FI75491C - Foerfarande foer framstaellning av en ny heparinoid med antitrombotisk verkan pao basis av polysackarider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny heparinoid med antitrombotisk verkan pao basis av polysackarider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75491C FI75491C FI821804A FI821804A FI75491C FI 75491 C FI75491 C FI 75491C FI 821804 A FI821804 A FI 821804A FI 821804 A FI821804 A FI 821804A FI 75491 C FI75491 C FI 75491C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- activity
- heparin
- meq
- daltons
- usp
- Prior art date
Links
- 229920001499 Heparinoid Polymers 0.000 title claims description 12
- 239000002554 heparinoid Substances 0.000 title claims description 12
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 43
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 36
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 36
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 9
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 claims description 7
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical group NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 claims description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 102000037716 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000819 Chondroitin-sulfate-ABC endolyases Proteins 0.000 claims description 3
- 229940025770 heparinoids Drugs 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 claims description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 claims description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims 2
- IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N iduronic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-LECHCGJUSA-N 0.000 claims 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims 2
- LCTORNIWLGOBPB-PHYPRBDBSA-N (2s,3r,4s,5r,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound N[C@@]1(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims 1
- 150000008275 galactosamines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002302 glucosamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000002453 idose derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 2
- 206010028309 Muscle haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- WWWRVNIMESULDO-RVEYETBRSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O WWWRVNIMESULDO-RVEYETBRSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101000757317 Bos taurus Antithrombin-III Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002401 hexose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
1 75491
Menetelmä uuden polysakkarideihin perustuvan antitromboot-tisesti vaikuttavan heparinoidin valmistamiseksi 5 Menetelmä koskee uuden veren hyytymisenestoaineen valmistamista, joka perustuu oligo- ja polysakkaridien seokseen.
Tiedetään, että tietyt mukopolysakkaridit vaikuttavat veren hyytymisominaisuuksiin. Parhaiten tunnettu muko-10 polysakkaridi on hepariini, sulfatoitu mukopolysakkaridi, jota käytetään suonien tromboosien ja trombo-embolian ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Hepariinin anti-tromboottinen teho perustuu anti-tromliini-III :n veren hyytymistä estävään vaikutukseen. Suurena vaikeutena hepariinin käytössä 15 tromboosin ja trombo-embolian ehkäisyssä ja hoidossa on hepariinin verenvuotoa aiheuttava ominaisuus. Optimoimalla annostus, käyttötapa ja -taajuus verenvuotoriskiä voidaan jossain määrin vähentää, mutta hepariinin anti-tromboottisten ominaisuuksien ja verenvuotoa aiheuttavien 20 ominaisuuksien luontaiseen suhteeseen ei voida vaikuttaa.
Sen seurauksena hepariinin ennaltaehkäisevää käyttöä on rajoitettu sellaisiin indikaatioihin, joissa hyytymis-systeemiä aktivoidaan vain lievästi, kuten syvien suonien tromboosin lievissä muodoissa. Lisäksi hepariinin haittana 25 on sen suhteellisen lyhyt vaikutusaika, niin että tehok kaassa ennaltaehkäisyssä annostus on annettava vähintään kahdesti päivässä.
On jo tehty erilaisia yrityksiä tuottaa "parannettuja hepariineja" tai heparinoideja, joiden ominaisuudet 30 ovat paremmat. Esimerkiksi GB-patenttijulkaisu 2002406 koskee oligo-heteropolysakkaridiseosta, jonka moolipainojakautuma on 3,32 x 10 21 - 4,98 x 10 2^g (2000 - 5000 daltonia) ja jota saadaan depolymeroimalla hepariinia ja/tai eristämällä se normaalin hepariininvalmistuksen emäliuoksesta, 35 minkä jälkeen saatu materiaali edelleen sulfatoidaan.
2 75491
Todetaan, että näin saadun materiaalin anti-tromboottisen tehon (in vivo-aktiivisuus) ja hyytymisenestotehon (in vit-ro-aktiivisuus) suhde on edullisempi kuin hepariinilla.
Nyt on löydetty uusi anti-tromboottisesti tehokas 5 heparinoidi, joka on oligo- ja heteropolysakkaridien seos ja jonka anti-tromboottisella aktiivisuudella ja verenvuotoa aiheuttavalla aktiivisuudella on silmiinpistävä ero.
Rotilla tehdyissä erilaisissa verenvuototesteissä (lihaksen verenvuototesti, kapillaarinen verenvuototesti) 10 uusi heparinoidi ei ole näkynyt aiheuttavan verenvuotoa ollenkaan tai juuri enempää kuin placebo, edelleen verenvuotoa aiheuttava vaikutus kasvoi vain vähän laajalla an-nostusalueella (10 - 250 mg/kg). Tunnetusti antitromboot-tinen vaikutus yksikköpainoa kohti on pienempi kuin hepa-15 riinilla, mutta hyöty/riski-suhde (s.o. antitromboottisen vaikutuksen ja verenvuotoa aiheuttavan vaikutuksen suhde) on 10 - 40 kertaa edullisempi kuin hepariinilla. Tätä kuvataan myöhemmin yksityiskohtaisemmin vertailevilla esimerkeillä.
20 Uusi anti-tromboottinen aine on luonnon alkuperää ja koostuu oligo- ja polysakkaridien seoksesta, jotka perustuvat heksoosiderivaattoihin kuten glukuronihappoon, iduronihappoon, glukosamiiniin, galaktosamiiniin ja niiden sulfatoituihin ja asetyloituihin derivaattoihin. Uusi 25 tuote on valkoinen, amorfinen, hieman hygroskooppinen pul veri, jolla on seuraavat ominaisuudet: a) moolipainojakautuma (määritetty vertaamalla dekstraaniin geelipermeaatiokromatografiällä suurihuokoi-sessa piidioksidimatriisissa (Nucleosil 50-5), eluanttina 30 0,5-molaarinen ammoniumasetaattipuskuri (pH = 5,0), on 3,32 x 10-21 - 6,64 x 10~21g (2000 - 40000 daltonia), ja päähuippu on välillä 4,15 x 10 2^ - 2,49 x 10 2^*g (2500 - -21 15000 daltonia), spesifisemmin välillä 6,64 x 10 -20 1,66 x 10 g (4000 - 1QQQ0 daltonia), keskimäärin 35 8,30 x 10”21 - 1,33 x 10“20g (5000 - 8000 daltonia), ja il -20 3 75491 tavallisesti lisäpiikki ja/tai olkapää välillä 2,49 x 10 -20 9,96 x 10 g (15Q0Q - 60000 daltonia), spesifisemmin välillä 4,98 x 10”20 - 8,30 x 10~20g (30000 - 50000 daltonia) -20 molekyylipainon ollessa keskimäärin noin 6,64 x 10 g 5 (40000 daltonia); b) spesifinen rotaatio (^ς720) välillä + 25° - + 80°, tarkemmin välillä + 30° - + 70°; c) typpipitoisuus välillä 1,5-4 painoprosenttia, edullisesti välillä 2,5 - 3,5 painoprosenttia; 10 d) rikkipitoisuus välillä 5 , 7,5 painoprosenttia, edullisesti välillä 5,5 - 6,5 painoprosenttia; e) ionisten ryhmien pitoisuus välillä 3-5 mekv/g, edullisesti välillä 3,5 - 4,5 mekv/g; f) sulfamidoryhmien pitoisuus välillä 0,5 - 1,5 15 mekv/g, edullisesti välillä 0,5 - 1,0 mekv/g; g) glukosamiinipitoisuus 0,5 - 1,5 mekv/g; h) galaktosamiinipitoisuus 0,0 - 0,6 mekv/g; i) idoosi (iduronihappo)/glukoosi (glukuronihappo)-suhde on 0,5 - 3, erityisemmin 1-3.
20 Vaikka on mahdotonta tarkasti spesifioida uuden tuotteen oligo- ja polysakkaridikoostumus, yllä mainitut parametrit kuvaavat tuotetta tyydyttävästi; erityisesti yhdessä farmakologisen profiilin kanssa.
Uuden heparinoidin farmakologista profiilia kuvataan 25 seuraavasti: 1) hyytymättömyysaktiivisuus (USP) on alle 10 kansainvälistä yksikköä milligrammaa kohti (IU/mg) ja se on vain murto-osa (tavallisesti alle 5 %) hepariini USP:n arvosta ; 30 2) mitätön anti-trombiiniaktiivisuus (alle 1 % hepa riini USP:n arvoista); 3) anti-X -aktiivisuus alle 20 % hepariinin arvoista, cl tavallisesti välillä 2,5 - 15 %; 4) anti-tromboottinen aktiivisuus (Umetsu-malli), 35 ID50-arvo noin 2-8 mg/kg i.v. (hepariini USP:n ID5Q-arvo 4 75491 on noin Q,4 - 0,5 mg/kg i.v.); 5) verenvuotoaktiivisuus, joka ei suurella annos-tusvälillä juuri kasva (300 mg:aan/kg i.v. asti), kun se hepariini USP:n annostuksella 1 mg/kg i.v. on selvästi 5 havaittava ja kasvaa nopeasti annosten suuretessa; 6) hyöty/riski suhde on 10 - 40 kertaa edullisempi kuin hepariini USPslla koskien anti-tromboottista aktiivisuutta verrattuna verenvuotoaktiivisuuteen; 7) puoliarvoaika on varmasti kaksi kertaa niin 10 pitkä kuin hepariini USP:lla.
Tämä kiinnostava profiili osoittaa uuden tuotteen erittäin sopivaksi verisuonitromboosin ja trombo-embolian ennaltaehkäisyyn ja hoitoon. Tämä tuote näyttää erityisen sopivalta ennen kaikkea DVT:n (syvien suonien tromboosin) 15 estämiseen potilailla, joille tehdään lantiokirurgia tai joille se on jo tehty.
Tähän asti ei ole ollut sopivia ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä lantiokirurgiassa usein sattuvaa DVT:tä ja keuhkoemboliaa vastaan. Pienet hepariiniannokset (s.c.) 20 eivät ole tehokkaita ja korkeampia i.v. annoksia vastus tetaan suuren verenvuotoriskin takia.
Uudella tuotteella ei näytä olevan mutageenisiä ja toksisia ominaisuuksia edes suurina annoksina (400 mg:aan/ kg/päivä asti).
25 Uutta tuotetta voidaan saada eri tavoin. Nisäkkäi den kudokset, kuten keuhkot, haima, maksa, suolet ja erityisesti suolen limakalvo voivat olla perusmateriaalina. Nisäkkäiden kudoksista tuote erotetaan aluksi autolyysillä tai proteolyyttisillä entsyymeillä (esim. sian haimasta 30 saatavilla entsyymeillä tai bakteriaalisilla entsyymeillä kuten Bacillus subtilisssta saatavat proteaasit). Tuote erotetaan edelleen saostamalla orgaanisten liuottimien avulla, tavallisesti vesiliukoisten liuottimien, kuten alkoholien, esim. metanolin, avulla. Muita eristysmenetelmiä 35 ovat tuotteen sitominen kvaternaariseen alifaattiseen 5 75491 ammoniumemäkseen tai emäksiseen ioninvaihtimeen ja sitä seuraava tuotteen eluointi vesipitoisilla suolaliuoksilla. Tuotetta voidaan edelleen puhdistaa fraktiosaostuksella.
Yksityiskohtaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, 5 että käsittelemällä näin saatu tuote chondroitinaasi ABC :11a poistetaan suurin osa galaktosamiinia sisältävistä polysakkarideista, joiden molekyylipaino on suuri. Jäljelle jäävällä tuotteella (n. 70 - 75 %) alkuperäisestä tuotteesta) näkyy kuitenkin olevan miltei sama yllättävä farmakolo-10 ginen profiili kuin käsittelemättömällä tuotteella, toisin sanoen tuloksena mainitusta entsymaattisesta käsittelystä ratkaisevasti suurimolekyylinen ei-aktiivinen fraktio (25 - 30 paino-%) poistetaan.
Chondroitinaasi-ABC:11a käsitellyn tuotteen fysikaa-15 liset ominaisuudet pysyvät samoina kuin yo. uudelle hepari-noidille spesifioidut ominaisuudet, paitsi että moolipaino-jakaumassa suurimolekyylisen fraktion huippu ja/tai olkapää ovat miltei kokonaan kadonneet, spesifinen rotaatio näyttää kasvaneen arvoon + 45° - + 75°, ja galaktosamiinipitoisuus 20 vähenee käytännöllisesti katsoen nollaan. On selvää, että keksintö koskee myös tätä tuotetta.
Uusi tuote (tuotteet) voidaan valmistaa tavanomaisesti samoin kuin hepariinia on valmistettu farmaseuttiseen annosmuotoon, esim. hajoittamalla vedessä injektointiin 25 sopivaan muotoon, johon tarvittaessa lisätään muita farma seuttisesti hyväksyttyjä apuaineita (säilöntäaine, tiettyjä suoloja). Kliininen käyttö tapahtuu suonensisäisellä tai ihonalaisella (mahdollisesti ajoittaisella) injektiolla tai infuusiolla. Muut annostustavat ovat myös mahdollisia, 30 kuten keuhkonsisäinen käyttö inhalaation avulla, tai perä puikkojen käyttö.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki I
35 Härän keuhkoa (100 kg) käsiteltiin sian haimasta 6 75491 saaduilla proteolyyttisillä entsyymeillä. 15 tunnin inku-baation jälkeen (pH 8,5, 40°C) seos suodatettiin. Kirkkaaseen suodokseen tuotiin voimakkaasti emäksistä ioninvaihdin-ta (QAE Sephadex A5Q) ja systeemiä sekoitettiin 15 tuntia.
5 Sitten ioninvaihdin suodatettiin pois ja eluoitiin NaCl:n vesiliuoksella (200 g/1). Metanolia lisättiin eluaattiin 50 % sen tilavuudesta. Saatu sakka poistettiin ja sen jälkeen metanolia lisättiin emäliuokseen 75 % sen tilavuudesta. Sakka otettiin talteen, pestiin 100-%:sella metano-10 lilla ja kuivattiin. Saadulla valkoisella, amorfisella pul verilla (22,7 g) galaktosamiinipitoisuus oli 0,45 mmol/g, glukosamiinipitoisuus 0,54 mmol/g, keskimääräinen molekyyli ko paino 1,10 x 10 g (6600 daltonia), lisäpiikki keskimäärin -20 arvossa 6,31 x 10 g (38000 daltonia) (määritetty suh-15 teessä dekstraaniin), ä/d° -arvo oli + 34,2°, rikkipitoisuus 5,7 %, typpipitoisuus 2,6 %, ionisten ryhmien pitoisuus 3,90 mekv/g, sulfamidoryhmien pitoisuus 0,69 mmol/g ja iaoosi/glukoosi-suhde oli 2,1.
Tuote antoi kuvan 1 mukaisen elektroforeesimallin 20 (agaroosigeeli tasapainotettuna 0,2 molaariseen kalsium- asetaattiin, pH = 7,2, puskurina 0,2-molaarinen kalsium-asetaatti, 300 V max., 7 mA, 30 minuuttia).
Esimerkki II
Sian suolen limakalvoa (100 kg) käsiteltiin Bacillus 25 subtilis:n proteaasilla 35°C:ssa ja pH:n ollessa 8,2, 24 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja kirkas suodos käsiteltiin samoin kuin esimerkissä I. Saanto oli 3,2 g valkoista amorfista pulveria, jonka galaktosamiinipitoisuus oli 0,38 mmol/g, glukosamiinipitoisuus 0,82 iranol/g, keskimääräinen -20 30 molekyylipaino 1,01 x 10 g (6100 daltonia) ja lisäpiikki -20 kohdalla 6,97 x 10 g (4200 daltonia) (määritetty suhteessa dekstraaniin), &72d° -arvo oli + 35,1°, rikkipitoisuus 5,9 %, typpipitoisuus 2,7 %, ionisten ryhmien pitoisuus 3,70 mekv/g, sulfamidiryhmien pitoisuus 0#73 mmol/g ja 35 idoosi/glukoosi—suhde oli 1,9. Tuote antoi kuvan 2
II
7 75491
mukaisen NMR-spektrin (4 % D20:ssa 50°C:ssa, 270 MHz). Esimerkki III
Härän suolen limakalvoa (10 m3) käsiteltiin pankrea-tiinilla (40°C, pH 8,5, 20 tuntia). Seos suodatettiin ja 5 suodos käsiteltiin esimerkin I mukaisella tavalla. Saanto oli 335 g valkoista, amorfista pulveria, jonka galaktosamii-nipitoisuus oli 0,28 mmol/g, glukosamiinipitoisuus 0,90 mmol/g, keskimääräinen molekyylipaino 9,30 x 10 g — 2 Π (5600 daltonia) ja lisäpiikki keskimäärin arvossa 6,81 x 10 10 g (41000 daltonia) (määritetty suhteessa dekstraaniin), 2o
Λ75υ -arvo oli + 36,9, rikkipitoisuus 6,1 %, typpipitoisuus 2,8 %, ionisten ryhmien pitoisuus 4,0 mekv/g, sulfamidiryh-mien pitoisuus 0,75 mmol/g ja idoosi/glukoosi-suhde oli 1,8. Esimerkki IV
15 Esimerkin III tuotetta (100 g) käsiteltiin chondroiti naasi ABC:11a. Jäljelle jäävä tuote erotettiin metanolisa-ostuksella (50 - 75 % tilavuudesta). Saatiin 72 g tuotetta (valkoinen, amorfinen jauhe), jonka galaktosamiinipitoisuus oli 0,05 mmol/g, glukosamiinipitoisuus 1,20 mmol/g, keski- -21 20 määräinen molekyylipaino 8,97 x 10 g (5400 daltonia) ja -20 erittäin pieni lisäpiikki oli keskimäärin arvossa 6,64 x 10 g (40000 daltonia) (määritetty suhteessa dekstraaniin), 2 0 -arvo oli + 61,2°, rikkipitoisuus oli 6,2 %, typpipitoisuus 2,75 %, ionisten ryhmien pitoisuus 4,1 mekv/g, 25 sulfamidoryhmien pitoisuus 0,91 mmol/g ja idoosi/glukoosi- suhde 1,9.
Farmakologiset testit
Esimerkeissä I - IV saatu tuote tutkittiin muutamilla farmakologisilla testeillä verraten hepariini USPrhen.
8 75491
Vaikutus veren hyytymiseen Tuote Hyytymättönyys- Anti-trcmbiini- Anti-X - a aktiivisuus aktiivisuus aktiivisuus _(iu/mg)_(IU/mg)_(IO/mg)_ 5 hepariini 179 164 167
Esimerkki II 0,5 4,5
Esimerkki II 1 0,1 5
Esimerkki III 3 1,0 6
Esimerkki IV 4 1,3 8 10 _
Hyytymättömyysaktiivisuus määritettiin USP-menetelmän mukaan. Anti-trombiiniaktiivisuus ja anti-X -aktiivisuus
CL
saatiin selville käyttäen kromogeenistä substraattimenetel-mää, jossa käytettiin puhdistettua lehmän anti-trombiini 15 III:a ja substraatteja (Kabi AB, Ruotsi) S-2238 ja S2222, vastaavasti.
Anti-tromboottinen aktiivisuus
Anti-tromboottinen aktiivisuus määritettiin Umetsu-mallilla (Thrombos. Haemostas. 39, 74 - 83, 1978) rotilla.
20 Tässä mallissa veritulppia saatiin syntymään valtimosuonien sivukytkennöillä antamalla veren virrata pitkin silkkirih-maa 15 min. Mitataan placebovaikutusta ja testattavien aineiden vaikutusta veritulpan muodostukseen eri annostuksilla. Suhteesta annoksen ja veritulpan ehkäisyn välillä 25 placebovaikutukseen nähden voidaan johtaa ID^-arvo (annostus, jolla 50 % veritulpan muodostuksesta ehkäistään) .
Tuote ID^q (mg/kg) hepariini USP 0,5 30 esimerkki I 6,0 esimerkki II 5,0 esimerkki III 4,0 esimerkki IV 5,3
II
9 75491
Verenvuotoaktiivisuus a) Kapillaarinen verenvuototesti rotilla
Placebo tai tutkittavat tuotteet annostettiin nuku- tettuihin rottiin peniksen selkäsuonen kautta. Minuutin 5 kuluttua vedettiin nahansuikale käsin irti ajellulta vatsalta pitkin kahta aikaisemmin tehtyä viiltoa. Haava peitettiin harsositeellä ja nahansuikale pantiin takaisin siteen päälle. 10 minuutin kuluttua side poistettiin ja siinä oleva veri uutettiin 20 ml:11a vettä. Veden hemoglo-10 biinipitoisuus mitattiin spektrofotometrisesti ja käytettiin parametrina verenhukalle (ks. Thrombos. Haemostas. 42, 466, 1979) .
Tässä testissä vertailtiin esimerkin II tuotetta ja hepariinia erilaisilla annostuksilla, huomion ollessa anti-15 tromboottisten aktiivisuuksien erossa uuden tuotteen ja hepariinin välillä. Tulos on esitetty kuvassa 3. Vastaavat tulokset saatiin esimerkkien I, III ja IV tuotteille.
b) Lihasten verenvuototesti rotilla
Nukutetun rotan kaikkien käpälien koukistajalihas 20 (biceps femoris) otettiin pitkittäin ulos skalpelilla minuu tin kuluttua placebon tai tutkittavan tuotteen annostuksesta suonensisäisesti peniksen selkäsuoneen. Kukin haava peitettiin harsositeellä. 30 minuutin kuluttua siteet poistettiin. Verenhukka määritettiin samalla tavoin kuin kapil-25 laarisessa verenvuototestissä. Tässä testissä verrattiin esimerkin II tuotetta ja hepariinia. Tulos on esitetty kuvassa 4. Vastaavat tulokset saatiin esimerkkien I, III ja IV tuotteilla.
Kuvat 3 ja 4 osoittavat selvästi hepariinin paljon 30 suuremman verenvuototendenssin, joka uudella tuotteella ei eroa ollenkaan tai eroaa hyvin vähän placebosta laajalla annostusalueella. Hyöty/riski-suhde on aivan selvästi edullisempi uudelle tuotteelle.
Puoliarvoaika ja anti-tromboottinen vaikutus 35 Anti-tromboottisen vaikutuksen kestoa tutkittiin 10 75491
Umetsu-mallilla hepariinilla ja esimerkin II tuotteella, jolloin testattiin hepariinin ja uuden tuotteen IDj-q-arvon suhdetta (hepariini 2 mg/kg i.v. tuote II, 20 mg/kg i.v.). Tulos on esitetty kuvassa 5.
5 Uusi tuote on ilmeisesti tehokas pitemmän ajan kuin hepariini. Vastaavat tulokset saatiin esimerkkien I, III ja IV tuotteille.
ii
Claims (4)
11 75491
1. Menetelmä uuden antitromboottisesti vaikuttavan heparinoidin valmistamiseksi, joka perustuu sellaisten oli-5 go- ja polysakkaridien seokseen, jotka ovat glukuroniha-pon, iduronihapon, glukoosiamiinin ja galaktoosiamiinin jäännöksiä ja niiden sulfatoituja ja asetyloituja johdannaisia, jonka heparinoidin ominaisuudet ovat seuraavat: a) molekyylipaino on välillä 3,32 x 10 ja 6,64 x -20 10 10 g (2000-40000 daltonia), esiintyy pääpiikki kun mole- kyylipaino on välillä 4,415 x 10 2^ ja 2,49 x 10 2<^g (2500-15000 daltonia), mahdollisesti lisäpiikki ja/tai olkapää kun molekyy-lipaino on välillä 2,49 x 10"20 ja 9,96 x 10-20g (15000 -15 60000 daltonia); b) spesifinen rotaatio on välillä +25° ja +80°; c) typpipitoisuus on 1,5-4 paino-%; d) rikkipitoisuus on 5-7,5 paino-%; 20 e) ionisten ryhmien pitoisuus on 3-5 mekv/g; f) sulfamidoryhmien pitoisuus on 0,5-1,5 mekv/g; g) glukosamiinipitoisuus on 0,5-1,5 mekv/g; h) galaktoosiamiinipitoisuus on 0-0,6 mekv/g; i) idoosin (iduronihappo) ja glukoosin (glukuroni- 25 happo välinen suhde on 0,5-3; j) hyytymättömyysaktiivisuus (USP) on alle 10 kansainvälistä yksikköä per mg; k) trombiiniaktiivisuus on minimaalinen (alle 1% hepariini-USP-arvosta); 30 1) anti-X -aktiivisuus on alle 20%, tavallisesti 2,5- cl 15% hepariinin vastaavasta arvosta; m) antitromboottinen aktiivisuuden (Umetsu-malli) ID5Q-arvo on noin 2-8 mg/kg i.v.; n) verenvuotoaktiivisuus kasvaa tuskin ollenkaan 35 laajalla annostuksella (300 mg/kg i.v. asti); o) hyöty/riski-suhde on 10-40 kertaa edullisempi kuin hepariini-USP:11a koskien antitromboottista aktiivisuutta verrattuna verenvuotoaktiivisuuteen, 12 75491 p) puoliarvoaika on varmasti kaksi kertaa niin pitkä kuin hepariini-USP:11a, tunnettu siitä, että nisäkkään kudoksia, kuten keuhkoja, haimaa, maksaa, suolia ja suolen limakalvoa 5 käsitellään autolyysillä tai proteolyyttisillä entsyymeillä, seos suodatetaan, heparinoidi eristetään fraktiosaostuk-sella lisäämällä metanolia suodokseen enintään 50 til.-%, sakka poistetaan, lisää metanolia lisätään enintään 75 til.-% ja näin saatu sakka eristetään, tai suodosta käsi-10 tellään kvaternäärisellä alifaattisella ammoniumemäksellä tai emäksisellä ioninvaihtimella, erotettu emäs tai ionin-vaihdin eluoidaan vesipitoisella suolaliuoksella ja eluaat-ti alistetaan mainittuun fraktiosaostukseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että eristettyä tuotetta käsitellään kondroitinaasi ABC:11a, jotta saataisiin suurin osa suurimolekyylisistä polysakkarideista poistetuksi, ja jäljelle jäävä tuote eritetään. Il 13 754 91
1. Förfarande för framställning av en ny heparinoid med antitrombotisk verkan pä basis av en blandning av oli-5 go- och polysackarider, vilka utgörs av äterstoder av glu-kuronsyra, iduronsyra, glukosamin och galaktosamin och de-ras sulfaterade och acetylerade derivat, vilken heparinoid har följande egenskaper: -21 a) molekylvikten är mellan 3,32 x 10 och 6,64 x — 20 10 10 g (2000-40000 dalton), det förekommer en huvudtopp dä -21 -20 molekylvikten är mellan 4,415 x 10 och 2,49 x 10 g (2500 - 15000 dalton), möjligen en ytterligare topp och/ -20 eller suldra dä molekylvikten är mellan 2,49 x 10 och 9,96 x 10_20g (15000-60000 dalton); 15 b) den specifika rotationen är mellan +25° och +80°; c) kvävehalten är 1,5-4 vikt-%; d) svavelhalten är 5-7,5 vikt-%; e) halten av joniska grupper är 3-5 mekv/g; 20 f) halten av sulfamidogrupper är 0,5-1,5 mekv/g; g) glukosaminhalten är 0,5-1,5 mekv/g; h) galaktosaminhalten är 0-0,6 mekv/g; i) förhällandet mellan idos (iduronsyra) och glukos (glukuronsyra är 0,5-3; 25 j) antikoaguleringsaktiviteten (USP) är under 10 internationella enheter per mg; k) trombinaktiviteten är minimal (under 1% av hepa-rin-USP-värdet; l) anti-X-aktiviteten är under 20%, vanligen 2,5-15% 30 av heparinets motsvarande värde; m) ID(-Q-värdet för antitrombotisk aktivitet (Umetsu-model) är cirka 2-8 mg/kg i.v.; n) blödningsaktiviteten stiger knappast icke alls inom ett stort doseringsomräde (ända upp tili 300 mg/kg 35 i.v.); o) nytto/risk-förhällandet är 10-40 gänger fördel-aktigare än hos heparin-USP gällande den antitrombotiska aktiviteten jämfört med blödningsaktiviteten;
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8102514 | 1981-05-21 | ||
| NL8102514 | 1981-05-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821804A0 FI821804A0 (fi) | 1982-05-20 |
| FI75491B FI75491B (fi) | 1988-03-31 |
| FI75491C true FI75491C (fi) | 1988-07-11 |
Family
ID=19837549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821804A FI75491C (fi) | 1981-05-21 | 1982-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av en ny heparinoid med antitrombotisk verkan pao basis av polysackarider. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438108A (fi) |
| EP (1) | EP0066908B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57197221A (fi) |
| AT (1) | ATE15142T1 (fi) |
| AU (1) | AU550317B2 (fi) |
| CA (1) | CA1186646A (fi) |
| DE (1) | DE3265781D1 (fi) |
| DK (1) | DK157061C (fi) |
| ES (1) | ES8307098A1 (fi) |
| FI (1) | FI75491C (fi) |
| GR (1) | GR76794B (fi) |
| HU (1) | HU190687B (fi) |
| IE (1) | IE53255B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ200688A (fi) |
| PT (1) | PT74928B (fi) |
| ZA (1) | ZA823248B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4696816A (en) * | 1985-11-07 | 1987-09-29 | Brown Mark D | Method for treating intervertebral disc displacement with enzymes |
| US4745106A (en) * | 1986-08-20 | 1988-05-17 | Griffin Charles C | Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| US4942156A (en) * | 1986-08-20 | 1990-07-17 | Hepar Industries, Inc. | Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
| DE3639561A1 (de) * | 1986-11-20 | 1988-06-01 | Baumann Hanno | Verfahren zur herstellung von nicht-thrombogenen substraten |
| IT1213384B (it) * | 1986-11-24 | 1989-12-20 | Lab Derivati Organici Mediolan | Processo per la preparazione controllata di gilcosaminoglicani a basso peso molecolare. |
| EP0333243A3 (en) * | 1988-03-10 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Sulphated k5 antigen and sulphated k5 antigen fragments |
| EP0337327A1 (en) * | 1988-04-09 | 1989-10-18 | Bioiberica, S.A. | Process for the preparation of new oligosaccharide fractions by controlled chemical depolimerization of heparin |
| IT1234826B (it) * | 1989-01-30 | 1992-05-29 | Alfa Wassermann Spa | Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione |
| EP0421508B1 (en) * | 1989-10-04 | 1993-12-15 | Akzo Nobel N.V. | Sulphated glycosaminoglycuronan with antithrombotic activity |
| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| FR2663639B1 (fr) * | 1990-06-26 | 1994-03-18 | Rhone Poulenc Sante | Melanges de polysaccharides de bas poids moleculaires procede de preparation et utilisation. |
| US5306711A (en) * | 1992-06-24 | 1994-04-26 | Georgetown University | Organ preservative solution |
| FR2723847A1 (fr) * | 1994-08-29 | 1996-03-01 | Debiopharm Sa | Compositions antithrombotiques et non hemorragiques a base d'heparine, procede pour leur preparation et applications therapeutiques. |
| DE19646901A1 (de) * | 1996-11-13 | 1998-05-14 | Helmut Prof Dr Heusinger | Verfahren zum Herstellen von Abbauprodukten polymerer Glycosaminoglycane mittels Ultraschall |
| IL129877A (en) * | 1996-11-27 | 2004-08-31 | Aventis Pharm Prod Inc | A pharmaceutical preparation containing a component having an Xa antagonist activity and an antifouling agent |
| EP1192187A1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-04-03 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Heparin compositions that inhibit clot associated coagulation factors |
| US20040038932A1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-02-26 | Jack Hirsh | Antithrombotic compositions |
| WO2002076475A2 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Bioparken As | Glycosaminoglycan anticoagulants derived from fish |
| US20040171819A1 (en) | 2002-10-10 | 2004-09-02 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2006096668A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-04-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3451996A (en) * | 1968-02-12 | 1969-06-24 | Thompson Farms Co | Method for the preparation of heparin |
| US3766167A (en) * | 1971-03-26 | 1973-10-16 | Research Corp | Orally active anticoagulant |
| DE2652272C2 (de) * | 1976-11-12 | 1979-02-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von Heparin |
| IT1075117B (it) * | 1977-02-14 | 1985-04-22 | Fedeli Gianfranco | Complesso polisaccaridico arterioso,processo per la sua preparazione e suo impiego in terapia umana |
| US4301153A (en) | 1977-03-21 | 1981-11-17 | Riker Laboratories, Inc. | Heparin preparation |
| DE2800943C2 (de) * | 1978-01-06 | 1984-09-27 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verwendung von Darm-Salzlake zur Gewinnung von reinem Heparin |
| US4175182A (en) | 1978-07-03 | 1979-11-20 | Research Corporation | Separation of high-activity heparin by affinity chromatography on supported protamine |
| CA1136620A (en) | 1979-01-08 | 1982-11-30 | Ulf P.F. Lindahl | Heparin fragments having selective anticoagulation activity |
| DE2903701C2 (de) | 1979-01-31 | 1980-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Kontrollreagens für die Bestimmung der Heparinaktivität |
| US4351938A (en) | 1980-05-19 | 1982-09-28 | Riker Laboratories, Inc. | Anticoagulant substance |
-
1982
- 1982-05-07 DE DE8282200559T patent/DE3265781D1/de not_active Expired
- 1982-05-07 EP EP82200559A patent/EP0066908B1/en not_active Expired
- 1982-05-07 AT AT82200559T patent/ATE15142T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-10 IE IE1118/82A patent/IE53255B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 ZA ZA823248A patent/ZA823248B/xx unknown
- 1982-05-12 US US06/377,581 patent/US4438108A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-05-19 PT PT74928A patent/PT74928B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-05-19 DK DK227282A patent/DK157061C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 JP JP57085653A patent/JPS57197221A/ja active Granted
- 1982-05-20 FI FI821804A patent/FI75491C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-05-20 HU HU821620A patent/HU190687B/hu unknown
- 1982-05-20 CA CA000403376A patent/CA1186646A/en not_active Expired
- 1982-05-20 GR GR68206A patent/GR76794B/el unknown
- 1982-05-20 NZ NZ200688A patent/NZ200688A/en unknown
- 1982-05-21 AU AU83717/82A patent/AU550317B2/en not_active Ceased
- 1982-05-21 ES ES512464A patent/ES8307098A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE53255B1 (en) | 1988-09-28 |
| DK227282A (da) | 1982-11-22 |
| NZ200688A (en) | 1985-10-11 |
| ES512464A0 (es) | 1983-07-01 |
| PT74928A (en) | 1982-06-01 |
| CA1186646A (en) | 1985-05-07 |
| AU550317B2 (en) | 1986-03-20 |
| IE821118L (en) | 1982-11-21 |
| FI821804A0 (fi) | 1982-05-20 |
| GR76794B (fi) | 1984-09-04 |
| EP0066908B1 (en) | 1985-08-28 |
| JPH0216733B2 (fi) | 1990-04-18 |
| EP0066908A1 (en) | 1982-12-15 |
| ES8307098A1 (es) | 1983-07-01 |
| AU8371782A (en) | 1982-11-25 |
| ATE15142T1 (de) | 1985-09-15 |
| HU190687B (en) | 1986-10-28 |
| DK157061C (da) | 1990-04-09 |
| DE3265781D1 (en) | 1985-10-03 |
| US4438108A (en) | 1984-03-20 |
| DK157061B (da) | 1989-11-06 |
| FI75491B (fi) | 1988-03-31 |
| JPS57197221A (en) | 1982-12-03 |
| ZA823248B (en) | 1983-03-30 |
| PT74928B (en) | 1983-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny heparinoid med antitrombotisk verkan pao basis av polysackarider. | |
| KR910008329B1 (ko) | 해중합된 과황산염 헤파린의 제조방법 | |
| US5010063A (en) | Heparin derivatives and process for their preparation | |
| US4981955A (en) | Depolymerization method of heparin | |
| CA1136620A (en) | Heparin fragments having selective anticoagulation activity | |
| FI104490B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfatoitujen polysakkaridiseosten valmistamiseksi | |
| US8193166B2 (en) | Epimerized derivatives of K5 polysaccharide with a very high degree of sulfation | |
| FI82700B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av naturligt heparansulfat och dermatansulfat i vaesentligen ren form. | |
| KR910006811B1 (ko) | 고-순도 더마탄 설페이트의 제조방법 | |
| CA2293595A1 (en) | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors | |
| EP1654288A1 (en) | Polysaccharides derivatives with high antithrombotic activity in plasma | |
| NZ230394A (en) | Heparin fragments and fractions used to inhibit or prevent the replication of hiv | |
| JPH0442401B2 (fi) | ||
| JP3218039B2 (ja) | 硫酸化多糖類，それらの調製法，医薬組成物および使用 | |
| KR0184260B1 (ko) | 항트롬보 활성을 지닌 황산화 글리코스아미노글리큐로난 | |
| EP1731131A1 (en) | Hgf production accelerator containing heparin-like oligosaccharide | |
| US20040171819A1 (en) | Mixtures of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20090109105A (ko) | 바이오틴 또는 바이오틴 유도체와의 1개 이상의 공유 결합을 포함하는 헤파린, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
| US20120108542A1 (en) | Sulfated octasaccharide and its use as antithrombotic agent | |
| EP0209924A1 (en) | New anti-trombosis agent based on glycosaminoglycan, process for its preparation, and pharmaceutical compositions | |
| Vijayabaskar et al. | Low-molecular weight molluscan glycosaminoglycan from bivalve Katelysia opima (Gmelin) | |
| US20010046974A1 (en) | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors | |
| EP0351809A2 (en) | Blood anticoagulant | |
| KR101104107B1 (ko) | 헤파린으로부터 유도된 다당류의 혼합물, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| HK1139587A (en) | Heparins including at least one covalent bond with biotin or a biotin derivative, method for preparing same and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |