FI74010C - Foerfarande foer framstaellning av saosom anxiolyter anvaendbara imidazo/1,2-a/pyrimidiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom anxiolyter anvaendbara imidazo/1,2-a/pyrimidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74010C FI74010C FI833055A FI833055A FI74010C FI 74010 C FI74010 C FI 74010C FI 833055 A FI833055 A FI 833055A FI 833055 A FI833055 A FI 833055A FI 74010 C FI74010 C FI 74010C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- pyrimidin
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 74010
Menetelmä anksiolyytteinä käyttökelpoisten imidatso£l,2-a7-pyrimidiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä anksiolyytteinä käyt-5 tökelpoisten imidatso£l,2-a7pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava on (I)
R3-XvvNvN
i/)—cor (1) 10 r>VN^ 2 ^1 jossa R tarkoittaa suoraketjuista C^_g-alkyyliryhmää, suo-raketjuista C2_g~alkenyyliryhmää, sykloalkyyliryhmää, (syk-15 loalkyyli)alkyyliryhmää, fenyyliryhmää, joka voi olla subs-tituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai C^,.-alkyyli-, C1_5~alkoksi-, C1_5-alkyylitio-, amino-, ci_5~ alkyyliamino-, di-C^_^-alkyyliamino- tai trifluorimetyyli-ryhmällä, tai tienyyli- tai pyridyyliryhmää; 20 R^ ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoittavat vetyatomia, suoraketjuista C^_g-alkyyliryhmää, suora-ketjuista Cj^-alkenyyliryhmää, sykloalkyyliryhmää, (syklo-alkyyli)alkyyliryhmää tai bentsyyli- tai fenetyyliryhmää, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä suoraketjuisen Cg_5-alk-25 yleeniryhmän; X tarkoittaa happi- tai rikkiatomia; ja
Rg tarkoittaa C^_^-alkyyliryhmää ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Ylläolevassa kaavassa (I) ja koko tässä selitykses-30 sä, jossa viitataan C^_g-alkyyliryhmiin (jotka voivat olla substituoidut alkyyliryhmällä), nämä voivat olla esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, iso-butyyli-, tert.-butyyli- tai pentyyliryhmiä. Esimerkkejä Cg^-sykloalkyyliryhmistä ovat syklopropyyli-, syklobutyy-35 li-, syklopentyyli-, sykloheksyyli- ja sykloheptyyliryhmät. C^_g-alkyyliryhmät (jotka voivat olla substituoidut alkyyliryhmällä) voivat olla esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n- 2 7401 0 propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli- tai oktyyliryh-miä. C2-g-alkenyyliryhmät (jotka voivat olla substituoidut alkyyliryhmällä) voivat olla esimerkiksi vinyyli-, allyyli-, 5 isopropenyyli- tai but-3-enyyliryhmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloja voidaan muodostaa mineraali- tai orgaanisten happojen kansio sa. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivety-, bromive-ty-, jodivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, muura-hais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli- ja asparagiinihapot, alkaa-nisulfonihapot, kuten esim. metaanisulfonihappo ja aryyli-15 sulfonihapot kuten esim. bentseenisulfonihappo.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen yhdisteiden joukosta voidaan mainita erityisesti sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, ja niiden happoadditiosuolat, joissa R on fenyyliryhmä ja R^, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa 20 kuin edellä, ja yhdisteet, joissa R^ ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, molemmat tarkoittavat vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, heksyyli-, allyyli- tai bentsyyliryhmää, tai R^ ja R2 yhdessä muodostavat 1,3-propyleeni-, 1,4-butyleeni- tai 1,5-pentyleeniryh-25 män tai kaavan -ch2-ch-ch2-ch2-30 mukaisen ryhmän; R^ on metyyli- tai etyyliryhmä ja R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määrätty.
Erityisesti voidaan mainita seuraava spesifinen yhdiste: 35 /3~etyyli-5-metyyli-7-(metyylitio)imidatso/1,2-a7" pyrimidin-2-yylj7-fenyylimetanoni ja sen suolat.
Myös seuraavat yhdisteet ovat edullisia: 3 74010 (5-metoksi-6,7,8,9-tetrahydroimidatsoZl,2-a7kinatso-lin-2-yyli)fenyylimetanoni; Z3- (metyylitio) syklopentaZe7imidatso/l,2-a7pyrimidin- 2-yyli7 fenyylimetanoni; 5 Z7-metoksi-5-metyyli-6- (1-metyylietyyli) imidatso^l 12- a7pyrimidin-2-yyli7fenyylimetanoni; ja (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZl,2-a7pyrimi-din-2-yyli)fenyylimetanoni ja sen suolat.
EP-patentissa 61380 on kuvattu imidatsoZl,2-a7pyrimi- 10 diinejä, joissa on COR2-ryhmä 3-asemassa, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä COR-ryhmä on 2-asemassa. Tunnetuissa yhdisteissä ei myöskään ole pyrimidiinirenkaassa R-^X-substituenttia, joten ne poikkeavat rakenteeltaan suuresti uusista yhdisteistä.
15 Ylläolevan kaavan (I) mukaisia uusia imidatso/1,2-a7~ pyrimidiinejä ja niiden suoloja voidaan valmistaa erään suoritusmuodon mukaan siten, että yhdiste, jonka kaava on (II) 20 R3-X^,lk/NH2 I K UI)
"OC
25 jossa R^, R3, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) Y - CH2 - CO - CO - R (III) 30 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa ryhmää, joka kykenee muodostamaan anionin Y , esimerkiksi halogeeni-atomi, kuten bromiatomi, että saatu yhdiste, jonka kaava on (IV) VX3?·'
K2 J CH2-CO-CO-R
4 74010 jossa R, , R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y® on Y:stä saatu anioni, syklisoidaan kuumentamalla palautus jäähdyttäen liuottimen läsnäollessa tai sekoittamalla sen suolaa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja että näin 5 saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi orgaanisen liuottimen, kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai dimetoksietaanin, läsnäollessa. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa taval-10 la, joka johtaa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodostumiseen ilman kaavan (IV) mukaisen yhdisteen välituotteiden eristämistä. Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen renkaanmuodos-tus suoritetaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen palautusjäähdytyksellä liuottimen, esim. metanolin, läsnäollessa, tai 15 sekoittamalla kaavan IV mukaisen suolan liuosta huoneen lämpötilassa liuottimessa, esim. metanolissa, emäksen, esim. kaliumkarbonaatin, läsnäollessa.
Yleensä ylläoleva renkaanmuodostusreaktio johtaa kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolan muodostumi-20 seen, s.o. hapon HY kanssa. Kaavan (I) mukainen vapaa emäs voidaan saada siitä haluttaessa ilman edellistä eristystä käsittelemällä emäksellä kuten esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidilla tai -karbonaatilla, esim. kaliumkarbonaatilla. Kaavan (I) mukainen emäs voidaan muuttaa toisiksi hap-25 poadditiosuoloiksi kuten jäljempänä on kuvattu.
Tiettyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä on kuvattu kirjallisuudessa. Kun ne eivät ole sinänsä tunnettuja, kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan helposti valmistaa esim. käyttäen menetelmiä, jotka on esitetty julkaisuissa J.A.C.S., 30 1959, 81, 3108; Rec. Trav.Chim., 1942, 61, 291 tai Tetra hedron, 1976, 32, 1779.
Samoin tiettyjä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä on kuvattu kirjallisuudessa. Milloin ne eivät ole sinänsä tunnettuja, voidaan kaavan (III) mukaiset yhdisteet helposti 35 valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka on esitetty julkaisussa Helv. Chim. Acta., 1846, 29, 1247 tai US-patentissa 2821555.
5 74010
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa toisen suoritusmuodon mukaan siten, että yhdiste, jonka kaava on (II) 5 νχ\^ <S^nh2 ;xYr R1 10 jossa , R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on a-ch2-coco2q 15 jossa A tarkoittaa nukleofiilisesti vaihdettavaa ryhmää kuten bromiatomia ja Q tarkoittaa esteröintiryhmää, esim. alk-yyli- tai aralkyyliryhmää, edullisesti alkyyliryhmää, joka sisältää 1-3 hiiliatomia, esim. etyyliryhmää, että saatu 20 yhdiste, jonka kaava on R3-X\^Nv^NH2
T I © Θ A
N
25 R2 T \ 2 ^ ch2-coco2q jossa R^, R2, R^, Q ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja A® on ryhmästä A saatu anioni, syklisoidaan kuumentamalla 30 palautusjäähdyttäen liuottimen läsnäollessa tai sekoittamalla sen suolaa liuottimessa emäksen läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IX) R3"X\^N n 35 ,!X, 6 7401 0 jossa R^, R2r R3» Q ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (IX) mukainen yhdiste pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) 5 R3_X\^n\^nx I /)—CH-OH (VIII) R1 10 jossa R^, R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VIII) mukainen yhdiste hapetetaan mangaanidioksidilla, typpihapolla, ferrikloridilla tai kromioksi-di/pyridiinillä tai Oppenauer-hapetuksella tai dehydraamal-la kuparikatalysaattorin läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, 15 jonka kaava on (VI) R3'XVnVN, I />-CHO (VI)
r2"t N
jossa R^, R2, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, joka on muodostettu yhdis-25 teestä, jonka kaava on (VII) R - K (VII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja K tarkoittaa litium-30 atomia tai ryhmää MgHal, jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, edullisesti bromiatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 3 -CH (OH) R (V) 35 7 74010 jossa R^, R2, R^, X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (V) mukainen yhdiste hapetetaan mangaanidioksidilla, typpihapolla, ferrikloridilla tai kromioksi-di/pyridiinillä tai Oppenauer-hapetuksella tai dehydraamal-5 la kuparikatalysaattorin läsnäollessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen muodostumiseen johtava renkaanmuodostus voidaan saada aikaan samoin kuin kaavan 10 (IV) mukaisten yhdisteiden renkaanmuodostus.
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen pelkistyksessä litium-alumiinihydridin käyttö on edullista, mutta muita pelkistäviä aineita, joita voidaan vaihtoehtoisesti käyttää, ovat natriumboorihydridi/alumiinikloridi ja litiumboorihydridi.
15 Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen hapetus voidaan suo rittaa käyttämällä tavanomaisia hapettavia aineita, esim. mangaanidioksidia tai yhtä vaihtoehtoisista hapettavista aineista tai hapetusmenetelmistä, joita tässä on myöhemmin mainittu.
20 Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa vedettömissä olosuhteissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti tetrahydrofuraanissa.
. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen hapetus voidaan suo-25 rittaa käyttäen tavanmukaisia hapettavia aineita. Mangaanidioksidin käyttö on edullista, mutta vaihtoehtoiset hapettavat aineet, joita voidaan käyttää, ovat typpihappo, ferri-kloridi ja kromioksidi/pyridiini. Hapetus voidaan vaihtoehtoisesti saada aikaan Oppenauerin hapetuksella tai dehydra-30 uksella kuparikatalyytin yllä.
Jotkut kaavan (IX) mukaisista yhdisteistä on kuvattu julkaisussa Farmaco. Ed. Sei., 1977, 32 (10), 735 ja 1980, 35 (8), 654.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolo-35 ja voidaan edullisesti valmistaa antamalla mainittujen yhdisteiden reagoida mineraali- tai orgaanisen hapon kanssa, edullisesti noin ekvimolaarisissa suhteissa. Suoloja voidaan 8 74010 haluttaessa valmistaa eristämättä kaavan (I) mukaisen yhdisteen välituotteita.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat erit-5 täin merkittäviä anksiolyyttisiltä ominaisuuksiltaan, joita valaistaan koetuloksilla myöhemmin.
Nämä ominaisuudet antavat aiheen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttöön lääkkeinä, ihmisen tai eläimen hoidossa, erityisesti anksiolyyttisessä hoidossa.
10 Edullisia tässä yhteydessä ovat kaavan (I) mukaiset edellä luetellut tietyt yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja voidaan näin käyttää esim. levotto-15 muustilojen, kuten kroonisen levottomuuden, sitä seuraa- van kiihtyneisyyden, ärtyvyyden tai agression, unettomuuden ohella esiintyvän levottomuuden ja lihasjännityksen ja -tuskan hoidossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-20 tisesti sopivia suoloja voidaan näin käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät vaikuttavana ainesosana ainakin yhden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Farmaseuttista antamista varten kaavan (I) mukaiset 25 yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti sopivat suolat voidaan esim. liittää koostumuksiin, joita annetaan ruoansulatuskanavan kautta tai sen ulkopuolisesta.
Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esim. kiinteitä tai nesteitä tavanomaisessa muodossa, esim. tablet-30 teinä (käsittäen paljaat ja päällystetyt tabletit), kapseleina, gelatiinikapseleina, rakeina, lääkepuikkoina, ja ruiskevalmisteina, tavanomaisella tavalla valmistettuna.
Vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) voidaan käyttää yhdessä täyteaineiden kanssa, joita tavallisesti 35 käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa, esim. talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipitoiset tai vedettömät kantaja-aineet, eläin- 9 74010 tai kasvirasvat, parafiinijohdannaiset, glykolit, ja erilaiset kosteuttavat, dispergoivat tai emulgoivat aineet ja/ tai säilytysaineet.
Edullisesti koostumukset voivat olla annostusyksik-5 köinä, jolloin jokaiseen yksikköön on lisätty kiinteä annos vaikuttavaa ainetta. Sopivat annostusyksiköt aikuisen ihmisen hoitoon voivat sisältää 0,1 - 100 mg, edullisesti 0,1 - 20 mg vaikuttavaa ainetta. Päivittäinen annos vaih-telee riippuen käytetystä yhdisteestä, hoidettavasta koh-10 teestä ja tilasta, mutta on yleensä alueella 0,1 - 200 mg päivässä suun kautta annettuna aikuisen ihmisen hoitamiseksi.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yh-15 disteitä, ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan (V) mukainen yhdiste, so. yhdiste, jonka kaava on R3"X^N>^Nv
20 | j)-CH (OH) R
/VN ^ R2 1 R1 jossa R^, Rj, Rj, X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä on 25 myös uusi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 (5-metoksi-6,7,8,9-tetrahydroimidatso£l,2-g7kinatso- lin-2-yyli)fenyylimetanoni_ 30 Liuosta, jossa oli 4-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-2- kinatsoliiniamiinia (20 g) ja 3-bromi-l-fenyylipropaani- 1,2-dionia (28,6 g) dietyylieetterissä (400 ml), sekoitettiin huoneen lämmössä yön yli. Saostunut 4-metoksi-l-(3-fenyyli-2,3-dioksopropyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-2-kinatsolii-35 ni-iminiumbromidi (29,5 g) suodatettiin pois, pestiin eetterillä, suspendoitiin metanoliin ja kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 2 h. Liuos haihdutettiin kuiviin alipai- 10 7401 0 neessa ja jäännös ravisteltiin kloroformin ja vesipitoisen kaliumkarbonaatin seoksen kanssa. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöksen jauhaminen etanolin kanssa mahdollisesti (5-met-5 oksi-6,7,8,9-tetrahydroimidatso£L,2-a7kinatsolin-2-yyli)-fenyylimetanonin (18 g) suodatuksen vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 234°.
Esimerkit 2-48 Käyttäen samanlaista menetelmää kuin käytettiin esi-10 merkissä 1, mutta lähtien vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa R^rllä, lailla, Railia ja X:llä on alempana taulukossa 1 osoitetut merkitykset, valmistettiin esimerkkien 2-48 yhdisteet (katso taulukko I alla). Spektri-, saanto- ja sulamispistetiedot yhdisteille on myös an-15 nettu Taulukossa I. Analyyttiset tiedot on annettu Taulukossa II.
Esimerkki 2 (5-etoksi-6,7,8,9-tetrahydroimidatso£l,2-s7kinatsolin-2-yyli)fenyylimetanoni.
20 Esimerkki 3 (7-metoksi-5-metyyli-imidatso/l,2-q7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 4 (5-metoksisyklopenta(e)imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli)fen-25 yylimetanoni.
Esimerkki 5 (5-etoksisyklopenta/e7imidatso/Ί, 2-a7pyrimidin-2-yyli) fenyylimetanoni .
Esimerkki 6 30 £5- (metyylitio) syklopenta/e7 imidatsoA, 2-§7 pyramidin-2-yy- 117fenyylimetanoni.
Esimerkki 7 (7-metoksi-5,6-dimetyyli-imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli)-fenyylimetanoni.
35 Esimerkki 8 (5-metoksisyklohepta/e7imidatsoZl,2-a7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni.
11 7401 0
Esimerkki 9 (6-bentsyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso£l,2-a7pyrimidin- 2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 10 5 (5-etoksisyklohepta/e7imidatsoZl,2-a7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 11 (7-metoksi-5-metyyli-6-(1-metyylietyyli)imidatso/1,2-aJ-pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni.
10 Esimerkki 12
Ob- (metyylitio) -6,7,8,9-tetrahydroimidatso-/T., 2-a7kinatso-lin-2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 13
Ob- (etyylitio) syklopentaZre7imidatso/~l, 2-a7pyrimidin-2-yyli7-15 fenyylimetanoni.
Esimerkki 14 (7-metoksi-5-propyyli-imidatsoZl,2-£7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni .
Esimerkki 15 20 (5-etyyli-7-metoksi-imidatso/lf2-a7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni .
Esimerkki 16 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoA» 2-a7pyrimidin-2-yyli)fenyylimetanoni.
25 Esimerkki 17 (5-metoksi-8-metyyli-6,7,8,9-tetrahydroimidatso£l,2-g7ki-natsolin-2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 18 £8-metyyli-5-(metyylitio)-6,7,8,9-tetrahydroimidatsoZl,2-a7-30 kinatsolin-2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 19 (6-n-heksyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZ!l t 2-a7pyrimidin- 2-yyli)fenyylimetanoni.
Esimerkki 20 35 (6-allyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso£l»2-a7 pyrimidin-2- yyli)fenyylimetanoni.
12 7401 0
Esimerkki 21 £S-metyyli-7-(metyylitio)imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
Esimerkki 22 5 Cl-(metyylitio)-5-propyyli-imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
Esimerkki 23 £<5“syklopropyylimetyyli-7-metoksi-5-metyyli“imidatso£l r 2-aJ-pyrimidin-2-yyli7 fenyylimetanoni.
10 Esimerkki 24 /_6-sykloheksyylimetyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoA, 2-aJ-pyrimidin-2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 25 £7-etoksi-6-etyyli-5-metyyli-imidatso£l/2-a7pyrimidin-2-15 yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 26 £7-metoksi-6-metyyli-5-propyyli-imidatso£i,2-47pyrimidin- 2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 27 20 £S-etyyli-7-metoksi-5-n-propyyli-imidatsoZl,2-a7pyrimidin- 2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 28 £7-metoksi-imidatso£l» 2-a7pyrimidin-2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 29 25 £5-etyyli-7-metoksi-6-metyyli-imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 30 £5-n-butyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZT. , 2-a7pyrimidin- 2-yy147fenyylimetanoni.
30 Esimerkki 31 £5/6-dietyyli-7-metoksi-imidatsoZl,2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
Esimerkki 32 £7-metoksi-5-metyyli-6-n-propyyli-imidatso£l, 2-a7~pyrimidin- 35 2-yyli7fenyylimetanoni.
7401 0 13
Esimerkki 33 £7-metoksi-5,6-di-n-propyyli-imidatso£L,2-47pyrimidin-2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 34 5 Z^“n-butyyli-7-metoksi-5-n-propyyli-imidatsoiO.,2-a7pyrimi-din-2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 35 ZB-etyyli~7-metoksi-6-n-propyyli-imidatsoZl,2-a7pyrimidin- 2-yyli7fenyylimetanoni.
10 Esimerkki 36 £6-n-butyyli-5-etyyli-7-metoksi-imidatsoZ1· > 2-a7pyrimidin- 2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 37 Z~6-allyyli-7-metoksi-5-n-propyyli-imidatsoZTl, 2-a7pyrimidin-15 2-yyli7fenyylimetanoni.
Esimerkki 38 /f6-etyyli-7-metoksi-imidatso£l, 2-a7pyrimidin-2-yyl£7fenyylimetanoni .
Esimerkki 39 20 ZT5-n-butyyli-7-metoksi-6-metyyli-imidatsoZl., 2-a7pyrimidin- 2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 40 £7-metoksi-6-n-propyyli-imidatso/TL, 2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
25 Esimerkki 41 Z"6-n-butyyli-7-metoksi-imidatso A t 2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
Esimerkki 42 £7-metoksi-6-metyyli-imidatso£If2-a7pyrimidin-2-yyli7fenyy-30 limetanoni.
Esimerkki 43 £5“n-butyyli-7-metoksi-imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli7-fenyylimetanoni.
Esimerkki 44 35 £fc-allyyli-5-etyyli-7-metoksi-imidatsoZl,2-§7pyrimidin-2- yyl£7 fenyylimetanoni.
14 7401 0
Esimerkki 45 £5-n-butyyli-6-etyyli-7-metoksi-imidatso£l,2-a7pyrimidin-2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 46 5 £5“n-butyyli-7-metoksi-6-n-propyyli-imidatso£l,2-a7pyrimi-din-2-yyli7 fenyylimetanoni.
Esimerkki 47 /j-metoksi-5-metyyli-6-n-pentyyli~imidatsoZ7l, 2-a7pyrimidin- 2-yyli7fenyylimetanoni.
10 Esimerkki 48 Z~6-iso-butyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatsoZT·, 2-a7pyrimidin- 2-yyli7 fenyylimetanoni.
Taulukko 1 15 Esim. RIJ, R- R..X Saanto IR cm ^ (KBr Sp.
no.___ 0_% tahi.)_°c 1 Ph -(CH2)4- CH30 52 3120,1640 234 2 Ph “(CH2)4- C2H50 48 3120,1640 250-2 3 Ph CHj H CH30 43 3155,1650 165-6 20 4 Ph -(CH2)3- CHjO 35 3100,1655 210-1 5 Ph -(CH2)3- C2HsO 47 3105,1640 227-9 6 Ph -(CH2)3- CH3S 44 3110,1640 208-9 7 Ph CH3 CH3 CH30 76 3140,1650 198-205 8 Ph -(CH2)5- CH30 44 3120,1630 196-8 25 9 Ph CH3 CH3Ph CH30 55 3110,1640 199-302 10 Ph -(CH2)5- C2H50 39 3130,1640 193-4 11 Ph CH3 CH(CH3)2 CH30 48 3120,1640 148-50 12 Ph -(CH^- CH3S 35 3180,1639 225 13 Ph -(0^)3- C2H5S 63 3100,1630 211-3 30 14 Ph H 0^0 37 2950,1640 152-4 15 Ph C2H5 H CH30 49 3110,1640 179-82 16 Ph CH3 C2H5 O^O 68 3120,1640 148-50 17 Ph -CH2CH(CH3)CH2CH2- Cft^O 43 3110,1640 200-1 18 Ph -CH2CH (CH3)CH2CH2- CH3S 52 3110,1630 215-7 35 19 Ph CH3 n-heksyyli OLjO 42 3130,1630 122-6 20 Ph CH3 CH2=CHCH2 O^O 68 3120,1640 128-31 21 Ph CH3 H CH3S 58 3100,1640 170-2 22 I Ph H CH3S 72 3160,1650 162-8
Taulukko 1 (jatkuu) 7401 0 15 R R, isaanto' iRcm-1 | Sp.
I0"”* 1 2 3 % (KBr tabl.) .
no. ' c ! 23 Ph CH3 I t^>CH2" CH3° 32 3120,1640 136-7 !________!______________ ! 24 Ph CH, i CH,- CH,0 | 55 3130,1645 169-70
{ j CT
I 25 Ph CH3 I C2H5 C2«50 23 3120,1640 154-9 [*26 Ph C H7| CH, CH,0 40 3120,1640 140-1
I J I J
27 Ph C3H7| C2H5 CH30 36 3120,1635 | 122-3 28 Ph H H CH30 84 3120,1640 209-9 f 29 Pn C2H5 CH3 CH30 31 3120,1641 174 i 30 Ph 'ch3 C4H9 CH30 26 3120,1640 141-5 31 Ph C2H5 C2H5 CH30 23 3155,1642 141-2 32 Ph CH3 C3H7 CH30 54 3120,1640 141-2 33 Ph C3H? C3H? CH30 31 3130,1640 123-4 34 Ph C3H? C4H9 CH30 j 30 3120,1635 113-4 35 Ph C2H5 C3H? CH30 26 3120,1635 151-2 36 Ph C2H_ C4Hg CH30 20 3130,1635 158-9 j 37 Ph C-H7 allyyli CH30 40 3140,1640 122-3 I_________________________________________ J 38 Ph j H C2H5 CH30 52 j" 3140,1650 126-9 16
Taulukko 1 (jatkuu) 7 4 01 0
Esim. R R1 R2 R3X Saanto IRon-1 Sp.
no. % (KBr °c 39 Ph C4H9 CH3 CH30 14 3120,1640 122-4 j 40 Ph H C3H? CH30 89 3160,1625 137-9 | 41 Ph H C4Hg CH30 48 3150,1660 149-50 42 Ph H CH3 CH30 32 3040,1660 179-80 43 Ph C4Hg H CH30 39 3140,1650 170-1 44 Ph C2H. allyyli CH-jO - 3130,1640 130-1 45 Ph C4Hg I C2H5 CH30 17 3120,1640 124-5 46 Ph C4Hg I C3H? CH30 19 3140,1640 118-9 47 Ph CH3 C5Hh CH3° “ 3130,1640 150 48 Ph CH3 iso-C4H9 CH30 17 3130,1640 160 17 7401 0
Taulukko II--f _____Teoria /Löydetty _^
Esirr.. Kaava Mal.p. C H N X
no.________ 1 C.-H.-N-O-raLO) 307,4 68,33 5,73 13,28 _____68,5 5,5 13,5 ____ 2 2 H N 0 321,4 69,07 6,10 12,72 19 3 2 ? 2___69,3 5,9 12,8 _________ 3 C H NO 267,3 67,41 4,90 15,72 _______67,5 4,95 15,8 _
4 Ι°17Η15Ν302 293,3 69,61 5,15 14,33 I
69,8 5,2 14,5 j
~ 5 C18Hi 7^°? 307,4 70,34 5^58 13,67 I
_______________70,5 5,6 13,8 j__
6 j.7H15N3 OS309,4 66,00 4,89 ! 13,58 j 10,36(SO I
65,95 5,0 13,6 10,4 7 Lh J O 281,3 68,31 5,37 14,94 | 67,9 5,4 14,9 ! ; 8 fc H N O 321,4 71,01 ^5,96 Γ 13,07 ] j
I 70,9 6,0 | 13,1 I
9 2 Η.„Ν 0, 357,4 73,93 5,36 11,76 74.0 5,4 11,8 Ί0" 33574 71,62~ 6,31 12,53 3 1____71,65 6,4 12,5 __ 11 309,4 63» 88 6,19 13,58 _______69,5 6,3________13x5__......________________ 12 :iflH17N OS(ko) 323,4 65,92 5,38 ' 12,81 ' 9,78(S) !
___ ___65,8 5,3 13,0 __9,85 _ I
13 "Ί 8¾ 7N3OS 323,4 66,85 5,30 12,99 9,91 (S) i ____66,8 5,3 13,0 10,0_i 14 S.-H.-KLO 295,3 69,14 5,80 14,23 j 69.1 5,8 14,3 ; 15 2. H N O- 281,3 68,31 5,37 14,94 ! i 68,3 5,4 I 15,0 j_________________! 16 K H _N O 295,3 69,14 5,80 | 14,23 1 __ 69,2 5,8 ! 14,2____ ! 17 319H19N3°2 321,4 71,01 5,96 | 13,07 ! j 71.1 6,0 13,0 j 18 3 H N OS 337,4 67,63 5,68 12,45 9^49 (S) 67,7 5,7 12,5 9,4 j 19 321Il25N302 351,2 71,77 7^17 11,96 ! ____71,8 7,1 11,9 ____ 20 “18H17N3°2 307,4 70,34 5,58 13,67 1 _____70,_2_ 5,6 I 13,6___ 21 “15H13N30S 283,4 63,61 4,62 ! 14,83 i 11,32(S) | _U___I 63,5 4,7 ; 14,8 | 11,4 ! 22 P16H17N30S 311,4 j 65,57 ! 5,50 ; 13,49 I 10,3oTsT ' ' ! 65,3 ' 5,5 ; 13,55 10,4 _____1 ...........J ... _.......1___________.' . .....> .. - 18 7401 0
Taulukko II (jatkuu) “»· Kaava «a.p. Teoria/16ydettY__
n°* C H N X
I 71,01 5,96 ' 13,07 23 C H N 0 321,4 j XJ £ j 71,0 6,0 13,1 ! | ! 72,70 6,93 11,56
24 I C.-Η-,-Ν,Ο- 363,5 I
I : 72,7 7,0 11,55 I___i___________! _________
! I I 69,8S 6,19 13,58 I
25 |C18H19»302 309,4 I j 69,7 6,2 13,5 j 69,88 6,19 13,58 26 C18H19N302 309,4 69,7 6,2 13,3 ______________________i_______I__ I I 70,57* 6,55 12,99 27 C19H21N3°2 323 «4 j j X J 70,6 6,5 13,0 66,40 4,38 16,59 28 C,,H,,N 0 235,2 1 11 ^ 66,45 4,4 16,6 _ _ _ 69,14 5,80 14,23 | 29 C1?H N 02 295,3 | 1 1* 1 69,0 5,8 14,0 I | 70,57 6,55 I 12,99 i 30 C19H21N3°2 323-4 7n . „ I 70,4 6,55jl2,8 ! ^ 69,88 6,19 13,58 31 |W3°2 309 ’4 69,6 6,3 13,4 ! i 69,88 6*19 13,58 j32 :;C18H19N3°2 30?<4 ! „ ,, fi, .
I ; 69.75 6 T 2 13.4 1 !
Taulukko II (jatkuu) 7 4 01 0 19
Esim. Kaava Mol.p. _ Teoria/löydetty_
no· C H N X
1—------------------1---- ! ' 71,19 6,87 12,45 33 C-0H_,0- 337,4 ^ J 1 71,1 6,95 12,4 I | 71,77 7,17 11.96 34 C,,H,_N,0, i 351,45 | 21 2d j 2 I * ! 71,75 7,2 11,9 1 |___________S___'____j____, j I j 70,57 6,55 12,99 35 C H N 0. i 323,4 ! i j 70,4 6,55 13f0 [___________________________;____ j . 71,19 6,87 12,45 36 ! C20H23N3°2 337'4 ; 70,9 6,8 12K5 ΐ I 71,62 5,31 12,53 37 ; C H N 0 ] 335,4 j υ I 71,7 6,-3 12 v5 li i 68,31 5,37 14,94 ! 38 C,,H,rN,0- 281,3 I 16 15 3 2 | T 68,1 5,4 15,Ό
i I
] 70 r 57 6,55 12,99 39 i C H N 0 3234 j J Z 70,2 6,4 13,0
! ! I 69,14 ! 5,80 14,23 I
40 ! C,7H,7N.0„ 295,4 i j I 17 17 3 2 j f 6 9 f 0 I 3,8 14,2 j ! | 69,88 6,19 13,58 41 ! C H,qN707 309f4 | 18 19 3 2 i 69,8 6,2 13,6 _________._____J_______ ___ _____l_
! : il 67,41 j 4,90 | 15,72 I
| 42 C15H13N3°2 !267'3 I I I i ! i ! 167,15 ; 4,9 15,6 i ' ' l 20
Taulukko II (jatkuu) 74 01 0
Esim. MqI. p. Teoria /löydetty no. Kaava * --y---
C H N X
---— — —. I II 1 I. i mm ------- — - * - - ---------- ! 69,88 6 f19 13,58 |« C15H19N302 309,< 69[5 6j2 i3t4 i______________________ j ! 44 C19K19N3°2 321(4 71.19 6,87 12,45 45 C20H23N3°2 337 r4 ?lj.2 12^ | 71,77 7,17 11,96 46 C-.Η.ςΝ^Ο. 351,45 1 3 J 71,8 ' 7,2 11,9 71.19 6.87 12,45 47 C20H23*3°2 341r4 u J ^ 71,3 6,9 12 j 5 ____._________________ 70,57 6,5512,99 48 C1qH2.N 0? 323,4 J Z 70,3 6.5 12.9 _J______;__ 21 7401 0
Esimerkki 49 ^6-etyyli-5-metyyli-7-(metyylitiö)-imidatso^l ,2-aJ - pyrimidin-2-yylj7fenyylimetanoni___
Sekoitettu suspensio, jossa oli 5-etyyli-4-metyyli-5 6-metyylitio-2-pyrimidiiniamiinia (4,5 g) dietyylieette- rissä (28 ml), käsiteltiin 3-bromi-l-fenyylipropaani- 1,2-dionilla (5,5 g), jolloin saatiin keltainen liuos. Kahden päivän jälkeen huoneen lämmössä kiteytynyt pyrimidiini-iminiumsuola suodatettiin pois, pestiin eetterillä ja 10 kuumennettiin 1 h palautusjäähdytyksessä etanolissa. Liuos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös ravistettiin kloroformin ja vesipitoisen kaliumkarbonaatin seoksen kanssa. Orgaaninen kerros pestiin, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännöksen jauhami-15 nen etanolin kanssa mahdollisti ^6-etyyli-5-metyyli-7- (metyylitio) imidatso^l, 2-3/pyrimidin-2-yyli7fenyylimeta-nonin suodatuksen, joka oli kiteytynyt metanolista ruskeankeltaisena kiinteänä aineena (4,1 g, 53 %).
Esimerkit 50-53 20 Käyttäen samanlaista menetelmää, jota käytettiin esimerkissä 49, mutta lähtien vastaavista kaavan (II) mukaisista yhdisteistä, joissa Reillä, R2:lla, R^rlla ja X:llä on alla taulukossa III osoitetut arvot, esimerkkien 50-53 yhdisteet valmistettiin (katso taulukko III 25 tuonnempana). Spektri-, saanto- ja sulamispistetiedot yhdisteille on myös annettu taulukossa III. Analyyttiset tiedot on annettu taulukossa IV.
Esimerkki 50 /5-metyyli-7-(metyylitio)-6-n-propyyli-imidatso/l, 2-a/-30 pyrimidin-2-yyli^fenyylimetanoni.
Esimerkki 51 ^6-allyyli-5-metyyli-7-(metyylitio)imidatso^l,2-a)- •s pyrimidin-2-yyli,/fenyylimetanoni.
Esimerkki 52 35 ^5,6-dietyyli-7-(metyylitio)imidatso^l,2-a7pyrimidin-2- yyliyfenyylimetanoni.
22 7401 0
Esimerkki 53 ^5-etyyli-7-(metyylitio)-6-n-propyyli~imidatso/l,2-aJ -pyrimidin-2-yy li^/ fenyylimetanoni.
23
Taulukko III 74 01 0
Esim. IRem ^
no. R R^ R2 R^-X Saanto (KBr tabl.) Sp. C
% - I
49 Ph CH3 C2H5 CH3-S 53 3120,1640 182-4 50 Ph CH3 C3H7 CH3-S 33 3120,1640 146-7 51 Ph CH3 -CH2-CH=CH2 CH3-S 45 3120,1635 167-9 52 Ph C2H5 C2H5 CH3-S 22 3110,1640 142-4 53 Ph C2H5 C3H7 CH3-S 24 3130,1645 156-8
Taulukko IV
a*"·' Kaava Mol.p. Teoria/löydetty no. _'
C H N S
49 C1?H17N3OS 311,4 65,57 5,50 13,49 10,30 65,5 5,6 13,45 10,2 5° ci8H19N3OS 325,4 66,44 5,89 12,91 9,84 65.9 5,8 12,7 9,7 51 C18H17N3OS 323,4 52 C18H19N3OS 325,4 66,44 5,89 12,91 9 T8 4 66,1 5,9 ' 12,7 9,7 53 ci9H21N3OS 339,5 67,23 6,24 12,38 9,44 66.9 6,1 12,2 9,3 7401 0 24
Esimerkki 54 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-aJ- pyrimidin-2-yyll) (4-metoksifenyyli)metanoni__ a) Etyyli-6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-5 £l,2-a7pyrimidiini-2-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli 5-etyyli-4-metoksi-6-metyyli- 2-pyrimidiiniamiinia (50,1 g; 0,3 mol) ja etyylibromi-pyruvaattia (70,2 g; 0,35 mol) kuivassa eetterissä (300 ml), sekoitettiin huoneen lämmössä 24 h ja saostunut valkea 10 kiinteä aine kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Kiinteä aine suspendoitiin etanoliin (250 ml) ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautus-jäähdytyksessä 2 h. Jäähdytetty liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin kloroformiin ja 5 % natriumbi-15 karbonaattiliuokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä kloroformilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imi-datso^l,2-a/pyrimidiini-2-karboksylaatti valkeana kitei-20 senä kiinteänä aineena, joka puhdistettiin pylväskroma- tografialla silikageelillä käyttäen kloroformi/etyyli-asetaattia (7:3) eluenttina. Puhdas tuote (31,4 g; 40 %) jauhettiin etyyliasetaatti/eetteri-seoksen kanssa, suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa, sp. 151-2°C.
25 b) (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a/- pyrimidin-2-yyli)metanoli_
Litiumboorihydridiä (11,55 g; 0,525 mol) lisättiin erissä, 1 tunnin aikana, sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso-30 ,2-a,7pyrimidiini-2-karboksylaattia (19,7 g; 75 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (300 ml). 18 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämmössä ylimääräinen boorihyd-ridi hävitettiin lisäämällä pisaroittaan kyllästettyä natriumkloridiliuosta (300 ml) ja seosta sekoitettiin 35 sitten 30 minuuttia ennen orgaanisen kerroksen erotta mista.
25 7 4 0 1 0
Vesikerros uutettiin kloroformilla ja yhdistetty uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin yllä ja haihdutettiin, jolloin saatiin (6-etyyli-7-metoksi-5-me-tyyli-imidatso/l,2-a/pyrimidin-2-yyli)metanoli (15,4 g;
5 93 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 186-188°C
(ha j .) .
c) ö-etyyli^-metoksi-S-metyyli-imidatsoA, 2-aJ-pyrimidiini-2-karboksaldehydi
Liuokseen, jossa oli (6-etyyli-7-metoksi-5-metyy-10 li-imidatso^l,2-a>?pyrimidin-2-yyli)metanolia (15,25 g; 69 mmol) kloroformissa (200 ml), lisättiin aktivoitua mangaanidioksidia (40 g) ja sekoitettua seosta palautus-jäähdytettiin 18 h. Lisäerä (20 g) hapettavaa ainetta lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin vielä 4 h.
15 Jäähdytetty seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 6-etyyli-7-metoksi-5-me-tyyli-imidatso^l, 2-a</pyrimidiini-2-karboksaldehydi (10,9 g; 72 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 185-186°C. (Löydetty: C, 60,0; H, 6,0; N, 19,05.
20 C11H13N3°2 vaatii c' 60'26; H, 5,98; N, 19,17 %).
d) (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a/-pyrimidin-2-yyli) (4-metoksifenyyli)metanoli 4-metoksifenyylimagnesiumbromidin liuos valmistettiin käsittelemällä magnesiumlastuja (0,54 g; 22,5 mg-25 atomia) p-bromianisolilla (4,20 g; 22,5 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (25 ml) ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/l,2-a^pyrimidiini-2-karboksaldehydiä (1,64 g; 7,5 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (100 ml). 1 tun-30 nin sekoituksen jälkeen huoneen lämmössä seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen, orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Yhdistetty uute kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös pantiin silikageelipylvääseen (250 g) ja 35 eluointi kloroformi-etyyliasetaattiseoksella (7:3) antoi (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l, 2-a,/pyrimidin-2- 26 74 01 0 yyli) (4-metoksifenyyli)metanolin (2,3 g; 94 %) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 117-9°C.
e) (e-etyyli^-metoksi-S-metyyli-imidatso^l,2-a/-pyrimidin-2-yyli) (4-metoksifenyyli)metanoni 5 Aktivoitua mangaanidioksidia (10 g) lisättiin liuokseen, jossa oli (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imi-datso^l,2-a/pyrimidin-2-yyli) (4-metoksifenyyli)metano-lia (2,2 g; 6,7 mmol) kloroformissa (100 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämmössä 18 h. Seos suodatettiin 10 piimään läpi ja suodoksen haihdutus antoi kiinteän tuot teen. Puhdistus silikageelipylväällä (100 g) käyttäen kloroformi-metanolia (98:2) eluenttina antoi puhtaan 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a7pyrimidin-2-yyli) (4-metoksifenyyli)metanonin (1,3 g; 59 %) valkoi-15 sena kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 196-7°C. Kokonais saanto esteristä 37 %.
Esimerkki 55-76 Käyttäen samanlaista menetelmää, jota käytettiin esimerkissä 54, mutta lähtien vastaavista kaavan (II) 20 mukaisista yhdisteistä, joissa R^:llä, lailla, R^rlla ja X:llä on tuonnempana taulukossa V osoitetut merkitykset, valmistettiin esimerkkien 55-76 yhdisteet (katso taulukko V tuonnempana). Spektri-, saanto-, sulamispiste- ja analyyttiset tiedot yhdisteille on myös annettu 25 taulukossa V.
27 7 4 0 1 0
Esimerkki 55: (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^i,2-a7pyrimidin- 2-yy1i)(4-k1oor i fenyy1i)me tanon i.
Esimerkki 56 5 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^i,2-a7pyrimidin- 2-yyli)-(4-metyylifenyyli)metanoni.
Esimerkki 57 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a^pyrimidin- 2-yyli)-(2-kloorifenyyli)metanoni.
10 Esimerkki 58 (6-etyyli”7-metoksi-5-metyyli-imidatso/’l, 2-a^?pyrimidin- 2-yyli)-(3-metoksifenyyli)metanoni.
Esimerkki 59 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a^pyrimidin-15 2-yyli)-(4-metyylitiofenyyli)metanoni.
Esimerkki 60_ 6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/l, 2-a<7pyrimidin- 2-yyli-(2-tienyyli)-metanoni.
Esimerkki 61 20 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/rl, 2-a^pyrimidin- 2-yyli)-(2-pyridinyyli)-metanoni.
Esimerkki 62 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^I,2-a^pyrimidin- 2-yyli)-(4—fluorifenyyli)-metanoni.
25 Esimerkki 63 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a>?pyrimidin- 2-yyli) -^*(3-tr if luor ime tyyl if enyy li7 metanoni.
Esimerkki 64 1- (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^’l, 2-a.7pyrimidin-30 2-yyli)etanoni.
Esimerkki 65 1-(6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a7pyrimi-din-2-yyli)propanoni.
Esimerkki 66 35 1- (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/’l, 2-a/pyrimi- din-2-yyli)-butanoni.
28 7401 0
Esimerkki 67 1- (6-etyyli-7-*metoksi-5-metyyli-imidatso^i,2-^7pyrimi-din-2-yyli)pentanoni.
Esimerkki 68 5 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/*l, 2-^pyrimidin- 2- yyli/syklopropyyliraetanoni.
Esimerkki 69 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l,2-a/pyrimidin- 2-yyli)syklopentyylimetanoni.
10 Esimerkki 70 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^lf 2-a7pyrimidin- 2-yyli)sykloheksyylimetanoni.
Esimerkki 71 1- (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l, 2-a/7pyrimidin-15 2-yyli)-4-penten-l-oni.
Esimerkki 72 1- (6-etyyli-7-metoksi“5-metyyli-imidatso^l,2-a/pyrimidin- 2- yyli)-2-sykloheksyylietanoni.
Esimerkki 73 20 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/'i, 2-a/7pyrimidin- 2-yyli)-1-naftyylimetanoni.
Esimerkki 74 (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso/i,2-a/?pyrimidin- 2-yyli)-(4-dimetyyliaminofenyyli)metanoni.
25 Esimerkki 75 1-(6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^l/2-a/pyrimi-din-2-yyli)-2-metyyli-2-propen-l-oni.
Esimerkki 76 1- (6-etyyli-7-metoksi-5-metyyli-imidatso^TL,2-a/pyrimi-30 din-2-yyli)-3-metyylibutanoni.
29 74 01 0 — m O' Ο Ο X Ή Η
W W
H co m η »» h m m οο un ιΛ σι οο o co σ. οο % * « ^ ^ * % % * >. (ν m mm mm mm οο co
4J 2 ΗιΗ Η ι-1 Η Η ι—I ι—1 ι—I ι—I
m »S σι m σι m m ττ S, 00 Ο ιΗ(Ν 00 σ O H IJI ΙΠ •ο «h » » »·* * * * * jHpU mm mm mm mmmm •3 m oo m co m ^ rr rr οο σ crm r- co Q K o. " ^ ^ ^ ® m vo σι σι mm σ o ·>3· -sr E-ιΟ mm mm mm mmmm (i 'Τ οο 'Τ οο "T ·*τ «r m _I m oi o o m r-HrHm o (N m o m m ^ o σι g m mmmm mmm
<N CN
O O en en mmmm m mmm
O Z O Z O OOO
m H m3 m m m rr 2 0 2 U 2: 2 2 2 oi m oi m oi mmm g ffiH ai* a* sf" sf f f f ίο oor'oor^oo oomm | cT1 U-1 <f f uH cf f f o o δ m Γ' m m m co m ι I 1 ι ι lii , m o m οο «τι h m h
Qj <n o m <h 'T oorH
03 ^ m m m <—ι mmm oä "7 o m m o m mom Ö^m^t^mm ** «mmmm m mmm
. H fq ι—I Ή iH H iH r-H r-t >—I
*g a, » % > * ‘ * »
2 MU O O O O O OO O
,, / fl m m σι r·' mmoo \\ * te £2 rH rH O I—i rH rH r-H r—1 VI— 55 H ^ Γ0 <O CO Γ0 00 ro ro ro %y* ι ' ' m m r^oomm r- mm·^ X oi (Λ m m pT — 111|-— (sf W W Ö W w w w u f a n a a g a ^ a 0 φ φ φτΒ' φ φ β, φ > j ö 3 Ι» 9 « -d e 'w ο rr mm r~ co σι o h
En w G «n m m m m mmm 30 7401 0 --w- ιο r- in in
XJ rlH
b b 10 i—i σι oo o <n tj< ininoocTtoo nn vein mm nn ^ ^ ^ * * * * KK ^ K S «·
>i H H GO 00 VO VO VO VO VO Μ Π ii) lO
4-) £2 H rH H rl I—I rl H γΗγΗγΗγΗ»ΗγΗιΗρΗ t) T3 '»inoonro Ηΐ^σΐΗ 5, ^ tn 'i m n n n iDvorocoiDr-ocri :0 ^ ^ ^ ^ ^ ·»% kh tt τΐ< id ιο id [- r·» ίο ίο γ-Γ' r-~ id 43 otn o\ tj· m m m oo m h M m ro r-~ co H oo h oooo ooto μ» wo O K ^ i i is <b(k N*> ® w ut η h n if A1 «r^ioior-c-mm
E-t O LO LO ID ID ID ID ID IDIDIDIOIDIDIOID
• O, co ro oo co ^ n if <f n ifif ifn<f t i i i i i i l i i ^ rH m romr^iHtn ©Γ^ι-ΗΓθΐηιηοο<τιΐη o rH 'Dro-sriDf'· mooor^i—i-^coinr-'
g CO CO OM CM CM CM CMCMCOrMCOCOrOCMCM
CM
CM O
O CO _CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CO z C) O o_ O Q o o o oo ooo Z co co co co co co co co co coco co oo %> %> ^ ZrZ<a, Zr Zr zr Zr z<* 2A. z<n *}, Zr i§ af| si af* aT1 af* af1 af* af1 aT* κλ aT1 af1 af1
frt 00 (N CO rr LO ^»iOr^LOoOi—!<T>^TLO
(Π „ [H rH , rH rH rH f-H «-H rH rH rH H (N rH H H
« U UUCJUU UUOUUUUUCJ
o o o o ij· cm c~ in rH oo cococMincncMcoin^p
I I I I I I I I I I I I I I I
• CM O ΙΟ ΤΓ O r- CM ID 00 CO O rH CO σι
Cu co r*· co co m in eri r- © 10 cn^co
CO Ή «H rHi—IrHrH rHrHrH rH i—I CM CMrHrH
'Tm m m oo o © o o m oo oom rH -if co co oo co m i" n· rr ·ο> r--
O ID ID VO VO ID ID ID ID ID ID IOID ID ID ID
r-H Έ rH rH rH H rl rH rH rH rH rH rH rH rHrHrH
g V ^ %i ·* «a ^ ^ ^ k ^ % ^ ^ ^ ^ ö lH o o o o o o o o o o O O o o o m cm ro o if co co co co co ·ςτ *3* rococo
K rI I-1 '—1 rH rH rH rH rH rH rH ι-HrH rHrHrH
H'-'CO ro ro roro ro ro ro ro ro roro rororo | m rH m m cm o *!· iDo^rHcriro σι m m CO m -31 ττ ro ro ro cm ro ro roro r-nroco of1 έϊ έΐωέίΒΕύ ÖiÖÖiäätiiaiaÖ mä ä ä ä ä ä äääääääää
Ojö *όό ^0¾¾ f « h ä a a a_tT ä ef f S .
tn q cm ro •ί· m id oo σι o rH cm ro m 10 M g | ID_ID ID ID VD ID_io ID Γ- Γ~· r- C~-_r- 7401 0
Biokemiallinen ja farmakologinen vaikutus 1) Biokemiallinen vaikutus yhdisteiden sitoutumistaipumus bentsodiatsepiinire-septoriin määrättiin käyttäen Z^Qjflunitratsepamradioligan-5 dia ja Squiresin ja Braestrupin julkaiseman alkuperäisen radioreseptori-sidosmenetelmän muunnoksia (Nature, 1977, 266, 732). Taulukossa VI annetut arvot ovat nanomolaarisia konsentraatioita koelääkkeestä, joka hidasti 0,6 nMZ^97flu-nitratsepamin ominaista sitoutumista rotan etuaivomembraani-10 preparaatteihin 50 %:lla (ICj-q nM).
2) Farmakologinen vaikutus
Lajittelu anksiolyyttistä vaikutusta varten suoritettiin Gellerin ja Seifterin ristiriitamenetelmän muunnoksilla (Psychopharmacologia, 1960, I, 482). Taulukossa VI anne-15 tut arvot ovat pienimpiä vaikuttavia annoksia, joilla oli havaittava nousu vertailun yläpuolella olevien shokkien lukumäärässä (MED mg/kg po).
Taulukko VI
20 _
Esimerkki Reseptorisitoutuminen Gellerin ristiriita (ICj-q nM) (MED mg/kg po) 1 2 61 5 3 800 5 25 4 200 20 6 35 2 7 235 50 8 125 10 9 45 50 30 10 4000 5 2 37 2 12 8,5 10 13 1850 50 14 535 1 35 15 295 2 16 56 2 17 135 10 7401 0 32
Taulukko VI (jatkuu)
Esimerkki Reseptorisitoutuminen Gellerin ristiriita (ICjjq nM) (MED mg/kg po) 5 18 76 50 19 180 20 20 45 4 21 190 50 22 89 50 10 23 30 10 24 250 50 25 1900 50 26 740 20 27 470 50 15 28 8500 50 29 1000 20 30 42 2 31 107 2 32 85 5 20 33 1250 50 34 710 50 35 34 10 36 34 10 37 135 50 25 38 1500 5 39 400 50 40 1900 50 41 300 50 42 5900 50 30 43 340 10 44 42 10 45 500 50 46 1200 20 47 107 20 35 48 400 20 49 12 2 50 33 7401 0
Taulukko VI (jatkuu)
Esimerkki Reseptorisitoutuminen Gellerin ristiriita (ICjq nM) (MED mg/kg po) 5 51 52 12 53 47 54 59 10 55 85 50 10 56 68 50 57 100 50 58 500 50 59 300 50 60 - 50 15 61 - 50 62 - 10 63 - 50 64 - 50
Claims (9)
- 7401 0
- 1. Menetelmä anksiolyytteinä käyttökelpoisten imidat-so£l,2-a7pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden yleiskaava 5 on (I) R3'xVnvk R2 T 10 jossa R tarkoittaa suoraketjuista C^_g-alkyyliryhmää, suo-raketjuista C2_g-alkenyyliryhmää, sykloalkyyliryhmää, (syk-loalkyyli)alkyyliryhmää, fenyyliryhmää, joka voi olla subs-15 tituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai alkyyli-, C1_g-alkoksi-, C^_g-alkyylitio-, amino-, alkyyliamino-, di-C^_^-alkyyliamino- tai trifluorimetyyli-ryhmällä, tai tienyyli- tai pyridyyliryhmää; ja R2, jotka voivat olla samat tai erilaiset, tarkoitta-20 vat vetyatomia, suoraketjuista C^_g-alkyyliryhmää, suora-ketjuista C2_5-alkenyyliryhmää, sykloalkyyliryhmää, (syklo-alkyyli)alkyyliryhmää tai bentsyyli- tai fenetyyliryhmää, tai Rj^ ja R2 muodostavat yhdessä suoraketjuisen Cg_5-alky-leeniryhmän; 25. tarkoittaa happi- tai rikkiatomia; ja R3 tarkoittaa C^g-alkyyliryhmää ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (II) 30 "γΥ·· <¥ R1 jossa R^, R2, r^ ja X tarkoittavat samaa kpin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III) 35 35 7 4 0 1 0 Υ - CH2 - CO - CO - R (III) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y tarkoittaa ryhmää, 5 joka kykenee muodostamaan anionin Y , esimerkiksi halogeeni-atomi, kuten bromiatomi, että saatu yhdiste, jonka kaava on (IV) 10 | © θ Y (IV) R2 jT ^CH2-CO-CO-R R1 jossa R, R^, R2, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja 15 Υθ on Y:stä saatu anioni, syklisoidaan kuumentamalla palautus jäähdyttäen liuottimen läsnäollessa tai sekoittamalla sen suolaa liuottimessa emäksen läsnäollessa, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi, tai b) yhdiste, jonka kaava on (II) 20 25 1 jossa R1# R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
- 30 A-CH2-C0C02Q jossa A tarkoittaa nukleofiilisesti vaihdettavaa ryhmää kuten bromiatomia ja Q tarkoittaa esteröintiryhmää, esim. alk-yyli- tai aralkyyliryhmää, edullisesti alkyyliryhmää, joka 35 sisältää 1-3 hiiliatomia, esim. etyyliryhmää, että saatu yhdiste, jonka kaava on 7401 0 ν\*Ν sJIHj I ® θ A 5 ^CH2“C0C02Q jossa R^, R2f Rg, Q ja X tarkoittavat samaa kuin edellä ja Αθ on ryhmästä A saatu anioni, syklisoidaan kuumentamalla palautusjäähdyttäen liuottimen läsnäollessa tai sekoitta-10 maila sen suolaa liuottimessa emäksen läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IX) R,-Xv /N.
- 3 Vt: N. 1- //"C02Q (IX) 15 jossa R^, R2/ Rj, Q ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (IX) mukainen yhdiste pelkistetään yh-20 disteen saamiseksi, jonka kaava on (VIII) N γ Y λ—ch2oh (viii) R2 1 K1 jossa R^, R2, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (Vili) mukainen yhdiste hapetetaan mangaanidioksidilla, typpihapolla, ferrikloridilla tai kromioksidi/ 30 pyridiinillä tai Oppenauer-hapetuksella tai dehydraamalla kuparikatalysaattorin läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VI) .. Ύν R2 Y R1 37 7401 0 jossa R^, R2, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, joka on muodostettu yhdisteestä, jonka kaava on (VII) 5 R - K (VII) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja K tarkoittaa litium-atomia tai ryhmää MgHal, jossa Hai on kloori-, bromi- tai 10 jodiatomi, edullisesti bromiatomi, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) R-,-Χ^ M ^ />-CH (OH) R (V) 15 <Y jossa R^, Rj, Rg, X ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (V) mukainen yhdiste hapetetaan mangaa-20 nidioksidilla, typpihapolla, ferrikloridilla tai kromioksi-di/pyridiinillä tai Oppenauer-hapetuksella tai dehydraamal-la kuparikatalysaattorin läsnäollessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ja että näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.
- 2. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituot teina valmistettaessa kaavan (I) mukaisia imidatso[1,2-a.J-pyrimidiinejä patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä a, tunnetut siitä, että niiden kaava on (IV)
- 30 R3“XX/ N^Hg I I ® Θ Y (IV) r^Vn\
- 2. XH2-C0-C0-R R1 35 jossa R, R^, R2, Rg ja X tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja Υθ on Y:stä saatu anioni.
- 3. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituot- 38 7401 0 teinä valmistettaessa kaavan (I) mukaisia imidatso/l,2-a/-pyrimidiinejä patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä a, tunnetut siitä, että niiden kaava on (V)
- 5 R3_Xvv^NN^Nv jT | \-CH (OH) R (V) Ri] N R1 10 jossa R^, R2, R3» X ja R tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1. 7401 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8224606 | 1982-08-27 | ||
| GB8224606 | 1982-08-27 | ||
| GB838303612A GB8303612D0 (en) | 1983-02-09 | 1983-02-09 | Imidazo 1,2-a pyrimidines |
| GB8303612 | 1983-02-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833055A0 FI833055A0 (fi) | 1983-08-26 |
| FI833055A FI833055A (fi) | 1984-02-28 |
| FI74010B FI74010B (fi) | 1987-08-31 |
| FI74010C true FI74010C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=26283682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833055A FI74010C (fi) | 1982-08-27 | 1983-08-26 | Foerfarande foer framstaellning av saosom anxiolyter anvaendbara imidazo/1,2-a/pyrimidiner. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4532243A (fi) |
| EP (1) | EP0104104B1 (fi) |
| KR (1) | KR890003000B1 (fi) |
| AR (1) | AR241020A1 (fi) |
| AU (1) | AU559419B2 (fi) |
| CA (1) | CA1228589A (fi) |
| DD (1) | DD215550A5 (fi) |
| DE (1) | DE3366467D1 (fi) |
| DK (1) | DK390583A (fi) |
| ES (1) | ES8506314A1 (fi) |
| FI (1) | FI74010C (fi) |
| GB (1) | GB2128989B (fi) |
| GR (1) | GR79375B (fi) |
| IE (1) | IE55900B1 (fi) |
| IL (1) | IL69417A (fi) |
| NZ (1) | NZ205387A (fi) |
| PH (1) | PH20037A (fi) |
| PT (1) | PT77258B (fi) |
| SU (1) | SU1287752A3 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8334210D0 (en) * | 1983-12-22 | 1984-02-01 | Roussel Lab Ltd | Imidazo(1 2-c)pyrimidines |
| GB8432073D0 (en) * | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB8613591D0 (en) * | 1986-06-04 | 1986-07-09 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB8620060D0 (en) * | 1986-08-18 | 1986-10-01 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| US4731446A (en) * | 1987-05-01 | 1988-03-15 | The Dow Chemical Company | Imidazo[1,2-a]pyrimidine sulfonic acids and acid halides |
| GB8712466D0 (en) * | 1987-05-27 | 1987-07-01 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5302586A (en) * | 1991-12-19 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury |
| US6888004B2 (en) * | 2001-01-26 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazolyl derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594379A (en) * | 1968-09-16 | 1971-07-20 | Sandoz Ag | 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)quinazolines |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4236005A (en) * | 1979-07-02 | 1980-11-25 | American Cyanamid Company | Imidazo[1,5-a]pyrimidines |
| FR2502622A1 (fr) * | 1981-03-25 | 1982-10-01 | Synthelabo | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4374988A (en) * | 1981-11-05 | 1983-02-22 | American Cyanamid Company | 4-Heteroarylimidazo-[1,5-A]pyrimidines |
| IL69417A (en) * | 1982-08-27 | 1987-12-20 | Roussel Uclaf | 2-acyl imidazo(1,2-a)pyrimidines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1983
- 1983-08-03 IL IL69417A patent/IL69417A/xx unknown
- 1983-08-23 DE DE8383401696T patent/DE3366467D1/de not_active Expired
- 1983-08-23 EP EP83401696A patent/EP0104104B1/fr not_active Expired
- 1983-08-24 PH PH29567A patent/PH20037A/en unknown
- 1983-08-24 US US06/526,046 patent/US4532243A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-25 KR KR1019830003982A patent/KR890003000B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-25 AR AR294010A patent/AR241020A1/es active
- 1983-08-25 GR GR72300A patent/GR79375B/el unknown
- 1983-08-26 CA CA000435419A patent/CA1228589A/en not_active Expired
- 1983-08-26 FI FI833055A patent/FI74010C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 DK DK390583A patent/DK390583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-26 NZ NZ205387A patent/NZ205387A/en unknown
- 1983-08-26 PT PT77258A patent/PT77258B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 IE IE2001/83A patent/IE55900B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 SU SU833643057A patent/SU1287752A3/ru active
- 1983-08-26 ES ES525186A patent/ES8506314A1/es not_active Expired
- 1983-08-26 GB GB08322993A patent/GB2128989B/en not_active Expired
- 1983-08-26 DD DD83254274A patent/DD215550A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-26 AU AU18461/83A patent/AU559419B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-05-15 US US06/734,590 patent/US4588720A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE55900B1 (en) | 1991-02-14 |
| PT77258A (en) | 1983-09-01 |
| DK390583D0 (da) | 1983-08-26 |
| KR890003000B1 (ko) | 1989-08-18 |
| DK390583A (da) | 1984-02-28 |
| AR241020A1 (es) | 1991-04-30 |
| GB2128989B (en) | 1986-03-19 |
| EP0104104B1 (fr) | 1986-09-24 |
| US4532243A (en) | 1985-07-30 |
| AU1846183A (en) | 1984-03-01 |
| AU559419B2 (en) | 1987-03-12 |
| EP0104104A1 (fr) | 1984-03-28 |
| US4588720A (en) | 1986-05-13 |
| CA1228589A (en) | 1987-10-27 |
| IL69417A0 (en) | 1983-11-30 |
| IE832001L (en) | 1984-02-27 |
| DE3366467D1 (en) | 1986-10-30 |
| ES525186A0 (es) | 1985-07-01 |
| NZ205387A (en) | 1986-06-11 |
| KR840005812A (ko) | 1984-11-19 |
| GB2128989A (en) | 1984-05-10 |
| PT77258B (en) | 1986-03-21 |
| FI74010B (fi) | 1987-08-31 |
| GB8322993D0 (en) | 1983-09-28 |
| DD215550A5 (de) | 1984-11-14 |
| GR79375B (fi) | 1984-10-22 |
| AR241020A2 (es) | 1991-04-30 |
| IL69417A (en) | 1987-12-20 |
| PH20037A (en) | 1986-09-04 |
| FI833055A (fi) | 1984-02-28 |
| FI833055A0 (fi) | 1983-08-26 |
| SU1287752A3 (ru) | 1987-01-30 |
| ES8506314A1 (es) | 1985-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100315837B1 (ko) | 피라졸로[1,5-a]피리미딘유도체 | |
| AU2016387870B2 (en) | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100548853B1 (ko) | 아졸로 트리아진 및 피리미딘 | |
| FI74010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom anxiolyter anvaendbara imidazo/1,2-a/pyrimidiner. | |
| KR20150041787A (ko) | 2,3-벤조디아제핀 | |
| PH12014000375B1 (en) | New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2006522798A (ja) | 縮合ｎヘテロ環式化合物及びそのｃｒｆ受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| JP2016521722A (ja) | 置換フェニル−２，３−ベンゾジアゼピン | |
| DE602004003952T2 (de) | Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders | |
| KR20150119926A (ko) | 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀 | |
| KR20170129810A (ko) | 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물 | |
| JP4926720B2 (ja) | Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法 | |
| KR20130000402A (ko) | 퓨린 화합물 | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
| FI78099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,2-c/pyrimidinderivat. | |
| EP1648897A1 (en) | N- [3-(3-substituted-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-7-yl) phenyl]-sulfonamides, and compositions, and methods related thereto | |
| Rasmussen et al. | Enamine chemistry-XXVI: The [4+ 2] cycloaddition reactions of 3-amino-1-(4-nitrophenyl)-prop-2-ene-1-thione with electrophilic olefins and acetylenes | |
| Danswan et al. | Synthesis of (imidazo [1, 2‐C] pyrimidin‐2‐yl) phenylmethanones and 6‐benzoylpyrrolo [2, 3‐D] pyrimidinones | |
| Elmoghayar et al. | Reactions with Carbo (heterylhydrazonoyl) Halides. I. Chemistry of Carbo (3‐phenylpyrazol‐5‐yl‐hydrazonoyl) Chlorides | |
| HU192846B (en) | Process for producing imidazo/1,2-a/pyrimidine derivatives | |
| Nechayev et al. | The synthesis of low molecular weight pyrrolo [2, 3-c] pyridine-7-one scaffold | |
| WO2017109795A1 (en) | Novel compounds useful as potential insect antifeedant and a process for the preparation thereof | |
| FI63032B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| KR102572178B1 (ko) | 피라졸로[3,4-d]피리미딘 유도체 및 리슈마니아증의 치료를 위한 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |