FI75343C - Foerfarande foer framstaellning av guanylamidiner, vilka aer anvaendbara som hypoglykemiska medel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av guanylamidiner, vilka aer anvaendbara som hypoglykemiska medel. Download PDF

Info

Publication number
FI75343C
FI75343C FI810492A FI810492A FI75343C FI 75343 C FI75343 C FI 75343C FI 810492 A FI810492 A FI 810492A FI 810492 A FI810492 A FI 810492A FI 75343 C FI75343 C FI 75343C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
formula
hydrochloride
calculated
found
Prior art date
Application number
FI810492A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI810492L (fi
FI75343B (fi
Inventor
David Stewart Watt
Jeffrey Lee Ives
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI810492L publication Critical patent/FI810492L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75343B publication Critical patent/FI75343B/fi
Publication of FI75343C publication Critical patent/FI75343C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 75343
Menetelmä hypoglykeemisinä aineina käyttökelpoisten guanyyliamidiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusia guanyyliamidiinien val-5 mistamista, jotka ovat käyttökelpoisia veren sokeripitoi suuden alentamiseksi lämminverisissä eläimissä. Siten näillä yhdisteillä on terapeuttista arvoa hypoglykeemisinä aineina hoidettaessa sokeritautia.
Belgialaisessa patentissa no 852 565 on kuvattu 10 sarja N-heterosyklidiini-guanidiini-johdannaisia, jotka ovat aktiivisia hypoglykeemisinä aineina.
Keksinnön kohteena on täten menetelmä kaavan (I) mukaisten hypoglykeemisinä aineina käyttökelpoisten guanyyliamidiinien valmistamiseksi, 1 5 Y nh2 . (n Κ,Ν N R4 20 jossa kaavassa R-^ ja on fenyyli; halogeenilla tai 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla substituoitu fenyyli; bentsyyli; naftyyli; pyridyyli; furyyli tai tienyyli ja Y on <CH2)n'^ 25 -N Z tai _NR2R3’ i m jossa n ja m on kumpikin 1, 2 tai 3, sillä edellytyksellä, että summa n ja m on 3-5; 30 Z on CH2, 0, S, NH tai NCHg; ja R2 ja Rg on 1-4 hiiliatomia sisältävä n-alkyyli tai fenyyli.
Y kaavassa (I) on edullisesti pyrrolidinyyli, pipe-ridinyyli, atsasykloheptyyli, morfolino, tiomorfolino, 35 piperatsinyyli tai N-metyyli-piperatsinyyli tai -NR2Rg> jossa R2 ja Rg on 1-4 hiiliatomia sisältävä n-alkyyli 2 75343 tai fenyyli.
Edullinen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on morfolino, erikoisesti silloin kun R-^ on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, 5 kuten kloorifenyyli tai metoksifenyyli. Tässä ryhmässä edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa on bents-yyli, pyridyyli, naftyyli, fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, kuten metoksifenyyli.
Edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset, joissa 10 Y on t iomorfolino, erikoisesti silloin kun R-^ on fenyyli ja R^ on fenyyli tai pyridyyli.
Edullisia yhdisteitä ovat myös sellaiset, joissa Y on piperatsinyyli tai N-metyyli-piperatsinyyli, edullisesti silloin kun R-^ ja R^ on kumpikin fenyyli.
15 Toinen edullinen ryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on pyrrolidinyyli, erikoisesti silloin kun R^ on fenyyli tai monosubstituoitu fenyyli, kuten kloorifenyyli tai metoksifenyyli. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ on fenyyli, monosubstituoitu fenyyli, kuten kloorife- 20 nyyli, naftyyli, pyridyyli, furyyli, pyridyyli, tienyyli tai bentsyyli.
Myöskin merkittäviä yhdisteitä ovat sellaiset, joissa Y on piperatsinyyli tai atsasykloheptyyli, jolloin edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ ja R^ ovat 25 kumpikin fenyyli.
Vielä eräs mielenkiintoinen ryhmä käsittää yhdisteet, joissa Y on -NR2R3· R2 ja Rg ovat edullisesti fenyyli tai 1-4· hiiliatomia sisältävä n-alkyyli, erikoisesti metyyli tai etyyli. Näistä ovat edullisia yhdisteistä sel-3 0 laiset, joissa R·^ ja R^ on kumpikin fenyyli.
Lisäksi yhdisteet, joissa on disubstituoituja fe-nyyliryhmiä yhtenä tai useampana R^- tai R4-substituent-tina, kaavan I mukaisissa yhdisteissä, ovat myös aktiivisia hypoglykeemisiä aineita. Tällaisia substituentteja 35 ovat kloori, bromi, fluori ja 1-3 hiiliatomia sisältävä alkoksi. Edullinen disubstituoitu yhdiste on sellainen, jossa Y on morfolino, R^ on 5-kloori-2-etoksifenyyli ja R^ on fenyyli.
Il 75343
On ymmärrettävää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useissa tautomeerisissa muodoissa, esim.
Y nh2 y nh 5 ^ ja sellaiset tautomeeriset muodot sisältyvät keksinnön piiriin.
10 Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että yhdiste, jolla on kaava
Y
15 V X
annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava
,A
20 4 NH2 jolloin R^, R^ ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni; ja haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Lähtöaineet ovat sinänsä tunnettuja ja ne voidaan 25 helposti valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Lähtöaineena käytetty R^, Y-substituoitu halogeeni-amidiini voidaan valmistaa antamalla sopivan R^-isosyani-di-dihalogenidin R^NCX2, edullisesti dikloridin, reagoida sopivan sekundäärisen amiinin YH kanssa, jolla on kaa-3 0 va S—(CH„) ^ f 2 n\ HN λ i Z tai R2R3NH, 35 75343 seuraavan reaktiokaavion mukaan:
X Y
j I
,Χ/'ν emäs xl
5 R1N^ Χ R1N/^X
Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimes-sa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, di-oksaanissa, bentseenissä, asetonitriilissä tai sen kaltaisessa lämpötilassa noin -25° - +35°C, edullisesti läm-10 pötilassa 0 - 25°C. Reaktio suoritetaan orgaanisen emäk sen, kuten tertiäärisen amiinin, esim. trialkyyliamiinin, jossa on 1-4 hiiliatomia kussakin alkyyliryhmässä, edullisesti trietyyliamiinin läsnäollessa. Yleensä käytetään noin 1 ekvivalentti sekundääristä amiinia YH ja 1 ekvi-15 valentti emästä kuten trietyyliamiinia 1 moolia kohti R^-isosyanidi-dihalogenidia. Kuitenkin silloin kun sekundäärisessä amiinissa YH on kaksi typpiatomia Y-radikaalissa, silloin kun Z on typpi, reaktio suoritetaan lisäämällä emästä kuten trietyyliamiinia ja käyttämällä kaksi ekvi-20 valenttia amiinia YH 1 moolia kohti R-^-isosyanidi-diha- logenidia.
Kun sekundäärinen amiini YH on heikosti emäksinen, so. sellaisten yhdisteiden konjugaatti-happo, joissa pKa-arvo on vähemmän kuin noin 7, esim. sellaisten yh-25 disteiden yhteydessä, joissa Y on -NR2R.3 ja toinen tai molemmat R2 tai R^ on fenyyli, voidaan halogeeniamidiini R£JC(X)Y valmistaa antamalla sekundäärisen amiinin YH reagoida alkyylilitiumin, esim. sellaisen kanssa, jossa on 1-4 hiiliatomia alkyyliryhmässä, litium-amidin Y-Li 30 muodostamiseksi. Edullinen reagenssi on n-butyylilitium.
Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimes-sa, kuten heksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, bentseenissä tai sen kaltaisessa lämpötilassa noin -78 - +10°C, edullisesti noin 35 -25 - 0°C. Litium-amidin annetaan sen jälkeen reagoida R^-isosyanidi-dihalogenidin kanssa edellä kuvatulla tavalla halogeeniamidiinin R1NC(X)Y muodostamiseksi. Halo-
II
5 75343 logeeniamidiini voidaan myös muodostaa käyttämällä sopivaa Grignard-reagenssia alkyylilitiumin asemesta sekundäärisen amiinin YH magnesiumamidin muodostamiseksi.
Halogeeniamidiini voidaan eristää haluttaessa reak-5 tioliuoksesta edellä kuvatuilla tavoilla, mutta edullises ti sitä ei eristetä ja saatua liuosta käytetään suoraan seuraavissa reaktiovaiheissa halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
Halogeeniamidiinin annetaan sen jälkeen reagoida 10 sopivan R^-amidiinin R^CiNFONI^ kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi vastaavana hydrohalogenidisuolana. Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuotti-messa, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanis1-sa, dioksaanissa, asetonitriilissä, tolueenissa, bent-15 seenissä, ksyleenissä tai sen kaltaisessa lämpötilas sa noin -25 - +25°C, edullisesti -10 - +10°C. Toisessa menetelmässä uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, erikoisesti silloin kun Y on pyrrolidyyli, annetaan R-^-isotiosyanaatin R-^NCS reagoida R^-amidiinin 20 R^CiNHJNHg kanssa tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, edullisesti etanolissa tai isopropanolissa lämpötilassa noin 0 - 40°C, edullisesti 0-25°C:ssa vastaavan R^R^-substi-tuoidun tiourean R^NHCCSJNCiR^NI^ muodostamiseksi. Subs-25 tituoidun tiourean annetaan sen jälkeen reagoida alkyyli- halogenidin kanssa, jossa on 1-3 hiiliatomia, edullisesti alkyylijodidin kanssa ja edullisimmin metyylijodidin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-3 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, edullisesti metanolissa, yleensä 30 paluujäähdytyslämpötilassa vastaavan pseudotiourean R^NC(SCHg)NC(R4)NH2 saamiseksi hydrohalogenidin suolana. Pseudotiourean annetaan sen jälkeen reagoida sekundäärisen amiinin YH, erikoisesti pyrrolidiinin kanssa halutun kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Reaktio 35 suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten 1-4 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, kuten isopropa- 6 75343 nolisissa tai t-butanolissa tai tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä tai sen kaltaisessa, lämpötilassa noin 25-75°C, edullisesti noin 25-50°C. Tätä valmistusmenetelmää kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla: 5 x I Γ2 (1,i»· ϊ r>m
R N-c-s ** . NH2„ / \ (2) YH
10 RiN-c-s —y rinh * r4 —y »jm n \
Edellä kuvatuissa menetelmissä haluttu kaavan I mukainen yhdiste saadaan hydrohalogenidisuolana.
Vapaa emäs voidaan valmistaa suolasta sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla kosketuksiin ylimää-15 rän kanssa emästä kuten alkalimetallihydroksidia tai -karbonaattia ja sen jälkeen uuttamalla haluttu vapaa emäs sopivalla orgaanisella liuottimena, esim. dikloorimetaanilla, kloroformilla, dietyylieetteril-lä ja senkaltaisella.
20 Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden farma seuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuuluvat myös esillä olevaan keksintöön. Suolat valmistetaan saattamalla vapaa emäs kosketukseen sopivan mineraali-tai orgaanisen hapon kanssa joko vesiliuoksessa tai 25 sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola saadaan sen jälkeen saostamalla tai haihduttamalla liuotin pois. Hydrohalogenidisuolat voidaan saada suoraan edellä kuvatuilla valmistusmenetelmillä. Keksinnön mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat 30 käsittävät hydrokloridin, hydrobromidin, hydrojodin, sulfaatin, bisulfaatin, mesylaatin, nitraatin, fosfaatin, asetaatin, laktaatin, malaatin, fumaraatin, sitraatin tartraatin, sukkinaatin, glukonaatin ja sen kaltaiset kuitenkaan rajoittumatta niihin. Edulli-35 siä suoloja ovat hydrokloridi, hydrojodidi ja hydro-bromidi.
Il 7 75343
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia veren sokeripitoisuuden alentamiseksi lämminverisissä elämissä ja siten niillä on terapeuttista arvoa 5 hypoglykeemisinä aineina hoidettaessa sokeritautia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky alentaa veren glukoosipitoisuuksia osoitettiin seuraavan menetelmän avulla: 18-24 tuntia paastossa pidettyjä urospuolisia Spraque-Dawley-rottia punnittiin (180-220 g), 10 numeroitiin ja tarvittaessa järjestettiin 5 rotan ryhmiin. Sen jälkeen ryhmille annettiin koeyhdistettä annoksena 25 tai 50 mg/kg suun kautta. Yksi tunti myöhemmin eläimen häntälaskimosta otettiin verinäyte ja sen jälkeen annettiin glukoosia (1 g/kg i.p.). Veren 15 glukoosi määritettiin ottamalla näytteitä häntälaski mosta aikavälein. Näytteet laimennettiin suhteessa 1:10 käyttäen 0,1 %:ista heparinisoitua suolaliuosta ja glukoosimääräykset suoritettiin automaattisella ana-lysoimislaitteella.
20 Esimerkkien 1-30 mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset, joiden tilastollinen varmuus on 95 %, on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 2 5
Glukoosin väheneminen veressä %:eina
Esimerkki Annos n:o mg/kg i tuntia 1 tunti 2 tuntia 3 tuntia 1 25 21 28 2 50 29 30 3 50 16 14 24 4 50 16 12 10 5 50 30 35 6 25 13 7 25 30 24 35 8 25 20 24 9 25 23 10 50 24 23 19 11 50 15 26 8 75343
Taulukko 1 (jatkoa)
Glukoosin väheneminen veressä %:eina
Esimerkki Annos j tuntia 1 tunti 2 tuntia 3 tuntia n:o mg/kg 5 12 25 14 21 13 25 17 19 14 50 17 26 15 25 19 21 14 16 50 22 10 17 50 10 20 18 18 50 19 18 19 50 30 30 20 50 18 21 50 10 13 15 22 50 25 14 23 50 9 24 50 15 22 25 50 10 16 26 25 10 11 20 27 50 19 33 28 50 16 25 29 25 32 30 50 10 20 15
Yhdisteitä voidaan annostella tarvittaessa potilaalle 25 usealla eri annostelutavalla, kuten suun kautta, parente- raalisesti, peräaukon kautta tai kielen alle. Edullisesti yhdisteitä annostellaan suun kautta. Tavallisesti näitä yhdisteitä annostellaan suun kautta annoksina noin 0,5 - 50 mg/kg ruumiinpainoa päivässä, edullisesti noin 2-25 mg/kg päiväs-30 sä. Kuitenkin annos voi vaihdella riippuen hoidettavan poti laan tilasta ja käytetystä yhdisteestä ja sopiva annosmäärä määrätään kulloinkin potilaan mukaan.
Yhdisteitä voidaan annostella yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantoaineiden kanssa 35 joko yksinkertaisina tai moniannoksina. Sopivia farmaseut tisia kantoaineita ovat inertit laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuot- 11 9 75343 timet. Farmaseuttiset koostumukset, jotka on muodostettu yhdistämällä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden suolat ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantoaineet keskenään, annostellaan helposti sopivissa annosmuodoissa, kuten 5 tabletteina, jauheina, kapseleina, pillereinä, siirappei na ja senkaltaisina. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäainesosia, kuten makuaineita, sideaineita ja senkaltaisia. Niinpä suun kautta annosteltavat tabletit, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita kulo ten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumfosfaat-tia, voidaan käyttää yhdessä erilaisten hajottavien aineiden, kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa, yhdessä sideaineen kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja aga-15 sian kanssa. Lisäksi usein käytetään voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia tai talkkia tablettia varten. Saman tyyppisiä kiinteitä koostumuksia voidaan myös käyttää täytteinä pehmeissä ja kovissa gela-tiinikapseleissa. Edullisia aineita tätä tarkoitusta varten 20 ovat laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyylipainoinen polyetyleeniglykoli. Annosteltaessa vesisuspensioita tai eliksiiriä suun kautta, olennainen aktiivinen ainesosa voidaan tällöin eristää erilaisten makeuttamis- tai haju-aineiden, väriaineiden ja haluttaessa emulsoiraisaineiden 25 tai suspensoimisaineiden kanssa, yhdessä sellaisten laimen- nusaineiden kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, gly-seriinin ja niiden yhdistelmien kanssa.
Edullisesti yhdistettä annostellaan suun kautta yk-sikköannosmuodossa, so. yksinkertaisena fysikaalisesti eril-30 lisenä annosyksikkönä, joka sisältää tarkoituksenmukaisen määrän aktiivista yhdistettä yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävän kanto- tai laimennusaineen kanssa. Esimerkkejä sellaisista yksikköannosmuodoista ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät noin 50-1000 mg aktiivista ainesosaa, 35 jolloin kaavan I mukaista yhdistettä on noin 10-90 % annos- yksikön kokonaispainosta.
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla.
75343 10
Esimerkki 1 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N’-fenyyli-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi 3.48 g:aan (0,02 moolia) fenyyli-isosyanidi-5 dikloridia 25 ml:ssa vedetöntä eetteriä 0°C:ssa typpiatmosfäärissä lisättiin 1,74 g (0,02 moolia) morfoliinia ja 2,02 g (0,02 moolia) trietyyliamii-nia 20 ml:ssa eetteriä pisaroittain. Seosta sekoitettiin 22 tuntia ja suodatettiin saostuneen trietyyli-10 amiinihydrokloridin poistamiseksi. Liuokseen, jossa oli 4,8 g (0,04 moolia) bentsamidiinia 15 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin vedellä mainittu suodos pisaroittain. Seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneen lämpötilassa. Saostunut raaka-15 tuote otettiin talteen, pestiin vedettömällä eetterillä, kromatografoitiin käyttäen 150 g silikageeliä ja metanoli/dikloorimetaania suhteessa 1:6 ja kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,26 g (32 %) N-(l-amino-l-fenyylimetyleeni)-20 N'-fenyyli-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridia, sp. 2 47-2 48°C.
Analyysi: Laskettu: C, 62,69; H, 6,14; N, 16,25. Löydetty: C, 62,37; H, 6,25; N, 16,16.
Esimerkki 2 2 5 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(fenyyli)- l-metyyli-4-piperatsiinikarboksimidamidi-hydrokloridi 3.48 g:aan (0,02 moolia) fenyyli-isosyanidi-dikloridia 25 ml:ssa vedetöntä eetteriä 0°C:ssa 30 typpiatmosfäärissä lisättiin 4,0 g (0,04 moolia) 1-me- tyyli-piperatsiinia 20 ml:ssa vedetöntä eetteriä pisaroittain. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa ja suodatettiin saostuneen 1-metyylipi-peratsiini-hydrokloridin poistamiseksi. Suodos lisät-35 tiin pisaroittain liuokseen, jossa oli 4,8 g (0,04 moo- li 11 75343 lia) bensamidiinia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania.
Seosta sekoitettiin 2 0 tuntia ympäristön lämpötilassa. Saostunut tuote otettiin talteen ja saostettiin uudelleen kahdesti kaatamalla tuotteen metanoliuos suureen 5 ylimäärään vedetöntä eetteriä. Sen jälkeen tuote kiteytettiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 2,30 g (32 %) N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N’-(fenyyli)-l-metyyli-4-piperatsiinikarboksimidamidi-hydrokloridia, sp. 247-248°C.
10 Analyysi: Laskettu: C, 63,76; H, 6,76; N, 19,57.
Löydetty: C, 63,50; H, 6,89; N, 19,60.
Esimerkki 3 (N-metyyli-N,N'-difenyyliguanyyli)bensimidamidi-hydrokloridi 15 2,14 g:aan (0,02 moolia) N-metyylianilii- nia 20 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania 0°C:ssa typpiatmosfäärissä lisättiin 8 ml 2,5 H n-butyyli-litiumia heksaanissa. Liuosta sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Litium-N-metyylianilidi-liuokseen -23°C:ssa 20 lisättiin 3,48 g (0,02 moolia) fenyyli-isosyanidi- dikloridia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania pisaroittain. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -23°C:ssa ja 1 tunti 0°C:ssa, jolloin saatiin kirkas keltainen liuos, johon lisättiin pisaroittain 4,8 g (0,04 moolia) 25 bentsamidiinia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa, väkevöi-tiin ja kromatografoitiin käyttäen 150 g silikagee-liä ja metanoli/dikloorimetaania suhteessa 1:6. Kroma-tografoitu tuote saostettiin lisäämällä tuotteen me-30 tanolipitoinen liuos suureen tilavuuteen eetteriä ja lopuksi kiteytettiin kahdesti metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 1,72 g (24 %) (N-metyyli-N,N'-dife-nyyliguanyyli)bensimidamidi-hydrokloridia, sp. 243-244°C. Analyysi: Laskettu: C, 69,32; H, 5,54; N, 15,40.
35 Löydetty: C, 69,16; H, 5,89; N, 15,28.
12 75343
Esimerkki H
N-(l-amino-l-fenyylimetyleeni)-N1-(fenyyli)-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidi Sekoitettua liuosta, jossa oli 6,08 g (0,045 5 moolia) fenyyli-isotiosyanaattia ja 4,80 g (0,04 moolia) bentamidiinia isopropanolissa, sekoitettiin 18 tuntia, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 8,0 g (80 %) N-bensimidioyyli-N'-fenyylitioureaa, sp. 118-119°C. Sekoitettua liuosta, 10 jossa oli 7,0 g (0,027 moolia) tätä tioureaa ja 61,0 g (0,43 moolia) metyylijodidia 200 ml:ssa metanolia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 18 tuntia, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin asetoni/eetteristä, jolloin saatiin 6,6 g (61 %) vastaavaa pseudotioureaa, sp. 163-15 165°C. Sekoitettua liuosta, jossa oli 3,81 g (10 mmoo- lia) tätä pseudotioureaa ja 2,13 g (30 mmoolia) pyrrolidiinia 100 ml:ssa tert.-butanolia, kuumennettiin 70°C:ssa typpiatmosfäärissä 24 tuntia. Saatu suspensio suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, 20 jolloin saatiin 2,05 g (50 %) N-(1-amino-l-fenyyli- metyleeni)-N'-(fenyyli)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrojodidia, sp. 243-244°C.
Analyysi: Laskettu: C, 51,44; H, 5,04; N, 13,33.
Löydetty: C, 51,53; H, 5,33; N, 13,07.
25 Esimerkit 5-29
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 mukaisella menetelmällä käyttäen vastaavia substitu-oituja lähtöaineita.
Esimerkki 5 30 N-(1-amino-l-(2-pyridyyli)metyleeni)-N’-fenyy- li-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 23 % saanto; sp. 229-230°C. (d).
Analyysi: Laskettu: C, 59,04; H, 5,83; N, 20,25.
Löydetty: C, 59,15; H, 6,08; N, 20,27.
Il 13 75343
Esimerkki 6 N-(l-amino-l-(3-pyridyyli)metyleeni)-N'-fenyyli-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 6 % saanto, sp. 212-214°C. (d).
5 Tarkka massa vapaa emäs: Laskettu: 309,1589 Löydetty: 309,1615.
Esimerkki 7 N-(1-amino-1-(2-metoksifenyyli)metyleeni)-N'-fenyyli-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 14% 10 saanto, sp. 224,5-226°C.
Analyysi: Laskettu: C, 60,78; H, 6,18; N, 14,95.
Löydetty: C, 60,58; H, 6,31; N, 14,87.
Esimerkki 8 N-(l-amino-2-fenyylietylideeni)-N'-fenyyli-4-15 morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 15 % saanto, sp. 232-233,5°C (d).
Analyysi: Laskettu: C, 63,59; H, 6,46; N, 15,61.
Löydetty: C, 63,20; H, 6,42; N, 15,59.
Esimerkki 9 20 N-(l-amino-l-(1-naftyyli)metyleeni-N'-fenyyli-4- morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 11 % saanto, sp. 233,5-234,5°C.
Tarkka massa vapaa emäs: Laskettu: 358,1793 Löydetty: 358,1814.
2 5 Esimerkki 10 N-(l-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(4-metoksi-fenyyli)-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi 1/4 hydraatti, 29 % saanto, sp. 234,5-235,5°C.
Analyysi: Laskettu: C, 60,15; H, 6,24; N, 14,77.
30 Löydetty: C, 59,95; H, 6,07; N, 14,74.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 338,1743 Löydetty: 338,1720.
Esimerkki 11 N-(l-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(4-kloori-35 fenyyli)-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 33% saanto, sp. 246-247°C.
1* 7534 3
Analyysi: Laskettu: C, 57,00; H, 5,32; N, 14,77.
Löydetty: C, 57,13; H, 5,50; N, 14,65.
Esimerkki 12 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(3-kloori-5 fenyyli)-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 6% saanto, sp. 241-242°C.
Analyysi: Laskettu: C, 57,00; H, 5,32; N, 14,77.
Löydetty: C, 56,68; H, 5,16; N, 14,69.
Esimerkki 13 10 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(5-kloori-2- metoksifenyyli)-4-morfoliinikarboksimidamidi-hydro-kloridi, 2 % saanto, sp. 239,5-240,5°C.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 372,1353, 374,1323 Löydetty: 372,1332, 374,1318. 15 Esimerkki 14 N-(l-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-fenyyli-4-tiomorfoliini-karboksimidamidi-hydrokloridi, 51 % saanto, sp. 265-266°C.
Analyysi: Laskettu: C, 59,90; H, 5,87; N, 15,52.
20 Löydetty: C, 59,87; H, 5,81; N, 15,68.
Esimerkki 15 N-(l-amino-l-(2-pyridyyli)-N'-fenyyli-4-tio-morfoliinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 6 % saanto, sp. 2 30-2 32°C. (d).
25 Tarkka massa: Laskettu: 325,1361 Löydetty: 325,1355.
Esimerkki 16 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N’-fenyyli-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 37 % 30 saanto, sp. 274-275°C.
Analyysi: Laskettu: C, 65,74; H, 6,44; N, 17,04 Löydetty: C, 65,50; H, 6,21; N, 16,65.
Esimerkki 17 N-(1-amino-1-(4-kloorifenyyli)metyleeni)-N'-35 fenyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 48%
II
75343 15 saanto, sp. 293-295°C.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 326,1299, 328,1268 Löydetty: 326,1270, 328,1240. Esimerkki 18 5 N-(1-amino-l-(1-naftyyli)metyleeni)-N'-fenyy- li-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi 1/8 hydraatti, 46 % saanto, sp. 258-260°C.
Analyysi: Laskettu: C, 69,32; H, 6,15; N, 14,70.
Löydetty: C, 69,15; H, 6,11; N, 14,74.
10 Esimerkki 19 N-(1-amino-l-(2-pyridyyli)metyleeni)-N'-fe-nyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi, 11 % saanto, sp. 167-169°C.
Analyysi: Laskettu: C, 69,60; H, 6,53; N, 23,88.
15 Löydetty: C, 69,34; H, 6,49; N, 23,97.
Esimerkki 20 N-(1-amino-l-(3-pyridyyli)metyleeni-N'-fenyy-li-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi 1/4 hydraatti, 11 % saanto, sp. 274-275°C.
20 Analyysi: Laskettu: C, 61,07; H, 6,18; N, 20,95.
Löydetty: C, 61,01; H, 6,21; N, 21,14. Esimerkki 21 N-(1-amino-l-(4-pyridyyli)metyleeni)-N’-fe-nyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 13% 25 saanto, sp. 268-270°C.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 293,1640.
Löydetty: 293,1619.
Esimerkki 22 N-(1-amino-l-(2-furyyli)metyleeni)-N r-fenyyli-30 1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 69 % saanto, sp. 258-259°C.
Analyysi: Laskettu: C, 60,28; H, 6,01; N, 17,58.
Löydetty: C, 59,86; H, 6,05; N, 17,65.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 282,1481.
35 Löydetty: 282,1460.
75343 16
Esimerkki 23 N-(1-amino-l-(2-tienyyli)metyleeni)-N'-fe-nyyli-l-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 62% saanto, sp. 269-273°C. (d).
5 Analyysi: Laskettu: C, 57,38; H, 5,72; N, 16,73.
Löydetty: C, 57,49; H, 5,86; N, 16,56. Esimerkki 24 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-(4-metoksi-fenyyli)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydroklori-10 di, 40 % saanto, sp. 237-238°C.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 322,1793.
Löydetty: 322,1747.
Esimerkki 25 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N1-(4-kloori-15 fenyyli)-1-pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydroklori- di, 19 % saanto, sp. 220-223°C.
Tarkka massa (vapaa emäs): Laskettu: 326,1299, 328,1268.
Löydetty: 326,1267, 328,1319. Esimerkki 26 2 0 N-(l-amino-2-fenyylietylideeni)-N1-fenyyli-1- pyrrolidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi 1/4 hydraatti, 22 % saanto, sp. 221-222°C.
Analyysi: Laskettu: C, 65,69; H, 6,82; N, 16,13.
Löydetty: C, 65,53; H, 6,92; N, 15,83.
25 Esimerkki 27 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-fenyyli-1-piperidiinikarboksimidamidi-hydrokloridi, 42 % saanto, sp. 2 48-2 5 0°C.
Analyysi: Laskettu: C, 66,56; H, 6,76; N, 16,34.
30 Löydetty: C, 66,38; H, 6,71; N, 16,32.
Esimerkki 28 N-(1-amino-l-fenyylimetyleeni)-N'-fenyyli-1-atsasykloheptaani-l-karboksimidamidi-hydrokloridi, 15% saanto, sp. 249-250°C.
Il 17 7534 3
Analyysi: Laskettu: C, 67,30; H, 7,06; N, 15,70.
Löydetty: C, 67,19; H, 6,68; N, 15,7·+.
Esimerkki 29 (N,N-dietyyli-N’-fenyyliguanyyli) bentsimidamidi-5 hydrokloridi, 16 % saanto, sp. 227-228°C.
Analyysi: Laskettu: C, 65,34; H, 7,01; N, 16,94.
Löydetty: C, 65,13; H, 6,95; N, 16,94.
Esimerkki 30
Seuraamalla esimerkin 3 mukaista menetelmää 10 valmistettiin (N,N,N'-trifenyyliguanyyli)bentsimidamidi-hydrokloridia 15 %:in saannolla, sp. 214-215°C.
Analyysi: Laskettu: C, 73,14; H, 5,43; N, 13,12.
Löydetty: C, 72,72; H, 5,49; N, 12,97.
Esimerkki 31 15 Esimerkin 1 mukainen menetelmä voidaan tois taa käyttäen vastaavia substituoituja lähtöaineita kaavan I mukaisten yhdisteiden hydrohalogenidisuolojen muodostamiseksi, joissa yhdisteissä (1) Y on tiomorfo-lino; R^ on fenyyli, 2-pyridyyli, 2-furyyli tai 2-tie-20 nyyli; ja ja on 2-metoksifenyyli, 2-kloori-6-metoksifenyyli, 2-fluori-6-metoksifenyyli, 2,6-di-metoksifenyyli, 5-kloori-2-metoksifenyyli tai 5-fluori- 2-metoksifenyyli; tai (2) Y on morfolino; R^ on fenyyli, 2-pyridyyli, 2-furyyli tai 2-tienyyli; ja R1, R^ on 25 2-metoksifenyyli, 2-kloori-6-metoksifenyyli, 2-fluori- 6-metoksifenyyli, 2,6-dimetoksifenyyli, 5-kloori-2- 2-metoksifenyyli, 5-fluori-2-metoksifenyyli, 2-etoksi-fenyyli tai 2-furyyli.

Claims (3)

18 75343 Patentt ivaat imukset
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten hypoglykeemisinä aineina käyttökelpoisten guanyyliamidiinien valmistamisek- 5 si, Y nh2 (I) ΚχΝ N 10 jossa kaavassa ja on fenyyli; halogeenilla tai 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla substituoitu fenyyli; bentsyyli; naftyyli; pyridyyli; furyyli tai tienyyli ja Y on f
15 -N Z tai -NR0Rq j V , 2 3 i m jossa n ja m on kumpikin 1, 2 tai 3, sillä edellytyksellä, että summa n ja m on 3-5; 20. on CH2, 0, S, NH tai NCHg ; ja R2 ja Rg on 1-4 hiiliatomia sisältävä n-alkyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava γ 25 RjT X annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava NH Λ ^ nh2 jolloin R^, R^ ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja X on halogeeni; ja haluttaessa kaavan I mukaisen yhdisteen annetaan reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 35
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- II· 19 75343 kainen yhdiste, jossa Y on morfolino tai tiomorfolino.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ ja on kumpikin fenyyli. 20 7 5 3 4 3
FI810492A 1980-02-19 1981-02-18 Foerfarande foer framstaellning av guanylamidiner, vilka aer anvaendbara som hypoglykemiska medel. FI75343C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/122,155 US4269837A (en) 1980-02-19 1980-02-19 Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use
US12215580 1980-02-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI810492L FI810492L (fi) 1981-08-20
FI75343B FI75343B (fi) 1988-02-29
FI75343C true FI75343C (fi) 1988-06-09

Family

ID=22401029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI810492A FI75343C (fi) 1980-02-19 1981-02-18 Foerfarande foer framstaellning av guanylamidiner, vilka aer anvaendbara som hypoglykemiska medel.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4269837A (fi)
EP (1) EP0034495B1 (fi)
JP (1) JPS56147760A (fi)
KR (1) KR840000930B1 (fi)
AR (1) AR229350A1 (fi)
AT (1) ATE3425T1 (fi)
AU (1) AU517843B2 (fi)
CA (1) CA1145334A (fi)
DE (1) DE3160290D1 (fi)
DK (1) DK70881A (fi)
ES (1) ES499572A0 (fi)
FI (1) FI75343C (fi)
GR (1) GR78339B (fi)
IE (1) IE50924B1 (fi)
IL (1) IL62146A (fi)
PH (1) PH15971A (fi)
PT (1) PT72516B (fi)
YU (1) YU41968B (fi)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404219A (en) * 1980-03-31 1983-09-13 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
US5268373A (en) * 1992-07-28 1993-12-07 Mcneilab, Inc. Guanidine derivatives, compositions and use
ES2164990T3 (es) * 1996-04-30 2002-03-01 Pfizer Agonistas de receptores muscarinicos.
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH478802A (de) 1966-09-06 1969-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolderivaten
CS225804B2 (cs) 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu

Also Published As

Publication number Publication date
GR78339B (fi) 1984-09-26
IL62146A (en) 1984-09-30
JPS6348265B2 (fi) 1988-09-28
EP0034495B1 (en) 1983-05-18
ATE3425T1 (de) 1983-06-15
CA1145334A (en) 1983-04-26
IE810311L (en) 1981-08-19
JPS56147760A (en) 1981-11-16
AR229350A1 (es) 1983-07-29
YU41968B (en) 1988-04-30
PT72516A (en) 1981-03-01
ES8201541A1 (es) 1981-12-16
EP0034495A2 (en) 1981-08-26
ES499572A0 (es) 1981-12-16
IL62146A0 (en) 1981-03-31
PH15971A (en) 1983-05-11
EP0034495A3 (en) 1982-01-27
IE50924B1 (en) 1986-08-20
DE3160290D1 (en) 1983-07-07
YU39881A (en) 1983-09-30
PT72516B (en) 1982-10-21
AU517843B2 (en) 1981-08-27
KR840000930B1 (ko) 1984-06-29
US4269837A (en) 1981-05-26
FI810492L (fi) 1981-08-20
DK70881A (da) 1981-08-20
FI75343B (fi) 1988-02-29
KR830005188A (ko) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1373318A3 (ru) Способ получени производных пирролидинона или их кислотно-аддитивных солей
HU200597B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect
FI75821B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler.
US4526896A (en) Tetrazol-5-yl 2-nitro-3-phenylbenzofurans and antimicrobial use thereof
SU621301A3 (ru) Фунгицидна композици
IE57116B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CA1237129A (en) Aminoguanidine derivatives and a process for the preparation thereof
FI75343C (fi) Foerfarande foer framstaellning av guanylamidiner, vilka aer anvaendbara som hypoglykemiska medel.
FI79848C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av histamin-h2-antagonistiska 3-(amino eller substituerad amino)-4- (substituerad amino)-1,2,5-tiadiazoler.
Thomas et al. Synthesis of acylguanidine analogs: inhibitors of ADP-induced platelet aggregation
US2851458A (en) Diquaternary compounds and the manufacture thereof
DK163829B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-guanidino-4-(2-(substitueret-amino)-4-imidazolyl)-thiazoler
US3862166A (en) Certain 3-haloethyl-2-iminothiazolidine
KR870000912B1 (ko) 디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
JPS6327342B2 (fi)
US4233059A (en) 1,2,3-Triazole carboxylic acid amides and biocidal compositions containing the same
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
US3776955A (en) Pesticidal semicarbazide and biuret derivatives
JPH0135822B2 (fi)
US2776282A (en) Cyclic amides of alpha-toluic acids and derivatives thereof
FI69842B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav
DE68907845T2 (de) Verbrückte bicyclische 4-(4-(3-Benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)-butylimide mit antipsychotischer Wirkung.
GB2149406A (en) Substituted ethane diimidamides
US3106553A (en) Nu-2-propynyl alkylenediamines
FI77238B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla fenylalkyl(piperazinyl eller homopiperazinyl)alkyltioler eller tiokarbamater.

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.