FI77044C - Sidokedjade l-aspartyl-d-aminosyra-dipeptidsyror. - Google Patents

Sidokedjade l-aspartyl-d-aminosyra-dipeptidsyror. Download PDF

Info

Publication number
FI77044C
FI77044C FI810148A FI810148A FI77044C FI 77044 C FI77044 C FI 77044C FI 810148 A FI810148 A FI 810148A FI 810148 A FI810148 A FI 810148A FI 77044 C FI77044 C FI 77044C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mixture
mol
water
acid
give
Prior art date
Application number
FI810148A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI810148L (fi
FI77044B (fi
Inventor
Thomas Mott Brennan
Michael Ezell Hendrick
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority claimed from DK321981A external-priority patent/DK154652C/da
Publication of FI810148L publication Critical patent/FI810148L/fi
Priority to FI870299A priority Critical patent/FI82444C/fi
Priority to FI870300A priority patent/FI79834C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77044B publication Critical patent/FI77044B/fi
Publication of FI77044C publication Critical patent/FI77044C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/173—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/293—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/39—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/413—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a seven- to twelve-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/523—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S426/00—Food or edible material: processes, compositions, and products
    • Y10S426/804—Low calorie, low sodium or hypoallergic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/801—Peptide sweetners

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 77044
Sivuketjuisia L-aspartyyli-D-aminohappo-dipeptidien amideja
Keksinnön kohteena ovat uudet L-aspartyyli-D-amino-5 happodipeptidiamidit, jotka ovat L-aspartyyli-D-alaniinin, L-aspartyyli-D-2-aminovoihapon tai L-aspartyyli-D-valiinin amideja ja jotka ovat erityisen käyttökelpoisia voimakkaiden makeutusominaisuuksiensa takia, sekä niitä sisältävät syötäväksi kelpaavat koostumukset.
10 US-patentissa 3 492 131 on todettu L-aspartyyli-L- fenyylialaniinin tiettyjen alempialkyyliesterien olevan jopa 200 kertaa sakkaroosia makeampia ja olevan oleellisesti vailla katkeria makuvivahteita, jotka ovat olleet aikaisempien keinotekoisten makeutusaineiden, kuten sakkariinin, 15 haittapuolia. Näiden yhdisteiden stabiilisuuden todettiin myöhemmin olevan vain rajoitettua vesipitoisissa seoksissa, johtuen diketopiperatsiinin muodostumisesta erityisesti neutraaleissa-happamissa pH-olosuhteissa, jotka ovat vallitsevia useimmissa elintarvikeseoksissa.
20 Mazur ym. ovat julkaisussa J. Med. Chem. 16 (1973) 1284 esittäneet, että L-aspartyyli-D-alaniinin alempialkyyliesterien ja niiden eräiden homologien, erityisesti L-aspartyyli-D-alaniini-isopropyyliesterin makeutustehot ovat jopa 125-kertaisia sakkaroosiin verrattuna.
25 Sukehiro ym. ovat julkaisussa Seikatsu Kagaku, 11 (1977) 9-16; Chem. Abstr. 87 (1977) 168407h esittäneet eräitä L-aspartyyli-D-alaniinin amideja, joiden kaava on
T2 H
v: 30
] « I
COOH 0 CH3 2 77044 jossa R* on metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-but-yyli, isobutyyli, sekundäärinen butyyli, sykloheksyyli tai glysiinin, D-alaniinin tai L-alaniinin metyyliesterien hii-litähde. Tehokkaimpia olivat yhdisteet, joissa on jokin 5 edellä mainituista butyyliryhmistä tai sykloheksyyli, jotka ovat vastaavasti 100-125 ja 100 kertaa sakkaroosia makeampia. Koska n-butyyliamidin todettiin olevan 125 kertaa sakkaroosia makeampia ja isobutyyli- ja sekundääriset butyyli-amidit ovat 100 kertaa sakkaroosia makeampia, pääteltiin, 10 että näiden amidien tehoon vaikuttaa pääasiallisesti alkyy-liryhmän R^" hiiliatomien lukumäärä, ja että alkyyliryhmän rakenteellisella isomerismilla on vähän vaikutusta makeu-tustehoon.
Nyt on yllättäen todettu, että ei ainoastaan amidi-15 substituentin koolla ole ratkaisevaa vaikutusta L-aspar-tyyi i-D-alaniiniamidien korkeaan makeusasteeseen, vaan päinvastoin, ratkaiseva merkitys on amidi-substituentin R täsmällisellä avaruudellisella sijoittumisella. On todettu, että tietyillä L-aspartyyli-D-alaniini-amideilla, joiden 20 0(-hiiliatomissa (hiiliatomi, jossa on amidi-typpiatomi) on sivuketju ja sivuketju myös toisessa tai molemmissa f* - ja yö'-hiiliatomeissa, on merkittäviä etuja.
Täten tämä keksintö kohdistuu tiettyihin uusiin si-vuketjuisiin L-aspartyyli-D-alaniinin ja tiettyjen muiden 2 5 L-aspartyyli-D-o(-alkyyli-<X-aminohappo-dipeptidien amideihin, joilla on yllättävän suuri makeutusteho ja joilla ei ole la ei toivottuja makuvivahteita tavanomaisina käyttömäärinä. Myös niiden stabilisuuden on todettu olevan yllättävän hyvä sekä kiinteässä muodossa että vesiseoksissa useimpien 30 elintarvikeseosten ominaisella pH-alueella korkeammissakin lämpötiloissa, joita käytetään leivottaessa ja tavanomaisessa elintarvikkeiden valmistuskäsittelyssä.
Keksinnön kohteena ovat siten uudet L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidit, joilla on kaava I
3 77044
|H2 S
II I NHR (I) - COOH 0 Ra ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät kationi- ja happo-additiosuolat. Näille uusille yhdisteille on tunnusomais-ta, että kaavassa I R on metyyli, etyyli tai isopropyyli; ja R on fenkyyli; di-isopropyylikarbinyyli; d-metyyli-t-10 butyylikarbinyyli; d-etyyli-t-butyylikarbinyyli; di-t-bu- tyylikarbinyyli; disyklopropyylikarbinyyli; dimetyylikar-binyyli; metyyli-isobutyylikarbinyyli; isopropyyli-t-bu-tyylikarbinyyli; 2-metyylitio-2,4-dimetyylipentan-3-yyli; ryhmä, jolla on kaava (a) tai (b) 15 4 r3 R 3 r4 R --li___ T>Vm Λ ic*2)n> «"-V" (CH2’p 20 K (a) (b) joissa ainakin yksi ryhmistä R3, R4, R5 ja R® on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia ja muut ovat vetyjä tai alkyyle- jä, joissa on 1-4 hiiliatomia; X on O, S tai SO~; m on 0, 1 3 4 1, 2 tai 3; n ja p on kumpikin 0 tai 1; ja ryhmien R , R , 5 6 25 R ja R hiiliatomien summa ei ole suurempi kuin 6, ja kun sekä R3 että R4 tai R^ ja R^ ovat alkyylejä, ne ovat metyylejä; ryhmä, jolla on kaava (c) 7 „8 30 \_ (c) | - λ m 7 8 9 35 jossa R , R ja R merkitsevät kukin vetyä tai alkyyliä, 7 8 9 jossa on 1-4 hiiliatomia, ja ryhmien R , R ja R hiili- 4 77044 atomien summa ei ole suurempi kuin 6, on vety tai al- kyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja m on 0-2; ryhmä, jonka kaava on (d)
5 h3C
-(! 10 tai ryhmä, jonka kaava on (e) CH,
H3C OH
3^-h 15 h3c -^CH3
Ensisijaisia makeutusaineita ovat kaavan (I) mukaiset dipeptidi-amidit, joissa aspartyyliaminohappo-dipepti-di-ryhmä on L-aspartiinihapon ja D-aminohapon, 20 R CH(NH2)C00H, johdannainen. Keksinnön piiriin sisällytetään myös seokset, jotka sisältävät ensisijaisimpia kaavan (I) mukaisia L-aspartyyli-D-aminohappoamideja, joissa toinen tai molemmat aspartyyli- tai toisesta aminohapporyhmäs-tä (so. alaniini-2-aminovoihappo- tai valiiniryhmästä) on 25 raseeminen, kuten esim.
DL-aspartyyli-D-alaniini-amidit, DL-aspartyyli-DL-alaniini-amidit, L-aspartyyli-DL-alaniini-amidit, L-aspartyyli-DL-valiini-amidit ja 30 DL-aspartyyli-DL-2-aminobutyryyli-amidit.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa aspartyyli-ryhmä on pelkästään D-konfiguraation mukainen tai toinen aminohapporyhmä on pelkästään L-konfiguraation mukainen, makeus on vähäinen tai makeutta ei ole lainkaan.
5 77044
Erityisen ensisijaisen kaavan (I) mukaisten L-aspar-tyyli-D-aminohappo-amidien ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R on di-isopropyylikarbinyyli, d-metyyli-t-butyyli-karbinyyli tai di-t-butyylikarbinyyli.
5 Toisen erityisen ensisijaisen kaavan (I) mukaisten L-aspartyyli-D-aminohappo-amidien ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa R on disyklopropyylikarbinyyli tai ryhmä, 3 10 jolla on kaava (a), (b), (c), (d) tai (e), joissa R -R X, m, n ja p ovat edellä määriteltyjä; ja vielä erityisen 10 ensisijaisempia ovan kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R:llä on jokin juuri edellä esitetyn vastineryhmän neljästä ensimmäisestä merkityksestä.
Erityisen ensisijaisia kaavan (I) mukaisia amideja ovat L-aspartyyli-D-alaniini-amidit, so. yhdisteet, joissa 15 Ra on metyyli.
Erityisen arvokkaisiin makeuttaviin aineisiin si-sältyvät yhdisteet, joissa R on metyyli ja R on: di-t-butyylikarbinyyli, 2.2.6- trimetyylisykloheksyyli, 20 2-t-butyylisykloheksyyli, 2-isopropyylisykloheksyyli, 2.6- dimetyylisykloheksyyli, 2, 5-dimetyylisyklopentyyli, 2-isopropyylisyklopentyyli, 25 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentyyli, 2.2.4.4- tetrametyylitetrahydrotiofen-3-yyli, t-butyylisyklopropyylikarbinyyli, disyklopropyylikarbinyyli, 2.2.4.4- tetrametyylitioetan-3-yyli tai 30 2,2,4,4-tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli, ja 6 77044 kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ra on etyyli ja R on 2.2.4.4- tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli, joista jokainen on ainakin 400 kertaa makeampi kuin sakkaroosi.
5 Ensisijaisempia ovat erityisesti kaavan (I) mukai set yhdisteet, joissa Ra on metyyli ja R on: 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentyyli, 2.2.4.4- tetrametyylitetrahydrotiofen-3-yyli, t-butyylisyklopropyylikarbinyyli, 10 disyklopropyylikarbinyyli, 2.2.4.4- tetrametyylitiotan-3-yyli, 2.2.4.4- tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli, ja kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ra on etyyli ja R on 2.2.4.4- tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli. Jokaisen 15 jälkimmäisen L-aspartyyli-D-aminohappo-dipeptidi-amidi- ryhmän jäsenen makeutusteho on noin 500-2000 kertaa suurempi kuin sakkaroosin.
Keksintö koskee myös seoksia syötäväksi kelpaavien aineiden makeuttamiseksi, jotka seokset sisältävät makeut-20 tavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä ja toksiton-ta kantajaa. Ensisijaisimpia seoksia ovat erityisesti seokset, jotka sisältävät L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli) amidia, L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyylitioetan-3-yyli)amidia, viimeksi 25 mainitun 1,1-diokso-johdannaista.
Erityisesti keksintö koskee syötäväksi kelpaavien aineiden makeuttamiseen tarkoitettuja seoksia, jotka sisältävät makeuttavan määrän kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sakkariinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suo-30 lan seosta.
7 77044
Erityisen ensisijaisia sellaisia seoksia ovat seok- a set, joiden kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä R on metyyli ja R on disyklopropyylikarbinyyli, 2,2,4,4-tetrametyyli-tioetan-3-yyli tai 2,2,4,4-tetrametyyli-l,1-dioksotioetan-5 3-yyli. Ensisijaisimpia ovat erityisesti L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin ja mainitun sakkariinin seokset, erityisesti seokset, joissa mainittua yhdistettä ja mainittua sakkariinia on läsnä painosuhteessa 1:1 - 1:9.
10 Sakkariinin fysiologisesti hyväksyttävillä suoloil la tarkoitetaan sakkariinin suoloja fysiologisesti hyväksyttävien kationien kanssa, kuten esim. natrium-, kalium-, kalsium- tai ammoniumsuoloja.
Keksinnön yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävil-15 lä kationionisuoloilla tarkoitetaan suoloja, jotka on muodostettu neutraloimalla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vapaa karboksyylihapporyhmä fysiologisesti hyväksyttävien metallien emäksillä, ammoniakilla ja amiineilla. Esimerkkejä sellaisista metalleista ovat natrium, kalium, kalsium 20 ja magnesium. Esimerkkejä sellaisista amiineista ovat N-metyyliglukamiini ja etanoliamiini.
Termillä fysiologisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat, tarkoitetaan niitä suoloja, jotka on muodostettu kaavan (I) mukaisen yhdisteen vapaan aminoryhmän ja fysio-25 logisesti hyväksyttävän hapon kesken. Esimerkkejä sellai sista hapoista ovat etikkahappo, bentsoehappo, bromivety-happo, kloorivetyhappo, sitruunahappo, fumaarihappo, glu-konihappo, maitohappo, maleiinihappo, maliinihappo, typpihappo, fosforihappo, sokerihappo, meripihkahappo ja viini-3 0 happo.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa voidaan käyttää uusia välituoteamiineja, joilla on kaava (f), (g) tai (h)
RbNH- (f) b ^ 35 jossa Rd on d-etyyli-t-butyylikarbinyyli, syklopro- pyyli-t-butyylikarbinyyli tai syklopentyyli-t-butyylikarbi-nyyli; β 77044 r6Xr5 5 jossa m^ on 1, 2 tai 3 ja kun on 1: R^-Rg on kukin metyyli, kun m^ on 2: R3 on metyyli, etyyli tai isopropyyli ja R4“R6 on kukin vety ja 10 kun m^ on 3: on t-butyyli ja R4~Rg on kukin vety; 15 CH-. CH, > / (CH2) ^ NH2\, (CHjJp^l 20 CH3 ch3 jossa, kun n^ on nolla ja p^ on 1, on O, S tai S02 ja kun n^ ja p^ on kumpikin nolla, on S tai S02f 25 Muita arvokkaita uusia väliyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistettaessa, ovat D-aminohappoamidit, joilla on kaava
RaCHCONHRC
30 NH2 jossa
Ra on aikaisemmin määritelty ja RC on fenkyyli, di-isopropyy-likarbinyyli, d-metyyli-t-butyylikarbinyyli, d-etyyli-t-35 butyylikarbinyyli, di-t-butyylikarbinyyli, syklopropyyli-t-butyylikarbinyyli, syklopentyyli-t-butyylikarbinyyli, di-syklopropyylikarbinyyli, 5 9 77044 ~\ (CH ) r6^To 1 jossa m1 on 1, 2 tai 3 ja kun m^ on 1: R^, R^ ja R^ on kukin metyyli, kun m^ on 2: R^ on metyyli, etyyli tai isopropyyli ja R^^, 10 R^ ja R^^ on kukin vety tai R^® ja R^ on kumpikin metyyli ja R40 ja R60 on kumpikin vety, ja kun m on 3: (a) R^ on isopropyyli tai t-butyyli, R4^, R^® ja R60 on kukin vety, 15 (b) R^ on etyyli, R^ on metyyli, R4<^ ja R^ on kumpikin vety tai (c) R ja R on kumpikin metyyli ja R ja R on kumpikin vety tai metyyli, ja 20 41
25 J
jossa, kun n2 ja p2 on kumpikin 0: R4^ ja R^ on kumpikin metyyli ja X2 on S tai SO^, kun n2 on 0 ja p2 on 1: R? ja R61 on kumpikin metyyli ja 30 X on O, S tai SO-, ja ^ 6 A Λ CL 1 kun n2 on 1 ja p2 on 1: R4 ja R° on kumpikin vety ja X2 on S tai S02· Tässä käytettynä loppuliite "karbinyyli" tarkoittaa ryhmää -CH-. Täten, esimerkiksi di-isopropyylikarbinyyli on 35 ryhmä (i-C3H7)2“CH- ja disyklopropyylikarbinyyliamiini on (Δ)2chnh2.
10 77044
Uusia kaavan (I) mukaisia dipeptidi-amideja valmistetaan mukavasti menetelmin, jotka soveltuvat aminohappojen kytkentään. Ensisijainen menetelmä kaavan (I) mukaisten di-peptidiamidien valmistamiseksi on esitetty seuraavassa: 5 NHQ rS ,, . , / i I J· > kondensoxnti L- J C - D-NH^HCOOR11 (2) ^0-*
10 COOR10 COOH
tai karboksyyli-aktivoitu r johdannainen -/-««o Ra .-R* Λο \ Jk rnh2 Λο \ J-\
COOR COHN/ \COOH-=-►COOR1 COHN/ \CONHR
(II) / (III) / suojauksen poisto 20 ^ (I)
Edellä esitetyissä L-aspartiinihappo-johdannaisissa Q on 25 jokin hyvin tunnetuista aminosuojaryhmistä, jotka voidaan poistaa selektiivisesti, kuten ryhmät, joita on selostanut Boissonnas, Advances in Organic Chem. 3 (1963) 159-190. Erityisen ensisijaisia aminosuojaryhmiä ovat bentsyylioksi-karbonyyli ja tert-butyylioksikarbonyyli. on lähinnä 30 alkyyliryhmä, jossa on yksi-neljä hiiliatomia tai bentsyy- li. Käytettävä D-alaniini, D-2-aminovoihappo tai D-valii-ni voivat olla vapaana aminohappona, jossa R* on vety, mutta lähinnä se on karboksyyli-suojattu johdannainen, jossa R^ voi olla esteriryhmän tähde, kuten metyyli tai 35 etyyli, mutta lähinnä se on silyyliryhmä, kuten trialkyyli-silyyli, jossa on 3-12 hiiliatomia. Taloudellisista ja tehokkuussyistä erityisen ensisijainen sellainen ryhmä on trimetyylisilyyli.
li 77044
Edellä esitetyn reaktiosarjän ensimmäisessä vaiheessa di-suojattu L-aspartiinihappo kondensoidaan sopivan D-ami-nohapon tai karboksi-suojatun johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukaista di-suojattua dipeptidiä. Vaik-5 kakin tämä vaihe voidaan suorittaa di-suojattua aspartiini-happoa käyttäen kondensointiaineiden, kuten esimerkiksi di-sykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, on suositeltavampaa käyttää di-suojatun aspartiinihapon OC-karboksyyli-akti-voitua johdannaista. Ensisijaisia sellaisia karboksyyli-ak-10 tivoituja johdannaisia ovat kloridi, bromidi, anhydridi tai seka-anhydridi. Tehokkuussyistä erityisen ensisijaisia ovat edellä mainittujen di-suojattujen L-aspartiinihappojen seka-anhydridit kloorikarbonihapon esterien kanssa, erityisesti alkyyliesterien kanssa, joiden mainitussa alkyylissä on 15 yksi-neljä hiiliatomia. Ensisijaisimpia seka-anhydridejä ovat anhydridit, jotka on valmistettu kloorikarbonihapon metyyli- ja etyyliestereistä, taloudellisista syistä johtuen .
Erityisen ensisijaisessa kaavan (I) mukaisten yhdis-20 teiden valmistusmenetelmässä /3-bentsyyli-N-bentsyylioksi-karbonyyli-L-aspartiinihapon annetaan reagoida alan tunnetuin menetelmin etyylikloorikarbonaatin kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa seka-anhydridiä. D-aminohappo,
RaCH (NI^) COOH, jota on saatu kaupan olevista lähteistä 25 tai hajottamalla raseemista aminohappoa tunnetuin menetelmin /ks. esim. Yamada ym. , J. Org. Chem. , 38, 4408 (1973)_7, muutetaan erillisessä astiassa trimetyylisilyyliesteriksi saattamalla aminohappo kosketuksiin ekvimoolimäärän kanssa trimetyylisilyylikloridia reaktion suhteen neutraalin or-30 gaanisen liuottimen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen sopivia liuottimia ovat esimerkiksi pyridiini, dimetyyliform-amidi tai dimetyyliasetamidi; erityisen ensisijainen on di-metyyliformamidi.
Tyypillisessä tämän menetelmän mukaisessa reaktiossa 35 D-aminohapon, esim. D-alaniinin, joka on liuotettuna di- metyyliformamidiin ja ekvimolaarisen trimetyylikloorisilaa-ni-määrän lisäys tapahtuu huoneen lämpötilassa. /3-bentsyyli- 12 77044 N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartiinihappo ja mooleina ylimäärin käytettävä happoa sitova aine, lähinnä trietyy-liamiini, liuotetaan erillisessä pullossa dimetyyliformami-din ja tetrahydrofuraanin seokseen ja huoneen lämpötilassa 5 tai sitä alemmassa lämpötilassa, lähinnä noin -25 - +25°C:ssa ja erityisesti noin -10 - 0°C:ssa lisätään ekvimoolimäärä etyylikloorikarbonaattia, jolloin muodostuu seka-anhydridiä. Tähän lisätään esim. D-alaniinitrimetyylisilyyliesterin liuos, lämpötilan ollessa lähinnä samoissa rajoissa. Reak-10 tio on tavallisesti päättynyt 1-2 tunnin kuluessa, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen tai vesipitoiseen happoon, esimerkiksi suolahappoon ja kaavan (II) mukainen tuote uutetaan veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena, tyypillisinä esimerkkeinä kloroformi, metyleenikloridi tai 15 etyylieetteri, ja eristetään yleisin menetelmin. Di-suojat-tu dipeptidi (II) on tavallisesti riittävän puhdata käytettäväksi seuraavassa vaiheessa, mutta voidaan puhdistaa haluttaessa edelleen, esimerkiksi kromatografoimalla kolonnissa.
20 Tämän menetelmän toisessa vaiheessa di-suojatun di- peptidin (II) annetaan reagoida ekvimoolimäärän kanssa kaavan RNH2 mukaista primääristä amiinia, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (III) mukaista di-suojattua dipeptidi-amidi-väliyhdistettä, jossa Ra, R, R^ ja Q ovat aikaisemmin 25 määriteltyjä.
Kuten ensimmäisessä vaiheessakin, tällöin voidaan käyttää menestyksellisesti reagenssin (II) karboksyylihappo-muotoa, kun käytetään kondensointiaineita, esimerkiksi di-sykloheksyylikarbodi-imidiä, jolloin saadaan kaavan (II) 30 mukaisia väliyhdisteitä. Suositeltavaa on kuitenkin, että kaavan (II) mukainen yhdiste muutetaan karboksyyli-aktivoi-duksi johdannaiseksi, esimerkiksi kloridiksi, bromidiksi tai seka-anhydridiksi viimeksi mainitun ollessa ensisijainen. Täten seka-anhydridiä valmistetaan käyttämällä erityi-35 sen ensisijaisesti kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa on bentsyyli ja Q on bentsyylioksikarbonyyli. Kuten edelläkin,ensisijaisia anhydridejä ovat anhydridit, joita 13 77044 on saatu kloorikarbonihapon estereistä ja erityisen ensisijaisia ovat niiden metyyli- tai etyyliesterit. Yhdisteen (II) seka-anhydridejä valmistetaan käyttämällä rea-gensseja ja olosuhteita, joita on selostettu edellä tämän 5 reaktiosarjän ensimmäisen vaiheen osalta. Tyypillisessä reaktiossa kaavan (II) mukaista yhdistettä ja trietyyli-amiinia yhdistetään suunnilleen ekvimoolimäärin reaktion suhteen neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, seos jäähdytetään noin -10°C:seen ja 10 lisätään etyylikloorikarbonaattia, jolloin saadaan seka-anhydridiä. Tähän lisätään sitten ekvimoolimäärä kaavan RNH2 mukaista amiinia tai sen liuosta, esimerkiksi samassa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa ja lämpötilan ollessa rajoissa noin -50 - +25°C ja lähinnä välillä -35 -15 -5°C. Amiinin lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan lämmetä suunnilleen huoneen lämpötilaan ja pidetään tässä lämpötilassa, kunnes reaktio on pääasiallisesti päättynyt, tavallisesti noin 1-20 tuntia. Sen jälkeen haluttu kaavan (II) mukainen väliyhdiste eristetään ja puhdistetaan, mikä-20 li halutaan, samoin menetelmin kuin edellä on selostettu yhdisteen (II) osalta.
Tämän menetelmän viimeisessä vaiheessa poistetaan karboksyyli-suojaryhmä, ja amino-suojaryhmä, Q, jol loin saadaan haluttuja kaavan (I) mukaisia makeutusainei-25 ta.
Suojäävien ryhmien poistamiseksi kaavan (III) mukaisesta dipeptidi-amidista valittava menetelmä riippuu useista alan asiantuntijoille ilmeisen selvistä tekijöistä.
Kaksi merkittävää tekijää tällaisen valinnan suorittamisen 30 yhteydessä on suojäävien ryhmien R^ ja Q luonne ja amidi-substituentin R luonne. Esimerkiksi, kun R1^ ja Q ovat, vastaavasti, erityisen ensisijaisia ryhmiä, bentsyyli ja bentsyylioksikarbonyyli eikä R:ssä ole rikkiä, ensisijaisena menetelmänä mainittujen suojaryhmien poistamiseksi on 35 yleensä hydrogenolyysi. Kuitenkin, kun R"^ on bentsyyli tai edellä määritelty alkyyli ja Q on tert-butyylioksi-karbonyyli ja R:llä on mikä tahansa edellä mainituista 14 77044 merkityksistä, yleensä on suositeltavaa poistaa suojaryh-mät hydrolysoimalla. Hydrolyysin ja hydrogenolyysin yhdistelmä on suotava sellaisissa tapauksissa, jolloin R^ on alkyyli, Q on bentsyylioksikarbonyyli eikä R:ssä ole rik-5 kiä.
Kun suojaavien ryhmien poistamiseksi kaavan (III) mukaisesta väliyhdisteesta valitaan hydrogenolyysi, on suositeltavaa, että reaktio suoritetaan katalyyttisen jalome-talli-katalyyttimäärän läsnäollessa, palladiumin ollessa 10 erityisen ensisijainen ja reaktion suhteen neutraalin liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä sellaisista liuottimista ovat pienimolekyyliset alkanolit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja n-butanolij eetterit, kuten tetrahydrofu-raani, etyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani ja dietyleeni-15 glykoli-dimetyylieetteri; esterit, kuten etyyliasetaatti, metyylipropionaatti ja dimetyylisukkinaatti; ja dimetyyli-formamidi. Erityisen ensisijaisia sellaisia liuottimia ovat metanoli ja etanoli taloudellisuutensa ja tehokkuutensa vuoksi. Vaikkakin hydrogenolyysi voidaan suorittaa menes-20 tyksellisesti korkeammissa paineissa ja lämpötiloissa, taloudellisuuden ja mukavuuden kannalta noin 1-10 ilmakehän paineita ja huoneen lämpötilaa pidetään ensisijaisina. Lämpötilan ja paineen ollessa ensisijaiset, reaktio on yleensä tapahtunut loppuun noin 30 minuutin - noin kuuden tun-25 nin kuluessa, minkä jälkeen katalyytti poistetaan, tyypillisesti suodattamalla, liuotin haihdutetaan pois ja saatu tuote puhdistetaan, haluttaessa, normaalein menetelmin, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimal-la kolonnissa.
30 Kun toisen tai molempien suojaryhmien R^ ja Q pois tamiseksi valitaan hydrolysointi, jonkinlaisella menestyksellä voidaan käyttää mitä tahansa hyvin tunnetuista menetelmistä, joita käyttäen suoritetaan esterien alkalinen hydrolyysi tai hapan hydrolyysi tai näiden kaltaista mene-35 telmää. Kuitenkin, kun on poistettava hydrolysoimalla suo-jaryhmät R^, alkalinen hydrolyysi on ensisijainen ja erityisen ensisijaisina olosuhteina on pidettävä ainakin ekvi- 15 77044 valenttisen vahvan emäsmäärän käyttöä, esimerkiksi natrium-hydroksidin tai kaiiumhydroksidin käyttöä veden ja pienimolekyylisen alkanolin, erityisesti metanolin tai etanolin läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai suunnilleen huoneen 5 lämpötilassa. Näissä ensisijaisissa olosuhteissa R^-ryhmän hydrolyyttinen poisto on tavallisesti päättynyt muutamassa tunnissa tai lyhyemmässä ajassa.
Kun amino-suojaryhmä Q on tert-butyylioksikarbonyy-li, sen poistamiseen on suositeltavaa käyttää hapanta hyd-10 rolyysiä. Erityisen suotavaa on laimean suolahapon vesi- liuoksen käyttö metanolin tai etanolin läsnäollessa ja seoksen lämmittäminen kiehumislämpötilassa. Näissä olosuhteissa hydrolyysi on tavallisesti tapahtunut loppuun muutamassa tunnissa tai lyhyemmässä ajassa.
15 Kaavan (I) mukaisten tuotteiden eristämiseksi, millä tahansa edellä esitetyillä hydrolyysimenetelmillä tapahtuneen suojaryhmien poistamisen jälkeen, käytetään alan tunnettuja yleisiä menetelmiä. Esimerkiksi happamen hydrolyy-sin jälkeen reaktioseos haihdutetaan liuottimen poistami-20 seksi kuiviin, vesipitoinen jäännös pestään veden kanssa sekoittamattomalla polaarittomalla liuottimena, esimerkiksi etyylieetterillä tai kloroformilla, minkä jälkeen vesiker-ros tehdään alkaliseksi ja tuote uutetaan veden kanssa sekoittamattomalla liuottimella, kuten esimerkiksi etyyliase-25 taatilla ja tuote saadaan talteen haihduttamalla liuotin pois. Haluttaessa tuotetta voidaan puhdistaa edelleen, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla kolonnissa. Kun alkalista hydrolyysiä suojaryhmän R^® poistamiseksi seuraa hydrogenolyysi aminosuojaryhmän Q poista-30 miseksi, on suotavaa, että alkalisessa hydrolyysissä saatu reaktioseos neutraloidaan lisäämällä happoa, esimerkiksi suolahappoa ja neutraloitu reaktioseos hydrogenolysoidaan edellä selostetulla tavalla.
Toinen ensisijainen menetelmä tämän keksinnön kaavan 35 (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty alla.
16 77044
Ra Ra
D-QNHCHCOOH + RNH2 QNHCHCONHR
tai karboksyyli-aktivoi-tu johdannainen 5
NHQ
suojauksen Ra L- /T
poisto , COOR COOH
-> nh2chconhr ->(III)—>(I) 10 (V) a. 10 R , R, R ja Q ovat edellä määriteltyjä.
Amino-suojatun D-aminohapon tai sen karboksyyli-ak-15 tivoidun johdannaisen annetaan reagoida ekvimoolimäärän kanssa amiinia RNH2 käyttämällä menetelmiä ja olosuhteita, joita on edellä selostettu väliyhdisteiden (II) ja (III) valmistamiseksi, jolloin saadaan kaavan (IV) mukaista ami-nosuojattua D-aminohappoamidia. Suojaryhmä Q poistetaan hyd-20 rogenolysoimalla tai hydrolysoimalla edellä selostetulla tavalla ja saatu vapaa aminoamidi (V) kondensoidaan di-suo-jatun L-aspartiinihappo-johdannaisen tai sen karboksyyli-aktivoidun johdannaisen kanssa, kuten edellä on selostettu valmistettaessa kaavan (II) mukaisia väliyhdisteitä, joi-25 loin saadaan di-suojattua kaavan (III) mukaista dipeptidi-amidia, josta saadaan edellä selostetulla tavalla haluttua kaavan (I) mukaista makeutusainetta.
Tämän menetelmän eräässä muunnelmassa kaavan (IV) mukainen väliyhdiste, jonka R:ssä on syklinen tai asyklinen 30 sulfidi-ryhmä (-S-) , voidaan hapettaa vastaavaksi sulfoksi-diksi tai sulfoniksi ennen sen muuttamista väliyhdisteeksi (V) ja sen jälkeen tapahtuvin edellä selostetuin reaktioin, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on sulfoksidi tai sulfoni.
35 Kolmannessa ensisijaisessa menetelmässä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi edellä selostetun kaavan (V) mukaisen D-aminohappo-amidin annetaan reagoida 17 77044 L-aspartiinihappo-N-tiokarboksianhydridin kanssa, jolloin saadaan suoraan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. Tätä menetelmää suoritettaessa väliyhdiste (V) saatetaan sopivassa liuottimessa kosketuksiin ekvimoolimäärän kanssa L-aspar-5 tiinihappo-N-tiokarboksianhydridiä lievästi aikalisissä pH-olosuhteissa lämpötilan ollessa välillä noin -25 - +10°C, jolloin saadaan kaavan (I) mukaista yhdistettä. Tässä reaktiossa tarvittava alkalinen pH saadaan aikaan vahvan emäksen, esimerkiksi natriumhydroksidin tai kaliumkarbonaatin 10 avulla. Tässä reaktiossa käytettäviä sopivia liuottimia ovat liuottimet, jotka liuottavat ainakin osan reagensseis-sa käytettävissä reaktio-olosuhteissa reagoimatta huomattavassa määrässä kummankaan reagenssin kanssa ja mahdollistavat reaktiossa muodostuneiden tuotteiden eristämisen suh-15 teellisen helposti. Esimerkkeinä sellaisista tässä reaktiossa käytettävistä liuottimista ovat vesi, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani, dietyleeniglykoli-dimetyylieetteri, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi ja niiden yhdistelmät; ensisijaisia liuottimia ovat vesi ja sen seokset tet-20 rahydrofuraanin kanssa. Suositeltava tässä reaktiossa käytettävä alkalinen pH-alue on välillä noin 8-10 ja erityisen ensisijainen pH on noin 9. Erityisen ensisijainen lämpötila on välillä noin -10 - 0°C.
Edellä mainituissa ensisijaisissa olosuhteissa reak-25 tio on tavallisesti päättynyt 1-2 tunnin kuluessa. Sen jälkeen kaavan (I) mukainen tuote eristetään yleisin menetelmin, esimerkiksi reaktioseoksen pH säädetään tuotteen isoelektristä pH:ta vastaavaksi, tavallisesti välille noin pH 5,0 - 5,6, jolloin kaavan (I) mukainen tuote saostuu, 30 liuottimen pääosa poistetaan haihduttamalla tai suodattamalla ja raakatuote lietetään orgaaniseen liuottimeen, esimerkiksi metanoliin, etanoliin, etyylieetteriin, etyyliasetaattiin tai niiden seokseen. Sen jälkeen kaavan (I) mukainen tuote eristetään, esimerkiksi suodattamalla. Sitä voi-35 daan puhdistaa edelleen haluttaessa, esim. kiteyttämällä uudelleen tai kromatografoimalla kolonnissa.
18 77044 Näiden yhdisteiden makeutusteho määritettiin vertaamalla niiden makeutta sakkaroosin makeuteen. Asiantuntijoista koottu makulautakunta vertasi sopiviin konsentraa-tiorajoihin laimennettuja kaavan (I) mukaisen yhdisteen ve-5 siliuoksia sakkaroosi-standardiin. Vertailut suoritettiin yleensä 7-9-%:isten sakkaroosivesiliuosten suhteen, so. liuoksiin, joissa sakkaroosia oli 7-9 g 100 ml:ssa vettä. Suuremmilla sakkaroosipitoisuuksilla on selvä suun täyttävä maku, mikä voi vaikuttaa tuloksiin ja pienemmällä sakka-10 roosipitoisuudella ei ole normaaleja käyttötilanteita vastaavaa merkitystä. Jos esimerkiksi 0,014-%:inen kaavan (I) mukaisen yhdisteen liuos arvostellaan yhtä makeaksi kuin 7-%:inen sakkaroosiliuos, silloin tuon yhdisteen makeutusteho on 7/0,014 = 500 x sakkaroosin makeutusteho. Kaikki 15 makeutustehoarvot, jotka on mainittu tässä keksinnön mukaisten yhdisteiden osalta, määritettiin tällä menetelmällä. Kynnyskonsentraatioiden kohdalla (so. pienin konsen-traatio, jolloin makeus on ensiksi havaittu, joka sakkaroosin osalta on tavallisesti konsentraatiorajoissa 2-3 %) 20 makeutusaineen, kuten keksinnön yhdisteiden, teho on yleensä kaksi kertaa niin suuri kuin konsentraation, joka on havaittu verrattaessa sen makeutta 7-9-%:isiin sakkaroosiliuok-siin.
Tarvittavat kaavan RNI^ mukaiset amiinit, joissa R 25 on aikaisemmin määritelty, ovat joko kaupan olevia tai niitä voidaan saada helposti saatavista lähtöyhdisteistä. Esimerkiksi 2-alkyylisykloheksyyliamiineja ja 2,6-dialkyyli-sykloheksyyliamiineja voidaan saada hydraamalla katalyytti-sesti vastaavia alkyyli-substituoituja aniliineja. Monia 30 amiineja saadaan pelkistysaminointia käyttäen vastaavista ketoneista käyttämällä erilaisia alalla tunnettuja olosuhteita. Käyttökelpoinen voi esimerkiksi olla pelkistysami-nointi hyvin tunnetun Leuckhart-reaktion avulla, käyttämällä pelkistysaineina muurahaishappoa ja formamidia; ks.
35 esimerkiksi artikkelia Organic Reactions, Wiley and Sons,
New York, Vol. 5, s. 301, 1949. Vaihtoehtoisesti sopivaa ketonia voidaan aminoida pelkistämällä käyttämällä natrium- i9 77044 syaaniboorihydridiä ja ammoniumasetaattia, ks. esimerkiksi J. Amer. Chem. Soc., 93, 2897 (1971) tai etanolissa olevan ammoniakin avulla hydrauskatalyytin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladiumin läsnäollessa; ks. esimerkiksi 5 Organic Reactions, 4, 174 (1948). Monia kaavan RNH2 mukai-siä amiineja saadaan vastaavista ketoneista muodostamalla oksiimi-väliyhdiste, jota muodostetaan antamalla ketonin reagoida hydroksyyliamiinin tai sen suolojen kanssa alalla hyvin tiedossa olevissa olosuhteissa. Oksiimi-väliyhdiste 10 pelkistetään sitten hydraamalla katalyyttisesti tai natriumin avulla pienimolekyylisen alkanolin läsnäollessa normaalia korkeammassa lämpötilassa. Erityisen ensisijaisessa menetelmässä, joka on erityisen käyttökelpoinen pelkistettäessä rikkipitoisten ketonien oksiimeja, oksiimi pelkistetään 15 etanolissa ja käyttämällä mooleina ylimäärin natriumia, seoksen kiehumislämpötilassa.
Tarvittavat amiinien RNH2 ketoni-lähtöaineet ovat joko kaupan olevia, jotka ovat alalla tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi ketoneja, 20 jotka ovat kaavojen (VI) ja (VII) mukaisia R-l/R4 R^R4 25 oV(CH,)m 0<^CH2’"\x (VI) (VII) 30 λ i p /* joissa R , R , R , R , X, m, n ja p ovat edellä määriteltyjä, voidaan saada alkyloimalla vastaavia yhdisteitä, joissa R , R , R ja R° on kukin vety, jolloin saadaan edellä olevan kaavan mukaisia yhdisteitä, joissa yksi-jokainen λ j j» /· 35 vastineista R , κ , R3 ja R° on edellä määri- 20 77044 telty alkyyli. Alkylointi suoritetaan esimerkiksi käyttämällä alkylointiaineita, kuten sopivaa alkyylihaloidia tai alkyylisulfaattia, neutraaleissa tai aikalisissä olosuhteissa, jotka on saatu aikaan vahvoilla emäksillä, esimer-5 keksi natriumhydridillä tai natriumamidilla. Käyttämällä samaa menetelmää kaavojen (VI) ja (VII) mukaiset yhdisteet, joissa ainoastaan 1, 2 tai 3 keto-ryhmään nähden «-asemassa olevaa substituenttia on alkyylejä, voidaan muuttaa saman kaavan mukaisiksi yhdisteiksi, joissa kaksi-neljä vastineis- 10 ta R^, R^, R^, R^ on alkyylejä. Kaavojen (VI) ja (VII) mu- 3 . 4 kaisia gem-dialkyyli-yhdisteitä, joissa joko R ja R tai 5 6 R ja R ovat mainittuja alkyylejä, voidaan saada sopivasta monoalkyyli-yhdisteestä suojaamalla substituoimaton «-asema ennen alkylointia ja poistamalla sen jälkeen suojaava ryh-15 mä. Esimerkiksi 2,2-dimetyylisykloheksanonia voidaan saada kondensoimalla 2-metyylisykloheksanoni etyyliformiaatin kanssa natriummetylaatin läsnäollessa ja alkyloimalla saatu väliyhdiste alla hahmotellulla tavalla.
20
0 0 Ö * HC°2C-2H5 -► CHI
25 ^ Na°CH2 ^ -IkSh^ )A^0fe h2o, oh- > ^ 30
Kaavojen (VI) ja (VII) mukaisia ketoneja, joissa toi- 3 . 5 nen tai molemmat vastineista R ja R on propyyli tai bu-tyyli, voidaan saada kondensoimalla vastaava Oi-substituoi-35 maton yhdiste sopivan aldehydin tai ketonin kanssa aikalisissä olosuhteissa väliyhdisteeksi 0<- tai CK, OC -alkylideeni-ketoniksi, joka voidaan sitten hydrata, jolloin saadaan haluttua ketonia.
21 77044
Tarvittavia syklobutanoneja saadaan menetelmin, joita ovat selostaneet Conia ym., Bull. Soc. chim. France, 726 (1963) ja Conia, Ind. chim. Beige, 31, 981 (1966).
Vaihtoehtoiseen menetelmään kaavojen (VI) ja (VII) 5 mukaisten ketonien valmistamiseksi sisältyy asyklisen läh-töyhdisteen syklisointi; esimerkiksi käyttämällä hyvin tunnettua dikarboksylaatti-esterien Dieckmann'in syklisointia ja hydrolysoimalla ja dekarboksyloimalla sen jälkeen; ks. esim. Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Menlo 10 Park, Cal., 1972, s. 740. Valmistetut of-ketoesterit, erityisesti sellaiset, joissa ei ole muuta of-substituenttia, voidaan myöskin alkyloida ennen hydrolyysiä ja dekarboksy-lointia, mikäli niin halutaan. Tätä reaktiota voidaan käyttää myös ketonien (VI) ja (VII) saamiseksi, joissa ei ole 15 substituentteja edellä selostetulla tavalla alkyloitavissa olevan karbonyyliryhmän viereisissä hiiliatomeissa.
Tiettyjä kaavan (VII) mukaisia ketoneja saadaan myös asyklisistä lähtöyhdisteistä, jotka ovat kaavan (VIII) mukaisten ketonien johdannaisia,
20 O
r6Y1Lr3 ---(VIII) 5 4 R3 R* 25 jossa R , R , R3 ja R° ovat aikaisemmin määriteltyjä. Esi-merkiksi nelijäsenisiä kaavan (VII) mukaisia ketoneja, joissa X on O tai S, saadaan bromaamalla yhdistettä (VIII) kahden moolin kanssa bromia ja saatu of, «'-dibromi-yhdiste 30 syklisoidaan esim. natriumhydroksidilla, jolloin saadaan oksietanonia tai rikkivedyllä, jolloin saadaan tioetanonia. Vastaavia viisijäsenisiä rengas-ketoneja (VII) saadaan, kun yhdisteen (VIII) annetaan ensin reagoida formaldehydin kanssa, jolloin saadaan o<-hydroksimetyyli-väliyhdistettä, jonka 35 oc'-asema bromataan tämän jälkeen ja sitten syklisoidaan natriumhydroksidilla tai rikkivedyllä, jolloin saadaan vastaavia kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä, joissa X on O tai vastaavasti S.
22 7 7 0 4 4
Tiettyjä kaavan (VII) mukaisia tetrahydropyran-4-oneja ja tetrahydrotiapyran-4-oneja saadaan lisäämällä vettä tai rikkivetyä sopivasti substituoidun divinyyliket-onin joukkoon.
5 Kaavan (XVII) mukaisia amiineja saadaan suoraan esimerkiksi menetelmällä Nagase ym., Chem. Pharm. Bull. 17, 398 (1969) , kuten alla on esitetty, jolloin R*2 ja ovat edullisesti metyylejä: 1n -12 CH90 -12 NaCN „12 i>—CH0 —-CH0 l^X-\NH2
R RV CH OH NH4C1 RCN
CH20H 4 - CH-OH CN
NH2 * "2°'H+ 15
Avoketjuinen Q^-hydroksiketoni, jolla on kaava H,C-——
20 J / ----OH
H3C·- valmistetaan bromaamalla käyttämällä yksi moolia bromia 25 ja käsittelemällä bromiväliyhdistettä hydroksyyli-emäksel-lä, esim. natriumnydroksidilla tai kaliumnydroksidilla edellä selostetulla tavalla.
Disykloalkyyliketoneja (XVIII) ja alkyylisykloalkyy-liketoneja (XIX) valmistetaan antamalla sopivan happoha- 30 logenidin ja Grignard-reagenssin reagoida keskenään käyttämällä alalla hyvin tunnettuja olosuhteita ja reagensse-ja, esim. kuten alla on esitetty.
23 77044 “1 C°C1 MgCl }-(CH2)m rY + H -► 0=\-,
UcVq L,CH2,m □ 5 ^ (XVIII) ,c°« r8_Ji7 R7 I I + ~X~~MgCl Y-R8 L,CH2>m r9 -► 10 n '— (CH-) l m (XIX)
Kaavan RNt^ mukaisia amiineja, joissa R on aikaisem-15 min määritelty, saadaan myöskin hyvin tunnettua Hofmann'in reaktiota käyttäen suorittamalla sopivan karboksiamidin konversio alkalimetallihypohaliitilla. Tämä menetelmä on erityisen käyttökelpoinen valmistettaessa syklopropyyliamii-neja. Vastaavia syklopropyyliamideja saadaan ja muunnetaan 20 amiineiksi esim. alla esitetyllä tavalla.
25 /R3 R6 R3 )===/ + N-CHC0_C-,Hc-► R5^Y 7^R4
30 Y
r6 r3 c02C2H5 2. NaOBr 35 24 77044
Edellä esitetyn reaktiosarjän ensimmäinen vaihe, jossa muodostetaan syklopropyylikarboksyylihappoesteriä, on alalla tunnettu, ks. esimerkiksi Mescheryakov ym., Chem. Abstr., 54, 24436 (1960).
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden amidi-väli- yhdisteitä, joissa R on 10 RS^~- / ‘ CH^x
R"T
15 jossa X on SO tai SO2, saadaan vastaavista yhdisteistä, joissa X on S, hapettamalla käyttämällä reagensseja ja olosuhteita, jotka on tuttuja muodostettaessa sulfoksideja ja sulfoneja sulfideista. Vaihtoehtoisesti sopiva kaavan (VII) 20 mukainen ketoni, jossa X on S tai mainitusta ketonista edellä selostetulla tavalla saatu amiini, voidaan hapettaa sulfoksidiksi tai sulfoniksi ennen kuin suoritetaan kytken-täreaktio, jolloin saadaan kaavan (I) mukaista amidia. Sellaiseen sulfidien hapettamiseen käytettäviin ensisijaisiin 25 reagensseihin ja olosuhteisiin sisältyy vetyperoksidin käyttö liuottimessa, esimerkiksi etikkahapossa tai asetonissa. Kun reagensseja käytetään ekvimoolimäärin, tuote on sulf-oksidi, joka on helposti muutettavissa vastaavaksi sulfoniksi lisäämällä toinen mooli peroksidia. Muita ensisijaisia 30 hapettimia ovat kaliumpermanganaatti tai kromihappo, valmistettaessa sulfoneja, ja m-klooriperbentsoehappo. Jälkimmäinen reagenssi on erityisen käyttökelpoinen muutettaessa edellä mainittuja tioketoneja (VII) vastaavaksi sulfoksidiksi käyttämällä tätä reagenssia yksi mooli tai sulfo-35 niksi käyttämällä perhappoa kaksi moolia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat suuren tehokkuutensa, fysi- 25 77044 kaalisen muotonsa ja stabilisuutensa ansiosta edullisia ma-keutusaineina. Ne ovat tavallisesti kiteisiä, vesiliukoisia kiinteitä aineita, jotka eivät ole hygroskooppisia. Ne ovat luonteeltaan ainutlaatuisia sikäli, että ne ovat makean 5 makuisia omaamatta tavallisin määrin käytettäessä ei-toi-vottuja kitkeriä tai karvaita makuvivahteita. Niitä voidaan käyttää edullisesti makeuttamaan syötäväksi kelpaavia aineita. Termillä "syötäväksi kelpaavat aineet" tarkoitetaan tässä käytettynä kaikkia myrkyttömiä aineita, joita ihmiset 10 tai muut elolliset olennot nauttivat kiinteässä tai nestemäisessä muodossa. Kuvaavia sellaisia aineita ovat: ravintoaineet, mukaan luettuina elintarvikkeet, valmiit ravinto-aineartikkelit, purukumi ja virvoitusjuomat; ravintoaineiden lisäaineet, mukaan luettuina mauste- ja väriaineet sa-15 moin kuin makua lisäävät aineet; ja farmaseuttiset valmisteet .
Keksinnön yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisina muotoina, jotka soveltuvat käytettäviksi makeutusaineina. Tyypillisiä käyttökelpoisia muotoja ovat kiinteät muodot, 20 kuten jauheet, tabletit, jyväset ja rakeet; ja nestemäiset muodot, kuten liuokset, suspensiot, siirapit, emulsiot samoin kuin muut yleisesti käytettävät muodot, jotka erityisesti soveltuvat yhdistelmiksi syötäväksi kelpaavien aineiden kanssa. Nämä muodot voivat sisältää kaavan (I) 25 mukaisia yhdisteitä tai niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja joko erillisinä tai myrkyttömien makeutusaineiden kantajien yhteydessä, so. myrkyttömien aineiden yhteydessä, joita käytetään yleisesti makeutusaineiden yhteydessä. Sopivia sellaisia kantajia ovat nesteet, kuten vesi, 30 etanoli, sorbitoli, glyseroli, sitruunahappo, maissiöljy, maapähkinäöljy, soijapapuöljy, seesamiöljy, propyleenigly-koli, maissisiirappi, vaahtesiirappi ja nestemäinen paraf-fiini ja kiinteät aineet, kuten laktoosi, selluloosa, tärkkelys, dekstriini, modifioidut tärkkelykset, polysakkari-35 dit, kuten polydekstroosi (ks. esim. US-patentit nro 3 766 165 ja 3 876 794), kalsiumfosfaatti (yksi-, kaksi-tai kolmiemäksiset) ja kalsiumsulfaatti.
26 77044
Samalla tavalla käyttökelpoisia ja sekoituskelpoisia ovat seokset, jotka sisältävät keksinnön yhdistettä yhdistettyinä tunnetun makeutusaineen, kuten esimerkiksi sakkaroosin, sakkariinin, syklamaatin, L-aspartyyli-L-fenyyli-5 alaniinimetyyliesterin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa, jotka ovat käyttökelpoisia syötäväksi kelpaavien aineiden makeutusaineina. Erityisen käyttökelpoisia ovat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja sakkariinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan, esim. sakkariinin natrium-, kalium-, 10 kalsium- tai ammoniumsuolan seokset. Mainituissa seoksissa sakkariinin kanssa kaavan (I) mukaiset yhdisteet lievittävät sakkariinin hyvin tunnettua, ei-toivottua, kitkerää jälkimakua tai peittävät sen täydellisesti.
Erityisen käyttökelpoisia sellaisia makeutusseoksia 15 ovat seokset, jotka sisältävät sakkariinia seoksena kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat ainakin 400 kertaa niin makeita kuin sakkaroosi, erityisesti yhdistei-den kanssa, joissa R on metyyli ja R on disyklopropyyli-karbinyyli, 2,2,4,4-tetrametyylitioetan-3-yyli tai 2,2,4,4-20 tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli. Erityisen ensisijai-simpia ovat sellaiset sakkariinin ja L-aspartyyli-D-alanii-ni-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin seokset, erityisesti sellaiset seokset, jotka sisältävät jälkimmäistä kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sakkariinia painosuhteessa, joka on 25 rajoissa 1:1 - 1:9. Nämä seokset eivät ainoastaan ole maultaan miellyttävän makeita, vaan niiltä puuttuu oleellisesti kitkerä jälkimaku, ne ovat yllättäen merkittävästi makeampia kuin olisi arvioitavissa laskemalla yhteen seoksen yksityisten komponenttien makeudet. Toisin sanoen niillä 30 on synergistinen vaikutus, joka on 33 % laskettua makeampi. Sakkariinin tai sen suolojen ja L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin seoksissa, joissa suhteet ovat edellä mainitun alueen rajojen ulkopuolella, synergistinen vaikutus on huomattavasti vähäisempi.
27 77044
Esimerkkejä syötäväksi kelpaavista aineista, joista saadaan makeutettuja syötäväksi kelpaavia seoksia, jotka sisältävät syötäväksi kelpaavaa ainetta ja makeuttavan määrän kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen fysiologisesti hy-5 väksyttävää suolaa pelkkänä tai yhdistelmänä myrkyttömän kantajan tai tunnetun makeuttavan aineen kanssa, ovat: hedelmät, vihannekset, mehut, lihatuotteet, kuten kinkku, pekoni ja makkara; munatuotteet, hedelmäkonsentraatit, gelatiinit ja gelatiinimaiset tuotteet, kuten hillot, hyy-10 telöt, säilykkeet, jne.; maitotuotteet, kuten jäätelö, hapan kerma ja mehujäätelö; sokerikuorrutteet, siirapit, me-lassit mukaan luettuina; maissi-, vehnä-, ruis-, soijapapu-, kaura-, riisi- ja ohratuotteet, kuten leipä, vilja-hiutaleet, tahtaat, kakku ja kakkuseokset; kalat, juusto 15 ja juustotuotteet, pähkinät ja pähkinätuotteet, virvoitusjuomat, kuten kahvi, tee, hiilihappoiset ja hiilihapotto-mat alkoholittomat juomat, oluet, viinit ja muut juomat; makeiset, kuten karamellit ja hedelmän makuiset tipat, mausteet, kuten yrtit, aromiaineet ja höysteet, makua li-20 säävät aineet, kuten mononatriumglutamaatti ja purukumi.
Näillä makuttavilla aineilla on myös käyttöä pakkaustuote-valmisteluissa, kuten dieteetikon makeutusaineina, nestemäisinä makeuttajina, jyväisinä mausteseoksina, joista veden kanssa sekoitettuna saadaan hiilihapottomia juomia, 25 pikavanukasseoksissa, pikakahvissa ja teessä, kahvin vaa-lentajissa, mallastetuissa maitoseoksissa, erikoisravin-teissa, karjanrehussa, tupakassa ja kulutusravaroina käytettävissä toalettitarvikkeissa, kuten suuvesissä ja hammastahnassa samoin kuin patentoidussa ja patentoimattomis-30 sa farmaseuttisissa valmisteissa ja muissa elintarvike- ja lääketeollisuuden ja erilaisten teollisuuksien sekalaisissa tuotteissa.
Erityisen ensisijaisia makeutettuja, nautittavaksi kelpaavia seoksia ovat hiilihappoiset juomat, jotka sisäl-35 tävät yhtä tai useampia näistä makeutusaineista.
Keksintöä valaistaan edelleen seuraavin esimerkein.
28 77044
Esimerkki 1 ^-bentsyyli-N-bentsyvlioksikarbonyyli-L-aspartyyli- D-alaniini
5 C,H_CHo0CCHoCHC0NHCHC00H
6 5 2 K 21 i 0 NH CH-.
I 3
Cbz D-alaniini (5,0 g, 56,1 mmol) liuotettiin 100 mitään 10 Ν,Ν-dimetyyliformamidia (DMF) ja liuokseen lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa 6,74 g (62,4 mmol) trimetyy-likloorisilaania. Erilliseen pulloon pantiin /3-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartaattia (18,0 g, 50,4 mmol), trietyyliamiinia (12,35 g, 122 mmol) ja 110 ml DMFta ja 15 no ml tetrahydrofuraania ja saatu liuos jäähdytettiin -15°C:seen. Liuokseen lisättiin etyyliklooriformiaattia (5,95 g, 55,1 mmol) ja saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia -10°C:ssa. Tähän lisättiin sitten tiputtamalla edellä valmistettu silyloidun D-alaniinin DMF-liuos pitämällä 20 seoksen lämpötila -5...-10°C:ssa. Seosta sekoitettiin -5°C:ssa tunnin ajan, lisättiin 0,2 norm, suolahappoa, kunnes seos oli hapan ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformiuutteet yhdistettiin ja pestiin useaan kertaan laimealla suolahapolla jäljellä olevan DMF:n poistamiseksi.
25 Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä värittömänä öljynä, öljyä trituroitiin etyylieetterin (100 ml) kanssa, jolloin kolmen tunnin kuluttua saatiin värittömiä kiteitä. Liete suodatettiin, pestiin eetterillä, sitten heksaanilla ja kuivattiin ilmas-30 sa, jolloin saatiin 9,18 g tuotetta, sp. 158-159°C. Käsittelemällä edelleen emäliuosta, saatiin lisää tuotetta 4,45 g, sp. 157-158°C (kokonaissaanto 63 %). Ohutkerros-kromatografinen analyysi (silikageelilevyt) osoitti, käytettäessä liuotinseosta etyyliasetaatti/heksaani/etikka-35 happo (tilavuussuhde 9:9:2), näytteen sisältävän tuotetta ja pienen määrän /3-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartaattia.
29 7 7 0 4 4
Esimerkki 2 /3-metyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyll-D- alaniini
Suspensio, jossa oli 69 g (0,78 mol) D-alaniinia 5 200 ml:ssa DMF:a, jäähdytettiin 10°C:seen, lisättiin annok sittain 92 g (0,85 mol) trimetyylikloorisilaania ja saatua seosta sekoitettiin 25°C:ssa tunnin ajan.
Erilliseen pulloon pantiin liuos, jossa oli 158 g (0,86 mol) /3-metyyli-L-aspartiinihappo-hydrokloridia litras-10 sa vettä. Tähän lisättiin 34,5 g (0,86 mol) natriurahydrok-sidia ja sen jälkeen 80 g natriumvetykarbonaattia ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti. 5-10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin annoksittain 161 g (0,94 mol) bentsyylioksikarbonyylikloridia ja sekoittamista jatkettiin 15 tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos pestiin 100 ml :11a etyyliasetaattia, tehtiin happameksi lisäämällä 80 ml väkevää suolahappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 450 ml). Uutteen (900 ml) todettiin sisältävän 218 g (0,78 mol, saanto 90 %) /J-metyyli-N-bentsyylioksikarbonyy-20 li-L-aspartaattia. Sitä käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Etyyliasetaattiuute jäähdytettiin -20°C:seen, lisättiin 165 g (1,63 mol) trietyyliamiinia ja 84 g (0,78 mol) etyyliklooriformiaattia. Liuosta sekoitettiin -15...-20° 25 C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin nopeasti edellä valmistetun D-alaniini-trimetyylisilyyliesterin DMF-liuoksen kanssa ja saadun seoksen annettiin sekoittaen lämmetä ympäristön lämpötilaan tunnin kuluessa. Reaktio-seos pestiin vedellä (3 x 500 ml), orgaaninen kerros kui-30 vattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa 200 ml:n tilavuiseksi. Lisättiin heksaania (400 ml), seos hienonnettiin 5°C:ssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 218 g (80 %) otsikon yhdistettä valkeana jauheena.
Korvaamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmissä käytet-35 ty D-alaniini DL-alaniinilla, D-2-aminovoihapolla- D-valii-nilla, D-norvaliinilla tai jälkimmäisten neljän aminohapon 30 77044 rasemaateilla, saadaan vastaavia di-suojattuja L-aspartyy-li-D- (tai DL)-arainohappodipeptidejä, joiden kaava on
CfiHcCH90-C0CH5CHC0NHCHC00H
ch3o-, ;HCbz ;a 5 jossa Cbz on COOd^CgHj. ja Ra on CH^, 02^ tai (CH3)2CH*
Esimerkki 3 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(cis,trans-2,6-dimetyyli-10 sykloheksyyli)amidi A. Liuokseen, jossa oli 218 g (0,62 mol) /3-metyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniinia litrassa etyyliasetaattia lisättiin 69 g (0,68 mol) trietyyliamii-nia, seos jäähdytettiin -20°C:seen ja lisättiin 67 g 15 (0,62 mol) etyyliklooriformiaattia. Saatua liuosta sekoi tettiin 30 minuuttia -15...-20°C:ssa, sitten lisättiin 86 g (0,68 mol) cis,trans-2,6-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia. Kun seoksen oli annettu lämmetä huoneen lämpötilaan, se pestiin kahdesti 20 500 ml:n vesierillä, joissa oli 15 ml väkevää suolahappoa, kaksi kertaa 500 ml :11a 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sitten vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04), konsentroitiin vakuumissa noin 200 ml:ksi ja lisättiin 4 00 ml heksaania, minkä jälkeen saostui /3-metyyli-25 N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniini-N-(cis, trans-2,6-dimetyylisykloheksyyli)amidia, 229 g (80 %), sp. 213-214°C.
B. Edellä osassa A saatu tuote, 229 g (0,50 mol), liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja lisättiin liuos, jossa 30 oli 24 g (0,60 mol) natriumhydroksidia 500 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 30°C:ssa tunnin ajan, neutraloitiin noin pH 7:ään laimealla suolahapolla ja pantiin autoklaaviin. Lisättiin 2 g 5-%:ista palladium/hiilikatalyyttiä ja seosta hydrattiin 25°C:ssa 3,5 kg/cm^:n (50 psi) pai-35 neessa tunnin ajan. Katalyytti poistettiin suodattamalla, 31 77044 suodos konsentroitiin vakuuxnissa noin 200 ml:ksi, konsen-traatti tehtiin happameksi pH-arvoon 5,2 väkevällä suolahapolla, minkä jälkeen rakeistettiin 5°C:ssa tunnin ajan. Saatu sakka koottiin talteen suodattamalla, märkä kakku 5 liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml vettä ja 50 ml väkevää suolahappoa, käsiteltiin hiilen kanssa, suodatettiin ja suodoksen pH säädettiin arvoon 5,2-paino-%:isella nat-riumhydroksidiliuoksella. 5°C:ssa rakeistamisen, suodattamisen, kylmällä vedellä pesemisen ja kuivauksen jälkeen 10 saatiin 132 g (vaiheen saanto 85 %) väritöntä tuotetta, sp. 216-217°C. Kokonaissaanto oli 68 %.
Makeuden voimakkuus: 600 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 4 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2-metyylisykloheksyyli)-15 amidi (cis,trans-isomeerien seos) A. Seokseen, jossa oli 1,28 g (3 mmol) /J-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniinia, 40 ml tetrahydrofuraania ja 0,29 ml (3,6 mmol) pyridiiniä jäähdytettynä -20°C:seen, lisättiin kuivien olosuhteiden val-20 litessa tiputtamalla 0,29 ml (3 mmol) etyyliklooriformiaat-tia. Saatua lietettä sekoitettiin -15°C:ssa 10 minuuttia — ja sitten lisättiin tiputtamalla muutaman minuutin kulues sa 0,79 ml (6 mmol) 2-metyylisykloheksyyliamiinin cis- ja trans-isomeerien seosta. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 25 huoneen lämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin laimealla suolahapolla, vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella, uudelleen vedellä ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella. Pesty uute kuivattiin natriumsulfaatilla ja 30 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta trituroitiin etyylieetterin kanssa, sekoitettiin, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin 32 77044 saatiin 1,3 g (83 %) /3r-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2-metyylisykloheksyyli)amiinia, joka antoi ohutkerroskromatografioitaessa ainoastaan yhden täplän (Rf 0,65) (etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo, ti-5 lavuussuhde 10:9:1).
B. Edellä osassa A saadun tuotteen liuokseen, 1,05 g (2 mmol) 100 ml:ssa metanolia, lisättiin 0,5 g 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä ja seosta hydrattiin Parr'in ra- 2 vistimessa huoneen lämpötilassa 3,5 kg/cm :n (50 psi) pai-10 neessa 30 minuuttia, minkä jälkeen vedyn sitoutuminen lakkasi. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 610 mg haluttua tuotetta maalarinvalkeana kiinteänä aineena, joka on cis- ja trans-isomeerien seosta; sp. 206-209°C.
15 Makeuden voimakkuus: 250 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 5 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyy-li)amidi:
20 A
I, R = , Ra = CH^ >7 A. Dlsyklopropyylikarbinyyljämiini 25 500 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon pantiin 41,7 g (0,60 mol) hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 80 ml vettä. Sekoittaen lisättiin 44 ml 10-molaarista natriumhydroksidi-liuosta ja 44,4 g (0,40 mol) disyklopropyyliketonia. Seosta sekoitettiin kiehuttaen kolme tuntia. Jäähdyttämisen 30 jälkeen lisättiin 60 ml metyleenikloridia ja seosta sekoitettiin, kunnes kaikki oksiimi oli liuennut. Metyleeniklo-ridikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen 55 ml:sta heksaania, jol-35 loin saatiin 40,0 g disyklopropyyliketoksiimia, sp. 69-72°C.
500 ml:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon pantiin 18,8 g (0,15 mol) disyklopropyyliketoksiimia ja 33 77044 150 ml kuivaa etanolia. Tehokkaasti sekoittaen lisättiin mahdollisimman nopeasti annoksittain 19,2 g (0,83 mol) natriumpallosia, kiehuttamalla koko lisäyksen ajan. Natriumin liukenemisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 5 60°C:seen ja lisättiin 60 ml vettä. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tiputtamalla ja sekoittaen 78 ml väkevää suolahappoa. Etanoli tislattiin pois vakuumissa ja suolojen liuottamiseksi lisättiin 50 ml vettä. Seoksen pH säädettiin 10-molaarisella natriumhydroksidiliuoksella arvoon 13 ja 10 uutettiin kolmella 40 ml:n erällä metyleenikloridia. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt amiini tislattiin 88-90°C:ssa/95 mmHg, jolloin saatiin 11,0 g haluttua tuotetta.
15 B. CcH,CHo0C0CHoCHC0NHCHC0NHCH Γ 6 5 2 2, , N.
NHCbz CH3 20 250 ml:n kolmikaulaiseen pulloon, johon oli kiinni tetty tulppa, lämpömittari, kuivausputki ja sauvamagneet-tisekoitin, lisättiin 4,28 g (0,010 mol) ^-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniinia, 75 ml tetrahydrofuraania ja 1,53 ml (0,011 mol) trietyyliamiinia. 25 Seos jäähdytettiin -10°C:seen, lisättiin 1,05 ml (0,011 mol) etyyliklooriformiaattia, sekoitettiin 20 minuuttia, jäähdytettiin -35°C:seen ja lisättiin 1,11 g (0,010 mol) di-syklopropyylikarbinyyliamiinia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön 30 ajan. Seos kaadettiin 150 ml:aan vettä, uutettiin 250 ml :11a etyyliasetaattia ja orgaaninen faasi pestiin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 75 ml), 3-molaa-risella suolahapolla (2 x 75 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
35 Kuivattu uute haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 75 ml:sta kiehuvaa etyyliasetaattia, jolloin 34 7 70 4 4 saatiin 3,78 g (72 %) di-suojattua amidia, sp. 164-165°C. Ohutkerroskromatografiointi (TLC) silikageelillä, eluoi-taessa etyyliasetaatti/heksaaniseoksella 1:1, antoi yhden ainoan täplän, R^ 0,40 vanilliinin ollessa suihkereagens-5 sinä. Emäliuoksista saatiin talteen vielä 0,65 g ainetta.
C. Lietteeseen, jossa oli 2,58 g (4,9 mmol) osassa B saatua tuotetta 250 mlrssa metanolia, lisättiin 0,60 g 5-%:ista palladium-hiilikatalyyttiä (kosteus 50 %) ja seosta hydrattiin tunnin ajan alkupaineen ollessa 71 psi 10 (5,0 kg/cm ). Katalyytti poistettiin suodattamalla ja metanoli haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,47 g (100 %) väritöntä tuotetta, sp. 190-191°C. TLC antoi, käytettäessä seosta butanoli/vesi/etikkahappo, tilavuussuhteen ollessa 4:1:1, ja suihkuttamalla ninhydriiniä, yhden 15 ainoan täplän, 0,36.
Makeus: 1 200 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 6 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(dl-t-butyylisyklopropyy-likarbinyyli)amidi: 20 I, R = CHC(CH-)., Ra = CH- 25 A· t-butyylisyklopropyylikarbinyyljämiini
Seokseen, jossa oli syklopropaanikarbonyylikloridia ja kuprokloridia, kumpaakin 0,5 moolia, 500 ml:ssa kuivaa eetteriä lisättiin tiputtamalla typpiatmosfäärin suojaamana 238 ml (0,5 mol) 2,1-molaarista t-butyylimagnesiumkloridia 30 samaan liuottimeen liuotettuna lämpötilan ollessa -10°C. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 250 ml 3-mol. suolahappoa ja 700 g jäitä, orgaaninen kerros erotettiin, 77044 35 pestiin vedellä, natriumvetykarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Eetteri haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös tislattiin ilmakehän paineessa, jolloin saatiin 45 g (72 %) t-butyy-5 lipropyyliketonia, kp. 145-153°C.
45 g (0,36 mol) ketonia annettiin reagoida hydrok-syyliamiinihydrokloridin ja natriumasetaatin kanssa etanoli/ vesi-seoksessa (1:1) noudattamalla esimerkin 5 osan A menetelmää. Yön ajan kiehuttamisen jälkeen reaktioseos jääh-10 dytettiin ja saostunut oksiimi koottiin talteen ja pestiin kylmällä etanolilla, jolloin saatiin 23,5 g t-butyylisyklo-propyyliketoksiimia. Emäliuoksista sitä saatiin lisää vielä 7,7 g. Yhdistetyt erät kiteytettiin uudelleen etanoli/ vesi-seoksesta (1:1), jolloin saatiin 25,2 g (50 %) oksii-15 mia, sp. 113,5 - 114°C.
Liuokseen, jossa oli 5,0 g (0,035 mol) oksiimia 80 ml:ssa etanolia, lisättiin 8,04 g (0,35 mol) natriumia ja reaktio suoritettiin loppuun ja tuote eristettiin esimerkin 5 osassa A selostetulla tavalla, jolloin saatiin 20 3,31 g raakaa di-t-butyylisyklopropyylikarbinyyliamiinia.
Tämä tislattiin ilmakehän paineessa, jolloin saatiin 2,01 g (45 %) tuotetta, joka kiehui 153-155°C:ssa.
^C(CH-J-
25 B. C,HcCHo0C0CHoCHC0NHCHC0NHCHCT
6 5 2 2, i NHCbz CH3 \7
Toistettiin esimerkin 5 osan B menetelmä käyttämällä 0,76 g (6,6 mmol) dl-t-butyylisyklopropyylikarbinyyli-30 amiinia disyklopropyylikarbinyyliamiinin asemesta ja vastaavin määrin muita reagensseja. Haihduttamalla etyyliase-taattiuutteet vakuumissa kuiviin, saatiin 3,12 g (97 %) kiinteää di-suojattua dipeptidiamidia. Tämä puhdistettiin kromatografisesti kolonnissa (2,5 x 30 cm) eluoimalla etyy-35 liasetaatti/heksaaniseoksella 1:1. Haluttua tuotetta sisältävien fraktioiden (määritetty TLC:n perusteella) kuiviin 77044 36 haihduttamisen jälkeen saatiin 2,33 g (72 %) väritöntä kiinteää ainetta, sp. 118-120°C.
C. Osan B puhdistettua tuotetta, 2,33 g, hydrattiin palladium-hiili-katalyytillä esimerkin 5 osassa C selos-5 tetulla tavalla, jolloin saatiin 1,28 g (95 %) haluttua dipeptidiamidia, sp. 180-182°C (hajoten); silikageeli-TLC (butanoli/vesi/etikkahappo 4:1:1): yksi täplä, Rf 0,43.
Makeus: 1 200 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 7 10 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,5,5-tetrametyyli- syklopent-l-yyli)amidi: CH-. CH.
J 3 15 I, R = -/ J , Ra = CH3 ch3 ch3 A. 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentyyliamiini 20 Seosta, jossa oli 21,0 g (0,15 mol) 2,2,5,5-tetra- metyylisyklopentanonia (kp. 63-68°C/40 mm), 40,5 g (0,8 mol) formamidia ja 4 ml muurahaishappoa, lämmitettiin 160-190°C:ssa 20 tuntia lisäämällä 10 ml:n lisäyksin muurahaishappoa aina silloin, kun jäähdyttäjään muodostui kiinteää 25 ammoniumkarbonaattisakkaa. Tänä aikana reaktioseoksesta poistettiin vettä käyttämällä tislauspäätä, jonka avulla voitiin säätää fraktioiden poistoa. Seos jäähdytettiin, uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa jäännösöljyä. Tämä sekoitet-30 tiin 60 ml:aan 6-norm. suolahappoa ja seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia. Saadun liuoksen pH säädettiin 37 77044 natriumhydroksidilla arvoon 13, uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,9 g raakaa amiinia, joka tislattiin, jolloin saatiin 5 1 g haluttua tetrametyyliamiinia, kp. 66-69° (30 mm).
(£H3)2 B. C6H5CH2OCOCH2CHCONHCHCONH-/^ j 10 NHCbz CH3 )-' (CH3>2 Käyttämällä 856 mg (6,1 mmol) 2,2,5,5-tetrametyyli-15 syklopentyyliamiinia ja vastaavin suhteellisin määrin muita esimerkin 5 osassa B käytettyjä reagensseja, tuon esimerkin menetelmällä saatiin edellä esitetyn kaavan mukaista di-suojattua dipeptidiamidia. 0,36 silikageeli/TLC-analyysissä (etyyliasetaatti/heksaani 2:3). Se puhdistet-20 tiin kromatografoimalla silikageelillä, eluoimalla etyyli-asetaatti/heksaani-seoksella (2:3), jolloin tuotetta sisältävien fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 495 mg tuotetta.
C. Osassa B saatu puhdistettu di-suojattu dipepti-25 diamidi, 495 mg, liuotettiin 75 ml:aan metanolia ja hyd- rattiin 300 mg:11a 5-%:ista palladium-hiili-katalyyttiä esimerkin 5 osassa C selostetulla tavalla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 185 mg haluttua dipeptidiamidia maalarinvalkeana kiinteänä aineena, sp. 136-140°C.
30 Makeus: 800 x sakkaroosin makeus.
38 7 7 0 4 4
Esimerkki 8 3- amino-2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrofuraani A. 2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrofuran-3-oni 4- bromi-l-hydroksi-2,2,4-trimetyylipentan-3-onia 5 (valmistettu esimerkin 11 osissa A ja B selostetulla tavalla) , 25 g (0,1 mol), liuotettiin 160 ml:aan etanolia ja lisättiin liuos, jossa oli 8 g (0,2 mol) natriumhydroksi-dia 80 mlsssa vettä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, laimennettiin vedellä, uutet-10 tiin etyylieetterillä, uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 17,7 g 2,2,4-trimetyylipentaani-1,4-diolia värittömänä nesteenä, joka identifioitiin ^H-NRM:n avulla. Dioli liuotettiin 50 ml:aan 15 kloroformia, lisättiin tiputtamalla 1,5 ml väkevää rikkihappoa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia, tislaamalla samalla seoksesta aseotrooppina vesi/kloroformi-seosta. Reaktioseoksen oltua paikoillaan yön ajan huoneen lämpötilassa, se pestiin vedellä, orgaaninen kerros kuivat-20 tiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 13,9 g väritöntä nestettä. Tislaamalla saatiin 8,3 g haluttua tuotetta, kp. 70-72° (50 mm), kokonaissaanto 58 %.
B. Osassa A saatu ketoni, 8,0 g (0,056 mol), hydr-25 oksyyliamiinihydrokloridi, 8,0 g (0,113 mol) ja natrium- asetaatti (2,3 g, 0,113 mol) yhdistettiin 85 ml:ssa etanolia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 48 tuntia. Saatu seos laimennettiin vedellä, uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kui-30 viin, jolloin saatiin 9,0 g syn- ja anti-oksiimien seosta, joka identidioitiin ^H-NMR-spektrinsä perusteella.
Edellä saatu oksiimi, 1,3 g (8,28 mmol) liuotettiin 70 ml saan kuivaa etanolia, lisättiin 1,9 g natriummetallia ja seos lämmitettiin kiehuvaksi ja pidettiin tässä lämpöti-35 lassa 15 minuuttia. Lämmittämistä jatkettiin kaksi tuntia lisäämällä vielä kaksi erää (kumpikin 1,9 g) natriumia. Reaktioseos laimennettiin sitten varovaisesti vedellä, 39 77044
uutettiin etyylieetterillä. Eetterikerros uutettiin laimealla suolahapolla, vesifaasi tehtiin alkaliseksi natrium-hydroksidilla ja uutettiin uudelleen eetterillä. Uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös tis-5 lättiin, jolloin saatiin haluttua amiinia, kp. 68-69°C
(15 mm). Kun puhdistusta oli jatkettu edelleen saostamalla hydrokloridisuola etyylieetteri-metanoli-seoksesta, tekemällä suola emäksiseksi ja uuttamalla uudelleen eetterillä, saatiin 0,87 g amiinia, jonka puhtaus oli kaasukromatogra-10 fisen määrityksen perusteella (OV-l-kolonni) 93 %.
Esimerkki 9 Käyttämällä esimerkin 4 menetelmässä sopivaa kaavan RNH2 mukaista amiinia samalla tavalla, saatiin seuraavia L-aspartyyli-D-alaniinin amideja.
40 7 7 0 4 4 /NH2
COOH XCONHCHCONHR
5
Di-suojattu Dipeptidiainidi (I) dipeptidiamidi - __^__Saanto-% Sp. °C Saanto-% sakkar .mak.
10 A
Q °*54 CH3 0.6 3a 99 19 4-19 7 °haj. 83 15 c + t ^ 0.5 7b 56 213-215° - 220 trans if* 20 0.5 7a 33 180-182°haj. 77 250 trans CH3^yCH3 0.50a 90 224-225'haj. 92 600 25 trans,trans CH3NJyC2H5 0.46c 50 185-187° 59 200 c, t + t, t 30 ______ 4i 77044
Di-suojattu .... .,.
dipeptidlamidi · Dipeptidiamidi (I)_ R* —ö-r--------- -- Makeus x ___f 5aanto-%__Sp. °C Saanto-% sakkar.mak.
C2H5n|^JC2H5 0.55a 42 198.-201° haj. 74 200 c,t + t,t ^CH(CH3)2 10 0.5 4a - 145-148° 74 500 trans rVc(CH3)3 U 0,40c 0.54C 100 148-150°haj. 75 450 15 £ + t CH3^CH(CH3)2 0.73c 100 136-138°haj. 63 300 C , t + t, t 20 (CH3)2CH,CH(CH3).
c,t ♦ t,t 0.34c - 143-145’ 65 150 rY”3 Ό CHi 25 J 0.31C 100 199-202° 44 250 dl 0.36C 69 199-206° 100 400 30 £ + t “3ÄCH3 CH3L^jCH3 0.33C 97 105-112° 42 300 42 7 70 4 4
Di-suojattu . n.
dipeptidi amidi Dipeptidiamidi (I) ----------[Makeus x
Rf Saanto-% Sp. °C Saanto-% sakkar.mak.
3 5%"”· 0·5 6C 95 91 320 10 0·5 5C 95 - 91 200 dl 0.44a 100 185-186°haj. 86 220 15 trans |^vyC2H5 0 · 75a 96 89-93° haj. 82 250 trans 20 Jy:H(CH3)2 0.38c 88 206-208 °haj. 89 625 trans 93 175-177°haj. 59 520 isaneeriseos CH3VSCCH3 ch3 1—O CH3 30 0.2C 94 95-99° 100 350 ^-Acich3)3 0*4C 95 186-188°haj> 73 · 140 dl i « 77044
Di-suojattu .,. ,, dipeptidiamidi Drpeptidiamidi (I)__ R* ~ö---------- -;-Makeus x _ f Saanto-%__Sp. °C [ Saanto-iisakkar.mak.
5 3.54a 100 179-181° haj. 81 250 (ch3)2ch oi(ch3)2 3.66a 63 180-183° haj. 48 180 10 (ch3)3c ch3 dl
Ah 0.6a 98 182-184° haj. 61 0 (CH3)3C/ CH3 /bc/D +20.3 15 i (C=l, CH3OH) CH^ - 96 183-185° haj. 52 375 (CH3) 3C CH3 A/d + 29.7 d (C=l, CH-.OH) 20 1 a 0.54 100+ 134-137° haj. 72 180 (CH3)3C CH2CH3 (raaka) dl 25 a CH3 υ. 72λ 89 193-l97°haj. 87 110 dl 1 CH^ - 79 110-115°haj. 54 125 30 (013)3(: CH(CH3)2 dl 44 7 7 0 4 4 di^SaäSai Dipeptidiamidi (II—- rr___Makeus x _^__Rf Saanto-% Sp. °C }saanto-% sakkar.mak.
5 Oi\ 0.56a 91 179-181° haj. 69 75 (ch3)chch2 ch3 /*3 \^CH, 0.33° 71 170-172° haj. 100 100 i° T> 3 dl ^ CH3VCH3 J 0.17 52 - 99 200 15 CH3 CH3 CHJ^H3 - - 14 4-14 8° haj. - 4 00 20 CHPCH3 y 25 Amiinin konfiguraatio, RNH2 ilmoitettu sen ollessa tunnettu: c = cis; t = trans, 1 = vasemmalle kiertyvä, dl - raseeminen.
a 7:3 etyyliasetaatti/heksaani.
^10:9:1 etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo. cl:l etyyliasetaatti/heksaani.
30 Liuotinseosten suhteet ovat tilavuussuhteita.
5 45 7 7 0 4 4
Esimerkki 10 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(3,5-dimetyyli-tetrahyd-rotiopyran-4-yyli)amidi: CH3 10 *' R “Ό ' R* = ch3 ch3 cis/trans- ja trans/trans-isomeerien seos A. 3,5-dimetyylitetrahydrotiopyran-4-oni 15 Seos, jossa oli 2 g natriumasetaattia ja 25 ml etan olia, kyllästettiin rikkivetykaasulla. Tähän lisättiin jää-hauteessa jäähdyttäen 7,0 g (0,063 mol) di-isopropenyyli-ketonia, kunnes reaktio ei enää ollut eksoterminen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa johdettaessa seoksen 20 läpi neljän tunnin ajan rikkivetyä ja sen jälkeen sen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Etanoli ja ylimääräinen I^S haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyylieetteriin, pestiin peräkkäin vedellä, kaliumkarbo-naattiliuoksella, laimealla suolahapolla ja uudelleen ve-25 dellä. Eetteriuutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,8 g öljyä. Tämä tislattiin vakuumissa 10 cm:n Vigreaux-kolonnin läpi, jolloin saatiin 1,67 g tuotetta, kp. 83-86°C/9 mm, jota käytettiin seuraa-vassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
30 B. 4-oksi-imino-3,5-dimetyylitetrahydrotiopyraani
Seosta, jossa oli 1,67 g (0,011 mol) osassa A saatua syklistä ketonia, 1,6 g (0,023 mol) hydroksyyliamiini-hydrokloridia ja 1,9 g (0,023 mol) natriumasetaattia 30 ml:ssa vettä ja 10 ml:ssa etanolia, lämmitettiin kie-35 huttaen kolme tuntia, jäähdytettiin ja sakka otettiin talteen suodattamalla. Metanoli-vesi-seoksesta (1:1) uudelleen kiteyttämisen jälkeen saatiin 1,5 g oksiimia valkeana kiin- 46 77044 teänä aineena, sp. 60-85°C, joka on isomeerien seosta, joka on sopivan puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
C. trans/trans- ja cis/trans-4-amino-3,5-dimetyyli-tetrahydrotiopyraani
5 Liuokseen, jossa oli 1,45 g (0,009 mol) osassa B
saatua oksiimia 15 ml:ssa etanolia, lisättiin annoksittain 5 g natriumpallosia ja sen jälkeen vielä 25 ml etanolia ja saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen noin 30 minuuttia. Reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin etyylieette-10 rillä ja uutteet pestiin vedellä. Eetterikerros uutettiin laimealla suolahapolla ja vesikerros pestiin tuoreella eetterillä. Vesikerros tehtiin alkaliseksi lisäämällä natrium-hydroksidiliuosta ja uutettiin uudelleen eetterillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja eetteri haihdutettiin 15 pois, jolloin saatiin jäännöksenä 1,1 g väritöntä öljyä. Kaasu-nestekromatografinen analyysi (OV-1 kolonni, lämpö-tilaohjelman ollessa 80-100°C) osoitti tuotteen sisältävän kahta pääkomponenttia suhteessa 60/40. ^H-NMR (CDCl^) osoitti tuotteen olevan 4-amino-3-trans-5-trans-dimetyylitetra-20 hydrotiopyraanin ja vastaavan 3-cis-5-trans-isomeerin seosta .
D. N-tertiäärinen-butoksikarbonyyli-D-alaniini
Seokseen, jossa oli 7,0 ml tetrahydrofuraania ja 7 ml vettä, lisättiin 2,71 g (11 mmol) N-(t-butoksikarbon-25 yylioksi-imino)-2-fenyyliasetonitriiliä (BOC-ON, Aldrich Chemical Co.), 0,89 g (10 mmol) D-alaniinia ja 1,5 g (15 mmol) trietyyliamiinia ja saatua kaksifaasista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Noin kahden tunnin kuluttua seos tuli homogeeniseksi ja sekoittamista jatkettiin 30 yön ajan. Seos laimennettiin vedellä, pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happameksi laimealla suolahapolla pH-arvoon 1,5. Happameksi tehty liuos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutet-35 tiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 1,9 g tuotetta värittömänä öljynä, joka oli sopivaa käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
47 7 7 0 4 4 E. N-(3,5-dimetyylitetrahydrotiopyran-4-yyli)-t-butoksikarbonyyli-D-alaniiniamidi 5 CH, t-Boc-NH-CJHCONH-/ S ch3 ch3 10
Seokseen, jossa oli 1,7 g (8,9 mmol) osassa D saatua N-t-Boc-D-alaniinia, 1,98 g (19 mmol) trietyyliamiinia ja 40 ml tetrahydrofuraania, kuivissa olosuhteissa, jääh-15 dytettynä -10°C:seen, lisättiin tiputtamalla 0,96 g (8,9 mmol) etyyliklooriformiaattia ja saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia. Tähän lisättiin 1,1 g (7,5 mmol) osassa C saatua 4-amino-3,5-dimetyylitetrahyd-rotiopyraanin isomeerien seosta ja saatua seosta sekoitet-20 tiin -10°C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumvetykarbonaattiliuoksella, laimealla suolahapolla, vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin sen jälkeen 25 (Na2SO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuuraissa, jolloin saatiin tuotetta vaahtomaisena aineena 2,4 g. Ohutkerros-kromatografioitaessa (TLC), silikageelilevyillä, eluoimal-la etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1, tuotteen suuri päätäplä näkyi kohdalla R^ 0,5 ja vähäisiä epäpuhtauksia 30 kohdilla Rf 0,6 ja 0,9.
F. N-(3,5-dimetyylitetrahydrotiopyran-4-yyli)-D-alaniiniamidi CH- 35 \_
NH^CHCONH-( S
2 v V
CH3 48 7 7 0 4 4
Osassa E saatu t-Boc-amidi liuotettiin 15 ml:aan etanolia ja lisättiin seos, jossa oli 5 ml väkevää suolahappoa ja 10 ml vettä. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia, jäähdytettiin ja etanoli poistettiin 5 haihduttamalla vakuumissa. Vesipitoinen jäännös pestiin etyylieetterillä, tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidi-liuoksella, uutettiin eetterillä ja uutteet kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin pois, saatiin 1,1 g (67 %) väritöntä öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan.
10 G. D-alaniiniamidin kytkentä L-aspartiinihappo-N- tiokarboksianhydridin kanssa
Osassa F saatu D-alaniiniamidi, 1,1 g (5,1 mmol), liuotettiin 5 mlraan tetrahydrofuraania ja lisättiin 5 ml vettä. Kirkas liuos jäähdytettiin jäissä ja yhtenä eränä 15 lisättiin 0,89 g (5,1 mmol) L-aspartiinihappo-N-tiokarbok-sianhydridiä. Tähän lisättiin tarvittava määrä 0,5-molaa-rista natriumhydroksidia seoksen pH:n pitämiseksi arvossa 9. Kun reaktioseosta oli sekoitettu 30 minuuttia, se pestiin etyylieetterillä ja sitten etyyliasetaatilla ja pesunes-20 teet heitettiin pois. Vesifaasi tehtiin happameksi laimealla suolahapolla pH-arvoon 5,6 ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin (100 ml), suodatettiin ja metanoli haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen kuumaan metanoliin, suodatettiin ja suo-25 dos tehtiin värittömäksi aktiivihiilellä, suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,67 g raakatuotetta jauheena. Raakatuote liuotettiin kuumaan veteen (11 ml) ja suodatettiin, haihdutettiin typpi virran suojaamana 5 ml:ksi ja jäähdytettiin jäissä tuot-30 teen saostamiseksi geelimäisenä kiinteänä aineena. Tuote koottiin talteen suodattamalla, imettiin kuivaksi, pestiin 2 ml :11a kylmää vettä, 2 ml :11a kylmää metanolia ja lopuksi seoksella, jossa oli 1 ml metanolia ja 4 ml etyylieetteriä, jolloin saatiin rakeista tuotetta, joka kuivattiin vakuumi-35 uunissa 50°C:ssa, jolloin saatiin 0,3 g haluttua tuotetta. Sp. 225 - 227°C (haj.); silikageeli-TLC: Rf 0,57, butanoli/ etikkahappo/vesi 4:1:1.
Makeus, 200 x sakkaroosin makeus.
49 7 7 0 4 4
Esimerkki 11 3-amino-2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrotiofeeni A. l-hydroksi-2,2,4-trimetyylipentan-3-oni
Natriummetylaattiin, joka oli valmistettu 7,5 g:sta 5 natrium-metallia ja 250 ml:sta metanolia, lisättiin 72,5 g (2,4 mol) paraformaldehydiä ja sen jälkeen 250 g (2,2 mol) di-isopropyyliketonia ja saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia. Reaktio sammutettiin vedellä, neutraloitiin suolahapolla, uutettiin etyylieetterillä, pestiin 10 vedellä, suolaliuoksella ja liuotin haihdutettiin pois. Jäljelle jäänyt öljy (90 g) tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 28 g haluttua tuotetta, joka kiehui 92-98°C:ssa 16-20 mm:n vakuumissa. GLC-määritys OV-l-kolonnissa 107°C:ssa, retentioaika 314 sekuntia, puhtaus 96 %.
15 Kun edellä esitetty menettely uusittiin samassa mit takaavassa, mutta reaktioseosta kiehutettiin 16 tuntia, saatiin 31 g tuotetta, jonka puhtaus oli GLC:n perusteella 96 %.
B. 4-bromi-l-hydroksi-2,2,4-trimetyylipentan-3-oni 20 Sekoitettuun, kiehuvaan liuokseen, jossa oli 69 g (0,48 mol) l-hydroksi-2,2,4-trimetyylipentan-3-onia 500 mlrssa kloroformia, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 77 g (0,48 mol) bromia 100 ml:ssa kloroformia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin kiehuttaen tunnin ajan, an-25 nettiin jäähtyä ja olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Haihduttamalla liuotin pois vakuumissa, saatiin 127 g tuotetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
50 77044 C. 2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrotiofen-3-oni
Osassa B saatu tuote, 79 g (0,3 mol) liuotettiin 300 ml:aan kuivaa pyridiiniä, jäähdytettiin 0°C:seen ja 0°C:ssa lisättiin annoksittain 114 g (0,6 mol) p-tolueeni-5 sulfonyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kolme tuntia 15 minuuttia, kaadettiin jää/vesi-seokseen ja uutettiin etyylieetterillä. Uutteet pestiin laimealla suolahapolla, vedellä ja suolaliuoksella, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuo-10 tin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 111 g (98 %) kiteistä tosylaattia.
Tosylaatti, 94 g (0,25 mol), liuotettiin litraan pyridiiniä, lisättiin 180 g (0,75 mol) natriumsulfidi-mono-hydraattia ja seos lämmitettiin 75°C:seen ja sitä pidettiin 15 tässä lämpötilassa tunnin ajan ja annettiin olla huoneen lämpötilassa yön ajan. Lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin suolahapolla, suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 35 g otsikon yhdistettä, 89 %:n saannoin. Tuote 20 antoi silikageeli-TLC-analyysissä ainoastaan yhden täplän eluoitaessa etyyliasetaatti/heksaaniseoksella (til.suhde l:d, 0,5). ^H-NMR-spektri oli sopusoinnussa otsikon yhdisteen rakenteen kanssa.
D. Ketonin Leuckart-pelkistys 25 100 ml:n pyöreäpohjäiseen kolmikaulaiseen pulloon, johon oli kiinnitetty sekoittaja, lämpömittari ja jääh-dyttäjä fraktiointipäineen, lisättiin 10,0 g (0,063 mol) 2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrotiofen-3-onia, 15,2 ml (0,38 mol) formamidia ja 3,5 ml (0,092 mol) muurahaishappoa 30 ja seosta lämmitettiin kiehuttaen (163°C) poistamalla vettä. Reaktioseosta pidettiin 160-180°C:ssa 20 tuntia lisäämällä silloin tällöin muurahaishappoa (10 ml). Tänä aikana seoksen lämpötila kohosi 200°C:seen. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uut-35 teet haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä kiehutettiin 20 ml:n kanssa 6-norm. suolahappoa kaksi tuntia, jäähdytettiin, saatu seos pestiin etyylieetterillä, vesifaasin si 7 7044 pH säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 11 ja uutettiin etyylieetterillä. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2 g 3-amino-2,2,4,4-tetrame-tyylitetrahydrotiofeenia, joka identifioitiin ^H-NMR:n avul-5 la ja se näytti homogeeniselta siligakeeli-TLC-analyysin perusteella kahdessa systeemissä: Rf 0,63, etyyliasetaatti/ heksaani 7:4 ja Rf 0,53, butanoli/etikkahappo/vesi 4:1:1; ninhydriini positiivinen. Tuote oli keltainen öljy.
E. Käyttämällä esimerkkien 8 ja 11 menetelmissä di-10 isopropyyliketonin asemesta lähtöaineena sopivaa ketonia, samalla tavalla saadaan seuraavia amiineja.
15 νΤΎ-:
X
20 - -3 -4 -5 -6
s ch3 h ch3 H
SH H CH3 H
s ch3ch2 h ch3ch2 H
S (CH3)2CH h (CH3)2CH h
25 S CH3 CH3 H H
0 CH3CH2 H CH3CH2 H
O CH3 H CH3 H
OH H CH3 H
30 0 CH3 H H H
OH H (CH3)3C H
0 CH3CH2 H B“C4H9 H
0 CH3 CH3CH2 CH3 CH3CH2 52 7 7 0 4 4
Kun edellä esitetyn kaavan mukaiset tetrahydrotio-feenit saatetaan kosketuksiin ekvimoolimäärän kanssa vetyperoksidia tai m-klooriperbentsoehappoa, kummassakin tapauksessa muodostuu vastaavaa sulfoksidia (X=S0). Käsi-5 teltäessä samaa lähtöainetta tai sulfoksidia käyttämällä mooleina ylimäärin samoja reagensseja tai kaliumpermanganaattia, saadaan vastaavaa sulfonia (X = SC^).
Esimerkki 12 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyylitet-10 rahydrotiofen-3-yyli)amidi: CH3V^H3 15 IfR" V 'Ra = CH3 CH3 ch3 20 CH3\/^3 A. t-Boc-NHCH-CONH-/|
CH
^”3 CH^ CH3 25
Liuokseen, jossa oli 2,09 g (11 mmol) N-t-butoksi-karbonyyli-D-alaniinia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,47 ml (10 mmol) trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin -10°C:seen. Tässä lämpötilassa lisättiin 0,96 ml 30 (10 mmol) etyyliklooriformiaattia ja sekoittamista jatket tiin 15 minuuttia. -20°C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 1,6 g (10 mmol) dl-3-amino-2,2,4,4-tetrametyylitetra-hydrotiofeenia ja saadun seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Lisättiin etyyliasetaattia ja seos pestiin 35 kahdesti 50 ml:n erillä 5-%:ista (paino-%) sitruunahapon vesiliuosta, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (1 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 50 ml).
77044
Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3 g N- (2,2,4,4-tetrametyyli tetrahydrotiofen-3-yyli) -t-butoksikarbonyyli-D-alaniini-amidia öljynä. Tuotteen struktuuri varmennettiin sen ^H-NMR-5 spektrin avulla. Se oli oleellisen homogeenista silikagee-li-TLC-analyysin perusteella. Tätä tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
10 ch3 ch3
15 b. ch3ch(nh^:onh-/ I
CH^CH3
Osan A tuotteeseen lisättiin 5 ml metanolia ja 40 ml 2q 1-mol. suolahappoa ja seosta lämmitettiin vesihauteella 30 minuuttia. Metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin eetterillä. Eetteri hävitettiin ja vesifaasin pH säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 11,0, uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haih-25 dutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,0 g N-(2,2,4,4-tetra-metyyli-tetrahydrotiofen-3-yyli)-D-alaniiniamidia, joka identifioitiin ydinmagneettisen resonanssispektrinsä perus-: - teella. Se oli silikageeli-TLC:n perusteella homogeenista.
C. Kytkentä dipeptidiamidin muodostamiseksi 3q Osassa B saatu D-alaniiniamidi, 0,97 g (4,25 mmol), sekoitettiin 10 ml:n kanssa vettä, jäähdytettiin jäissä ja seoksen pH säädettiin 0,5-norm. natriumhydroksidiliuoksella arvoon 9,2. Tähän lisättiin annoksittain ja sekoittaen 0,8 g (4,25 mmol) L-aapartiinihappo-N-tiokarboksianhydridiä 35 pitämällä seoksen pH arvossa 9 natriumhydroksidiliuoksen avulla (0,5-norm.). Lisäyksen päätyttyä saatua seosta sekoitettiin 0°C:ssa 45 minuuttia, pH säädettiin suolahapolla 54 77044 arvoon 5,2 ja haihdutettiin kuiviin vakuuraissa. Jäännöstä lietettiin metanolin kanssa, suodatettiin saostuneiden kiinteiden ainesten poistamiseksi ja metanoli poistettiin suodoksesta haihduttamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 5 etyylieetteriä, jolloin muodostui kiinteää ainetta. Tämä koottiin talteen suodattamalla, lietettiin uudelleen etyy-lieetteriin, suodatettiin jälleen ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 8 ml:sta vettä. Vakuumiuunissa kuivaamisen jälkeen saatiin noin 1 g tuotetta, sp. 124-126°C. Toi-10 nen erä saatiin käsittelemällä uudelleen emäliuoksia.
Makeus: 500 x sakkaroosin makeus.
Kun edellä esitetyssä menetelmässä raseemisen amiinin asemesta käytettiin vasemmalle kiertävää 3-amino-2,2,4,4-tetrametyylitetrahydrotiofeenia, jota oli eristetty stan-15 dardimenetelmin, saadun L-aspartyyli-D-alaniiniamidin todettiin olevan 800 kertaa makeampaa kuin sakkaroosi.
Esimerkki 13 4-amino-2,2,4,4-tetrametyylitioetaani A. 2,4-dibromi-2,4-dimetyylipentan-3-oni 20 136 g:aan (1,2 mol) di-isopropyyliketonia lisättiin 2 ml fosforitribromidia ja seos jäähdytettiin 10°C:seen.
Tähän lisättiin tiputtamalla 384 g (2,4 mol) bromia, seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seoksen oltua kaksi tuntia tässä lämpötilassa, sitä lämmitettiin tunnin 25 ajan 55-60°C:ssa, minkä jälkeen seos jäähdytettiin ja jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin. Vesi hävitettiin ja orgaaninen kerros pestiin natriumkarbonaatti-liuoksella neutraaliksi. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 30 316 g (97 %) haluttua tuotetta.
55 7 7 0 4 4 B. 2,2,4,4-tetrametyyli—3-oksotioetaani
Natriummetallia, 23 g (1,0 mol) liuotettiin 500 ml:aan kuivaa metanolia ja saatu seos jäähdytettiin 10°C:seen. Seoksen läpi johdettiin rikkivetyä, kunnes seos oli kylläs-5 tetty. Sitten lisättiin tiputtamalla, 136 g (0,5 mol) osassa A saatua dibromiketonia jatkamalla rikkivedyn johtamista reaktioseoksen läpi. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin kaksi tuntia 10°C:ssa, annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Kun reaktioseos oli kaa-10 dettu veteen, se uutettiin etyylieetterillä ja uutteet pestiin laimealla suolahapolla ja suolaliuoksella. Magnesium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen eetteri haihdutettiin pois, jäännös lietettiin metanoliin, jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 46 g (64 %) kiinteää tuotetta, jota 15 käytettiin puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
C. Ketonin pelkistysaminointi 75 ml:aan kuivaa metanolia lisättiin 4,5 g (0,031 mol) 2,2,4,4-tetrametyyli-3-oksotioetaania, 23,9 g (0,31 mol) ammoniumasetaattia ja 1,36 g (0,0217 mol) natriumsyaa-20 niboorihydridiä ja saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen neljä tuntia. Lisättiin vielä natriumsyaaniboorihydridiä (1,36 g) ja kiehuttamista jatkettiin kolme päivää lisäämällä kolmannen päivän alussa kolmas erä samaa reagenssia. Saatu seos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 suolahapolla ja 25 haihdutettiin kuiviin pyörivässä haihduttimessa vakuumissa. Jäännös liuotettiin veteen, pestiin etyylieetterillä, vesi-faasin pH säädettiin arvoon 11 natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin etyylieetterillä. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 30 saatiin 1,9 g (42 %) haluttua amiinia kiteisenä kiinteänä aineena. Tuotteen struktuuri varmennettiin "^H-NMR-spektrin-sä avulla, sp. noin 45°C, kp. 90°C (20 mm).
D. 3-amino-2,2,4,4-tetrametyylitioetaani-l,1-diok- sidi 35 Edellä osassa C saatu amiini, 29 g (0,2 mol) liuo tettiin 50 ml:aan asetonitriiliä ja lisättiin 250 ml vettä. Pitämällä seoksen pH natriumhydroksidilla arvossa 10 56 7 7 0 4 4 30 minuutin kuluessa lisättiin 35,8 g (0,21 mol) karbo-bentsoksikloridia, seosta sekoitettiin tunnin ajan, suodatettiin, sakka pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, jolloin saatiin NCbz-amiinia, R^ 0,7 (heksaani/ 5 etyyliasetaatti, til. suhde 4:1, fosfomolybdeenihappo-suih-ke), 52,1 g (93,4 %) . Tämä liuotettiin 700 ml:aan metylee-nikloridia, lisättiin hitaasti, pitämällä lämpötila 45°C:n alapuolella (20-42°C), 77 g (0,372 mol) m-klooriperbentsoe-happoa. Saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodatta-10 maila, suodos pestiin 1-norm. suolahapolla, natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin asetoni-vesi-seok-sesta, jolloin saatiin 42 g (73 %) Cbz-suojattua amiini-1,1-dioksidia, R^ 0,7 (heksaani/etyyliasetaatti til.suhde 1:1, 15 fosfomolybdeenihappo-suihke).
Suojausryhmä poistettiin hydraamalla 5 g Cbz-amii-nia 250 ml:ssa metanolia, käyttämällä 5 ml väkevää suolahappoa ja 2 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (kosteus 50 %).
Tuote eristettiin tavalliseen tapaan. Saanto: 2,4 g (85 %) , 20 r 0,6. Retentioaika kaasu-nestekromatografioitaessa 1 metrin OV-l-kolonnissa 180°C:ssa oli 1,3 minuuttia. Kolmen vaiheen osalta kokonaissaanto oli 3-amino-2,2,4,4-tetra-metyylitioetaani-lähtöaineesta laskien 65 %.
Käyttämällä ekvivalenttimäärin amiinia ja m-kloori-25 perbentsoehappoa edellä esitetyssä menetelmässä, samalla tavalla saadaan vastaavaa sulfoksidia.
E. Käyttämällä osien A-C menetelmissä di-isopropyy-liketonin asemesta sopivaa kaavan R^R^CHCOCHR^R® mukaista ketonia, saadaan vastaavia alla esitetyn kaavan mukaisia 30 amiineja.
35 57 7 7 0 4 4 £3 R4 R5 R6 5 CH3 h ch3 h
CH3 h H H
C2H5 h H H
i“C3H7 H “ H H
i"C3H7 H i-C-H- H
10 i-C4H9 H H H
—*"C4H9 H ^°4Η9 H
-“C4H9 H n-C4H9 H
C2H5 H C2H5 H
15
Vastaavia sulfoksideja ja sulfoneja valmistetaan edellä esitetyn osan D menetelmällä.
Esimerkki 14 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyylitio-20 etan-3-yyli)amidi; CH3 ch3 25 I, R = -<^S ' RÄ = CH3 • CH3 ch3 30 CH, CH, 3Xl 3
A. t-Boc-NHCH(CH3)CONH-<^>S
ch3 ch3 58 77044
Liuokseen, jossa oli 2,09 g (11 iranol) N-t-butoksi-karbinyyli-D-alaniinia 75 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,47 ml (10 mmol) trietyyliamiinia ja seos jäähdytettiin -10°C:seen. Lisättiin 0,96 ml (10 mmol) etyylikloori-5 formiaattia, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten jäähdytettiin -20°C:seen ja lisättiin 1,70 g (11 mmol) 3-amino- 2,2,4,4-tetrametyylitioetaania liuotettuna 5 ml:aan tetrahydrof uraania. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, lisättiin etyyliasetaattia ja seos pestiin 10 5-paino-%:isella sitruunahappoliuoksella (2 x 50 ml), nat-riumvetykarbonaattiliuoksella neutraaliksi, sitten suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 2,7 g (78 %) haluttua kiinteää tuotetta. Tuotteen ^H-NMR-spektri oli 15 odotetun mukainen. Silikageeli-TLC:n perusteella, eluoitaes-sa etyyliasetaatti/heksaani-seoksella 1:1, tuote näytti homogeeniselta, 0,77.
20 CH3 CH3
B. d-ch3ch(nh2)conh·/ S
οη3·^Λ:η3 25 Käyttämällä esimerkin 10 osan F menetelmää, t-Boc-D-alaniiniamidi, jota oli saatu tämän esimerkin osassa A, hydrolysoitiin, jolloin saatiin vapaata Of-aminoamidia 43 %:n saannoin. Tuote oli homogeenista silikageeli-TLC:n 30 perusteella ja antoi ^H-NMR-spektrin, joka oli sopusoinnussa sen rakenteen kanssa.
C. Kytkentä dipeptidiamidin muodostamiseksi
Liuos, jossa oli 0,7 g (3,2 mmol) edellä osassa B
valmistettua Of-aminoamidia, sekoitettiin 10 ml:n kanssa 35 vettä, pH säädettiin arvoon 10,1, jäähdytettiin jäähautees-sa ja lisättiin annoksittain 0,567 g (3,2 mmol) L-aspartii-nihappo-N-tiokarboksianhydridiä, pitämällä seoksen pH arvossa 59 7 7 0 4 4 9 lisäämällä 0,5-norm, natriurahydroksidiliuosta. Seosta sekoitettiin sitten 0°C:ssa 45 minuuttia, pH säädettiin arvoon 5,2 ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös lietettiin metanoliin, kiinteät aineet poistettiin suodattamalla ja 5 suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 150 ml etyylieetteriä, saostunut tuote koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumiuunissa yön ajan, jolloin saatiin 1,5 g raakaa ainetta. Vielä kahdesti etyylieetteriin uudelleen liettämisen jälkeen saatiin 0,9 g tuotetta (85 %), 10 sp. 135°C (haj.); silikageeli-TLC: Rf 0,46, butanoli/etikka-happo/vesi 4:1:1.
Makeus, 2 000 x sakkaroosin makeus.
15 Esimerkki 15 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-1,1-dioksotioetan-3-yyli)amidi CH« CH^ 20 3x/ 3 I, Ra = CH3, R = -<^>S02 αχιζ ch3 25 ch3 ch3 A. t-Boc-NHCH(CH3)CONH-<^^sS02 ch3 ch3 30
Liuos, jossa oli 31,6 g (0,10 mol) N-t-butoksikarbon-yyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyylitioetan-3-yyli)amidia, jota oli saatu esimerkin 16 osassa A, 500 ml:ssa klo- 35 roformia, jäähdytettiin 10-20°C:seen ja lisättiin hitaasti, . pitämällä reaktioseoksen lämpötila 45°C:n alapuolella, 41,3 g (0,24 mol) m-klooriperbentsoehappoa. Saatua seosta 60 77044 sekoitettiin tunnin ajan, laimennettiin kloroformilla ja pestiin peräkkäin 5-%:isella natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella, 0,1-norm. suolahapolla, 5-%:isella natriumtio-sulfaatilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Pesty orgaa-5 ninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 33,7 g jäljelle jäänyttä öljyä (97 %), joka oli sopivan puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
10 CH0/CH3 B. D-CH3CH(NH2)C0NH-<^S02 CH3 CH3 15
Edellä osassa A saatua t-Boc-amidia, 34,8 g (0,10 mol), liuotettuna seokseen, jossa oli 50 ml väkevää suolahappoa ja 100 ml vettä ja 100 ml etanolia, lämmitettiin kiehuttaen 20 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin, pestiin etyylieetterillä, vesifaasin pH säädettiin arvoon 12 50-%:isella natriumhydr-oksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 18,7 g (75 %) kiteistä kiinteää ainetta.
25 Tämä kiteytettiin uudelleen hiilitetrakloridista, jolloin tuotetta saatiin talteen 80 %.
C. Di-suojattu dipeptidiamidi
Liuokseen, jossa oli 14,28 g (0,04 mol)/ö-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartaattia 700 ml:ssa tetra-30 hydrofuraania, lisättiin 4,4 ml (0,04 mol) N-metyylimorfo-liinia ja seos jäähdytettiin -10°C:seen. Lisättiin etyyli-kloorimorfiaattia, 3,9 ml (0,04 mol), seosta sekoitettiin -10°C:ssa 15 minuuttia ja jäähdytettiin -20°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 9,92 g (0,04 mol) edellä osassa B 35 saatua D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-l,1-dioksotioetan-.
3-yyli)amidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa tunnin ajan.
61 77044
Reaktioseos kaadettiin 700 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin peräkkäin 1-norm. suolahapolla, natriumvetykarbonaattiliuok-sella, 0,1-norm. natriumhydroksidilla ja suolaliuoksella. Pestyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin 5 vakuumissa. Jäännös lietettiin etyylieetteriin ja kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 19,8 g (84 %) di-suojattua dipeptidiamidia, joka kiteytettiin uudelleen etyleeniglykolidimetyylieetteri/isopropyylieetteri-seoksesta, jolloin saanto oli 77 %.
10 D. Liuokseen, jossa oli 10 g edellä osassa C saatua tuotetta 250 ml:ssa metanolia, lisättiin 3 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (kosteus 50 %) ja 1 ml väkevää suolahappoa ja seosta hydrattiin tunnin ajan 50 psi:n paineessa (3,52 kg/ 2 cm ). Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodoksen pH 15 säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 5,2 ja haihdutettiin vakuumissa lähes kuiviin. Jäännös sekoitettiin etyylieetterin kanssa ja kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumiuunissa 45°C:ssa, jolloin saatiin 5,5 g, 89 %, haluttua dipeptidiamidia, sp. 135°C 20 (haj.); silikageeli-TLC: Rf 0,33, butanoli/etikkahappo/ vesi 4:1:1.
Makeus: 1 000 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 16 25 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2-metyylitio-2,4-dimetyy- lipentan-3-yyli)amidi A. 2-metyylitio-2,4-dimetyylipentan-3-oni Liuosta, jossa oli 200 ml metanolia ja siinä 9,2 g (0,40 mol) natrium-metallia, jäähdytettiin jäähauteessa ja 30 kyllästettiin kaasumaisella metyylimerkaptaanilla. Tähän 62 7 7 0 4 4 lisättiin huoneen lämpötilassa 77,2 g (0,40 mol) 2-bromi- 2,4-dimetyylipentan-3-onia ja saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin etyylieetteirillä, uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella 5 ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Eetteri haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 50,4 g tuotetta, kp. 76° (20 mm).
B. 2-metyylitio-2,4-dimetyyli-3-aminopentaani
Liuosta, jossa oli 6,0 g (0,038 mol) 2-metyylitio- 10 2,4-dimetyylipentan-3-onia, 9,9 g formamidia ja 2,1 g 100-%:ista muurahaishappoa, lämmitettiin kiehuttaen poistamalla samalla reaktiossa muodostunutta vettä fraktiointi-pään avulla. 12 tunnin kuluttua lisättiin vielä 2,5 g muurahaishappoa ja kiehuttamista jatkettiin toiset 24 tuntia 15 samalla tavalla, jona aikana reaktioseos saavutti 190°C:n lämpötilan. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin jäännöksenä 5,3 g öljyä, öljyä kiehutettiin 40 ml:n kanssa 6-norm. 20 suolahappoa kuusi tuntia, laimennettiin vedellä, pestiin eetterillä ja vesifaasi tehtiin vahvasti alkaliseksi nat-riumhydroksidilla. Etyylieetterillä uuttamisen ja uutteen kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 3,3 g (56 %) väritöntä amiinia, joka antoi yhden ainoan piikin suoritetta-25 essa kaasu-nestekromatografiointi kuuden jalan OV-l-kolon-nissa 110°C:ssa; reaktioaika oli 412 sekuntia.
C. D-alaniini-N-(2-metyylitio-2,4-dimetyylipentan- 3-yyli)amidi
Liuokseen, jossa oli 3,2 g (0,017 mol) N-t-butoksi-30 karbonyyli-D-alaniinia ja 2,5 g (0,017 mol) trietyyliamiinia 63 77044 100 ml:ssa tetrahydrofuraania -15°C:ssa, lisättiin 1,64 ml etyyliklooriformiaattia. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia, lisättiin 2,49 g (0,017 mol) 2-metyylitio-2,4-di-metyyli-3-aminopentaania ja seosta sekoitettiin tunnin 5 ajan. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, 5-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella (paino/ tilavuus), natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 6,0 g jäännöstä. Tämä liuotettiin 100 ml:aan metanolia, 10 lisättiin 60 ml väkevää suolahappoa ja seosta kiehutettiin tunnin ajan. Metanolin haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin veteen, pestiin eetterillä, vesifaasin pH säädettiin natriumhydroksidilla arvoon 12 ja uutettiin etyyli-eetterillä. Haihduttamalla uutteet kuiviin saatiin 3,2 g 15 (87 %) tuotetta värittömänä öljynä, R^ 0,56 (butanoli/vesi/ etikkahappo-seoksen til.suhde 4:1:1).
D. Liuoksen, jossa oli 3,1 g (0,013 mol) osassa C saatua D-alaniiniamidia 30 ml:ssa setonia ja 17 ml vettä, pH säädettiin natriumhydroksidiliuoksella arvoon 9,9 ja 20 jäähdytettiin -2°C:seen. Tähän lisättiin pienin erin 2,78 g (0,013 mol) L-aspartiinihappo-N-tiokarboksianhydridiä 20 minuutin kuluessa pitämällä pH 9,9:ssä 1-norm. natriumhydroksidilla. Lisäyksen päätyttyä saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia -2°C:ssa, pestiin etyyliasetaatilla, teh-25 tiin happameksi pH-arvoon 2 suolahapolla ja pestiin uudelleen etyyliasetaatilla. Vesifaasin pH säädettiin sitten arvoon 5,2 ja haihdutettiin kuiviin. Raakaa dipeptidiamidia saatiin liettämällä jäännös metanoliin, suodattamalla, käsittelemällä suodosta eetterin kanssa ja suodattamalla, jol-30 loin saatiin toinen erä tuotetta. Raakatuotteen kokonaissaanto oli 4,7 g.
Raakatuote puhdistettiin preparatiivista ohutkerros-kromatografiaa käyttäen silikageelilevyillä (20 x 20 x 2 mm) eluoimalla seoksella butanoli/vesi/etikkahappo, til.suhde 35 4:1:1. Vyöhyke kohdalta R^ 0,42 leikattiin irti ja eluoi- tiin metanolilla, jolloin saatiin puhdasta L-aspartyyli-D-alaniiniamidia.
Makeus: 150 x sakkaroosin makeus.
64 7 7 0 4 4
Esimerkki 17.
N-bentsyylioksikarbonvvli-D-2-aminovoihappo 500 ml:n reaktioastiaan, johon oli kiinnitetty mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja kaksi lisäsuppiloa, lisät-5 tiin 20,0 g (0,194 mol) kaupan olevaa D-(-)-2-aminovoihap-poa ja liuos, jossa oli 7,76 g (0,194 mol) natriumhydrok-sidia 97 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti ja jäähdytettiin 5°C:seen. Lisäyssuppiloista lisättiin samanaikaisesti 10 40,66 g (0,205 mol) 86-%:ista bentsyyliklooriformiaattia ja liuosta, jossa oli 7,76 g natriumhydroksidia 58 ml:ssa vettä. Lämpötila pidettiin lisäyksen ajan 4-6°C:ssa. Reaktio-lämpötila kohotettiin sitten hitaasti 14°C:seen. Sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia lämpötilan asetuttua paikoil-15 leen, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos pestiin 3 x 75 ml :11a etyylieetteriä, ve-sifaasin pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla (16 ml), mikä aiheutti tuotteen erottumisen öljynä, öljy uutettiin 3 x 100 ml :11a eetteriä, kuivattiin (MgSO^) ja 20 liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kirkasta, väritöntä nestemäistä jäännöstä, joka kuivattiin yön aikana 0,3 mmHg:n vakuumissa, jona aikana tuote kiteytyi ja saatiin 41,24 g (89,6 %) otsikon yhdistettä. 1,0 g:n erä kiteytettiin uudelleen 5 ml:sta ksyleeniä ja sakka pestiin 25 ksyleenillä ja pentaanilla. Yön kuivaamisen jälkeen saatiin 0,77 g värittömiä kiteitä; R^ 0,57 TLC-silikageeli-analyy-sissä (liuotin: etyyliasetaatti/heksaani/etikkahappo, til. suhde 4:14:2; levyihin suihkutettiin 3-%:ista vanilliinia), sp. 76-78°C, iocJO +10 (c = 2,8, etanoli) .
30 Analyysi yhdisteelle ^ΐ2Η15Ν04: laskettu: C 60,75 H 6,37 N 5,90 saatu: C 60,61 H 6,41 N 5,97.
Jäljellä olevat raakakiteet (40 g) kiteytettiin uudelleen ksyleenistä (150 ml), pestiin ksyleenillä (3 x 25 ml) 35 ja pentaanilla (2 x 25 ml) ja kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa, jolloin saatiin 28,59 (71,7 %) värittömiä kiteitä, sp. 78-79°C.
65 77044
Esimerkki 18 L-aspartyyli-D-2-aminovoihappo-N-(disvklopropvvli-karbinyyli)amidi 5 a I, R = C^Hj. , R = CH^ A. D-CH3CH2CHCONHCH(A)2 10 NHCbz N-bentsyylioksikarbonyyli-D-2-aminovoihappo, 4,75 g (0,020 mol) liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana -15°C:seen. Li-15 sättiin N-metyylimorfoliinia, 2,02 g (0,020 mol) ja etyyli-klooriformiaattia, 2,17 g (0,020 mol) ja saatua seosta sekoitettiin -15 . . .-10°C:ssa 30 minuuttia. Saatu seka-anhyd-ridin liuos jäähdytettiin -20°C:seen ja lisättiin 2,22 g (0,020 mol) disyklopropyylikarbinyyliamiinia liuotettuna 20 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia -20. . .-15°C:ssa, minkä jälkeen seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, lisättiin 150 ml etyyliasetaattia ja seos uutettiin 2 x 100 ml:11a 1-norm. suolahappoa, 2 x 100 ml:11a 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesi-25 liuosta ja 100 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja liuotin haihdutettiin pois va-kuumissa, jolloin saatiin 6,62 g (100 %) väritöntä kiinteää ainetta, 0,68 silikageeli-TLC:tä käytettäessä (liuotin: etyyliasetaatti/heksaani, til.suhde 1:1; levy suihkutettiin 30 3-%:isella vanilliinilla).
B. D- CH3CH2CHCONHCH (Δ) 2 nh2 35 Edellä osassa A saatu Cbz-amino-suojattu amidi, 6,62 g (0,020 mol) liuotettiin 250 ml:aan reagenssilaatuis-ta metanolia. Lisättiin 5-%:ista palladium-hiili-katalyyttiä 77044 66 2 1,5 g ja seosta hydrattiin 50 psi:n paineessa (3,52 kg/cm ) 45 minuuttia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin nestemäistä jäännöstä. Lisättiin 1-norm. suolahappoa 25 ml, 5 minkä jälkeen seosta sekoitettiin 25 ml:n kanssa etyylieet-teriä. Vesifaasi tehtiin vahvasti alkaliseksi (pH 14) 10-mol. natriumhydroksidillä ja seos uutettiin 3 x 25 ml:11a eetteriä. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja eetteri haihdutettiin pois, jolloin saatiin 3,29 g (83,9 %) väri-10 töntä kiinteää ainetta, sp. 63-64°C. R^ 0,60 (butanoli/etik- kahappo/vesi, til.suhde; ninhydriini-suihke) ; /cc/ -46,7° 1 υ (c = 2, 1-norm. HCl). H-NMR-spektri oli D-2-aminovoihappo-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin struktuuria vastaava.
C. Di-suojattu dipeptidiamidi 15 Liuokseen, jossa oli /J-bentsyyli-N-bentsyylioksi- karbonyyli-L-aspartaattia 5,61 g (0,0157 mol) liuotettuna 50 mlraan tetrahydrofuraania jäähdytettynä -15°C:seen, lisättiin 1,59 g (0,0157 mol) N-metyylimorfoliinia. Tähän lisättiin tiputtamalla 1,70 g (0,0157 mol) etyylikloori-20 formiaattia, saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia -15°C:ssa ja tiputtamalla lisättiin liuos, jossa oli D-2-aminovoihappo-N-(di-syklopropyylikarbinyyli)amidia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia -15°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin lämmetä 25 huoneen lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin kiinteää jäännöstä. Tämä sekoitettiin 150 ml:n kanssa etyyliasetaattia ja saatu suspensio pestiin 2 x 75 ml :11a 1-norm. suolahappoa. Kirkas orgaaninen kerros pestiin 2 x 75 ml :11a 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesi-30 liuosta, 75 ml:11a suolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 8,36 g (99,5 %) väritöntä kiinteää ainetta, R^ 0,36 TLC:tä käytettäessä (etyyliasetaatti/heksaani 1:1, vanilliini-suihke). Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista, saatiin 35 6,12 g (73 %) kiteitä, sp. 167-1680C.
D. Liuokseen, jossa oli di-suojattua dipeptidiami-dia, jota oli saatu osassa C, 250 ml:ssa metanolia, lisät- 67 . 7704 4 tiin 1,5 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (kosteus 50 %) ja 2 seosta hydrattiin 50 psi:n paineessa (3,52 kg/cm ) 45 minuuttia, jona aikana vetyä kului teoreettinen määrä. Katalyytti poistettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin va-5 kuumissa noin 75 ml:n tilavuiseksi. Konsentraatti suodatettiin saostuneen tuotteen poistamiseksi, joka pestiin metan-olilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,85 g väritöntä jauhetta, sp. 225-227°C (hajoten). Emäliuoksesta saatiin vielä 0,76 g tuotetta. Kokonaissaanto: 100 %.
10 0,56 (butanoli/etikkahappo/vesi, 4:1:1, ninhydriini- suihke).
Makeus: 500 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 19 L-aspartyyli-D-2-aminovoihappo-N-(2,2,4,4-tetramet-15 yyli-1,l-dioksitioetan-3-yyli)amidi: I, Ra = C2H5, R = <^>°2 20 a. d-ch3ch2chconh-<^so2 NHCbz Käyttämällä esimerkin 18 osan A menetelmässä disyk-25 lopropyylikarbinyyliamiinin asemesta 3-amino-2,2,4,4-tetra-metyylitioetaani-l-l-dioksidia, saatiin N-bentsyylioksi-karbonyyli-D-2-aminovoihappo-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-l,l-dioksitioetan-3-yyli)amidia 99 %:n saannoin, R^ 0,50.
B. Hydrogenolysoimalla edellä saatu tuote esimerkin 30 io osan B mukaisella menetelmällä, saatiin D-2-aminovoihap- po-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-l,l-dioksitioetan-3-yyli)amidia 18 %:n vaihesaannoin, R^ 0,41.
C. Esimerkin 18 osan C mukaisella menetelmällä saatiin 99 %:n vaihesaannoin vastaavaa di-suojattua dipeptidi- amidia, C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH(C^) C0NH-<^S02 , Rf 0,68 nhcooch2c6h5 35 68 7 7 0 4 4 D. Hydrogenolysoiraalla edellä osassa C saatua tuotetta (1,16 g), esimerkin 18'; osan D menetelmällä, käyttämällä 0,4 g 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (kosteus 50 %), saatiin otsikon yhdistettä 92 %:n vaihesaannoin, sp. 165-167°C (ha-5 joten), R^ 0,4.
Makeus: 200 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 20 L-aspartyyli-D-2-aminovoihappo-N-(2,4-dimetvvli-3-pentyyli)amidi 10 I, Ra = C2H5, R =
15 A. D-CH3CH2CHCONhY
nh2 / Käyttämällä esimerkin 10 osassa A sopivaa amiinia ja hydrogenolysoimalla raakatuote esimerkin 20 osan B menetel-20 mällä, saatiin D-2-aminovoihapon di-isopropyylikarbinyyli-amidia 85 %:n saannoin öljynä, R^ 0,56.
B. Esimerkin 20 osan C menetelmällä saatiin 76 %:n vaihesaannoin vastaavaa di-suojattua amidia, C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH(C2H5) CONH-CH/"CH(CH3) ja tämä hyd-25 NHCOOCH2C6H5 rattiin esimerkin 20 osan D menetelmällä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 89 %:n vaihesaannoin (kokonaissaanto 68 %) , sp. 213-215°C (hajoten), Rf 0,54.
Makeus: 100 x sakkaroosin makeus.
30 Esimerkki 21 L-aspartyyli-D-valiini-N-(disyklopropvvlikarbinvvli)- amidi
a /O
35 I, R = CH (CH0) _, R = CH^ 3 2 \<] 69 7 7 0 4 4 A. (CH3)2CHCHCONHCH(Δ)2 NHCb z Käyttämällä esimerkin 17 menetelmässä D-2-aminovoi-5 hapon asemesta kaupan olevaa D-valiinia, saatiin 82 %:n saannoin N-bentsyylioksikarbonyyli-D-valiinia valkeana jauheena, sp. 55-57°C, R^ 0,45. Tämän annettiin reagoida disyklopropyylikarbinyyliamiinin kanssa esimerkin 20 osan A menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin haluttua suojat-10 tua amidia 100 %:n saannoin, R^ 0,35.
B. Hydrogenolysoimalla edellä saatu tuote esimerkin 18 osan B menetelmällä, saatiin D-valiini-N-(disyklopropyy-likarbinyyli)amidia 83,5 %:n saannoin, R^ 0,53, värittömänä kiinteänä aineena.
15 C. Esimerkin 18 osan C mukaisella menetelmällä saa tiin vastaavaa di-suojattua dipeptidiamidia, C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH/'CH(CH3)27CONHCH(A)2» 92,4 % :n saan- NHCOOCH~C-Hc 2 6 5 noin, Rf 0,55, maalarinvalkeana kiinteänä aineena.
20 D. Hydrogenolysoimalla edellä saatu osan C tuote esimerkin 18 osan D menetelmällä, saatiin otsikon yhdistettä 85 %:n saannoin värittömänä kiinteänä aineena, R^ 0,54.
Makeus: 110 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 22 25 L-aspartyyli-D-valiini-N-isopropvvliamidi i, Ra = ch(ch3)2, r = ch(ch3)2
Antamalla N-bentsyylioksikarbonyyli-D-valiinin rea-30 goida esimerkin 18 osan A menetelmällä isopropyyliamiinin Kanssa, saatiin kvantitatiivisin saannoin N-bentsyylioksi-karbonyyli-D-valiini-isopropyyliamidia, jonka R^ oli 0,61 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani 1:1, vanilliini-suihke).
Hydrogenolysoimalla Pd/C-katalyytillä esimerkin 18 35 osan B menetelmällä, saatiin D-valiini-isopropyyliamidia 71 %:n saannoin, Rf 0,50. Kytkemällä tämä β-bentsyyli-N-Cbz-L-asparaatin kanssa, saatiin di-suojattua dipeptidi- 70 7 70 4 4 amidia (esimerkin 18 osan C menetelmällä), 0,40 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani, 1:1, vanilliinisuihke), 62 %:n saannoin maalarinvalkeana kiinteänä aineena. Tämä muutettiin halutuksi otsikon yhdisteeksi esimerkin 10 osan D mu-5 kaisella menetelmällä 90,6 %:n saannoin, sp. 226-227°C (hajoten), R^ 0,44.
Makeus: 1-2 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 23 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametvvli-3-10 pentyyli)amidi /C(CB3>3 I, Ra = CH3, R =
Xc(ch3)3 15 A. 2,2,4,4-tetrametyyli-3-aminopentaani Tätä valmistettiin menetelmällä J. Chem. Soc.,
Perkin I, 2087 (1976); ibid, 1797 (1974). Pivalonitriiliä (33,2 g) ja t-butyylikloridia (44,4 g) lisättiin typen 20 suojaamana hyvin sekoitettuun suspensioon, jossa oli natrium-hiekkaa (18,4 g) heksaania (80 ml), tetrahydrofuraanin (20 ml) ja metanolin (1 ml) seoksessa, tunnin kuluessa 15-20°C:ssa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia, 10 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli klooribentsee-25 niä (2 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. 0,5 tunnin kuluessa lisättiin varovaisesti metanolia (20 ml) ja sen jälkeen vettä, kunnes faasit erottuivat. Vesifaasi uutettiin eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin ja konsentroitiin vakuu-30 missä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin di-t-butyyliketo-ni-imiiniä, kp. 62-63°C/19 mm.
Imiini (14 g) lisättiin kuivassa eetterissä (50 ml) suspensioon, jossa oli litiumaluminiurahydridiä (1,7 g) kuivassa eetterissä (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen läm-35 pötilassa 24 tuntia, kiehutettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin. Lisättiin varovaisesti peräkkäin vettä (1,7 ml), 15-%:ista natriumhydroksidiliuosta (5 ml) ja vettä (5 ml), 71 77044 seos suodatettiin, konsentroitiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin haluttua amiinia, kp. 79-81°C/40 mm.
B. N-bentsyylioksikarbonyyli-D-alaniinia, 7,59 g (0,034 mol) lisättiin 170 ml:aan metyleenikloridia, jossa 5 oli 4,88 ml (0,035 mol) trietyyliamiinia ja saatu liuos jäähdytettiin -10°C:seen. Lisättiin etyyliklooriformiaattia, 3,35 ml (0,035 mol), seosta sekoitettiin -10...-5°C:ssa 25 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 5,0 g (0,034 mol) 2,2,4,4-tetrametyyli-3-aminopentaania ja sekoittamista jat-10 kettiin yön ajan sen jälkeen, kun seoksen oli annettu lämmetä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos pestiin 2 x 100 ml :11a 5-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 2 x 100 ml:11a 3-mol. suolahappoa, kuivattiin (MgSO^) ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jäljelle jäi 9,99 g (82 %) 15 N-Cbz-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-3-pentyyli)amidia, joka identifioitiin 1H-NMR-spektrinsä perusteella, 0,72 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani, 1:1, fosfomolybdaatti-suih-ke) .
C. Edellä saatua Cbz-D-alaniiniamidi, 9,99 g Pd/C- 20 katalyyttiä (kosteus 50 %) ja seosta hydrattiin 45-75 psi:n 2 paineessa (12,8 - 21,3 kg/cm ) 30 minuuttia. Katalyytti suodatettiin pois, suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi valkeaa kiinteää ainetta. Tähän lisättiin 100 ml 1-norm. suolahappoa, seosta sekoitettiin kaksi 25 tuntia, pestiin etyylieetterillä, sen jälkeen tehtiin alka-liseksi 40-paino-%:isella natriumhydroksidiliuoksella. Emäksinen liuos uutettiin etyylieetterillä, eetterikerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,1 g väritöntä tuotetta, joka identifioitiin 30 D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-3-pentyyli)amidiksi, 0,59 (butanoli/vesi/etikkahappo, 4:1:1, ninhydriini- ja sitten fosfomolybdaatti-suihkeet).
D. Esimerkin 18 osan C menetelmällä valmistettiin di-suojattua dipeptidiamidia 0,005 moolin mittakaavassa 35 edellä mainitusta amidista ja ^-bentsyyli-N-Cbz-L-aspar-taatista käyttämällä trietyyliamiinia ja etyyliklooriformiaattia asetonissa (50 ml), 80 %:n saannoin, R^ 0,4 72 77C44 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani, 1:1, fosfomolybdaatti-suih-ke). Puhdistus suoritettiin kromatografioimalla 25 g:11a silikageeliä, eluoimalla etyyliasetaatti/heksaani-seoksella, til.suhde 2:3, jolloin saatiin 1,65 g puhdistettua neste-5 mäistä tuotetta.
E. Di-suojattua dipeptidiamidia, 1,15 g (0,021 mol) hydrogenolysoitiin 150 ml:ssa metanolia 0,2 g:n kanssa 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä esimerkin 1& osan D menetelmällä, jolloin saatiin 0,64 g (93 %) otsikon yhdistettä, sp. 145-10 149°C (hajoten), Rf 0,50.
Makeus: 450 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 24 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2-hydroksi-2,4-dimetyy-li-3-pentyyli)amidi 15 <CH(CH3)2
C(CH3) 2 OH
20 A. 2-hydroksi-2,4-dimetyyli-3-pentanoni Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,3 ml (0,2 mol) 2,4-dimetyyli-3-pentanonia 100 ml:ssa kloroformia, lisättiin tiputtamalla 10,3 ml (0,2 mol) bromia 30 ml:ssa samaa 25 liuotinta. Saatua seosta sekoitettiin muutama minuutti, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Lisättiin vettä 50 ml ja 10-molaarista natriumhydroksidia 50 ml. Saatua seosta sekoitettiin kiehuttaen tunnin ajan, laimennettiin 200 ml :11a vettä ja uu-30 tettiin 3 x 50 ml :11a etyylieetteriä. Uutteet kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin kuiviin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 15,95 g (61 %) hydroksi-ketonia, kp. 60-62°C/ 18 mm.
73 77044 B. 3-amino-2-hydroksi-2,4-dimetyylipentaani Osassa A saatua hydroksiketonia, 15 g (0,115 mol) , pelkistettiin kiehuvassa seoksessa, jossa oli formamidia ja muurahaishappoa, esimerkin 11 osan D menetelmällä, jol-5 loin saatiin 4,5 g (30 %) hydroksiamiinia, kp. 80-81°C/17 mm.
C. Di-suojattu dipeptidiamidi
Liuokseen, jossa oli 2,14 g (5,0 mmol) /3-bentsyyli-N-bentsyylioksikarbonyyli-L-aspartyyli-D-alaniinia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettynä -15°C:seen, lisättiin 10 0,55 ml (5,0 mmol) N-metyylimorfoliinia ja 0,48 ml (5,0 mmol) etyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitettiin -15··· -10°C:ssa kaksi minuuttia ja lisättiin 0,66 g (5,0 mmol) 3-amino-2-hydroksi-2,4-dimetyylipentaania. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin yön ajan ja 15 käsiteltiin edelleen esimerkin 5 osassa B selostetulla tavalla, jolloin saatiin di-suojattua dipeptidiamidia, 0,27 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani 1:1, fosfomolybdeeni-happo-suihke, lämmittäen), jota käytettiin suoraan seuraa-vassa vaiheessa.
20 D. Edellä osassa C saatua tuotetta hydrattiin 250 mlrssa metanolia 1,0 g :11a 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä 2 60 psi:n (17 kg/cm ) paineessa kaksi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin vakuu-missa. Jäännös liuotettiin 10 mitään metanolia ja sekoit-25 taen lisättiin hitaasti 300 ml etyylieetteriä otsikon yhdisteen saostamiseksi, joka koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa lasimaiseksi aineeksi, 1,02 g, sp., sintrautuu noin 110°C:ssa, 123-128 (hajoten), 0,31. Makeus: 125 x sakkaroosin makeus.
77044 74
Esimerkki 25 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(DL-2-amino-3, 3-dimetyyli- 4-hydroksivoihappolaktoni) amidi 5 I, Ra = CH3, R = CH3 CH3 10 A. DL-2-amino-3,3-dimetyyli-4-hydroksivoihappolakto-ni-hydrokloridi
Valmistetaan Wieland'in menetelmällä, Chem. Ber., 81, 323 (1948): 2-keto-3,3-dimetyyli-4-hydroksivoihappo-15 laktoni, 3,5 g, neutraloitiin laimealla natriumhydroksi-dilla ja vesiliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan lämmintä etanolia, suodatettiin kuumana ja lisättiin liuos, jossa oli 700 mg natrium-metallia 10 ml:ssa etanolia, joka sisälsi 2 g hydroksyyliamii-20 nihydrokloridia. Saostui 5 g 3,3-dimetyyli-4-hydroksi-2-oksi-iminovoihappolaktönin natriumsuolaa ja se kiteytettiin uudelleen metanolista. Oksiimia muodostui natriumsuo-lan hajotessa 2-norm. suolahapossa, josta se kiteytyi hitaasti. Bentseeni-heksaani-seoksesta uudelleen kiteyttämi-25 sen jälkeen sp. oli 160°C.
Liuos, jossa oli 25 g oksiimia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin annoksittain suspensioon, jossa oli 5 g platina-oksidia suspendoituna 150 ml:aan 2-norm. suolahappoa, ja seosta hydrattiin ilmakehän paineessa kaksi päivää. Kata-30 lyytti suodatettiin pois, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 150 mlraan etanolia. Käsiteltäessä 500 ml:n kanssa etyylieetteriä, saostui DL-2-amino-3,3-dimetyyli-4-hydroksivoihappolaktoni-hydrokloridia, 22 g, joka kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta, sp. 35 208-212°C.
75 77044 B. Di-suojattu dipeptidiaxnidi
Esimerkin 5 osan B mukaisessa menetelmässä käytettiin osassa A saatua aminolaktoni-hydrokloridia, 1,65 g (0,010 mol), 10 ml:ssa metyleenikloridia ja ekvimoolimää-5 rin trietyyliamiinia, jolloin saatiin 2,38 g yhdistettä
O
C^Hj-C^OCOCi^CH-CONHCH (CH^) CONH-^ ? tarttuisena kiinteänä ai-NHC0oCH„CcHc 10 2 2 6 5 ch3 ch3 neena, 0,26 (TLC, etyyliasetaatti/heksaani, til.suhde 7:3, fosfomolybdeenihappo-suihke).
C. Edellä osassa B saatu tuote, 2,38 g, liuotettiin 200 ml:aan metanolia, lisättiin 0,2 g 5-%:ista Pd/C- 15 katalyyttiä, seosta hydrattiin ja tuote eristettiin esimerkin 5 osassa C selostetulla tavalla, jolloin saatiin 1,3 g väritöntä kiinteää ainetta, joka pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin, sp. 120-130°C (hajoten), 0,18. Massa-spektri ja 1H-NMR-arvot olivat otsikon yhdisteen struktuu-20 rin mukaiset.
Makeus: 110 x sakkaroosin makeus.
Esimerkki 26
Massaspektriarvot saatiin seuraavista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä sijoittamalla kiinteä näyte DS-50 25 Mass Spectrometer-laitteeseen ja molekyyli-ionin tarkka massa mitattiin kussakin tapauksessa yhdisteiden alkuaine- kokoomuksen määrittämiseksi. Molekyyli-ioni oli kaikkien + yhdisteiden osalta kussakin tapauksessa (M + H) pikemminkin kuin M+-ioni. Pilkkoutumisrakenteet olivat kussakin ta-30 pauksessa samanlaiset. Kohdalla ± 100 amu ei ollut mitään identifioimattomia molekyyli-ionin huippuja, mikä on osoituksena kemiallisesta puhtaudesta.
76 7 7 0 4 4 CH2CHCONHCHCONHR HOOC NH2 CH3 (L-Asp D-ala (I, Ra = CH3) (M + H) +
Esim. R Laskettu Saatu Alkuainekoos- tumus 5 —^ 298,177 298,176 ci4H24N3°4
'nJ
6 //C(CH3)3 314,208 314,211 ci5H28N3°4 9 (sivu /PH(CH3)2 302,208 302,209 ci4H28N3°4 52) 1. yh- Vu ipH j diste CH(CH3)2 CHd 9 (sivu \ 314,208 314,208 ^15^28^3^4
49) 4. yh- > J
diste C^H3 9 (sivu 3 330,203 330,202 ci5H28N3°5
51 7. yh- (^1 diste) — O
CIf3VCH3
16 /CH3 332,164 332,165 ci4H26N3°4S
ϊ c!F"s 14 C^3 77044 77
Esimerkki 27
Hiilihapotettu Cola-juoma
Hiilihapotettua Cola-juomaa valmistettiin alla esitetyn koostumuksen mukaisesti. Saadun juoman makeusintensi-5 teetin arvioitiin olevan verrattavissa kontrollijuoman ma-keusintensiteettiin, joka sisälsi 11 % sakkaroosia.
Aineosa Paino-%
Kofeiini (l-%:inen vesiliuos) 0,700 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(cis,trans-2,6-10 dimetyylisykloheksyyli)amidi (10-%:inen vesiliuos 0,180
Cola-aromikonsentraatti 0,080
Fosforihappo (50-%:inen vesiliuos) 0,040
Sitruunahappo (50-%:inen vesiliuos) 0,066 15 Natriumsitraatti (25-l:inen vesiliuos) 0,210
Karamelliväri (25-%:inen vesiliuos) 0,370
Sitruunaöljyuute 0,012
Limettiöljyuute 0,021
Hiilihapotettu vesi (3,5 tilavuusosaa 20 hiilidioksidia) g.s.
100,00
Korvaamalla L-aspartyyli-D-alaniini-N-(cis,trans- 2,6-dimetyylisykloheksyyli)amidi edellä esitetyssä koostumuksessa 0,22 %:lla 10-%:ista L-aspartyyli-D-2-aminovoihap-25 po-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin vesiliuosta tai 1,10 %:lla 10-%:ista L-aspartyyli-D-valiini-N-(disyklopropyylikarbinyyli) amidin vesiliuosta, saadaan laadultaan samanlaisia hiilihapotettuja Cola-juomia.
Esimerkki Z8 30 Ruokavalio-opillinen kova makeinen
Kovaa makeista valmistetaan seuraavan koostumuksen ja menetelmän mukaisesti: 35 78 7 7 0 4 4
Aineosat Grammaa L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyyli-karbinyyli)amidi 0,35
Vesi 4,00 5 FD ja C Red #40 (10-%:inen vesiliuos) 0,30
Kirsikkamauste 0,60
Sitruunahappo 6,00
Polydekstroosi+ 420,00
Vesi 180,00 10 Liuota makeutusaine pienessä dekantterilasissa ve teen, lisää väriaine, mauste ja sitruunahappo ja sekoita hyvin liukenemisen edistämiseksi. Yhdistä eri dekantterilasissa polydekstroosi ja vesi. Sekoita lämmittämällä 140°C:seen ja anna sitten jäähtyä 120-125°C:seen. Lisää 15 muut pienessä dekantterissa olevat aineosat ja sekoita tai vatkaa perusteellisesti. Siirrä massa öljytylle marmo-rilevylle ja anna jäähtyä 75-80°C:seen. Uuta massa öljypin-noitetun painotelan läpi.
Käyttämällä makeutusaineena L-aspartyyli-D-alaniini-20 N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin asemesta 0,42 g L-aspartyyli-D-alaniini-N- (2,2,4,4-tetrametyyli-l,1-dioksotio-etan-3-yyli)amidia tai 0,93 g L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-3-pentyyli)amidia, saadaan samanlaisia tuloksia.
25 +u.S. 3 766 165.
Esimerkki 29
Hyytelöistä jälkiruokaa valmistetaan seuraavan koostumuksen ja menetelmän mukaisesti.
Aineosat Grammaa 30 Gelatin 225 Bloom 7,522
Sitruunahappo 1,848
Natriumsitraatti 1,296
Mansikkamauste 0,298 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyyli-35 karbinyyli)amidi 0,036
Kiehuva vesi 240,000
Kylmä vesi 240,000 491,000 /9 77044
Sekoita keskenään ensimmäiset viisi aineosaa, lisää seos kiehuvaan veteen ja sekoita, kunnes liukeneminen on tapahtunut täydellisesti. Lisää kylmä vesi ja sekoita ripeästi. Siirrä seos tarjoilukulhoihin ja pidä jääkaapissa, 5 kunnes hyytyminen on tapahtunut.
Esimerkki 30 Vähäkalorisia pöytämakeutusaineita valmistetaan seu-raavien formulaatioiden mukaisesti: A. Jauheen muodossa olevaa makeutusainetta valmis- 10 tetaan sekoittamalla keskenään seuraavat aineosat.
Aineosat Paino-% L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyy-li-tioetan-3-yyli)amidi 0,18
Kiteinen sorbitoli 49,76 15 Dekstriini (dekstroosi-ekvivalentti 10) 50,00
Mononatriumglutamaatti 0,02
Glukoni-delta-laktoni 0,02
Natriumsitraatti 0,02 100,00 20 yksi gramma saatua seosta vastaa makeudeltaan noin kolmea grammaa sakkaroosia.
B. Nesteen muodossa olevaa pöytämakeutusainetta valmistetaan seuraavasti.
Aineosat Paino-% 25 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikar- binyyli)amidi 0,10
Vesi 99,80
Natriumbentsoaatti 0,10 100,00 30 Yksi gramma saatua liuosta vastaa makeudeltaan noin 1,2 grammaa kiteistä sakkaroosia.
Kun edellä osassa A käytettynä kaavan (I) mukaisena makeutusaineena on 0,59 g L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidin ja natriumsakkariinin 35 seosta 1:4, saadaan vastaavia tuloksia. Samalla tavalla, kun edellä osassa B käytetty L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli)amidi korvataan 0,20 g :11a so 7 7044 saman yhdisteen ja natriumsakkariinin seosta (painosuhde 1:6), saadaan vastaavaa nestemäistä pöytämakeutusainetta. Esimerkki 31 Pakastettu jälkiruoka 5 Sokeritonta vanilja-pakastejälkiruokaa valmistetaan tavallista menettelytapaa noudattaen seuraavan formulaa-tion mukaisesti.
Aineosat Paino-%
Kuohukerma (35 % voirasvaa) 23,00 10 Rasvattoman maidon kiinteää ainesta 10,50
Mono- ja diglyseridi-emulgaattori 0,25 +
Polydekstroosi 11,20
Vesi 54,51 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,6,6-tetra-15 metyylisykloheksyyli)amidi 0,04
Gelatiini (225 Bloom) 0,50 100,00 +U.S. 3 766 165
Esimerkki 32 20 Säilötyt päärynät
Tuoreet päärynät pestään, kuoritaan, poistetaan siemenkodat, leikataan palasiksi ja upotetaan vesiliuokseen, jossa on 0,05 paino-% askorbiinihappoa. Hedelmä-leikkeet sullotaan kierrekantisiin astioihin ja astiat 25 täytetään siirapilla, joka sisältää seuraavat aineosat: Aineosat Paino-%
Sorbitoli 25,000 L-aspartyyli-D-alaniini-N-disyklopropyy-likarbinyyli)amidi 0,025 50 Sitruunahappo 0,125
Vesi q.s.
100,000
Astioiden kannet suljetaan löysästi ja astiat pannaan autoklaaviin, jossa on kuumaa vettä ja käsittelyä jatke-35 taan 100°C:ssa 45 minuuttia. Astiat otetaan pois, suljetaan heti tiivistämällä kannet ja annetaan jäähtyä.
β1 77044
Esimerkki 33
Jauhemainen virvoitusjuomakonsentraatti Aineosat Paino-%
Sitruunahappo 31,78 5 Natriumsitraatti 5,08
Mansikkamauste 57,72
Mansikka FD- ja C-väri 0,54 L-aspartyyli-D-alaniini-N-/^-)fenkyyli/amidi 2,44
Karboksimetyyliselluloosa 2,44 10 100,00
Yhdistä kaikki aineosat sekoittimissa ja sekoita, kunnes seos on homogeeninen. Käyttöä varten 1,73 g jauhemaista virvoitusjuomakonsentraattia liuotetaan neljään nesteunssiin (118 ml) vettä.
15 Esimerkki 34
Paistettu kakku
Erittäin miellyttävää vaniljakakkua valmistettiin käyttämällä seuraavaa reseptiä:
Aineosat Grammaa 20 Emulgoitu leipomiseen käytettävä rasva 16,09
Vesi 20,83
Munat 23,00
Natriumvetykarbonaatti 1,10
Vaniljauute, kerran sekoitettu 0,28 25 Glukoni-delta-laktoni 1,75
Polydekstroosi , 70-%:inen vesiliuos 80,00
Rasvaton kuivamaito 2,50
Kakkuj auho 56,20
Kokomaitojauho 0,80 30 Vehnätärkkelys 1,40 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyyli-karbinyyli)amidi 0,05 204,00
Yhdistä rasvaton kuivamaito, kokomaitojauho, poly-35 dekstroosiliuos ja emulgoitu leipomiseen käytettävä rasva. Sekoita pienellä nopeudella, kunnes seos on kermamainen ja homogeeninen (noin kolme minuuttia), lisää munat ja 82 7 70 4 4 vatkaa, kunnes on saatu muodostetuksi homogeeninen, kerma-mainen seos. Liuota makeutusaine veteen, lisää liuos kerma-maiseen homogenisaattiin ja sekoita 2-3 minuuttia. Lisää jäljellä olevat aineosat ja sekoita, kunnes seos on kerma-5 mainen ja homogeeninen (3-5 minuuttia). Pane 120 g taikinaa pieneen edeltäkäsin voideltuun pannuun ja paista 176°C:ssa 30 minuuttia.
Esimerkki 35
Synergistisiä L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklo-10 propyylikarbinyyli)amidin /1, Ra = CH^, R = CH(A)J ia sakkariinin seoksia
Valmistettiin yhdisteen /1, Ra = CH^, R = CHiA)^ ja natriumsakkariinin seoksia ja arvosteltiin maun hyväksyttävyys ja makeuden intensiteetti sakkaroosin vesiliuos-15 standardeihin vertaamalla. Seosten teoreettisen makeuden laskemiseen käytettiin natriumsakkariinin ja yhdisteen fl, Ra = CH^, R = 0Η(Δ)2?> 3onka makeudet olivat 300 ja vastaavasti 1 200 x sakkaroosin makeus, makeutustehoteki-jöitä. Makupaneli suoritti sarjan arviointeja vertaamalla 20 koeseosten vesiliuoksia sakkaroosi-liuoksiin, joiden pitoisuus oli 6-12 % (paino/tilavuus) ja 0,033-%:iseen nat-riumsakkariini-liuokseen. Tulokset ovat alla olevassa taulukossa .
77044 S3 -—-:--r
Seos, paino-osia ----Makeutusteho x sak- [I, Ra=CH3 karoosin makeus-yhteis- R=CH(/\) ] Natrium- (T) Teo- (A) To- vaiku- Maun ^ sakkariini reettinen dellinen tus % laatu_ > Γ~ Ϊ 750 1000 33 puhdas, 5 makea, ei kitkerä 1:2 600 800 33 sama 1 : 4 480 600 33 sama ln 1:6 430 575 33 makea, juuri iU ja juuri navaitt. kitkerä 1 : 8 400 530 33 makea, lievästi kitkerä 1 : 9 390 500 33 sama 15 1 : 10 381 475 25 makea, lievonkoh-talaisen kitkerä, metallin maku 20 --------------------------
Yhteisvaikutus-% laskettiin seuraavasta kaavasta
Yhteisvaikutus-% = x 100 25 jossa kaavassa A on todellinen makeus, joka on määritetty ottamalla makupanelin tulosten keskiarvo ja T on teoreettinen makeus, joka on määritetty paino-osina seosten koostu-30 muksesta, esim. seoksen 1:4 osalta teoreettinen makeus on (1/5 x 1 200) + (4/5 x 300) = 480.
Tuloksista nähdään, että seosten 1:1 - 1:9 yhteydessä makeutusteho lisääntyy odottamattoman paljon, 33 %, ja yhteisvaikutus on jonkin verran vähäisempi seoksen 1:10 35 osalta. Lisäksi sakkariinin hyvin tunnettu kitkerä jälkimaku peittyy täydellisesti seoksina 1:1 - 1:4 ja kitkeryys peit- 84 77044 tyy tehokkaasti jopa sellaisissakin seoksissa, joissa on yksi osa L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbin-yyli)amidia ja 9 osaa natriumsakkariinia.
Toistettaessa edellä esitetty menettely, käyttämällä 5 kuitenkin keksinnön mukaisena yhdisteenä kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Ra on metyyli ja R on 10 (CH3>2 (9^3 ^ 2 -<Ss tai "<:Y'S02 (ch3)2 (ch3)2 15 saadaan samanlaisia tuloksia.
Esimerkki 36
Kolme erää hiilihapotettuja Cola-juomia valmistettiin muuten esimerkin 27 mukaisella menetelmällä, mutta 20 makeutusaineena käytettiin erässä A 0,020 g l:6-seosta /1, Ra = CH^, R = CH (Δ) .^//r^tiriviinsakkariini, erässä B käytettiin 12 g sakkaroosia ja erässä C käytettiin 0,3412 g l:10-seosta sakkariini/syklamaatti. /1, Ra = CH^, R = CH(Δ)2//natriumsakkariini-seoksen osalta käytetty makeutus-25 teho oli esimerkissä 35 määritetty, so. 575 x sakkaroosin makeus. Makupaneli arvioi näiden kolmen juoman nautitta-vuudet käyttämällä yhdeksän pisteen arviointiasteikkoa , tulosten ollessa seuraavat.
Juoma Nautittavuuspisteiden 30 keskiarvo_ A 7,1 B 8,0 C 6,7 +1 = erittäin epämiellyttävä, 35 5 = ei miellyttävä eikä epämiellyttävä, 9 = erittäin miellyttävä 85 7 7 0 4 4
Samoin käytettäessä samoja kolmea makeutusainetta samalla tavalla hiilihapotetussa sitruuna-1imetti-juomassa, pika-kaakaovanukkaassa, makeisissa, rypälehyytelössä, ap-pelsiinimausteisessa hyytelössä, sitkeissä karamelleissa, 5 purukumissa tai vaniljakakku-resepteissä, saatiin näihin verrattavia tuloksia.
Esimerkki 37 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyy-li)amidin natriumsuola 10 Liuokseen, jossa on 3 g (0,01 mol) L-aspartyyli-D- alaniini-N- (disyklopropyylikarbinyyli) amidia 100 ml:ssa etanolia, lisätään 2 ml 5-norm. natriumhydroksidia. Saatua seosta sekoitetaan 10 minuuttia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan sitten kuiviin vakuumissa. Jäännös tritu-15 roidaan vedettömän etanolin kanssa, suodatetaan ja kuivataan ilmassa.
Kun edellä käytetty natriumhydroksidi korvataan ek-vivalenttimäärällä kaliumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, magnesiumhydroksidia tai ammoniumhydroksidia, samalla ta-20 valla muodostuu vastaavia kalium-, kalsium-, magnesium- ja ammoniumsuoloja.
Muut kaavan (I) mukaiset L-aspartyyli-aminohappo-di-peptidiamiditkin muutetaan edellä selostetulla tavalla karboksylaattisuoloiksi.
25 Esimerkki 38
Happoadditiosuolat
Kaavan (I) mukainen L-aspartyyli-D-aminohappo-di-peptidiamidi lietetään pieneen määrään vettä ja lisätään ekvivalenttimäärin happoja, kuten suolahappoa, fosforihap-30 poa, rikkihappoa, etikkahappoa, maleiinihappoa, fumaari-happoa, maitohappoa, viinihappoa, sitruunahappoa, glukoni-happoa tai sokerihappoa. Saatua seosta sekoitetaan 15-30 minuuttia ja haihdutetaan sitten kuiviin tai saostetaan lisäämällä lisäliuotinta, kuten metanolia tai etanolia.
35 86 7 7 0 4 4
Esimerkki 39
Keksinnön mukaisten L-aspartyyli-D-alaniini-amidi-esimerkkiyhdisteiden toisiinsa verrattava stabilisuus määritettiin pH-arvon 7 ja pH-arvon 3 osalta 0,01-molaarises-5 sa fosfaattipuskurissa 90°C:ssa. Muuttumattoman makeutus-aineen konsentraatio määritettiin 24 tunnin välein suur-painenestekromatografiaa käyttäen 10 cm:n Lichrosorb+^ Cig-kolonnissa 0,01-molaarisen airanoniumasetaatin, jossa oli 15 tilavuus-% metanolia, nopeuden ollessa 1 ml/min. Puo- 10 liintumisajat 90°C:ssa, laskettuna kunkin kaavan (I) mukaisen yhdisteen osalta pH 7:ssä ja pH 3:ssa, on esitetty alla olevassa taulukossa.
15
Yhdiste, jonka kaava on Puoliintumisaika 90°C:ssa, (If Ra = CHg) tunteja R pH 7 pH 3 20 (CH^Clf^:h(CH3) 2 54.6 21.2 :(CH3) 3 51.5 20.2 CH3rVCH3 49,3 19,6 25 CH^LTCH, 30 Samalla tavalla, mutta erilaisissa muissa lämpöti loissa saatujen arvojen perusteella keksinnön mukaisten yhdisteiden puoliintumisajan huoneen lämpötilassa arvioidaan olevan näiden pH-arvojen vallitessa 10 vuotta tai pitemmän .
Rekisteröity tavaramerkki X) 35 87 77044
Esimerkki 40 2-alkyyli- ja 2,6-dialkyylisykloheksvvliamiineia
Liuokseen, jossa oli 25 g 2,6-di-isopropyylianilii-nia 250 ml:ssa etanolia ja 250 mlrssa vettä, lisättiin 5 10 g kuivaa 5-%:ista ruteeni-hiili-katalyyttiä. Seosta hydrattiin autoklaavissa 100°C:ssa 1 000 psi:n paineessa (70,4 kg/cm ), kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin liuottimen poistamiseksi kuiviin. Jäännös tislattiin vakuumissa, 10 jolloin saatiin 11,2 g 2,6-di-isopropyylisykloheksyyliamii-nia cis,trans- ja trans,trans-isomeerien seoksena, kp. 122-124°C/22 mm.
Käyttämällä lähtöaineena sopivaa 2-alkyylianiliinia tai 2,6-dialkyylianiliinia ja hydraamalla edellä esitetyl-15 lä menetelmällä, saadaan myös seuraavia sykloheksyyliamii-neja.
2-metyyli-6-etyylisykloheksyyliamiini, kp. 82-87°C/ 19 mm (saanto 50 %) ; 2-metyyli-6-isopropyylisykloheksyyliamiini, kp.
20 86°C/14 mm (saanto 45 %); 2-n-butyylisykloheksyyliamiini; 2-etyyli-6-n-butyylisykloheksyyliamiini; 2-metyyli-6-t-butyylisykloheksyyliamiini; 2-t-butyylisykloheksyyliamiini; 25 2,6-dimetyylisykloheksyyliamiini; trans-2-etyylisykloheksyyliamiini, kp. 77-78°C (23 mm); 2,6-dietyylisykloheksyyliamiini, kp. 96°C (17 mm); trans-2-isopropyylisykloheksyyliamiini; 30 2-isobutyylisykloheksyyliamiini; 2-metyyli-6-n-butyylisykloheksyyliamiini.
Esimerkki 41 2-t-butyylisykloheksyyliamiini i. 2-t-butyylisykloheksanoni 35 Liuos, jossa oli 31,25 g (0,20 mol) t-butyylisyklo- heksanolia 80 ml:ssa etyylieetteriä, jäähdytettiin 10°C:seen. Tähän lisättiin tiputtamalla sekoittaen liuos, jossa oli 88 7 70 4 4 21,0 g (0,07 mol) natriumdikromaatti-dihydraattia ja 15,75 ml (0,30 mol) väkevää rikkihappoa 100 mltssa vettä pitämällä reaktioseoksen lämpötila 25°C:n alapuolella. Seos lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan, sekoitettiin kaksi tuntia, 5 kaadettiin jää-vesi-seokseen, eetterikerros erotettiin, ve-sifaasi uutettiin uudelleen eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatilla ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla eetteri pois, saatiin 30,6 g (99 %) haluttua ketonia.
10 ii. Ketonin Leuckart-pelkistys
Seosta, jossa oli 2-t-butyylisykloheksanonia 30,6 g (0,20 mol), formamidia 50 ml (1,2 mol) ja muurahaishappoa (10 ml) lämmitettiin kiehuttaen poistamalla reaktiossa muodostunutta vettä sen muodostuessa ja palauttamalla ket-15 oni reaktioastiaan. Tarvittaessa lisättiin muurahaishappoa (10 ml) estämään ammoniumkarbonaatin saostuminen jäähdyttä-jään. Neljän tunnin kuluttua reaktioseoksen lämpötila oli kohonnut 197°C:seen ja tislaaminen lopetettiin. Seos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (50 ml) ja uutettiin etyy-20 liasetaatilla (75 ml). Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin, lisättiin väkevää suolahappoa (50 ml 100 kohden jäännöstä) . Seosta kiehutettiin yön ajan, jäähdytettiin ja pestiin 50 ml :11a etyylieetteriä. Vesifaasin pH säädettiin arvoon 11 natriumhydroksidilla, jäähdytettiin, uutettiin 25 eetterillä (2 x 40 ml) ja uutteet kuivattiin natriumhydr-oksidi-pallosten päällä. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös tislattiin 10 cm:n kolonnin läpi, jolloin saatiin 21,93 g otsikon amiinia (72 %), kp. 86-88°C (21 mm), cis-ja trans-isomeerien seoksena.
30 iii. dl-fenkoni ja 1-fenkoni pelkistetään vastaa viksi fenkyyliamiineiksi käyttämällä edellä osassa ii esitettyä Leuckart-pelkistysmenetelmää. (-)-fenkyyliamiinia saadaan vedenvalkeana nesteenä, kp. 55-60°C (6 mm), /a/D -21,9° 30 %:n saannoin.
35 89 77044
Esimerkki 42
Alkyylisykloalkvvlikarbinvvliamiineia ia disvkloalkvv-likarbinyyliamiineia i. Seokseen, jossa on 118,5 g (1,0 mol) syklobutyy-5 likarbonyylikloridia ja 99 g (1,0 mol) kuprokloridia 1 000 mlrssa kuivaa eetteriä, lisätään typpi-atmosfäärin suojaamana tiputtamalla 478 ml (1,0 mol) 2-mol. t-butyyli-magnesiumkloridia, jossa on samaa liuotinta. Lisääminen suoritetaan -5...-15°C:ssa. Saatu seos kaadetaan 500 ml:aan 10 3-mol. suolahappoa ja 700 g:aan jäitä, orgaaninen kerros erotetaan ja pestään peräkkäin vedellä, natriumvetykarbo-naattiliuoksella, suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04). Kuivattu eetteriuute haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös tislataan, jolloin saadaan t-butyylisyklobutyyliketonia. 15 ii. Ketoni, 105 g (0,75 mol), sekoitetaan hydroksyy- liamiini-hydrokloridin, 38,3 g (1,16 mol) ja natriumase-taatin, 123 g (1,50 mol), kanssa niin riittävässä määrässä vettä, että liukeneminen tapahtuu, lämmitetään vesihauteella tunnin ajan, jäähdytetään ja seoksen pH säädetään nat-20 riumhydroksidiliuoksella arvoon 7,5. Kun seos on uutettu eetterillä, uutteet kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan oksiimia. Oksiimi liuotetaan vedettömään etanoliin (noin 2 1 moolia kohden oksiimia) ja liuosta lämmitetään kiehuttaen. Lisätään annoksittain natrium-25 metallia ( noin 10 moolia yhtä oksiimi-moolia kohden) sellaisella nopeudella, että se riittää pitämään seoksen kiehuvana. Kun kaikki natrium on lisätty, saatu seos jäähdytetään ja lisätään 200 ml etanolia ja sen jälkeen 300 ml vettä. Seos tehdään happameksi suolahapolla, haihdutetaan 30 etanolin poistamiseksi ja jäännös tehdään alkaliseksi (pH 12-13) 10-mol. natriumhydroksidilla. Alkalinen seos uutetaan useaan kertaan eetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivataan (MgSO^). Kuivattujen uutteiden läpi johdetaan kuivaa kloorivetyä, kunnes saostuminen on päättynyt. Saostu-35 nut hydrokloridisuola kootaan talteen suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan ilmassa. Suola muutetaan vapaaksi emäkseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, uute- 90 77044 taan etyylieetterillä ja uutteet haihdutetaan kuiviin. Tuote, t-butyylisyklobutyylikarbinyyliamiini, on sopivan puhdasta käytettäväksi keksinnön amidien valmistamiseksi, mutta voidaan haluttaessa puhdistaa edelleen esim. tislaa-5 maila tai kromatografoimalla kolonnissa.
iii. Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä syklobutyylikarbonyylikloridin ja t-butyylimagnesiumklo-ridin asemasta sopivaa happohaloidia ja Grignard-reagens-sia, samalla tavalla saadaan seuraavia amiineja.
10 2,2-dimetyyli-3-aminopentaani, kp. 123-126°C, ilma kehän paineessa; 2,2,4-trimetyyli-3-aminopentaani, kp. 149-150°C, ilmakehän paineessa.
9i 77044 5 (ch2)m m r^_
0 H H H
0 CH3 H H
ίο o ch3 ch3 H
0 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2
0 CH3 il_'C4H7 H
o (ch3)2ch (ch3)2ch H
0 Ch3 CH3 C(CH3)3
15 1 CH3CH2 CH3.CH2 H
1 -_C3H7 H h
1 ch3 ch3 H
1 CH3 H~C4H7 H
1 n-C3H7 _n - (2 3 H 7 H
20 1 CH3CH2 (CH3)3C H
2 CH3 CH3 CH3*
2 CH3CH2 H H
2 CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2
2 CH3 H H
25 2 ch3 ch3 H
2 ii"C3H7 (CH3)2CH H
2 CH3CH2 n-C4H7 H
3 CH3 CH3 CK3 3 --C3H7 h h
30 3 CH3 CH3 H
4 CH3 h H
4 CH3 CH3 CH3
4 CH3CH2 CH3CH2 H
35 xKp. 80-90°C (21 mm) 92 7 7 0 4 4
Esimerkki 43 trans-2-etyylisyklopentyyljämiini i. 2-etyylisyklopentanoni 5,0 g natrium-metallia liuotettiin kolmikaulaisessa 5 pullossa 250 ml:aan kuivaa etanolia ja lisättiin 31,24 g (0,20 mol) 2-karboetoksisyklopentanonia. Saatuun keltaiseen liuokseen lisättiin tiputtamalla 18,4 ml (0,23 mol) etyylijodidia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 250 ml suolaliuosta 10 ja 50 ml vettä ja seos uutettiin etyylieetterillä (2 x 100 ml) . Kuivauksen (MgSC>4) ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 36,5 g (99 %) 2-etyyli-2-karboetoksisyklo-pentanonia.
Tämä dekarboksyloitiin lämmittämällä kiehuttaen seok-15 sen kanssa, jossa oli 200 ml väkevää suolahappoa ja 100 ml vettä. Neljän tunnin kiehuttamisen jälkeen hiilidioksidin kehittyminen oli lakannut. Seos jäähdytettiin, kyllästettiin natriumkloridilla, uutettiin etyylieetterillä, uutteet kuivattiin (MgS04) ja eetteri haihdutettiin pois. Jäännös 20 tislattiin, jolloin saatiin 12,62 g (56 %) 2-etyylisyklo-pentanonia, kp. 97-98°C (100 mm).
ii. Edellä saatu tuote muutettiin trans-2-etyylisyk-lopentyyliamiiniksi esimerkin 42 osan ii menetelmällä, kp. 150-151°C, 35 %:n saannoin. Tuotteen identtisyys varmennet- 25 tiin ^H-NMR-spektrinsä perusteella.
Käyttämällä edellä esitetyssä menetelmässä sopivaa 2-karbetoksisykloalkanonia tai vastaavaa heterosyklistä ketonia (valmistettu syklisoimalla tunnetulla Dieckmann'in menetelmällä sopivaa dikarboksylaatti-esteriä, ks. esim.
30 H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", W.A. Benjamin, Menlo Park, Cal., 1972, s. 740) ja etyylijodidin asemesta sopivaa alkyylihaloidia, samalla tavalla valmistetaan seu-raavia kaavan RNH2 mukaisia amiineja.
93 77044 < jossa R on : m 5 1 ch3 X c2h5 2 —-C4H9 2 CH3 2 lea-<24H„ 10 4 CHj 4 3 ^4¾
jossa R on \^(CH3)n^X
15 * ϋ 2 *3
Olo 2-CH3 O 1 0 4“CH3 0 1 0 2-t-C.Hö 0 0 2 2-Ch/ 3 002 4-CH3 O 02 4-sec-C,Hn 0 0 2 2-_i-C3H7 003 2-CH3 25 003 4-CH3 012 3-CH3 O 1 2 5-CH3 0 1 2 5-t-C4H9 ° 1 2 3-t-C4H9
SOI 2-CH
30 3 SOI 4-CH3 S 1 1 i-C3H7 S°2 1 1 t-C4H9 S 0 2 2-CH3 35 S 0 3 2-CH3 S 0 .3 4-CH3 94 77044
Esimerkki 44
Trans-2-isopropyylisyklopentyyljämiini i. 2-isopropyylisyklopentanoni
Liuokseen, jossa oli 10 g natrium-metallia 670 mlrssa 5 etanolia, lisättiin tiputtamalla seos, jossa oli 100 g (1,19 mol) syklopentanonia ja 60 g (1,03 mol) asetonia ja saatua seosta kiehutettiin 1,5 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jäännös liuotettiin eetteriin, liuos pestiin 3-mol. suolahapolla (5 x 200 ml), 5-%:isella nat-10 riumvetykarbonaatilla (3 x 200 ml), suolaliuoksella (1 x 200 ml) ja kuivattiin (MgSO^). Eetteri haihdutettiin pois lievästi lämmittäen, jolloin saatiin 97 g tummaa nestettä, joka tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 55 g 2-isopro-pylideenisyklopentanonia, kp. 96-100° (2,7 mm).
15 Seokseen, jossa oli 12,75 g edellä saatua tuotetta 250 ml:ssa metanolia, lisättiin 2,0 g 5-%:ista palladium- hiili-katalyyttiä ja seosta hydrattiin 50 psi:n paineessa 2 (3,5 kg/cm ). Tunnin kuluttua vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti poistettiin ja liuotin haihdutettiin pois 20 vakuumissa, jolloin saatiin 12,75 g väritöntä nestettä. Tämä tislattiin, jolloin saatiin 9,64 g 2-isopropyylisyklo-pentanonia, kp. 74-76°C (20 mm).
Pelkistämällä 2-isopropyylisyklopentanonia esimerkin 42 osan ii menetelmällä, saatiin vastaavaa amiinia, 25 kp. 167° (i.k.), 31 %:n saannoin.
Esimerkki 45 2,2-dimetyyli-3-aminobutaani 500 ml:n pulloon pantiin 10,0 g (0,10 mol) 2,2-di-metyyli-3-butanonia, 250 ml metanolia, 76,94 g (1,0 mol) 30 ammoniumasetaattia ja 4,37 g (0,07 mol) natriumsyaaniboori-hydridiä, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. pH säädettiin arvoon 2,0 väkevällä suolahapolla ja metanoli poistettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin 500 ml:aan vettä ja pestiin kolmella 35 100 ml:n erällä eetteriä. Vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 13 10-mol. natriumhydroksidilla ja seos uutettiin kolme kertaa 100 ml:n eetterierillä. Uutteet yhdistettiin, kui- 95 77044 vattiin vedettömällä MgSO^:lla, suodatettiin ja tislattiin. Amiini (2,4 g) tislautui 102-103°C:ssa ilmakehän paineessa.
Raseeminen amiini erotettiin Polarimetric Control -menetelmällä, jota ovat selostaneet Bruck ym., J. Chem.
5 Soc., 921 (1956), käyttämällä amiinivetytartraatteja ja kiteyttämällä seoksesta metanoli/vesi (til.suhde 70:30), jolloin saatiin oikealle kiertävää amiinia, jonka puhtaus oli 93 i 4 % ja vasemmalle kiertävää amiinia, jonka puhtaus oli 80 ± 4 %.
10 Käytettäessä edellä esitetyssä menetelmässä 2,2-di- metyyli-3-butanonin asemesta ekvivalenttimäärin 2,2-dimet-yyli-3-pentanonia, saadaan 2,2-dimetyyli-3-aminopentaania ja se hajotetaan enantiomeereikseen.
Valmistus A
15 L-aspartiinihappo-N-tiokarboksianhydridi A. L-aspartiinihappoa (582 g, 4,29 mol) lisättiin vähitellen sekoittaen 350,9 g:aan (8,58 mol) 50-%:ista nat-riumhydroksidiliuosta 0°C:ssa. Sitten lisättiin mahdollisimman nopeasti metyylimetyyliksantaattia (550 g, 4,51 mol) 20 405 ml:ssa metanolia. Seosta lämmitettiin 45°C:ssa 1,5 tun tia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja pestiin kahdella metyleenikloridi-erällä. Metyleenikloridi-pesunesteet hävitettiin ja vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla 0°C:ssa. Liuos uutettiin kolmella etyyliasetaatti-25 erällä ja yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka kiteytyi lisättäessä etyleenidikloridia ja n-heksaa-nia. N-metoksi-tiokarbonyyli-L-aspartiinihappo koottiin tal-30 teen suodattamalla, pestiin tuoreella n-heksaanilla ja kuivattiin (420 g, 47 %). Sp. 128-130°C; 1H-NMR (DMSO-dg), (delta) 2,73 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,43 (dt, 1H, J = 6 Hz, 8 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8 Hz); infrapuna-spektri (KBr) 1715, 1515 cm 35 B. N-metoksitiokarbonyyli-L-aspartiinihappo (207,0 g, 1,00 mol) liuotettiin 1200 ml:aan etyyliasetaattia 0°C:ssa ja yhtenä eränä lisättiin fosforitribromidia (47 ml, 0,50 96 77044 mol). Jäähdytyshaude poistettiin ja lämpötilan annettiin kohota spontaanisesti 35°C:seen. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkä ajan kuluttua muodostui rakeista valkeaa sakkaa. Reaktioseos jäähdytettiin 0-5°C:seen, tuote koottiin 5 talteen suodattamalla, pestiin pienellä tilavuusmäärällä eetteriä ja kuivattiin. Analyyttisesti puhtaan L-aspartii-nihappo-N-tiokarboksianhydridin saanto oli 157,4 g (90 %).
Sp. 200-205°C (hajoten); /¾^5 = “109,5° (C - 1, THF) ; infrapunaspektri (KBr) 3225, 1739, 1724, 1653, 1399 cm 10 1H-NMR (DMSO-dg) ppm (delta) 2,83 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 9,23 (bs, 2H, wx); massaspektri (m/e) 175 (M+), 87, 60.
Valmistus B
2,2-dimetyylisykloheksyyliamiini 15 i. 2,2-dimetyylisykloheksanoni
Suspensioon, jossa oli 13,5 g (0,25 mol) natrium-metylaattia 500 ml:ssa etyylieetteriä, lisättiin 30,8 g (0,28 mol) 2-metyylisykloheksanonia ja 20,3 g (0,28 mol) etyyliformiaattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas-20 sa 12 tuntia, suodatettiin typpiatmosfäärin suojaamana, kiinteät aineet pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin va-kuumiuunissa 75°C:ssa. Kuivattu suodatinkakku jauhettiin huhmaressa petkeleellä hienoksi jauheeksi, jolloin saatiin 17,5 g (43 %) natrium-2-formyyli-6-metyylisykloheksanonia, 25 jota käytettiin seuraavassa vaiheessa.
Edellä saatu tuote, 17,5 g (0,11 mol) lisättiin seokseen, jossa oli 2,88 g (0,13 mol) natrium-hauleja, 500 ml kuivaa ammoniakkia ja noin 0,1 g ferrikloridia. Saatu harmaa suspensio jäähdytettiin -45°C:seen ja sekoitet-30 tiin tunnin ajan seoksen kiehumislämpötilassa. Tähän lisättiin 20,86 g(0,15 mol) metyylijodidia, seosta sekoitettiin kolme tuntia kiehuttaen ja annettiin haihtua lämmitettäessä yön aikana huoneen lämpötilaan. Jäännös suspendoi-tiin 300 mlraan etyylieetteriä, kiehutettiin ammoniakki-35 jäännösten poistamiseksi ja lisättiin vettä kiinteän aineksen liuottamiseksi. Eetterikerros uutettiin vedellä (3 x 100 ml), yhdistettyjä vesikerroksia käsiteltiin 6 g:n 97 77044 kanssa kiinteää natriumhydroksidia ja lämmitettiin ketonin tislaamiseksi vesihöyrytislauksena. Vesihöyrytisle uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja eetteri haihdutettiin pois, jolloin saatiin 2,0 g 5 2,2-dimetyylisykloheksanonia värittömänä nesteenä.
ii. Edellä saatu ketoni muutetaan oksiimiksi ja tämä pelkistetään natriumilla etanolissa esimerkin 42 osassa ii selostetulla tavalla, jolloin saadaan 3,1 g 2,2-dimetyyli-sykloheksyyliamiinia.
10 Edellä esitetyllä menetelmällä valmistetaan ja muu tetaan amiineiksi samalla tavalla seuraavia 2,2-disubsti-tuoituja ketoneja.
2.2- dimetyylisyklopentanoni 2.2- dietyylisyklopentanoni 15 2,2-di-n-propyylisyklopentanoni 2.2- dietyylisykloheksyyliamiini 3.3- dimetyylitiopen-4-oni 3.3- dimetyylioksiepan-4-oni 4.4- dimetyylioksiepan-5-oni.
20 Valmistus C
2,2,6,6-tetrametyylisykloheksyyliamiini i. 2,2,6,6-tetrametyylisykloheksanoni 50-%:inen natriumhydridin mineraaliöljysuspensio, 14,3 g (0,30 mol), suspendoitiin tetrahydrofuraaniin, nes-25 te dekantoitiin pois ja kiinteä aine suspendoitiin uudelleen ja dekantoitiin jälleen öljyn poistamiseksi. Sitten lisättiin 15 g (0,12 mol) 2,6-dimetyylisykloheksanonia ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla seos, jossa oli 11 g t-butanolia ja 20 ml tetrahydrofuraania (voimakasta vedyn 30 kehittymistä) ja saatua seosta kiehutettiin, kunnes vedyn kehittyminen oli päättynyt. Tähän lisättiin tiputtamalla 37,8 g (0,30 mol) metyylisulfaattia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia. Vedellä laimentamisen jälkeen uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin vedellä, kuivattiin 35 ja liuotin haihdutettiin pois 40°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, jolloin saatiin 17 g tetrametyyliketonia. Tämä tislattiin, jolloin saatiin 14,6 g tuotetta, kp. 62-64°C (15 mm).
98 7 7 0 4 4 ii. Edellä saatu 2,2,6,6-tetrametyylisykloheksanoni (8 g) muutettiin oksiimiksi ja tämä yhdiste pelkistettiin 47 osan ii. menetelmällä, jolloin saatiin 1,4 g haluttua amiinia värittömänä nesteenä, joka oli sopivan puhdasta 5 käytettäväksi väliyhdisteenä.
iii. 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentanoni
Lietteeseen, jossa oli 2,0 moolia natriumhydridiä (pesty öljyn poistamiseksi) tetrahydrofuraanissa, lisättiin nopeasti 190 ml (2,0 mol) metyylisulfaattia. Saman-10 aikaisesti lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 35,7 g (0,425 mol) syklopentanonia 50 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktio-seos lämpeni spontaanisesti kohtuullisesti kiehuvaksi ja vedyn kehittyminen oli voimakasta. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin yön ajan ympäristön lämpötilassa. Kun 15 seosta oli lämmitetty kiehuttaen vielä kaksi tuntia, lisättiin seos, jossa oli t-butanolia tetrahydrofuraanissa ja kiehuttamista jatkettiin kolme tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä, uutettiin etyylieetterillä, uutteet pestiin vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 20 MgSO^:lla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 48.2 g raakatuotetta. Tämä tislattiin, jolloin saatiin 24.2 g tetrametyyliketonia, kp. 63-68°C/40 mm.
Käytettäessä metyylisulfaattia syklopentanoniin nähden mooleina vähemmän, samalla menetelmällä saadaan 25 2-metyylisyklopentanonia, 2,5-dimetyylisyklopentanonia ja 2,2,5-trimetyylisyklopentanonia.
Käytettäessä edellä esitetyissä osan i. ja osan iii. menetelmissä sopivia lähtöaineita, samalla tavalla valmistetaan seuraavia ketona ja. Of-propyyli- ja OC-butyyliketone-30 ja valmistetaan käyttämällä esimerkiksi alkylointiaineena sopivaa alkyylibromidia.
2,2,6-trimetyylisykloheksanoni 2-etyylisyklopentanoni 2.2.4.4- tetrametyylisyklobutanoni 35 2-metyylisyklobutanoni 2,2-dimetyylisyklobutanoni 2.4- di-isopropyylisyklobutanoni 99 77044 2-t-butyylisyklopentanoni 2,2-dimetyyli-5-t-butyylisyklopentanoni 2.5- di-isopropyylisyklopentanoni 2-sek-butyylisyklopentanoni 5 2-isobutyylisykloheksanoni 2-inetyylisykloheptanoni 2- t-butyylisykloheptanoni 2.7- dimetyylisykloheptanoni 2.7- di-isopropyylisykloheptanoni 10 3,5-dimetyylitetrahydro-4H-pyran-4-oni 3.5- di-isopropyylitetrahydro-4H-pyran-4-oni 3.3.5.5- tetrametyylitetrahydro-4H-pyran-4-oni 3- metyyli-5-t-butyylitetrahydro-4H-pyran-4-oni 3.3.5.5- tetrametyylitetrahydro-4H-tiapyran-4-oni 15 3-isopropyylitetrahydro-4H-tiapyran-4-oni 3.5- di-isopropyylitetrahydro-4H-tiapyran-4-oni 3- t-butyylitetrahydro-4H-tiapyran-4-oni 2-inetyylitetrahydro-4H-tiapyran-3-oni 2.4- dimetyylitetrahydro-4H-tiapyran-3-oni 20 2-metyylitioepan-3-oni 4- metyylitioepan-3-oni 2.4- dietyylitioepan-3-oni 2.4- di-isopropyylitioepan-3-oni 3.5- dimetyylitioepan-4-oni 25 3,3,5,5-tetrametyylitioepan-4-oni 4-metyylitetrahydro-4H-pyran-3-oni 4-sek-butyylitetrahydro-4H-pyran-3-oni 2-isopropyylitetrahydro-4H-pyran-3-oni 2.4- di-isopropyylitetrahydro-4H-pyran-3-oni 30 2,4-dimetyylitetrahydro-4H-pyran-3-oni 2-metyylioksiepan-3-oni 4- metyylioksiepan-3-oni 2.4- metyylioksiepan-3-oni 2.2.4.4- tetrametyylioksiepan-3-oni 35 3-metyylioksiepan-4-oni 5- metyylioksiepan-4-oni 3,5-dimetyylloksiepan-4-oni 100 77044 3.3.5.5- tetrametyylioksiepan-4-oni 3.5- di-isopropyylioksiepan-4-oni 3-t-butyylioksiepan-4-oni, 5-t-butyylioksiepan-4-oni.
5 Edellä saadut ketonit muutetaan vastaaviksi amiineik si muuttamalla oksiimiksi ja pelkistämällä natriumilla etanolissa, kuten on selostettu esimerkissä 42 osassa ii. tai käyttämällä ketonin Leuckart-pelkistystä, kuten on selostettu esimerkin 41 osassa ii.
10 Valmistus D
2,4-dimetyyli-3-aminopentaani
Ravistuspulloon pantiin 0,2 g platinadioksidia ja 2 10 ml vettä. Lietettä hydrattiin 50 psi:n (3,5 kg/cm ) paineessa 15 minuuttia. Saatuun platina-musta-lietteeseen li-15 sättiin 34,26 g (0,30 mol) 2,4-dimetyyli-3-pentanonia, 20,0 g (0,37 mol) ammoniumkloridia, 225 ml ammoniakin kyllästämää metanolia ja 25 ml väkevää ammoniumhydroksidia.
2
Saatua lietettä hydrattiin 60 psi:n (4,2 kg/cm ) paineessa ja huoneen lämpötilassa 20 tuntia, suodatettiin, kiehutet-20 tiin tunnin ajan ja jäähdytettiin. Seoksen pH säädettiin väkevällä suolahapolla arvoon 2,0 ja tilavuutta pienennettiin haihduttamalla vakuumissa. 75 ml:11a etyylieetteriä suoritetun pesun jälkeen vesiliuoksen pH säädettiin arvoon 13 10-mol. natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kol- 25 mella 100 ml:n erällä eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla ja kyllästettiin kloorivety-kaasulla. Saostunut amiinihydrokloridi koottiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa ja hajotettiin 75 ml :11a 10-molaarista natriumhydroksidiliuosta. öljymäi-30 nen amiinikerros erotettiin ja tislattiin ilmakehän paineessa, kp. 129-132°C, saannon ollessa 17,6 g.
Valmistus E
2,2,3,3-tetrametyylisyklopropyyliamiini i. Etyyli-2,2,3,3-tetrametyylisyklopropaanikarbok-35 sylaatti Käytettiin Mesheheryakov'in menetelmää, Chem. Abstr., 54, 24436d (1960). Seokseen, jossa on 19 g (0,226 mol) ιοί 77044 2,3-dimetyyli-2-buteenia ja 2 g kuprisulfaattia lisätään kiehuttaen seos, jossa on 51 g (0,447 mol) etyylidiatso-asetaattia ja 19 g 2,3-dimetyyli-2-buteenia. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen kolme tuntia, jäähdytetään, suoda-5 tetaan ja tislataan, jolloin saadaan 19,8 g (26 %) haluttua syklistä esteriä, kp. 76-77° (15 mm).
ii. 300 ml:aan etanolia, jossa on 40 g ammoniakkia, lisätään 17 g (0,10 mol) edellä saatua esteriä ja saadun seoksen annetaan olla paikoillaan yön ajan. Kun seosta on 10 lämmitetty kiehuttaen tunnin ajan, etanoli haihdutetaan pois vakuumissa, jolloin saadaan 2,2,3,3-tetrametyylisyk-lopropaanikarboksiamidia.
Liuos, jossa on 2,82 g (0,02 mol) amidia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 4 ml vettä, jäähdytetään 5°C:seen ja 15 tiputtamalla lisätään 10 ml 2-mol. natriumhypokloriittia ja sen jälkeen 8 ml 20-%:ista (paino/tilavuus) natrium-hydroksidia. Kaksifaasista seosta sekoitetaan 5°C:ssa 30 minuuttia ja sitten 20°C:ssa tunnin ajan. Orgaaninen kerros uutetaan eetterillä, eetterikerros uutetaan 2-mol.
20 suolahapolla (3 x 20 ml), hapan vesikerros tehdään vahvasti alkaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan eetterillä. Uutteet kuivataan (Na2SO^) ja eetteri haihdutetaan pois 25°C:ssa (50 mm), jolloin saadaan 0,67 g (25 %) 2,3,3,3-tetrametyylisyklopropyyliamiinia. ^H-NMR (CDCl^) ppm 25 (delta): 0,95 (6H, singletti); 1,00 (6H, singletti); 1,83 (1H, multipletti); 1,7 (2H, multipletti).
iii. Sopivasta olefiinista valmistetaan analogisella tavalla seuraavia substituoituja syklopropyyliamiineja.
102 77044 NH2 ίΑ;.’ 5 R3 R4 R5 R6
ch3 h ch3 H
ch3 H H H
i-CH3H? H H H
i-C3H? H i_C3H7 H
io ch3 ch3 H H
t-C4Hg H H H
CH3 CH3 t-C4Hg H
Valmistus F
15 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentyyliamiini
Pulloon pantiin 35 g (0,61 mol) 4-%:ista natriumin mineraaliöijydispersiota. öljy poistettiin pesemällä etyy-lieetterillä ja dekantoimalla. Natriumia sekoitettiin sitten 400 ml:n kanssa eetteriä ja lisättiin hitaasti 20 seos, jossa oli 32,8 g (0,20 mol) 2,2,5,5-tetrametyyli-adiponitriiliä, valmistettu Coffman'in ym:n menetelmällä, J. Am. Chem. Soc., 80, 2868 (1957) ja 400 ml tetrahydro-furaania. Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia, ylimääräinen natrium hajotettiin lisäämällä 25 tiputtamalla kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04 ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 25,1 g raakaa 2,2,5,5-tetrametyylisyklopentyyli-imiiniä. Imiini liuotettiin 75 ml:aan etanolia ja lisättiin tiputtamalla pulloon, 30 jossa oli 23,3 g (1 mol) natriumpallosia. Lisättiin vielä 75 ml etanolia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen, kunnes jäljellä oleva natrium-metalli oli reagoinut. Reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin happameksi pH-arvoon 1 väkevällä suolahapolla, vesifaasi pestiin eetterillä, minkä 35 jälkeen se tehtiin vahvasti emäksiseksi lisäämällä natrium-hydroksidia. Orgaaninen kerros uutettiin eetterillä, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin 103 77044 kuiviin. Jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin 6,6 g (23 %) haluttua amiinia, kp. 60-61°C (20 mm).
Valmistus G
3-amino-2,2,4,4-tetrametyylioksietaani 5 13,6 g:aan (0,12 mol) di-isopropyyliketonia lisätään 0,2 ml fosforitribromidia. Tähän lisätään tiputtamalla 10°C:ssa 38,4 g (0,24 mol) bromia ja seos lämmitetään 55-60°C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen ja kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin ja-10 kamisen jälkeen orgaaninen kerros pestään natriumkarbonaat-tiliuoksella neutraaliksi, kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 2,4-dibromi-2,4-dimetyylipentan- 3-onia.
Seokseen, jossa on 0,1 mol dibromiketonia 160 ml:ssa 15 etanolia, lisätään liuos, jossa on 8 g natriumhydroksidia 80 ml:ssa vettä ja saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Vedellä laimentamisen jälkeen reak-tioseos uutetaan etyylieetterillä, uutteet pestään vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan (MgSO^). Eetteri haihdutetaan 20 pois, jolloin saadaan 2,4-dihydroksi-l,4-dimetyyli-3-pen-tanonia. Tämä liuotetaan 50 ml:aan kloroformia ja tiputtamalla lisätään 1,5 ml väkevää rikkihappoa. Saatua seosta lämmitetään kiehuttaen viisi tuntia poistamalla vettä aseotrooppisena seoksena kloroformin kanssa. Kun vettä ei 25 enää muodostu, reaktioseos pestään vedellä, orgaaninen kerros kuivataan (MgS04) ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan 2,2,4,4-tetrametyylioksietan-3-onia, joka puhdistetaan tislaamalla.
Ketoni muutetaan oksiimiksi ja pelkistetään natrium/ 30 etanoli-seosta käyttäen esimerkin 42 osan ii. menetelmällä.
Valmistus H
3-amino-2,2-dimetyylioksietaani 3-hydroksi-3-metyyli-2-butanoniin, 0,20 moolia, lisätään tiputtamalla ekvimoolimäärä bromia huoneen lämpöti-35 lassa ja saatua seosta sekoitetaan kolme tuntia. Seos liuotetaan kloroformiin, pestään natriumkarbonaattiliuoksella neutraaliksi, kuivataan ja liuotin haihdutetaan pois, jolloin saadaan l-bromi-3-hydroksi-3-metyyli-2-butanonia.
77044 104
Seokseen, jossa on 0,1 mol bromiketonia 160 mlrssa etanolia, lisätään liuos, jossa on 4 g natriumhydroksidia 80 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos laimennetaan vedellä, uutetaan eetteril-5 lä, uutteet pestään vedellä, suolaliuoksella ja kuivataan (MgSO^). Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan kloroformia. Tähän lisätään tiputtamalla 1,5 ml väkevää rikkihappoa ja saatua seosta lämmitetään kiehuttaen poistamalla vettä aseotrooppinaan kloroformin kanssa. Kun 10 veden muodostuminen on päättynyt, saatu ketoni eristetään ja muutetaan halutuksi amiiniksi valmistuksessa G selostetulla tavalla.
Valmistus I
Käyttämällä valmistusten G ja H mukaisia menetelmiä, 15 mutta käyttämällä kussakin tapauksessa lähtöaineena sopivaa ketonia tai oc-hydroksiketonia, samalla tavalla valmistetaan seuraavia amiineja.
20 NH9 r5>^S><r3 R6AoAr4 25 R3 R4 R5 R6
ch3 H H H
CH3 H t-C^Hg H
ch3 c2h5 ch3 c2h5 ch3 h ch3 h 30 CH3 CH3 C2H5 C2H5
i-C3H7 H H H
i-C3H? H i“c3H7 H
C2H5 C2H5 H H
35 105 77044
Valmistus J
2-amino-3,3-dimetyyli-gamma-butyrolaktoni-hydroklo- ridi Tämä on Nagase'n ym:n menetelmä, Chem. Pharm. Bull., 5 17, 398 (1969). Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,2-dimet- yylihydroakryylialdehydiä /valmistettu sek-butyyrialdehy-distä ja formaldehydistä Stiller'in ym:n menetelmällä, J. Am. Chem. Soc., 62, 1785 (1940)./, 5,11 g, metanolissa (25 ml), lisätään tiputtamalla liuos, jossa on ammonium-10 kloridia, 2,94 g ja natriumsyanidia, 2,9 g, vedessä (40 ml). Kun seosta on sekoitettu kolme tuntia, se kyllästetään ammoniakki-kaasulla ja annetaan olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Saatu seos konsentroidaan vakuumissa pienitilavuiseksi ja lisätään 40 ml väkevää suolahappoa.
15 Kun seosta on kiehutettu kolme tuntia, se haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytetään etanoli-etyylieette-ri-seoksesta ja sitten etanolista, jolloin saadaan 2,2 g otsikon yhdistettä, sp. 214-215°C (hajoten).
Valmistus K
2o 4-amino-3,3,5,5-tetrametyyli-tetrahydro-4H-pyran- 2-oni i. Metyyli-5-hydroksi-2,2,4,4-tetrametyyli-3-keto-valeraatti
Seosta, jossa on 172 g (1,0 mol) metyyli-2,2,4-tri-25 metyyli-3-ketovaleraattia, 5,4 g (0,10 mol) natriummety-laattia ja 33 g (0,36 mol) paraformaldehydiä 250 mlrssa metanolia, lämmitetään kiehauttaen kahdeksan tuntia. Sitten seos sammutetaan lisäämällä vettä, neutraloidaan suolahapolla, uutetaan etyylieetterillä, pestään vedellä, suola-30 liuoksella ja liuotin haihdutetaan pois. Jäännös puhdistetaan tislaamalla vakuumissa tai kromatograformalla silika-geelillä, jolloin saadaan puhdistettua tuotetta.
77044
106 ' ' u n H
ii. 2,2,4,4-tetrametyyli-2,4-dioksotetrahydro-4H- pyraani
Liuosta, jossa on 101 g (0,50 mol) edellä mainittua tuotetta 200 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa väkevää suola-5 happoa, lämmitetään kiehuttaen kaksi tuntia, jäähdytetään, kaadetaan jää-vesi-seokseen, uutetaan etyylieetterillä, uutteet pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella, vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä lämmitetään vakuumissa 80-100°C:ssa kaksi tuntia, jolloin saadaan tuo-10 tetta, joka on sopivan puhdasta käytettäväksi seuraavassa vaiheessa.
iii. Edellä saatu ketolaktoni muutetaan vastaavaksi 4-oksi-iminojohdannaiseksi ja tämä pelkistetään otsikon yhdisteeksi esimerkin 5 osan A menetelmällä.
15 Valmistus L
4-amino-3,3,5,5-tetrametyyli-2-piperidoni i. Metyyli-5-dibentsyyliamino-2,2,4,4-tetrametyyli- 3-ketovaleraattihydrokloridi
Seokseen, jossa on 86 g (0,50 mol) metyyli-2,2,4-20 trimetyyli-3-ketovaleraattia, 117 g (0,64 mol) dibentsyyli-amiini-hydrokloridia ja 19,8 g (0,22 mol) paraformaldehy-diä, lisätään liuos, jossa on 1 ml väkevää suolahappoa 150 mlrssa 95-%:ista etanolia ja seosta lämmitetään kiehuttaen neljä tuntia. Seos suodatetaan, suodokseen lisätään 25 500 ml kuumaa asetonia ja saatua seosta jäähdytetään sitten yön ajan jääkaapissa pitäen. Saostunut tuote kootaan talteen suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan.
ii. 3,3,5,5-tetrametyylipiperidiini-2,4-dioni
Edellä saatu hydrokloridisuola jaetaan 0,1-norm.
30 natriumhydroksidi-liuokseen ja etyylieetteriin liukeneviin osiin. Eetteriuutteet kuivataan (MgSO^), haihdutetaan 107 77044 kuiviin ja jäännös liuotetaan metanoliin. Metanoliliuokseen lisätään 1 g 10-%:ista Pd/C-katalyyttiä ja seosta hydrataan 3-4 ilmakehän paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen on päättynyt. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodosta lämmi-5 tetään kiehuttaen kaksi tuntia, liuotin haihdutetaan pois ja jäännöstä lämmitetään 70-80°C:ssa vakuumissa kaksi tuntia. Jäljelle jäänyt tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä.
iii. Edellä saatu piperidiinidioni muutetaan 4-oksi-10 imino-johdannaiseksi ja tämä pelkistetään esimerkin 5 osan A menetelmällä otsikon 4-amino-analogiksi.
Valmistus M
3,3,5,5-tetrametyylipyrrolidiini-2,4-dioni
Seosta, jossa oli 80 g 2,2,4,4-tetrametyyli-l,3-syk-15 lobutaanidioni-mono-oksiimia, jota oli valmistettu US-pa-tentin nro 3 125 569 menetelmällä ja 250 ml 98-%:ista (paino) rikkihappoa, lämmitettiin 50-60°C:ssa tunnin ajan ja annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktioseos kaadettiin 800 g:aan jäitä, uutettiin metylee-20 nikloridilla, uutteet pestiin natriumvetykarbonaattiliuok-sella, vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Saatu tuotteiden seos puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä ja otsikon yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin 25 kuiviin.
Näin saatu ketolaktaami muutetaan edellä selostetuin menetelmin 3-amino-3,3,5,5-tetrametyyli-2-pyrrolidoniksi.

Claims (7)

  1. 77044
  2. 1. L-aspartyyli-D-aminohappodipeptidiamidit, joilla on kaava I
  3. 5 NH9 ί? I 11 C"nHR I 11 I. COOH 0 Ra 10 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät kationi- ja happo-additiosuolat, tunnetut siitä, että Ra on metyyli, etyyli tai isopropyyli; ja R on fenkyyli; di-isopropyyli-karbinyyli; d-metyyli-t-butyylikarbinyyli; d-etyyli-t-bu-15 tyylikarbinyyli; di-t-butyylikarbinyyli; disyklopropyyli-karbinyyli; dimetyylikarbinyyli; metyyli-isobutyylikarbi-nyyli; isopropyyli-t-butyylikarbinyyli; 2-metyylitio-2,4-dimetyylipentan-3-yyli; ryhmä, jolla on kaava (a) tai (b) 2 0, 4 r6^r5 (a) (b) 25 joissa ainakin yksi ryhmistä R"*, R4, R^ ja R^ on alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja muut ovat vetyjä tai alkyy- lejä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia; X on O, S tai SC^,* m on 0, 1, 2 tai 3; n ja p on kumpikin 0 tai 1; ja ryhmien
  4. 30 R^, R4f R^ ja R^ hiiliatomien summa ei ole suurempi kuin 3 4 5 6 6, ja kun sekä R että R tai R ja R ovat alkyylejä, ne ovat metyylejä; ryhmä, jolla on kaava (c) 7 , «“n-1 -<CH„) i m 10» 77044 7 8 9 jossa R , R ja R merkitsevät kukin vetyä tai alkyyliä, 7 8 9 jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja ryhmien R , R ja R hiili-atomien summa ei ole suurempi kuin 6, R^ on vety tai al-kyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja m on 0 - 2; 5 ryhmä, jonka kaava on (d) H ^1 10 o tai ryhmä, jonka kaava on (e) CH- H3C- _/ (e) 15 3^" H3C '"''"ra 3
  5. 2. Syötäväksi kelpaavien aineiden makeuttamiseen soveltuva koostumus, tunnettu siitä, että se sisäl- 20 tää patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan (I) mukaista yhdistettä ja sakkariinia tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa.
  6. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että kaavan (I) mukainen yhdiste on
  7. 25 L-aspartyyli-D-alaniini-N-(disyklopropyylikarbinyyli)-amidi, L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-tioetan-3-yyli)amidi tai L-aspartyyli-D-alaniini-N-(2,2,4,4-tetrametyyli-l,l-dioksotioetan-3-yyli)amidi. no 77044
FI810148A 1980-01-21 1981-01-20 Sidokedjade l-aspartyl-d-aminosyra-dipeptidsyror. FI77044C (fi)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI870299A FI82444C (fi) 1980-01-21 1987-01-23 Amin, som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av l-aspartyl-d -aminosyradipeptidamider.
FI870300A FI79834C (fi) 1980-01-21 1987-01-23 D-aminosyraamidfoerening, som aer anvaendbar som en mellanprodukt vid framstaellningen av l-aspartyl-d -aminosyradipeptidamider.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11380080A 1980-01-21 1980-01-21
US11380080 1980-01-21
US20174580 1980-11-05
US06/201,745 US4411925A (en) 1980-01-21 1980-11-05 Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
DK321981A DK154652C (da) 1980-01-21 1981-07-17 L-aspartyl-d-aminosyre-dipeptidamider og d-amino-syreamider til brug ved deres fremstilling
DK321981 1981-07-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810148L FI810148L (fi) 1981-07-22
FI77044B FI77044B (fi) 1988-09-30
FI77044C true FI77044C (fi) 1989-01-10

Family

ID=27221754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810148A FI77044C (fi) 1980-01-21 1981-01-20 Sidokedjade l-aspartyl-d-aminosyra-dipeptidsyror.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4411925A (fi)
EP (1) EP0034876B1 (fi)
AR (1) AR227532A1 (fi)
AU (2) AU527294B2 (fi)
CA (1) CA1161839A (fi)
DK (2) DK154342C (fi)
FI (1) FI77044C (fi)
HK (1) HK53386A (fi)
MX (1) MX9203539A (fi)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4797298A (en) * 1980-01-21 1989-01-10 Pfizer, Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4870190A (en) * 1980-01-21 1989-09-26 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
ATE9995T1 (de) * 1981-07-10 1984-11-15 Pfizer Inc. Verzweigte amide von l-aspartyl-daminos[uredipeptiden und deren verbindungen.
US4465626A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Pfizer Inc. Process for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners
US4571345A (en) * 1983-06-13 1986-02-18 Cumberland Packing Corp. 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners
US4536396A (en) * 1983-09-06 1985-08-20 Pfizer Inc. Synergistic sweetening compositions
CH657129A5 (en) * 1983-12-20 1986-08-15 Sandoz Ag Process for preparing N-thienylchloroacetamides
US4692512A (en) * 1984-07-13 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
US4883888A (en) * 1984-07-13 1989-11-28 The Procter & Gamble Company Oxa-fenchyl amines useful for preparing high intensity sweeteners
CA1276395C (en) * 1984-07-13 1990-11-13 John M. Janusz Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d- phenylglycine
US4564528A (en) * 1984-09-18 1986-01-14 Research Triangle Institute Aminomalonyl alanine compounds and use as dietary sweeteners
US4572799A (en) * 1985-04-15 1986-02-25 General Foods Corporation L-Aminodicarboxylic acid amides
US4692513A (en) * 1985-12-20 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-heteroaromatic-substituted glycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
HU201094B (en) * 1986-01-23 1990-09-28 Pfizer Process for producing immunostimulant acyltripeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4855455A (en) * 1988-01-22 1989-08-08 W. R. Grace & Co.-Conn. Preparation of amino acid derivatives
US4851548A (en) * 1988-04-12 1989-07-25 Pfizer Inc. Superior catalysts for preparation of 3-amino-2,2,4,4-tetramethylthietane via the Leuckart reaction
DK0386963T3 (da) * 1989-03-08 1995-03-20 Pfizer Forebyggelse af afsmag i visse alitam-sødede drikkevarer
DK0461197T3 (da) * 1989-03-28 1994-06-27 Wrigley W M Jun Co Forbedret alitamstabilitet i tyggegummi ved indkapsling
WO1990011021A1 (en) * 1989-03-28 1990-10-04 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum with longer lasting sweetness using alitame
US5057327A (en) * 1989-12-29 1991-10-15 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum with longer lasting sweetness using alitame
US4997659A (en) * 1989-03-28 1991-03-05 The Wm. Wrigley Jr. Company Alitame stability in chewing gum by encapsulation
CN1045911A (zh) * 1989-03-28 1990-10-10 箭牌糖类有限公司 通过包胶法提高口香糖中埃利坦(Alitame)的稳定性
AU628536B2 (en) * 1989-03-28 1992-09-17 Wm. Wrigley Jr. Company Improved alitame stability using hydrogenated starch hydrolysate syrups
US5039530A (en) * 1990-03-01 1991-08-13 Wm. Wrigley Jr. Company Storage stable chewing gum containing alitame
US5034231A (en) * 1989-03-28 1991-07-23 Wm. Wrigly, Jr. Company Alitame stability using hydrogenated starch hydrolysate syrups
WO1990006061A1 (en) * 1989-03-28 1990-06-14 Wm. Wrigley Jr. Company Method of controlling release of alitame in chewing gum and gum produced thereby
US5286509A (en) * 1992-06-22 1994-02-15 The Coca-Cola Company L-aspartyl-D-α-aminoalkanoyl-(S)-N-alpha-alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners
US5225591A (en) * 1992-07-28 1993-07-06 The Coca-Cola Company Process for making 1-cyclopentylalyl amines useful for the synthesis of sweeteners
US5334396A (en) * 1992-10-19 1994-08-02 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum sweetened with alitame and having a high level of lecithin
IL111990A0 (en) * 1993-12-22 1995-03-15 Coca Cola Co Novel intermediates for the synthesis of l-aspartyl d -alpha- aminoalkanoyl (s)-n -alpha- alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners
IL108595A (en) * 1994-02-08 1998-09-24 Yissum Res Dev Co History of Carboxylic Acid 2,2,3,3 Tetramethyl Cyclophen (ACMT) (Process for their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them)
JP3648784B2 (ja) * 1994-07-08 2005-05-18 味の素株式会社 新規アスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
AU1515095A (en) * 1994-12-13 1996-07-03 Wm. Wrigley Jr. Company Improved chewing gum containing salatrim
JPH08231586A (ja) * 1994-12-28 1996-09-10 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチルジペプチドアミド誘導体の製造法
DE19505933C2 (de) * 1995-02-21 2000-09-21 Degussa Verfahren zur Herstellung von L-Aspartyl-D-alanin-N-(thietan-3-yl)-amiden
US5739313A (en) 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US6806363B1 (en) * 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
BR0107933A (pt) 2000-01-28 2004-01-06 Procter & Gamble Compostos de arginina saborosos e seus usos para saúde cardiovascular
US20020012733A1 (en) * 2000-04-12 2002-01-31 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing hypercholesterolemia and controlling of postprandial blood glucose and insulin levels
US6899905B2 (en) 2000-04-12 2005-05-31 Mid-America Commercialization Corporation Tasty, ready-to-eat, nutritionally balanced food compositions
US6720015B2 (en) * 2000-04-12 2004-04-13 Mid-America Commercialization Corporation Ready-to-eat nutritionally balanced food compositions having superior taste systems
US6716462B2 (en) 2000-04-12 2004-04-06 Mid-America Commercialization Corporation Nutritionally balanced traditional snack foods
US6846501B2 (en) 2000-04-12 2005-01-25 Mid-America Commercialization Corporation Traditional snacks having balanced nutritional profiles
US6726943B2 (en) 2000-04-12 2004-04-27 Mid-America Commercialization Corporation Nutritionally balanced snack food compositions
US6827954B2 (en) * 2000-04-12 2004-12-07 Mid-America Commercialization Corporation Tasty, convenient, nutritionally balanced food compositions
JP2004509633A (ja) * 2000-09-26 2004-04-02 ザ　プロクター　アンド　ギャンブル　カンパニー 脱水デンプン成分の作製で使用するための改良型乳化剤系
EP1334114A2 (en) * 2000-10-25 2003-08-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
US6713114B2 (en) 2001-02-14 2004-03-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Frozen beverage topping
CA2439991C (en) 2001-03-16 2007-05-22 The Procter & Gamble Company Beverage brewing devices for preparing creamy beverages
US7090878B2 (en) 2001-05-31 2006-08-15 The Procter & Gamble Company Mineral fortified water
US20030049352A1 (en) * 2001-05-31 2003-03-13 Haile Mehansho Fortified drinking water
AU2002322275A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Adenosyl-cobalamin fortified compositions
US6841185B2 (en) * 2001-10-19 2005-01-11 The Procter & Gamble Co. Flavored coffee compositions and methods of making the same
US20030180431A1 (en) * 2001-10-22 2003-09-25 The Procter Gamble Co. Flavored coffee compositions with stable flavors and method of making
US6632449B2 (en) 2001-11-20 2003-10-14 The Procter & Gamble Co. Compositions and kits comprising a defined boron compound and methods of their preparation
US8263150B2 (en) 2001-12-19 2012-09-11 The Procter & Gamble Company Beverage compositions having low levels of preservative with enhanced microbial stability
US20030203097A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-30 The Procter & Gamble Company Acidic compositions comprising protein and fiber and processes of their preparation
US7393552B2 (en) * 2002-04-24 2008-07-01 The Procter & Gamble Company Compositions comprising protein and fatty acid
US20030203042A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-30 Cook Lisa Ann Compositions comprising milk protein concentrate and fatty acid and processes of their preparation
US7279187B2 (en) * 2003-02-14 2007-10-09 The Procter & Gamble Company Mineral fortification systems
US20030045473A1 (en) * 2002-07-19 2003-03-06 Sarama Robert Joseph Compositions, kits, and methods for cardiovascular health
US6824810B2 (en) * 2002-10-01 2004-11-30 The Procter & Gamble Co. Creamer compositions and methods of making and using the same
US7018668B2 (en) * 2003-02-06 2006-03-28 Procter & Gamble Co. Low fat creamer compositions
ATE350307T1 (de) * 2003-03-03 2007-01-15 Procter & Gamble Wasserunlösliche materialien enthaltende flüssigkeitsbrühvorrichtung
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050260302A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 The Procter & Gamble Company Nutritionally balanced traditional snack foods having a low glycemic response
US20060065127A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Dalton David A Liquid infusion pods containing insoluble materials
US20060228459A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 The Iams Company Compositions comprising a cocoa butter component and an animal-derived fat component
EP1885383B1 (en) * 2005-05-31 2016-09-21 IAMS Europe B.V. Feline probiotic bifidobacteria
DK1880001T3 (da) * 2005-05-31 2011-09-12 Iams Company Feline probiotiske lactobacilli
EP2031982A2 (en) * 2006-06-23 2009-03-11 The Procter and Gamble Company Concentrated omega-3 fatty acids and mixtures containing them
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
AU2011232759B2 (en) * 2006-08-05 2012-08-02 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
WO2008053444A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Procter & Gamble Company Treating a respiratory condition with bifidobacterium
CN101711158A (zh) 2007-02-01 2010-05-19 爱默思公司 使用葡萄糖抗代谢物、鳄梨或鳄梨提取物减轻哺乳动物炎症和应激反应的方法
DE102008016068A1 (de) 2008-03-28 2009-10-22 Prt Patent Registration Service & Trade Ltd. Fermentiertes Kaffegetränk mit Arginin
DE202008004253U1 (de) 2008-03-28 2008-07-17 Metsälä, Pertti Fermentiertes Kaffeegetränk mit Arginin
DE202008005965U1 (de) 2008-04-30 2008-12-11 Metsälä, Pertti Nahrungszusammensetzung
DE102008021586A1 (de) 2008-04-30 2009-11-12 Metsäla, Pertti Nahrungszusammensetzung hergestellt aus grünem Kaffee Gingko Biloba, und Maillard-Produkten des Arginin
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8628812B2 (en) 2008-12-30 2014-01-14 Pepsico, Inc. Preservative system for acidic beverages based on sequestrants
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US20120189739A1 (en) 2010-12-20 2012-07-26 Imperial Sugar Company Naturally-Sweetened Reduced-Calorie Base Syrup Compositions and Compositions Sweetened Therewith
CN102924332B (zh) * 2011-08-10 2015-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 N-p-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进
EP2599483A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-05 Lunamed AG 4-Phenylbutyric acid formulation
CN103664639B (zh) * 2013-11-19 2015-05-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 胺类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
CN105906591A (zh) * 2016-04-22 2016-08-31 中国药科大学 2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐的合成

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE544890C (de) * 1930-05-24 1932-02-23 Karl Friedrich Schmidt Dr Verfahren zum Abbau von Saeuren mit cyclischem Bau zu Aminen
DE942149C (de) * 1953-04-16 1956-04-26 American Home Prod Verfahren zur Herstellung substituierter Glycinamide
US3729487A (en) * 1968-10-17 1973-04-24 Ciba Geigy Corp 2-halo-3-aminothietane and 2h-thiete-1,1-dioxides
DE2034625A1 (fi) * 1969-08-14 1971-02-25
NL7304290A (fi) * 1972-03-29 1973-10-02
US3907766A (en) * 1972-07-17 1975-09-23 Takeda Chemical Industries Ltd L-aspartyl-aminomalonic acid diester
FR2254283A1 (en) * 1973-12-12 1975-07-11 Nofre Claude Alanine t-butylamides and salts - with sweetening power greater than cyclamates
US3971822A (en) * 1974-07-19 1976-07-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aspartyl amide sweetening agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK154342C (da) 1989-05-22
AU6638881A (en) 1981-07-30
EP0034876B1 (en) 1984-08-29
EP0034876A3 (en) 1981-12-23
AU8835682A (en) 1982-12-23
FI810148L (fi) 1981-07-22
EP0034876A2 (en) 1981-09-02
DK161249C (da) 1991-12-30
AR227532A1 (es) 1982-11-15
US4411925A (en) 1983-10-25
AU540094B2 (en) 1984-11-01
AU527294B2 (en) 1983-02-24
DK24581A (da) 1981-07-22
DK161249B (da) 1991-06-17
CA1161839A (en) 1984-02-07
MX9203539A (es) 1992-09-01
DK320688D0 (da) 1988-06-13
DK320688A (da) 1988-06-13
FI77044B (fi) 1988-09-30
HK53386A (en) 1986-07-25
DK154342B (da) 1988-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77044C (fi) Sidokedjade l-aspartyl-d-aminosyra-dipeptidsyror.
US4399163A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4797298A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US5286509A (en) L-aspartyl-D-α-aminoalkanoyl-(S)-N-alpha-alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners
EP0128654B1 (en) Gem-diaminoalkane derived sweeteners
BG99299A (bg) Нови съединения,използувани като подсладители,и метод за получаването им
US4517379A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4877895A (en) Glycine and β alanine derivatives as sweetening agents
EP0069811B1 (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides and compositions thereof
US4454328A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US3972860A (en) L-aspartyl-L-phenylglycine esters of lower alkanols
US3959245A (en) L-Aspartyl-aminomalonic acid methyl 2-methylcyclohexyl diester
DK154652B (da) L-aspartyl-d-aminosyre-dipeptidamider og d-amino-syreamider til brug ved deres fremstilling
US4855454A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4692512A (en) Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
NZ203176A (en) D-amino acid amides
US4870190A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
FI77045C (fi) Foergrenade amider av l-aspartyl-d-aminosyrapeptider.
IE50915B1 (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides and compositions thereof
WO1995017418A2 (en) NOVEL INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF L-ASPARTYL-D-α-AMINOALKANOYL-(S)-N-α-ALKYLBENZYL AMIDES USEFUL AS ARTIFICIAL SWEETENERS
IE52197B1 (en) Branched amides of l-aspartyl-d-amino acid dipeptides and compositions thereof
US3814747A (en) N-trihaloacetyl aspartic acid dipeptide ester sweetening agents
CA1195690A (en) Branched amides of d-amino acids
NZ197781A (en) L-aspartyl-d-amino acid dipeptide amides and sweetening compositions
FI79834B (fi) D-aminosyraamidfoerening, som aer anvaendbar som en mellanprodukt vid framstaellningen av l-aspartyl-d -aminosyradipeptidamider.

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: CULTOR OY

MA Patent expired

Owner name: CULTOR OY