-05-27 2003-11-06 Pharmacia & Upjohn Company Bicyclic oxazolidinones as antibacterial agent
US6297242B1 (en) * 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002032857A1 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 Pharmacia & Upjohn Company Methods of producing oxazolidinone compounds
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
CA2823159C (en) 2005-10-04 2014-10-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Polymorphic form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
KR101653570B1 (ko) 2011-03-30 2016-09-02 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1222708A (en) * 1968-10-22 1971-02-17 Delalande Sa Novel 5-(n-substituted aminomethyl)-2-oxazolidinones and their process of preparation
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4340606A (en) * 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) * 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AU560666B2 (en) * 1981-12-04 1987-04-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company P(2-oxo oxazolidinyl)benzene sulphonamides
CA1260948A (en) * 1984-12-05 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0127902A2 (en) 1984-12-12
IE57619B1 (en) 1993-02-10
GR82361B (hu) 1984-12-13
CA1254213A (en) 1989-05-16
FI842273A (fi) 1984-12-08
ES540812A0 (es) 1988-03-16
IL72028A (en) 1988-05-31
DK279584A (da) 1984-12-08
ES533097A0 (es) 1985-08-01
FI83216C (fi) 1991-06-10
SU1426451A3 (ru) 1988-09-23
NO842273L (no) 1984-12-10
DE3485162D1 (de) 1991-11-21
NO163451C (no) 1990-05-30
SU1505442A3 (ru) 1989-08-30
AU583250B2 (en) 1989-04-27
FI83216B (fi) 1991-02-28
IE841407L (en) 1984-12-07
AU2909984A (en) 1984-12-13
ES8802037A1 (es) 1988-03-16
EP0127902B1 (en) 1991-10-16
EP0127902A3 (en) 1987-09-02
NZ208395A (en) 1987-07-31
ES8506659A1 (es) 1985-08-01
PT78703A (en) 1984-07-01
NO163451B (no) 1990-02-19
FI842273A0 (fi) 1984-06-06
HUT34462A (en) 1985-03-28
MX169619B (es) 1993-07-15
CA1275652C (en) 1990-10-30
DK279584D0 (da) 1984-06-06
IL72028A0 (en) 1984-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194194B (en) Process for producing oxo-oxazolidinyl-benzene derivatives of antibakterial activity and pharmaceutical compositions containing them
US4705799A (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4461773A (en) P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
DK169103B1 (da) Aminomethyl-oxooxazolidinyl-benzenforbindelser, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
CS234015B2 (en) Method of nwew acyloxyalkyl-6-(alpha,alpha-disubstited acetamide)penicillinates making
HU180555B (en) Process for preparing new derivatives of 1-phenyl-2-/acyl-amido/-3-fluoro-1-propanol derivatives
HU191296B (en) Process for producing amid-derivatives
HU202216B (en) Process for producing medical compositions comprising oxooxazolinidyl cyclopentanobenzene derivatives as active ingredient
PT91931B (pt) Processo de preparacao de derivados de acido fenilalcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2002506056A (ja) 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体
HU210883A9 (en) Acetamide derivatives
EP4286001A2 (en) Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
EA019579B1 (ru) Производные мутилина и их применение в качестве фармацевтических препаратов
HUT57717A (en) Process for producing halogen-substituted diphenyl sulfides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU781330B2 (en) Substituted 3-phenyl-5-alkoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ones and their use as lipase inhibitors
HU203355B (en) Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FR2532310A1 (fr) Nouveaux derives de la benzamide, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS608277A (ja) アミノメチルオキソオキサゾリジニルベンゼン誘導体
HUT53650A (en) Process for producing pharmaceutical compositions with beta-lactamase inhibiting effect and comprising stable oxapenem-3-carboxylic acids
CA1182824A (en) P-oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents
EP0943606A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
MXPA04007960A (es) 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas sustituidas, su produccion y su uso en medicamentos.
KR810000712B1 (ko) 벤즈아미드의 제조방법
JPH0416471B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: THE DU PONT MERCK PHARMACEUTICAL CO., US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee