DD215550A5 - Verfahren zur herstellung neuer imidazo/1,2-a/pyrimidine - Google Patents

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DD215550A5 DD83254274A DD25427483A DD215550A5 DD 215550 A5 DD215550 A5 DD 215550A5 DD 83254274 A DD83254274 A DD 83254274A DD 25427483 A DD25427483 A DD 25427483A DD 215550 A5 DD215550 A5 DD 215550A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazol(1,2-a)pyrimidinen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmacologischen Eigenschaften, insbesondere angstloesender Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel (1) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R eine geradkettige C tief 1-8-Alkyl-Gruppe, eine geradkettige C tief 2-8-Alkenyl-Gruppe u.a.; R tief 1 und R tief 2 - einander gleich oder ungleich - ein Wasserstoffatom, eine geradkettige C tief 1-8-Alkyl-Gruppe, eine C tief 2-5-Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe u.a.; R tief 3 eine C tief 1-5-Alkyl-Gruppe; X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; sowie deren Saeureadditionssalze.

Description

62 bi5 11/37
12.12.83 ·
Verfahren zur Herstellung von Imidaao/1t2-a/pyrtmidin©n
der Srfiiidung . :
Die vorliegende üirfindung bezieht sloh auf ein Verfahren aur Herstellung neuer Imidazo/1,2--a/pyriiaidin.e sowie zur Herstellung der davon abgeleiteten Salze.
Die erfindun.-;sgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wert volle pharmakologische, inabesondere angstlösende Wirkungen. Sie können, angewandt-werden als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Angstzuständen vjie etwa chronischer Angst, verbunden mit motorischer Unruhe, Reizbarkeit oder Aggression, Angst mit Schlaflosigkeit, muskulärer Spannung und Schwermut.
Charakteristik"der bekannten technischen Lösungen
Bs sind keine Angaben bekannt über Verbindungen mit angstlösenden Wirkungen, die für diö Behandlung von Angstzuständen angewandt werden können.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Imidazo (1,2-a)pyrimidinen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit angstlösender Wirkung. .
des Wesens der JSrfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden. .
- 1a - 62 815 V
, ' ' 12.12.83
Erfindungsgemäß werden Imidazo/1,2-a/pyrimidine der Formel
GOR (I)
hergestellt, in welcher
B einer geradkettigen G. ß-(vorzugsweise G- r). Alkyl-
I . . O D I ... J .
Gruppe, einer geradkettigen C2 '^-Alkenyl- (vorzugsweise Co ^-Alkenyl-)Gruppe, einer GycIoalkyl-Gruope (ζ. Β.
, einer Cv n-Cycloalkyl-Gruppe), einer (Cycloalkyl)alky1-. Gruppe (z. B. einer (G0 „'-Cycloalkyl)Cx, V-AlIcy 1-Gruppe) , einer Cc- AO -Aryl-Gruppe oder einer Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe entspricht (die oben erwähnten Gruppen sind ,'jeweils wahlweise düroii ein oder mehrere Halogenatome oder durch O. ,--Alkyl-, GA c-Alkoxy-, Gn ,--Alkylthio-, Amino-,
I ..'* · ^J I β · · j . 1 ., ο.9,3 .
Ο. ,--Alkylamino-, Di(G^1 K-Alkyl)amino- oder Trifluox1-
methyl-Gruppen substituiert); -
H,: und R0 ~ einander gleich oder ungleich - repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige G^...q-Alkyl-Gruppe, eine geradkettige C0 C-Alkenyl-Gruppe,,.
eine Gycloalkyl-Gruppe (z. B. eine G-, .„-Cycloalkyl-Grup-· ..- . . , j>« · · /
pe), eine (Gyoloalkyl)-Alkyl*-Gruppe (z. B, eine (0,...«- GycIoalkyl)G,, ,---Al^l-Gruppe) oder eine Benzyl-· oder· Phenethyl-^Jruppe, oder R^ und E2 repräsentieren gemeinsam eine geradkettige C-3 (--Alkylen-Gruppe .(wobei die
' . . . j·· ·ρ . .- . . ·
oben erwähnten Gruppen wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatomö oder durch 0Λ c-Alkyl-, O. r-Alkoxy~,
G„ jr-Alkylthio-, Amino-, GA r--Alkylamino-, Di(C,,. .·,-)- ,'· ι · · · ρ . ι«· β ρ ι j
Alkyl amino- oder lOrifluormethyl-rGruppen substituiert sind);
.- 2 - /, .· 62 815 1
·' : . 12.12.83:
X steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
R- steht für eine 0„ c-Alkyl-Gruppe und deren Säurezu- j ι. · »p
satzsalze.
Wo immer in der obigen Formel (I) sowie innerhalb der vorliegenden Beschreibung auf 0Λ c-Alkyl-Gruppen (wahlweise durch' eine Alkyl-Gruppe substituiert) Bezug genommen wird, so kann es sich bei diesen beispielsweise um MethyI-, Ethyl-,.n-Pro~ pyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentyl-Gruppen handeln. Beispiele für Ga „.-,-Aryl-Gruppen sind Phenyl- und Naphthyl-Gruppen. Beispiele für C0 r)-Cycio-
alkyl-Gruppen sind Gyclopropyl-, Oyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-Gruppen. Bei C^1 Q-Alkyl-Gruptven
Il t«Ü
(wahlweise durch eine Alkyl-Gruppe substituiert) kann es.sich: beispielsweise um Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- n-Butyl-, Isobutyl-, tert«-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Oktyl-Grüppen handeln. C^ ä c~Alkenyl-Gruppen (wahlweise durch eine Alkyl-Gruppe substituiert) können beispielsweise Vinyl-, Allyl-, Isopropenyl- oder But-3-enyl-Gruppen sein.
Die Verbindungen der Formel (I) sind in ihrem Charakter basisch, · : .' ·. ' ' . . · ' ' . .
Säurezusatzsalze der Verbindungen der formel (I) können mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gebildet werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff^ säure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, fumarsäure, Sukzinsäure? Weinsäure, Zitronensäure, '. Oxalsäure,. Glyoxylsäure und Asparaginsäure sowie. Alkansulf on-.': säuren wie etwa Methansulfonsäure und Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Benzensulfonsäure·
-3 - . ' 62 815 1
• 12.12.83
Von den vermittels ''des erfindungsgemäßen: Verfahrens gewonnenen Verbindungen können speziteil jene Verbindungen der For mel (I) sowie deren Säurezusatzsalze erwähnt werden, in denen R einer Pheny!-Gruppe entspricht und IL·, R2, R~ sowie X den . obigen Definitionen' entsprechen; desgleichen können jene Verbindungen erwähnt werden, in denen R^, und R2 - einander gleich oder ungleich - jeweils einem Wasserstoffatom oder einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isöpropyl-, Hexy.l-, Allyl-- oder Benzyl-Gruppe entsprechen oder in denen R. und, R0 gemeinsam eine 1,3-Propylen~, 1,4-Butylen- oder 1,5-Pentylen-Gruppe oder eine Gruppe der Formel -OH2-OH-CH2-OH2-
3 .
bilden; · ' .. , : .. ..// .'. / . ; .
R-3 repräsentiert eine Methyl- oder Sthyl-Gruppe und R sowie X entsprechen den obigen Definitionen.
Insbesondere kann -die -folgende spezifische Verbindung genannt werden; ' . "
/S-Ethyl-S-methyl^-'Cßie'thylthio) imidazo/:T,2-a7-pyrii!iidin-2-yl7-pheny!methanon und deren Salze. ;
Die folgenden Verbindungen sind ebenfalls bevorzugt: ( 5-Met hoxy-6,7,8,9--betrahydro imid.azo^i", 2«-^7-yl)-phenylmethanon; >
phenyImethanöni ,
-e-Ci-methylethyl) imiäazo/T, 2-a7pyriiaiäin-
} und :
S-mettiylimidazo^fT, 2-a7pyriraidin-2-yl) phenylmethanon sowie deren Salze»
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Imida3o/1,2-a/Pyrimidine der obigen !Formel (I) sowie der daraus abgeleiteten Salze beinhaltet das Reagieren einer Verbindung der JsOrniel (U)
62 815 11 12.12.83
"2 I (II)
(in welcher R^, R2, Ro und X den obigen Definitionen entsprechen) mit einer Verbindung der Formel (III)
. Y-OH2-OO-OO-R (III)
(in welcher R der obigen Definition entspricht und Y eine zur Abspaltung fähige Gruppe zwecks Bildung des Anions Y.~* - beispielsweise ein Halogenatom wie etwa ein Bromatom - darstellt), sowie das Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel
OH2-CO-OO-E
(in welcher R, R^, R2> Ro und X obigen Definitionen entsprechen und Y "* ein von Y abgeleitetes Anion darstellt).
Die Reaktion der Verbindungen der Formeln (II) und (III) kann beispielsweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan durchgeführt werden. Bedarfsweise kann die Reaktion derartf durchgeführt werden, daß sie zur Bildung der Verbindungen der Formel (I) führt, ohne daß es dabei zur intermediären Isolation der Verbindung der Formel (IV) kommt. Die Zyklisierung der Ver~ bindung der Formel (IV) kann beispielsweise durch Rüokflußerhitzen ; der Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie beispielsweise Methanol oder durch Verrühren einer Lösung des Salzes der Formel IV bei Raumtemperatur in
5 - · 62 '815 11
12.12.83 -
einem Lösungsmittelwie. z> B.f Methanol in Anwesenheit einer Base wie ζ, Β,χ Kaliumkarbonat durchgeführt werden.
Generell wird die obige ZykXisierungsreaktion zur Bildung eines Säuresusatzsalzes der Verbindung der Formel (Γ), d, h. mit der Säure HT, führen. Bedarfsweise kann die freie Base der Formel (I) daraus ohne vorherige Isolation gewonnen werden, so etwa durch Behandlung mit einer Base wie beispielsweise einem Alkalimetall-Hydroxid oder -karbonat wie zV B. Kaliuiakarbonat. Die Base der Formel (I) kann in der weiter unten beschriebenen Weise in anderweitige Säurezusatzsalze umgewandelt werden. " .' ,
Bestimmte Verbindungen der Formel (II) werden in der veröffentlichten Literatur beschrieben. Sofern sie nicht an und für sich bekannt sind, können die Verbindungen der Formel (II) ohne weiteres hergestellt werden, So1 beispielsweise unter Anwendung der Verfahren, die in J.A.C.S., 1959, §1» 3108·, Hece TraVo Ohim. 19^2, _61,, 291 oder in Tetrahedron, 1976, ^2, 1779 angegeben sind. ' ' ' ' ' . ' ·.. - ." ' '
Ähnlicherweise sind bestimmte Verbindungen der Formel (III) in der veröffentlichten Litei^atur beschrieben worden. Sofern sie nicht an lind für sich bekannt sind, können die Verbindungenx der Formel (III) ohne weiteres hergestellt werden, so beispielsweise unter Anwendung der Verfahren, wie sie in HaIv. Ghim.Aota., 1846, 2^, 1247 oder im US^PS Hr. 2 821 555 angey^ geben sind. x :
Bine anderweitige Methode der Herstellung von Verbindungen der Forsel (I) beinhaltet das Reagieren einer Verbindung der Formel (II) '
(II)
(in welcher R*ι R2* R3 und X den obigen Definitionen entsprechen) mit einer Verbindung der Formel
1 A-CH2-COCO2Q
(in welcher A einer nukleophil austauschbaren Gruppe wie etwa-' beispielsweise einem Bromatom entspricht und in welcher Q eine veresternde Gruppe - z,B* eine Alkyl- oder Aralkyl-Gr'uppe-, vorzugsweise eine Ii..3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-^ruppe wie etwa eine Ethyl'-Gruppe- - darstellt), das Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel
Rl
CH2-COCO2Q
(in welcher R1, R„, R_; Q und X den obigen Definitionen entsprechen und in welcher A^ das von der obig definierten Gruppe A abgeleistete Anion darstellt^wecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (IX)
(IX)
- 7 - 62 815 11
: 12.12.B3
(in welcher R,-, R^, Rq* Q und X den obigen Definitionen entsprechen) sowie anschließendes Reduzieren der Verbindung der Formel".(IX). zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (viii)/ ; ' . -; .. : .- :... .' ._ ; .-.-. -.V-.-" .. ' ··; - = ".' ..
GH2OH (VIII)
(in welcher H, ,: &<;>, Rq und X den obigen Definitionen entsprechen)· und Oxydieren dieser Verbindung zwecks Gewinnung einer Verbindung derFormel (VI)
CHO
(in welcher E^, R2> R-i und X die oben genannten Bedeutungen aufweisen) sowie Reagieren dieser letztgenannten Verbindung mit einem Grignard-Reagens, welches aus einer Verbindung der Formel (VII)
R-K (VII)
gebildet wurde (in welcher R'die-vorgenannte Bedeutung trägt und K ein Lithiumatom oder einen ~MgHal*-Rest darstellt, la welchem Hai,für ein Chlor-, Brom- oder Iodatom- vorzugsweise ein Bromatom -steht),um die Verbindung der Formel (V)
—3·-
CH(OH)R
zu gewinnen (in welcher R^,Rg, R3, X und R den vorgenannten^ Bedeutungen entsprechen), worauf dann unter Oxydieren dieser Verbindung der Formel (V) die Verbindung der Formel (I) gewonnen wird. ·
Die zur Verbindung der Formel (IX) führende Zyklisierung kann analog zu der oben beschriebenen Zyklisierung der Verbindungen der»Formel (IV) durchgeführt werden.
Bei der Reduktion der Verbindung der Formel (IX) wird der Einsatz von Lithium-AluminiUm-Hydrid bevorzugt, wenngleich andererseits auch anderweitige reduzierende Agenzien wie etwa Natrium-Bor-Hydrid/Aluminiumchlorid und Lithium-Bor-Hydrid verwendet werden können, ;
Die Oxydation der Verbindung der Formel (VIII) kann unter Verwendung herkömmlicher Oxydationsmittel vorgenommen werden, so etwa unter Einsatz von Mangandioxid oder einer der weiter unten dargelegten anderweitigen Oxydationstechniken oder Oxydationesubstanzen.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (VII) kann unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie vorzugsweise Tetrahydrofuran vorgenommen werden.
Die Oxydation der Verbindung der Formel (V) kann unter Einsatz konventioneller Oxydationsmittel durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Verwendung von Mangandioxid, wenngleich auch andere Oxydierungsmittel wie etwa Salpetersäure, Eisentrichlorid
und Chromoxid/Pyridin verwendet werden, können. Die Oxydation kann andererseits vermittels einer -Oppenauer-Üxydation oder durch Dehydrierung über einem Kupferkatalysator vorgenommen
werden.
Einige der Verbindungen der Formel (IX) sind in Farmaco« Ed4, Sei.., 1977, _3Z (10), 735 und 1930, £5 (8), 654 offengelegt.
Säurezusatzsalze der Verbindungen aer Formel (I) können vorteilhafterweise hergestellt werden,, indem die genannten Verbindungen mit einer mineralischen oder organischen Säure vorzugsweise in im wesentlichen äquimolaren Proportionen - . zur Reaktion gebracht werden» Auf Wunsch können die Salze ohne intermediäre Isolation der Verbindung der Formel (I) hergestellt we rden. ·' ' · . ' . ' · · ' ! '.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen außerordentlich interessante pharfnakologisciie Eigenschaften. Insbesondere bemerkenswert sind sie hinsichtlich^, ihrer angstlösenden Eigenschaften,! wie sie durch die dachfolgend dargestellten Prüfergebnisse veranschaulicht werden. .' ',
Diese Eigenschaften legen den Einsatz der Verbindungen der. Formel (Ϊ). als Drogen nahe; dementsprechend vermittelt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säurezusatzsalze zur therapeutischen Verwendung und dabei speziell zur angstlösehden Therapie des menschlichen oder tierischen Körpers. . -' . > ..',... - '. · , . " -
in die3©m Zusammenhang bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), die unter die bereits weiter oben gegebenen bevorzugten Definitionen fallen sowie zu den bereits aufgeführten spezifischen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören.
Verbindungen der Formel (I) sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze können mithin beispielsweise bei der Behandlung von Angstzuständen wie etwa von chronischer Angst, verbunden mit motorischer Unruhe, Reizbarkeit oder Aggression,
-ΙΟ-
Angst mit Schlaflosigkeit j muskulärer Spannung und Schwermut*
Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können mithin zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält.
Zur pharmazeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze beispielsweise in Zusammensetzungen für die Verabreichung über die digestiven oder parenteralen Routen inkorporiert werden.
Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann es sich beispielsweise um Feststoffe oder Flüssigkeiten handeln, die in konventioneller Form wie zum Beispiel als Tabletten (einschließlich unbeschichteter oder beschichteter Tabletten), Kapseln* Gelatinekapseln, Granalien, Suppositorien und injizierbaren Präparationen nach Herstellung in herkömmlicher Weise präsentiert
werden,
. '··' ' ' ' * Der/die Wirkstoff/e kann/können in Verbindung mit Exzipienten verwendet werden, wie sie üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen genutzt werden, so beispielsweise in Verbindung mit Talkum, Gummiarabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägerstoffen, tierischen oder pflanzlichen Fetten, Paraffin-Derivaten, Glykolen und verschiedenen ^ptzenden, dispergierenden oder emulgierenden Agenzien und/oder Konservierungsmitteln.
Vorteilhafterweise können die Zusammensetzungen als Dosierungseinheiten formuliert werden, wobei jede Einheit daran angepaßt ist, eine festgelegte Dosis an Wirkstoff zu liefern. Geeignete Dosierungseinheiten für die Behandlung des erwachsenen Menschen können von 0,1 bis 100 mg - vorzugsweise von 0,1 bis 20 mg Wirkstoff enthalten. Die Tagesdosis wird in Abhängigkeit vom verwendeten Erzeugnis, dem zu behandelnden Individuum und der zu behandelnden Krankheit aisto variieren, sie .wird jedoch im
. ; - 11 - ; ' 62 815 11
allgemeinen im Bereich von 0,1 bis,200 mg pro Tag für die orale Verabreichung bei der Behandlung des erwachsenen Menschen liegen. . . . -.. : ' .-. . .· ' / · ..· . ·.
Bei den Verbindungen der formel (IT), die sich als Intermediärprodukte bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eigneü, handelt es sich um neuartige Verbindungen.
Verbindungen der Formeln (V), (VI) und (VIII), d« h. Verbindungen der, Formel
in welcher R^ , S2, ß, und ί die oben genannten Bedeutungen tragen und in welcher Z einer Gruppe -OHO oder einer Gruppe -CH(OH)K' (in welcher E' für ein Wasserstoffatom oder eine der weiter oben unter E definierten Gruppen steht) entspricht, sind ebenfalls neue Verbindungen.
Ausführungsbeisplel ,
Die nachstehenden nicht eingrenzenden Ausführungsbeispiele
illustrieren die Erfindung·
Ausführungsbeispiel 1 .·.... ·
(5-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydroimidazo/1', 2-a7quinazolin-2-y 1)-. ; phenylmethanon
Uine Xösung aus 4^»Metho3cy-5»6>7»8-tetrahydro~2-auinazolinamin. (20 g) und 3-Brom»1-phenylpropan-1,2-dion (28,6 g) in Diethylether (400 ml) wurde über Nacht bei Eauinteinperatur verrülirt. Das ausgefällte 44iethoxy-1-(3«-phenyl-2,3-dioxopropyl)-5,6,7, S-teträhydro-2-quinazoliniminiumbromid (29,5 g) wurde abgefiltert, mit Ether gewaschen, in'Methanol suspendiert und unter
Rückflußbedingungen 2 h lang erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne evaporiert, und der Rück- . stand wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und wäßrigem Kaliumkarbonat geschüttelt. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck bis zur Trockne evaporiert. Die Zerreibung des Rückstandes mit Ethanol ermöglichte die Filtration von (5-^'iethoxy-6,7,8,9-tetrahydro-v
JJ . .
qüinazolin-2-yl)phenyltnetharion (18 g) in Gestalt
blaßgelber Kristalle, Schmelzpunkt 234°C.
Ausführungsbeispiele 2 bis 24
Unter Anwendung einer Methode, die der in Ausführungsbeispiel' 1 genannten ähnelte, jedoch ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen R1, R0, R, und X die in Tabelle 1 weiter unten aufgeführten Bedeutungen haben, wurden die Verbindungen der Ausführungsbeispiele 2 bis 24 hergestellt (siehe Tabelle 1 weiter unten). Ebenfalls in Tabelle 1 werden Spektral-, Ausbeute- und Schmelzpunkt-Angaben für die Verbindungen dargelegt. Analytische Daten werden in Tabelle Ii aufgeführt .
Ausführungsbeispiel 2
(5-Ethoxy-6,7,3,9-tetrahydroimidazori,2-alquinazolin-2-yi)-phenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 3
(7-iv.ethoxy-5-methylimidazo|\,2-a7pyrirnidin-2-yl)phenylmethanon. Ausführungsbeispiel 4 '
(S-MethOxycyclopenta^imidazo£l,2-aJ pyrimidin-2-yl)phenyl-metbanon.
Ausführungsbeispiel 5
( 5-Ethoxycyclopenta [ejimidazo [jL ,2-a] pyrimidin-2-yl)phenylmethanon.
Aus füh rung sbei spie1 6 £.5-(Methylthio)cyclopentaneJimidazori,2-a7pyrimidin-2-yl7-
phenylmethanon» " V,
Ausführungsbeispie]. 7 "
(7-Kethoxy-5,6-ditiiethylimidazo[ 1,2-aJpyrimidin-2-yl) phenyl-
inethanon, '.
Aasführungsbeispiel,'8: ·
(5^ethöxycyclohepta[eJirnida2o/lÄ2-a7pyrimidin-2-yl)phenyl-
methanon.
Au s f üh r u η g s b e i s ρ i e1 9 (6-3enz.yl-7-methoxy-5-methylimidazo/l#2-a7pyrimidin-2-yl)-
phenylmethanoh» :
Ausführungsbeispiel 10 (S-Ethoxycyclohepta^eJiraidazo^l,2-aJpyrimidin-2-yl__phQnyl-
rnethanon-. . '
Au s führ ung s be i sp ie.1 11
(7-Μβΐιποχγ-5-!ϊΐΘΐ;ιγ1-6-(1-ΐηβΐίι^'ίΘί!Ίγ1) imidazo (l, 2-aJpyriinidin-
2»yl)phenylmethanon. ι
A n s f ü h r u η g s be i s ρ i e1 12
\^5 -(Methyl thio) -6,7,8,9-t et rahydroetimidazo /l,2-a7quinazolin-2-yl phenylniethanon. .
Au s f üii rung β bei spie 1 13 Ts-(Et hyl thio )cyc lope nta^Jimidazo/l r2-aj^py rimidin-2-yl/"
pheriylmethanon, j "
Au s f ü l"i rungs be i sp ie 1 14 , ' .
( 7-Metiioxy-5-propylimidazorl,2-a7pyrimidin-2-yl)phenyl:i)ethanon,
Ausfüh rungsbeispiel 15 (S-Hthyl-7-methoxyimidazo(i,2-aJpyrimidin-2-yl)phenylmethanpn.
A ,ι s_f Uj-; rungs beispiel 16 . .
(6-E t hy l-7-methoxy-5^methyl imidazo/lt2-a/pyriiriidin-2-yl)phenyl-
methanon» . .'
Au s f ü hrungebeis ρ ie1 17 :
: (5-Met ho xy-8-methyl-6,7,8,9-tetrahyd roimidazo Tl, 2-a]quinazplin· 2-yl)phenylmethanon,
Au.sführiüngsbei.spiel 18
f8^Methyl-5-(«iethylthio)-6,7,8 ig-tetrahydroimidazo/ l,2-a7-
quinazolin-2-ylj phenylmethanon, -
Ausführungsbeispiel 19
(6-n-Hexyl-7-methoxy-5-methylimidazori,2-a?pyrimidin-2-yl)-
phenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 20
(6-Ällyl-7-methöxy-5-methylirnidazöri,2-a7pyrimidin-2-yl)-
phenylmethanon.
Ausfuhrungsbeispiel 21 ',Γδ.-Μβ thy 1-7- (met hylthio) imidazo ^l t2-ajpy rimidin-2-ylJ-phenyl-
methanon, '
Ausf uh ruηg s be i s pie1 22
[j7- (He t hylthio )-5-propylimidazo(l,2-aJpyrirnidin~2-yi]phenyl rnethanon.
Au s f ü hru αg s be isρ ie! 23 / .
{^5""Cyclopropylfnethyl-7-methoxy-5-methylimidazo^l,2-a/pyrimidin-2-ylj phenylmethanon,
Ausführungsbeispiel 24 >
£^6-C yc lohe xylmethyl-7-met hoxy-5-me thy 1 imidazo/l,2-a7 ρ yriraidin-
2-ylJ phenylmethanon.
Aueführu'ngsbeispiel 25
rnethanon.
Ausführungsbeispiel 26 '.
^7-riel·hoxy-6-rnethyl-5-ρropylirinidazo/l,2-a7pyrimidin-2-yl7-phenylmethanon.
Ausführungsbeie.piel 27
[~6-Ξ thyl-7-met ho xy-5-n-propyl imidazo (l,2-ajpy rimidin-2-y Ij-
phenylmethanon« '
Aus fü h rung sbei sole 1 23
Ausführungsbeispiel 29 .'.
'[5-l=·thyl -7 -methoxy-6^methγll·mida2O'^V2-a7py Γifnidin-2-y.l7p.hβnylmethanon.
Au sflfrru ng sbei spiel 3Q .
phenylmethanon« .
Ausführungsbeispiel 31
[ 5,5-Diethyl-7^niethoXyimida2o/l.,2-aypyrimidin-2-ylJ phenylmethanon«
Ausführungsbeispiel 32
Γ 7-ί'iethoxy:-.5-'rne.thyl-6-n-propylimidazb/l i2-a7pyrimidin-2-yl7-
phenylmethanon.
A U 1 s f ü h r u ng s be i s pie 1 33 ,
jΓ7-^Tethoxy^5iS-di-n-pΓOpylimidaZo/l#2-a7pyΓimidin-·2-yl7phenyl-
methanon,
Ausführungsbeispiel, 34
[6-n-Butyl-7-methoxy-5-n-propylimidazp/l>2-aJ pyrimidin-2^yl7-
phenylmethanon. 7
Ausführungsbeispiel 35
r5-Ethyl-7-methoxy-6-n-pro.pylimidazo[lf2-a7pyrimidin-2--yl|- phenylmethanon. ' '
Ausf ührung sbei spiel 36
Γ6-n-8utyl-5-ethyl;-7-methoxy-iraidazo^l>2-a7pyrimidin-2-yl7-phenylmethanon. ^
. . ι
Ausführungsbeispiel 37 "
^6-Ällyl-7-methoxy-5-n-propylimida2o[l,2-a7pyrimidin-2-ylyphenylmethanön. '
Au s füh rυ ng s beispiel 38
/To-Ethyi-y-metihoxyimiclazo- Mf2~aJpyrimidin--2-yl7phenyliTiethanon.
' '", . ' ' '· . . .· , -16- .
Ausführungsbeispiel 39
£5-n-Butyl-7-methoxy-6-methylimidazo ri,2-s phenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 40
f7^1ethoxy-6-n-pΓppylimidazojΓl,2-aJpyΓimidin- 2-yl}phenyl-
methanon.
Ausführung sbeispiel 41 {j6-n-Butyl«7-rnethoxyimidazo(lf2-aJpyrimidin-2-yl^phenylrnethanon1
Ausführungsbeispiel· 42 ^7-Methoxy-6-methylimidazo^ir2-aJpyrimidin-2-yl7phenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 43 .
^5~n-Butyl-7-methoxyimidazori,2-a7pyrxmidin-2-yl^7phenylmethanon. ·;' ; . ..'. ^ . . Λ ' ·" / ' ·. ; · . ' -.' - :' .' '
Ausführung.sbeisplel 44
[6-Allyl»5-ethyl-7-methoxyimidazo[l,2-a7pyrimidin-2-ylJ phenyl-
methanon,
Ausführungsbeispiel 45
^5-n-Sutyl-6-ethyl-7-rnethoxyimidazo^l#2-aJpyrirnidin-2-yl7-
phenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 46
Jj5-n-Bu.tyl-7— methoxy-ö-n-propylimidazo/l^^-a^pyrimidin^-yiy-
phenyliiiethanon.
Ausführungsbeispiel 47
r7-r'''.ethoxy-5-inethyl-6-n-pentylimidazo| l,2-a?pyriniidin-2-yl7-phenylmethanon.
Ausfuhrunps.beispieI 48
{j6-iso-Butyl-7-methoxy-5-rtiethylimidazorit2-a /pyrimidin-2'-yl7-phenylmethanom.
Tabelle U ::.Ri/: R2 CHgS=CHCH R3X Ausbeute % . •»1 · IR cm Schmelz- „(KBr-Scheibe) punkt 1640 234
-(CH g)4- H CH3O 52 3120, 1640 250.,.2
Ausf.- bspl,- Ht. R -(GH g)4- H CgH5O 48 3120, 1650 165...6
.1, : Ph CH3 H O™2- CH3O 43 3155/ 1655 210.O.1
2 Ph -(CH 2>3- CH3O 35 3100, 1640 227*..9
3 Ph -(CH C2H5 C2H5O 47 3105, 1640 208...9
4 Ph -(CH g)3- CH3 CH3S 44 > 3110, 1650 198...205
5 Ph CH3 GH3 CH3O 76 3140, 1630 196...8
6 Ph -(CH 2? 5* CH3O 44 3120, 1640 199.0.20 2
7 ;,''. ' ' Ph CH3 CHgPh CH3O 55 3110, 1640 193...4
8 Ph 2>5- C2H5O 39 3130, 1640 1639 148..α50 225
•Ζ. 9. .ZV. Ph CH3 \ V Π CH(CH3) 2 CH3O CH3S 48 35 3120, 3180, 1630 211...2
10 Ph -(CH g)3 CgH5S 63 3100, 1640 152...4
11 12 „. ' Ph Ph C3H7 H CH3O 37 2950, 1640 179...82
13 Ph W H . ; CH3O 49 3110, 1640 148.ο.50
14 Ph CpH- CH3O 68 3120, 1640 1630 1530 200.. .1 t 215...7 122...6
15 Ph -CHgCH(CH3): CHgCHg- -CHgCH(CH3) CHgCHg- CH3 n-Hexyl CH3O CH3S CH3O 43 52 42 3110, 3110, 3130, 1640 128...31
16 Ph CH3 2 CH3O 68 3120, 1640 170...2
17 ' 13 19 V Ph Ph Ph CH3 CH3S 58 3100, 1650 152...3
20 Ph CH3S 72 3160, 1640 136...7
21 Ph Ch3 CH3O 32 3120, 1545 169.. .70
22 Ph G»3 f CH3O . 55 3130, 1640 154...9
23 Ph CH-, C2H5O 23 3120, 1640 140...1
24 Ph C3H7 CH3O 40 3120,
25 Ph
26 Ph
Tabelle I (Fortsetzung)
Au s f · bspl.
Nr.
- R
R3X
— 1
IR cm Schmelz-Ausbeute (KBr-Scheibe) punkt
27 Ph C3H7 C2H5 CH13O 36 3120, 1635 122.. .3
28 Ph H H CH3O 84 3120, 1640 209.. .9
29 Ph C2H5 CH3 CH3O 31 3120, 1641 174
30 Ph CH3 C4H9 CH3O 26 3120, 1640 141.. .5
31 Ph C2H5 C2H5 CH3O 23 3155, 1642' 141.. .2
32 Ph CH3 C3H7 CH3O 54 3120, 1640 141.. .2
33 Ph C3H7 C3H7 CH3Q 31 3130 i 1640 123.. .4
34 Ph C3H7 CH3O 30 3120, 1635 113.. .4
35 Ph C2H5 C3H7 CH3O 26 3120, 1635 151.. .2
36 Ph C2H5 C4H9 CH3O 20 3130, 1635 (158·. .9
37 Ph C3H7 Allyl CH3O 40 3140, 1640 ,[Ϊ22...3
38 Ph H C2H5 CH3O 52 3140, 1650 ~\l26.. .9-
39 Ph C4H9 CH3 CH3O 14 3120, 1640 122.. .4
40 Ph H C3H7 CH3O 89 3160, 1625 137.. .9
41 Ph H C4H9 CH3O 48 3150, 1660 149.. .50
42 Ph H CH3 CH3O 32 3040, 1660 179 . . .80
43 Ph C4H9 H CH3O 39 3140, 1650 170.. .1
44 Ph C2H5 Allyl CH3O - 3130, 1640 130., ♦ 1
45 Ph C4H9 C2H5 CH3O 17 3120, 1640 7 124.. .5
46 Ph C4H9 C3H7 CH3O 19 3140, 1640 IIS.« .9
47 Ph CH3 C5H11 CH3O -: 3130, 1640 150
48 Ph CH3 iso-C.Hrt 4 9 CH3O 17 3130, 1640 160
Tabelle II Formel Relat. Molekül masse C / r Theorie/Gefunden N X
C18H17N3O2(WH 20) 307,4 68,33 H 13,23
Ausf. bspl, Nry C19H19N3O2(Ih, 20) 321,4 69,C>7 69,3 5,73 12,72 12,8
C15H13N3°2 267,3 67,41 67,5 6^10 5,9 15,72 15,8
C17H15N3O2 293,3 69,61 69,8 4,90 4,95 14,33 14,5
,3;- C18»17N3°2 307,4 70,34 70,5 5,15 5,2 13,67 13,8
4 C17H15N30S 309,4 66,00 65,95 5,58 5,6 13,58 13,6 10,36 (S) 10,4 r
5 ' ', C16Hi5N3°2 281,3 68,31 67,9 4,89 5,0 14,94 14,9
6 321,4 71,01 70,9 5,37 5,4 13,07 13,1
. ?' ' C22H19N3Q2 357,4 73,93 74,0 5;96 6,0 11,76 11,8
8 C20H21N302'.;: 335,4 71,62 71,65 5,36 5,4 12,53 12,5
.-' 9·:- ^* \Λ! o * ' Λ £% TE O 30914 69,88 69,5 6,31 6|4 13,58 13,5
10 0IS^S08 Φ 20) 323,4 65,92 65,8 6,19 6,3 12,81 13,0 9,78 (S) 9,85
; a C18H17N3OS 323,4 66,85 66,8 5,38 5t-3.:: 12; 99 13,0 9,91 (S) 10,0
12 ei7!%7N3°2 295,3 69,14 69,1 5,30 5,3 14,23 14,3 .
13 C16H15N3°2 281,3 68j31 63,3 5,80 5,8 14,94 15,0
14 C17H17N302 295,3 69,14 69,2 5,37 5,4, 14,23 14,2
15 ,- C19H19N3°2 321,4 71^01 71,1 '5,80 5,8 13,07 13,0
16 C19H19N30S 337,4 67,63 67,7 5,96 6,0 12,45 12,5 9,49 (S) 9,4
17 351,2 71,77 71,8^ 5,68 5,7 11,95 11,9
18 7,17 7,1
19
T a belle Il (Fortsetzung)
Formel Relät. Molekül 69, 323,4 C Theorie/Gefunden N. 11,32 11,4 X
Aus f. bspl. masse 235,2 * 70,34 70,2 H 13,67 13,6 10,30 10,4
Nr. C1SH17N3O2 307,4 295,3 63,61 63,5 5,58 5,6 14,83 14,8 -(S)
20 C15H13N30S 233,4 323,4 65,57 65,3 4,62 4,7 13,49 13,55 (S)
21 C16H17N30S 311,4 309,4 71,01 71,0 5,50 5,5 13,07 13,1
22 Cai9Hi9N3°2 321,4 309,4 72,70 72,7 5,96 5,0 1.1,56 11,55
23 C22H25N3°2 363,5 337,4 69,88 69,7 6,93 7.0 13,58 13,5
24 C18H19N3°2 309,4 351,45 88 6,19 6,2 13,58
25 C18H19N3°2 309,4' 323,4 70,57 70,6 6,19 ft P 12,99 13,0
26 C19H21N3°2 337,4 66,40 66,45 O , C 6,55 6^5 16,59 16,6
27 C14H1^3°2 335,4 69,14 69,0 4,38 4,4 14,23 14,0
28 C17H17N3°2 70,57 70,4 5,80 5,8 12,99 12,8
29 C19H21N3°2 69,88 69,6 6,55 6,55 13/53 13,4
30 C18H19N3°2 69,88 69,75 6,19 -6,3 13,53 13,4
31 C18H19N3°2 71,19 71,1 6,19 6,2 12,45 12,4
32 C20H23N3°2 71,77 71,75 6,87 6,95 11,96 11,9
33 C21H25N3°2 70,57 70,4 7,17 7,2 12,99 13,0
34 C19H2^3°2 71,19 70,9 6,55 6,55 12,45 12,5
35 C20H23N3°2 71,62 71,7 6,87 6,3 12,53 12,5
36 C2QH21N302 6,31 6v3
37
. '. .' . ..-. ' ... ::-,:'/· ,. '. ' ' -21-
Tabelie II (Fortsetzung)
Formel ' Relatf Molekül- - masse C ,1
Ausf»- bspl,- Nri Theorie/Gefundetii
H N X
33 C1^H11JSUQ0 281,3 68,3 5,37 14,94
/ ' / ; .Z :; 68,1 5,4, 15,0
39 C10H01N15O0 323,4 70,57 6,55 12,99
7Oi 2 6,4 13,0
40 C1-H1I7N-O0 195,4 69,14 5,80 14,23
,."Τ- 69,0 5,8 14,2
41 C1OH10N-O0 309,4 69,88 6,19 13,53
- , ...V 69,8 6;2 13,6
42 C^Ji^Jj^ 267,3 67,41 4490 15,72
Itj Wi 4 67,15 4^9 15,6
43\ .-^ -C 'ρΗ.'ί,Ν :p« 309.4 69,83 6,19 13,58
Ib Wii 59.5 6,2 13,4'
44 C19H1^N3O2 321,4
45 C0nH0-NxO0 337,4 71,19 6,37 12,45
4U ; *f ύ 4 71,2 6,8 12,4
46 C0(fiH0{.N,Ö0 351,45 71,77 7^17 11,96
αο,όί 71,3 7,2 11,9
47/ C0nH0-J^O0 341,4 71,19 6,87 12,45
" 20 23 3 2 71,3 6^9 12,5
48 C10H01N^O0 323,4 70,57 6,55 12,99
70,3 6,5 12,9
. " . -22"
Ausführungsbeispiel 49
phenylrne t ha non
Eine verrührte Suspension von 5-Ethyl-4-inethyl-6-raethylJchio-2-pyriBiid*namin (4,5 g) in diethylether (28 ml) wurde mit 3-Brom-l-phenylpropan-l,2-dion (5,5 g) behandelt, um eine gelbe Losung zu ergeben. Nach zweitägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das kristallisierte Pyrimidinium-Salz abgefiltert, mit Ether gewaschen und 1 h lang in fimter RückfluSbedingungen kochendem Ethanol erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne evaporiert, und/i der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Chloroform und wäßrigem Kaliumkarbonat geschüttelt. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet (i'igSO.) und unter vermindertem Druck bis zur Trockne evaporiert. Das Zerreiben des Rückstandes mit (Ethanol ermöglichte das Filtrieren von £6-Ethyl-5-methyl-7-(metliylthio)-imidazo|V,2-aJpyrimidin-2-y.Tjphenylmethanon, welches aus llethanol in Gestalt eines gelbbraunen Feststoffes (4,1 g, 53 %)' rekristallisiert wurde.
Ausführungsbeispiele 50 bis 53 :
Unter Anwendung einer Methode, die der in Ausführungsbeispiel 49 genannten ähnelte, jedoch ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen R*, R_, R- und X die in Tabelle III weiter unten aufgeführten Bedeutungen haben, wurden die Verbindungen der Ausführungsbeispiele 50 bis 53 hergestellt (siehe Tabelle III weiter unten). Spektral-, Ausbeute- und Schmelzpunkt-Angaben werden ebenfalls in Tabelle III dargelegt. Analytische Daten werden in der Tabelle IV aufgeführt.
Ausführungsbeispiel 50
£5-Methyl-7-(methylthio)-6-n-propylimidazo/l,2-a/pyrimidin-
H-ylJphenylmethanon.
Ausführungsbeispiel 51
Γ 6-Allyl-5-;nethyl-7-( met hylthio) imidazo [l,2-ajpy rimidin-2-yly -
phenylmethanon.
Au s führung s be is ρ ie1'52
j[5;,6/HDiethyl-7-(>eth:ylr^ phenylmethanon.
Au s f ü hir un g sbeis pie 1
[~5-ß thyl-7-»:( methyl thio-)-6-n.-p ropy limida zo [l ,2-aJ py rimidin
Tabelle III
Ausf.-bspl.- Nr. IR cm" Schiri,
R,-X
Ausbeute (KBr
Scheibe)
Λ/
so
49 Ph GH3 C2H5 CH3-S
50 Ph CH3 C3H7 CH3-S
51 Ph CH3 -CH2-CH=CH2 CH3-S
52 : Ph C2H5 C2H5 CH3-S
53 .;, . Ph °2H5 C3H7 CH-5-S
Tabelle IV
53 3120, 1.640 132... 4
33 3120, 1540 146...7
45 3120, 1635 167...9
22 3110, 1640 142...4
24 3130, 1645 155...8
AUsf . bspl Nr.
Formel
Relate Molekül masse C Theorie/Gofundon ,N S
311,4 65,57 65,5 H 13,49 13,45 10,30 10,2
325,4 66,44 65,9 5,50 5,6 12,91 12,7 9,84 9,7
323,4 5,89 5,8
325,4 66,44 66,1 12,91 12,7 9,84 9,7 ,
339,5 67,23 66,9 5,39 5,9 12,38 12,2 9,44 9,3 ^
6,24 6,1
50 C18H19N3OS
52 Λ C18H19N30S
53 C^n
. : ' · -24-
Ausführungsbeispiel 54
(4^me t ho xy ρ he ny 1) wet ha no η
a) Ethyl~6^ethyl«7»methoxy~5~methylimidazoXl<2-aJpyrifnidxn-· 2-carboxylat
Sine Lösung von 5-Ethyl-4-methoxy-6-methyl~2-pyrimidinainin (50,1, g; 0,3 Mol) und Ethylbrompyruvat (70,2 gj 0,35 MoI) in trockenem Ether (300 ml) wurde 24 h lang bei Raumtemperatur verrührt, worauf der ausgefällte weiße'Feststoff vermittels Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet/wurde.. Der Feststoff wurde,in Ethanol suspendiert (250 ml), und das verrührte Gemisch wurde 2 h lang bis zur Rückflußtemperatur erhitzt.Die abgekühlte Lösung wurde bis zur Trockne evaporiert, und der Rückstand wurde zwischen Chloroform und 5 ^iger .Natriumbikarbonat-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde separiert, und die wäßrige Schicht wurde mit zusätzlichen* Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um Ethyl-5-ethyl-7-methoxy~ 5-methylimidazofi,2-a]fpyrimidin-2-carboxylat in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes zu ergeben, welcher·säulen-.' chromatografisch auf Kieselgel gereinigt wurde, wobei als EIu-. ent Chloroform/Ethylacetat (7:3) Verwendung fand. Das reine Produkt (31,4 g; 40 %) wurde mit Ethylacetat/Ether-Gemisch zerrie*· ben, gefiltert und in vacuo getrocknet, Schaielzpunkt 151...2 G.
b) (6-'cthyl-7-methoxy-5<-methylimldazo/l,2-a^pyrimidin-2-yl)-· methanol
Lithiumborhydrid (1.1,55 g; 0,525 Mol) wurde portionsweise über 1 h hinweg einer verrührten Lösung von Ethyl-6~ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo£l,2-ajfpyrimidin-2-carboxylat (19,7 gj 75 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (300 ml) zugesetzt. Nach 13-stündigetn Verrühren bei Raumtemperatur wurde das überschüssige iiorhydrid durch tropfenweises Zusetzen von gesättigter Natriumchlorid-Lösung (300 ml) zerstört, worauf das Gemisch vor dem
Separieren der organischen Schicht 30 min lang verrührt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und der zusammengefaßte Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um (6-Ethyl~7-methoxy-5-methylimidazo[l,2-aJpyrimidin-2-yl)methanol (15,4 g; 93 %)' in Gestalt eines weiSenkristallinen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 136*..1880C (Zersetzung).
c) 6^thyl~7"rnethoxy'-5--inethylimidazo i ri,2-»a/pyri!)udin-'2·- carboxaldehyd
Einer Lösung von (6-Ethyl-7"methoxy-5-methylimidazo[1,2-aJ-pyrimidin-2-yl)methanol (15,25 g; 69 mMol) in Chloroform (20^ ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (40 g) zugesetzt, worauf das verrührte Gemisch IS h lang unter Rückflußbedingurepn erhitzt wurde. Sodann wurde eine weitere Quantität (20 g) des Pxydierungsmittels zugesetzt, worauf das Gemisch über weitere 4 h hinweg unter Rückflußbedingungen erhitzt wurdeo Das gekühlte Gemisch wurde durch Celit gefiltert, und das FiIt rat wurde evaporiert., um 6~£thyl-7-methoxy-5-methylimidazo/l,2-a7-pyrimidin-2-carboxaldehyd (10,,9 g; 72 %) in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 135... 138,6°C (Gefunden: C1 60,0;..H, 6,0; N, 19,05. CllHt3N3°2 er~ fordert C, 60;26; H, 5,93; H1 19,17 %).
d) (6-£thyl-7-methoxy~5-methylimidazo[l. ^2-aJpyrimidin-2-yl)-(4-me t ho xypheny1)me t ha rto1
Durch Behandeln' von Maftgesium-Drehspänen (0,54 g;' 22,5 mg-Atome) mit p-3romaniiol (4>20 g; 22,5 mMol) wurde eine Lösung von 4-f'iethoxyphenylmagnesiumbromid in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) hergestellt, worauf die Lösung tropfenweise einer verrührten Lösung von 6-Hthyl-7-methoxy-5-rnethyliiiiidazori,2-a7-pyrimidin-2-carboxaldehyd (1,64 g; 7,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt wurde. Nach einstündigem herrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung geschüttet, die organische Schicht wurde
separiert, und die wäßrige Schicht wurde «nit .Chloroform extrahiert. Der zusammengefaßte Extrakt wurde getrocknet (MgSu,,) und bis zur« Trockne evaporiert,, Der Rückstand wurde auf eine Kieselgel-Säule smigKisKae:!** (250 g). aufgebracht; das Eluieren mit Chloroform-Ethylacetat-GemisCh (7i3) ergab (6-Ethyl-7- :iiethoxy-5-!nethylimidazol(_l,2-a7 pyrimidin-2-yl) (4-methoxyphenyl)methanol (2,3 gj 94 %).. in Gestalt eines w&iSen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 117..,90C. '
e) (6-Et hγ 1 -7-methoxy-5 -met hy 1 imidazo /1,2-a^J pyrimidiη-2-y 1) (4-~methoxyphenyl)methanon
Aktiviertes Mangandioxid (10 g) wurde einer Lösung von (6-Etiiyl-7-methoxy-5-methylimidazorii2-aJpyrimidin-2-yl) (4-methoxy^· "f phenyl)methanol (2,2 g; 6,7 mMol) in Chloroform (100 ml) zur gesetzt, worauf das Gemisch 18 h lang bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das Gemisch wurde durch Celit gefiltert; die Evaporation des Filtrats erbrachte ein festes Produkt. Die- Reinigung auf einer Kieselgel-Säule (100 g) unter Einsatz von Chloroform-Methanol (98,2) als Eluent ergab reines (6-£thyl-7-metnoxy-5-methylimidazori,2-a7pyrimidin-2-yl)(4-methoxyphenyl)iTjethanon (1,3 g; 59 %) in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 196...70C. Die Gesamtausbeute vom Ester betrug 37 «
/o·
Ausführungsbeispiele 55 bis 76
Unter Anwendung einer Hethode, die der in Ausführungsbeispiel 54 genannten ähnelte, jedoch ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen R,, R_, R3 und X die in Tabelle V weiter unten aufgeführten Bedeutungen haben, wurden , die Verbindungen der Ausführungsbeispiele 55 bis 76 hergestellt (siehe Tabelle V w/eiter unten). Spektral-, Ausbeute- und Schmelzpunktangaben sowie analytische Daten bezüglich der Verbindungen werden ebenfalls in Tabelle V dargelegt.
-25-
Separieren der organischen Schicht 30 mj.n lang verrührt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und der zusammengefaßte Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, um (6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo£l,2-aJpyrimidin-2-yl)methanol (15,4 g; 93 ^) in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 186...1380C (Zersetzung),
c) 6-H t hyl -7-nye t hoxy- 5-rne t hylimidgzo [i, 2-a/pyrim idin-2-carboxaldehyd ,
Einer Lösung von (6-Ethyl-7™methQxy-5-methylifiiidazo£l,2-a7"* pyrimxdin-2-yl)methanol (15,25 gj 69 raMpl) in Chloroform (20^ ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (40 g) zugesetzt, worauf das verrührte Gemisch IS h lang unter S^ückfluSbedingurtpn erhitzt vvurde. Sodann wurde eine weitere Quantität (20 g) des Oxydierungsinittels zugesetzt, worauf das Gemisch über weitere 4 h hinweg unter Rückflußbedingungen erhitzt wurde» Das gekühlte Gemisch wurde durch Celit gefiltert, und das FlItrat·' wurde evaporiert, um 6-Ethyl~7-methoxy-5-methylimidazo/l,2-aJ- -pyrimidin-2-carboxaldehyd (10,9 g; 72 %) in Gestalt eines Weißen kristallinen Feststoffes zu ergeben; Schmelzpunkt 185... 138,60C (Gefunden: C, 60,0; H, 6,0 j N, 19,05, c^lHl3N3°2 er"* fordert C, 60;26; HV 5*98 χ··.N, 19,17%),
d) (6-εthyl-7-mθthoxy-5-methyl·i ^ midazo[l ,2-aJpyriinidin-2-yl)-(4-met hp xypheny1)met hano1 \ .
Durch Behandeln· von Maikjesium-Drehspänen (0,54 g; 22,5 mg—Atome). mit p-Bromaniiol (4,20 g; 22,5 mMol) wurde eine Lösung von 4-Methoxyphenylraagnesiumbroraid in trockenem Tetrahydrofuran
'. ,... ' '·.' # .. ' .. , ' -
(25 ml) hergestellt, worauf die Lösung tropfenweise einer verrührten Lösung von 6-Hthyl-7-methoxy-5-methylxmidazo/l,2-a7-pyrimidin-2-carboxaldehyd.(1,64 g; 7,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) zugesetzt vvurde«, Nach einstündigem Werrühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung geschüttet, die organische Schicht wurde
-26-
separiert, und die wäßrige ochicht wurde mit .Chloroform extrahiert. Der zusammengefaßte Extrakt wurde getrocknet (HgSü ,}. und bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wurde auf eine Kieselgel-Säule &μ£$β&κ&κ!*£ (250 g) aufgebracht; das Eluieren mit Chloroform-Ethylacetat-Gemisch (7:3) ergab (6-Ethyl-7- :nethoxy-5-methylimidazolLl,2-a7pyrimidin-2-yl) (4-!nethoxyphe~ iFiyl)methanol (2,3 gj 94 %) in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 117...90C.
e) (6-εthyi.-7-meth | Oxγ-5-methyl·imidazo/ί^>2-^Jpyrimidj. ι n-2-y ι i)^^f (4-met hoxyphe ny1)me thanon
Aktiviertes Mangandioxid (10 g) wurde einer !lösung von (6-Eth\/l-7-methoxy-5-methylimidazo£l,2-aJpyrimidin~2-yl) (4-methoxyphenyl)methanol (2,2 gj 6,7 mMol) in Chloroform (100 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch 18 h lang bei Raumtemperatur ver- : rührt wurde. Das Gemisch wurde durch Celit -gefiltert.· die [Evaporation des Filtrats erbrachte ein festes Produkt. Die Reinigung auf einer Kieselgel-Säule (100 g) unter Einsatz von Chloroform-Methanol (98,2) als Eluent ergab reines (6-StiTyl-7-methoxy-5-methylimidazofi,2-a7pyrimidin-2-yl)(4-methoxyphenyl)[Tiethanon (1,3 g; 59 %) in Gestalt eines weißen kristallinen Feststoffes; Schmelzpunkt 196...7 C. Die Gesamtausbeute vom Ester betrug 37 %: . ; . ' ' .· .· ; .. '. ; ··; .;, . . ,'
Ausführungsbeispiele 55 bis 76 t
Unter Anwendung einer Methode, die der in Ausführungsbeispiel 54 genannten ähnelte, jedoch ausgehend von den. entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in denen R-, R_, R_ und X die in Tabelle V weiter unten aufgeführten Bedeutungen haben, wurden die Verbindungen der Ausführungsbeispiele 55 bis 76 hergestellt (siehe Tabelle V w/eiter unten). Spektral-, Ausbeute- und Schmelzpunktangaben sowie analytische Daten bezüglich der Verbindungen werden ebenfalls in Tabelle V dargelegt.
62 815 11
. -26 a - ,· "' .'.. -
Beispiel) 55: . " . , '" .:
(6-Ethyl-7~inethoxy-5-methylimidazt>/i, 2-a/pyrimidin-2-yl) (4-chlorophenyl)methanon.
Beispiel 56: \ : ...·. ' ' : ..- . ' . '
(6-Ethyl-7-i;ftethQxy--5-niethyliinidazo/i ,2-a/pyriraidh-2-yl) (4-metliylphenyl)wethanon .
Beispiel 57- ' ... v v .;·'.'" ·... . " " \ J
(ö-Ethyl^-Riethoxy-S-methyliml.dazo/i, 2-a/pyriinidin-2-yl) (2-chlor ophenyl )inethanon
(6-Ii|thyl-7-nie"fcho2{y-5-methylimidazo/1,2-a/pyrimidin-2-yl) (3-raethoxyphenyl )methahon
Beispiel 59: . . .. ' ' , /. ... .
(o-Ethyl-Y^niethoxy-S-niethylimidazo/i, 2-a/pyrimidin-2-yl) (4-methylthiophenyl)raöthanon
Beispiel 60:
6-Ethyl-7-me"fchoxy-5-methyliinidazo/1,2-a/pyriiiiidin-2-yl ; (2-thienyl)-methanou
Beispiel, 61: ,
(6-Sthyl-7-methoxy-5-methylimidazo/1 l2i-a/pyriinidin-2-yl) (2-pyridinyl)inethanon ;
Beispiel 62: '
-(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo/1,2-a/pyrimidin-2~yl) (4-fluorophenyl )methanpn
Beispiel 63: .... '_ ' ' . ' , - /
(ö-Ethyl-T-methoxy-S-raethylimidazo/i, 2-a/pyrimidin-2-yl) /(3-trifluoromethylphenyl/methanon
Beispiel 64:
1 -p (ö-Bthyl-Y-niethoxy-S-niethyliraidazo/i, 2-a/pyrimidih-2-yl)
ethanon
Beispiel 65:
62 815 11
.,' ' ' "':. * 26b.-/· . . . '. ;.
1 -(ö-Sthyl-T-methoxy-S-methyliraidazo/i,2-a/pyrimidin-2-yl) propanon
Beispiel 66:
1- (o-Bthyl-T-methoxy-S-me-thylimidazo/i, 2-a/pyrimidin--2-yl)
butanon
Beispiel 67:
1-(6~Sthyl~7-methoxy-5-methylimidazo/i,2-a/pyrimidin~2~yl)
pentanon
Beispiel 68:
(ö-Ethyl-T-Diethoxy-S-methylimidazo/i, 2-a/pyrimidin-2*yi)
cyclopropyl raethanon
Beispiel 69:
(ö-Ethyl-T-raethoxy-S-methyliraidazo /1,2-a/-pyrimidiri<-2~yl)
cyclopentyl-methanon
Beispiel 70:
(6-Et]iyl-7-m:ethoxy-5-niethyliniidazo/i,2-a/pyriMdin-2--yl) cyclohexyl-methanon
Beispiel 71:
I- (6-Ethyl-7-methoxy-5-raethyliinidazp/i, 2-a/-pyrimidin-2-yl)
4-penten-1-one
Beispiel 72:
1 - (6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo/1,2-a/pyriraidin-2-yl)
2-cyclohexyl-ethanon
Beispiel 73;
(6-Ethyl-7'-iaethoxy-5-methyliinidazo/i, 2-a/pyrimidin-2-yl)
1-naphthyl-methanon
Beispiel 74:
(6-Ethyl-7-methoxy-5-methylimidazo/i ,2-a/pyriiiiidin-2-yl) "
(4-dimethylamino-phenyl)raethanon (
Beispiel 75:
1-(6-Ethyl-7~raethoxy-5-methyliraidazo/i,2-a/pyrimidin-2-yl)
2-metliyl-2-p:ropen-1 -one
Beispiel 76:
1- (6-Sthyl-7-methoxy-5-methylimidazo /1,2-a/pyriraidin-2-yl) 3-methyl-butanon.
Lbelle V.
COR
. Aus- IR cm" Schiii.-
- R0 R^X beute (KBr Scheibe) pkt· Formel
ι c. 3 ο/ °η
a/. /ο Relate Theorie/Gebunden.
Molekül- — —
masse C H 5 X
MeO-
St; MeO 37 315Of 1650 196...7
Me Et MeO 48 3120, 1645 200·.,2
Me Et MeO 25 3140, 1650
Me Et MeU 47 '317-0, . 1635 149.
Me Et IeO 46 3130., 1645: 201...2
_ Me βτ UeG 45 -3130, 1640 206..-..8-. 325,4
329,8
Me Et MeO 49 3090, 1645 169...70 010Η.,α1^0ο 309,4
329,8
341,4
301,4
66,45 5,89 12,91 66 j 4 6,0 12» 8
69f88 6,1 13,58 ' 69,9 6,25 13,55
325,4 66,45 5,89 12,9 66,5 5,95 12,8
59,7ö 5,02 13,94 S 1OS64
5^,7 ;5,.i 1-3,3 ;:;iü(r.
-abelle V (Fortsetzung)
usx ·- splo-L\ir·
Aus- IR cm
Schm.-
.„ K,-, R-X beute (K3r Scheibe) pkt. Formel
It- J> fr/ O ri
Relate Theorie/Gefunden
Mol ekül- ————— —
masse C Ή If X
Me Et MeO 44 3180, 1645 211...3
Me Et Meu 5Ί 3120, 1645 182..,4
Me Et MeO 45 3130, 1645
Me Me Et MeO 45
Et Me Et MeO 4.2
Pr Me Et MeO 39
3u : Me ' Et MeO ' 34
O Me Et MeO 36
Me St MeO 20 3130, 167-0
Me Et MeO 34 3130, 1670
Ί " CH2=CHC CH2 5 2 Me Et MeO 31 3130, 1675 T6J...
\Me Et MeO 39 -3HO, 1670 177...9 296,3
313,3 363,4
3140, 1685 136.0.7 C12H15N3O2 233,3
313O, 1680 184...5 C13H17H3O2
314Ο, 1680 I50...I C14H19If3O2
3130, 1680 157o.p8 C15II21N3Q2
313Ο, I65O 192...3 C14H17I^O9
64,85 5*44 18,91 64,7 5,5 18,85
59,50 4,44 11,56 l·1 15,69 59,35 4,55 11,5 F 15,7
61,79 6,48 18,01 61,8 '6,5 18,0
247,3 -63,14 6,9> 16,99
261,3 64,35 64,15 7,33 7,3 16,08 16,0
275,4
259,3 64,85 64,8 6,61 6,6 16,20 16,2
287,4 66,88 66,8 7,37 7,3 14,62 14,5
301,4 67,75 67,8 7,69 7,7 13,94 13,9
273,3 65,91 65,6 7,01 6,9 15.37 15,3
315,4
Tabelle 7 (Fortsetzung)
spl« -
Rt R2
Aus- IR cm
beute (KBr Scheibe)
Relat · Theorie/Gefunden
punkt Formel Molekül- ————
maisse
H H- X
Me0CHGH9-
Me Et MeO 33 , 3W, 1640 240^.2 ^21H19S3O2Vv 345,4
Me Et MeO 19 3130, I64O 221>*.3 °^2^^°2 33a»4
GH2=CMe - Me Et MeO .35 l 3130, I64O t48^.,50 C14H17N3O2 259*3
Me Et MeO 35 3130, 1675 139..i4P C,P-H01N^O0 275^fV
.'· . . ', ; , V . ' .' .;- '· '· ; · '. -30- -.' . ;;." .." ·. .-.. ..; / . ;: '.. V/v-
Äusführungsbeispiel 77
Tabletten wurden nach folgender Formulierung hergestellt: -Verbindung gemäß Ausfuhrungsbeispiel 1 20 mg
-Exzipient q.s. für eine Tablette bis zu 150 mg
(Einzelheiten des Exzipienten: Laktose, Stärke; Talkum» Magnesiumstearat). :~v . '. ' ' ' / ', .' .: . . '. .: / "
Ausführungsbeispiel 78
Tabletten wurden nach folgender Formulierung ''hergestellt:. .- Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 49 20 mg
*·. Exzipient q.s. für eine Tablette bis zu i 150 mg
'' . ' ' . \ ' ' ' ' ..'I · - .· · ι
(Einzelheiten des Exzipienten: Laktose, Stärke; Talkum, Magnesiumstearat)* .':: ·' ' ;'; .-' .. '. 'V-N"..'"". :''--'::.:'-'-'- . :'"../\
Biochemische und pharmakologische Wirksamkeit
1) Biochemische Wirksamkeit
Die Affinität der Verbindungen gegenüber dem Benzodiaiepin-Rezeptor wurde WMKde unter Anwendung des Radioliganden [_ HjFlunijtrazepam sowie unter Nutzung von Modifikationen der originalen Radiorezeptor-Bindungsmethode nach Squires und Braestrup (N1 Sture; 1977, 266, 732) abgeschätzt» Bei den in Tabelle VI auf-
!, geführten aafcen Werten handelt es sich um nanomolare Konzentrationen der rüfdroge, welche die spezifische Bindung von r% 1 -' .· .' ' . ·. . . .· . . . .
0,6 nM 1 H (Flunitrazepam an Ratten-Vorhirnmembran-Präparate um 5Q % inhibierten (IC50 nM).
2) Pharmakologische Wirksamkeit
Die Untersuchung hinsichtlich der angstlösenderi Wirksamkeit erfolgte datch Anwendung von Modifikationen der Konfliktmethode nach Geller und Seifter (Psychopharmacologia, 31960, I; 482).
Bei den in Tabelle VI dargestellten Werten handelt es sieh um
. . ' ^ ' ' . ' eine . . . . -. " .: ·, ; .. ': wirksame Mindestdosierungen, bei denen über die Kontrolle hinausgehende Steigerung von Schocks beobachtet wurde (MED mg/kg po)
-31-
Tabeile VI
Ausf*- Rezeptor- Geller- ~ Ausf.·
bspl. Bindung Konflikt bspl.·
Nr. (lC5OnM) (MED mg/kg po) Nr.
Rezeptor- Geller-Bindung Konflikt (IC50nM) (MED mg/kg po)
1 61
V; .- 800
4 200
6 , 35
.7;' 235
8 125
9 /45
10 / 4000
11,/;/ . 37
12·..'- ' rß
13 1850
14 ;. 535
5 ; 295
135
IS 76
19: ; 180
20 45
21,-; ':/ 190
22 89
23·: '/ 30
24 250
25 1900
26 740
27 470
28 8500
29 1000
30 42
31 ; 107
32 85
33 1250
20
10
50
10
50
10
50
20
50
50
10
50
50
20
50
50
20
5 50
34 710 50
35 34 10.'.
36 34 10
37 135 50
38 . 1500 5
39 40 50
40 1900 50
4i/; 300 50
42 5900 50
43 340 10
44 42 10
45 500 50
46 1200 ·, 20
47 107 20
48 400 20
49 12 2
50 -.' / «w
51 —' CM-
52 .'.- 12'.-.-
53 47 IM-
54 59 10
55 85 50
56 68 50
57 ' 100 50
58 500 50
59 300 50
60 50
61 . -. · 50
62 ~ 10
63 ' . - ·' 50
64 50

Claims (6)

  1. Pa tent ansp ruche 1
    R einer gerädkettigen C4 --Alkyl-Gruppe, einer geradket-
    ..· .' ji-· · «ö .. . , . .
    tigen C0 „-Alkenyl-Gruppe; einer Cycloalkyl-Gruppe,einer (Cycloelkyl) alkyl-G ruppe, einer C1. ,«-Aryl-Gruppe oder einer Thienyl- oder Pyridyl-Gruppe entspricht (die obenerwähnten Gruppen sind jeweils wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch C4 --Alkyl«; C4 „-Alkoxy-, G4. _-Alkylthio-i Amino-, C4 ,.-Alkylamino-; Di-C., _- Alkylamino- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert);
    R1 und R_ - einander gleich oder ungleich »repräsentieren jeweils ein i/Vasserstoffatom, eine geradkettige C* Q-Alkyl-
    ' . ..' X* · »o .
    Gruppe, eine geradkettige C0 --Alkenyl-Gruppe, eine Cyclo-
    . . . · . c.% · · O .
    alkyl-Gruppei eine (Cycloalkyl)-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl- oder Phenethyl-Gruppe, oder R^ und R„ repräsentieren gemeinsam eine geradkettige C- --Alkylen-Gruppe (wobei jede der obenerwähnten Gruppen wahlweise durch ein oder mehrere Haiogenatome oder durch C4 (.-Alkyl-, C4 _-Äl-
    Χ-· β «D - . X· · · «J
    koxy-, C4 ---Alkylthio-,' Amino-, C4, --Alkylamino-, Di-
    C4, --Alkylamino- oder Trifluormethyl-Gruppen substituiert sein kann)·
    X steht für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom* und
    -Alkyl-G ruppe7
    R_ steht für eine C4. _
    6 1·♦.D
    sowie deren Säurezusatzsalzen, gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt entweder aus dem Reagieren einer Verbindung
    -33«
    der Formel (II)
    (II)
    (in welcher R1, R«, R, und X die in Punkt 1 genannten Bedeutungen tragen) mit einer Verbindung der Formel (III)
    Y>
    ~ CO ^ CO ~ R
    2 (III)
    (in welcher R die obengenannte Bedeutung trägt und Y eine« zur Abspaltung fähige Gruppe zwecks Bildung des Änions Y© - beispielsweise ein Halogenatom wie etwa ein Brom-Atom - ' darstellt) sowie dem Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel (IV)
    (in welcher R, R1.;' R«» R-, und X obigen Definitionen entsprechen und Y^ein von Y abgeleitetes Anion darstellt) und anschließend »sofern gewünscht .*· dem Umwandeln des gewonnenen Produktes in ein SäurezusatEsalz oder dem Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
    (II)
    (in welcher R1V R2V R3 ; und X obigen Definitionen entsprechen)
    -34-
    mit einer.Verbindung der Formel
    A-CH2-COCO2Q
    (in welcher A einer nukleophil austauschbaren Gruppe wie etwa beispielsweise einem Brom-Atom entspricht und in welcher Q
    eine veresternde Gruppe - z.B. eine Alkyl- oder Aralkyl-Gruppe, vorzugsweise eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppje wie etwa eine Ethyl-Gruppe - darstellt), dem Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel
    QH2-COCO2Q
    R.
    (in vvelcher R1, R0, R,, Q und X den vorgenannten Definitionen entsprechen und in welcher A S^das von der obig definierten
    Gruppe A abgeleitete Anion darstellt) zwecks Gewinnung einer
    Verbindung der Formel (IX)
    (IX)
    (in welcher R1, R2, R,, Q und X die obengenannten Bedeutungen aufweisen) sowie anschließende» Reduzieren der Verbindung uer Formel (IX) zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (VIII)
    -35-
    CH2OH
    (VIII)
    (in welcher R1;, R«, Rx und,X obigen Definitionen entsprechen) und dem Oxydieren dieser Verbindung zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (VI)
    CHO
    (VI)
    R-,
    (in welcher R., R2, R- und X die obengenannten Bedeutungen aufweisen) sowie dem Reagieren dieser letztgenannten Verbindung mit einem Grignärd-Reagens, wdlches aus einer Verbindung der Formel (VII)
    R - K (VII)
    gebildet wurde (in welcher R die vorgenannte Bedeutung trägt und K ein Lithium-Atom oder einen -MgHaI -Rest darstellt, in welchem Hai für ein Chlor-, Brom- oder lod-Atom - vorzugsweise ein Brom-Atom - steht), um eine Verbindung der Formel [V)
    zu gewinnen (in welcher
    CH(OH)R
    (V)
    r»
    und R den vorgenannten Bedeutungen
    entsprechen), worauf dann unter Oxydieren dieser Verbindung
    -36-
    der Formel (V) eine Verbindung der '"prmel (I) gewonnen wird, welche bei Bedarf in ein Säurezusatzsalz umgewandelt werden kann.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt aus dem Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
    (II)
    R, und X den in Punkt 1 gegebenenDefini(in welcher R1, R
    tionen entsprechen) mit einer Verbindung der Formel (III)
    Y-CH9-CO-CO-R (III)
    (in welcher R der Definition nach-Punkt % entspricht und Y eine Gruppe darstellt, welche zur Abspaltung zwecks Bildung des-Anions Y C? fähig ist, wie z.B. ein Halogenatom wie etwa ein Brom-Atom) sowie dem Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel (IV)
    (IV)
    9,'.R- und X obigen Definitionen entsprechen
    (in welcher R1 R1:, R
    und.in welcher V^eihem von Y abgeleiteten Anion entspricht) und anschließend — sofern gewünscht - dem Umwandeln des so gewonnenen.Produktes in ein Säurezusatzsalz.
    -37-
    ,3v Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt aus dem Reagieren einer Verbindung der Formel (II)
    (in welcher R*, Rp* R3 unci ^ ^en in Pun'<t ^ genannten Bedeutungen entsprechen) mit einer Verbindung der ^ormel
    A-CB2-COCO2Q
    (in welcher A einer nuklepphil austauschbaren Gruppe wie etwa beispielsweise einem Brom-Atom entspricht und in welcher Q , eine veresternde Gruppe - z»B, eine Alkyl- oder Aralkyl- Gruppe, vorzugsweise eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl-Gruppe vjie etwa eine Ethyl-Gruppe' - darstellt), dem Zyklisieren der resultierenden Verbindung der Formel
    R .,-X
    CH2-COCO2Q
    (lh welcher R1, R0, R^, Q und X die vorgenannten Bedeutungen tragen und in'welcher A ^-" das von der obig definierten Gruppe A abgeleitete Anion darstellt) zwecks Gewinnung einer Verbindi/dn der Formel (IX)
    -38-
    CO2Q (IX)
    (in welcher R*, R2, R_, 0 und X den bereits gerannten Definitionen entsprechen) sowie dem anschließenden Reduzieren der Verbindung der Formel (IX) zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (VIII)
    CH2OH
    (VIII)
    (in welcher R3, R„, R_ und X die vorgenannten Bedeutungen tragen) sowie dem Oxydieren dieser Verbindung zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel (VI)
    CHO
    (VI)
    (in welcher R1, R~, R- und X die weiter oben definierten Bedeutungen tragen) und dem Reagieren dieser letztgenannten Verbindung mit einem aus einer Verbindung der Formel (VII)
    . . -s R-K (VII)
    gebildeten Grignard-Reagens (in Welchem R die vorgenannte Bedeutung trägt und K ein Lithium-Atom oder einen -MgHaI-
    -39-
    Rest ist, wobei Hal- für ein Chlor-, 3romr oder Iod-Atom steht und dabei vorzugsweise einem Brom-Atom entspricht) um so die Verbindung der Formel (V) ν
    CH(OH)R (V)
    zu erhalten (in welcher R1 1, R0, R,, X und R obigen Defiriitionen entsprechen), worauf anschließend diese Berbindung der Formel (V): oxydiert wird, um so die Verbindung öer Formel (I) zu gewinnen und - sofern gewünscht - diese Verbindung in ein Säurezusatzsalz umzuwandeln^
  3. 4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Zyklisierung durch Rückflußerhitzen der Verbindung der Formel (IV) in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Verrühren einer Lösung des Salzes der Formel (IV) bei Räumtemperatur in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base vorgenommen wird.
    5» Verfahren nach Punkt 1 oder 3, gekennzeichnet dadurch, daß - die Zyklisierung analog zur Zyklisierung gemäß Punkt 4 vorgenommen wird j '
    - die Oxydationsreaktionen unter Verwendung eines Oxydierungsmittels vorgenommen werden, welches unter Mangandioxid; Salpetersäure, Eisentrichlorid und Dichromtrioxid/Pyridin «et«KxeiMK&hx«xw« ausgewählt wird oder i« vermittels einer Oppenauer-Oxydation oder vermittels Dehydrierung übeY einem Kupferkatalysator vorgenommen werden.
  4. 5. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 4, gekennzeichnet dadurch^ daß R in Formel (III) für eine C. „-Alkyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gfuppe, eine {Cycloalkyl)alkyl-Gruppe, eine
    -40-
    g ^g-Gruppe, eine Thienyl-Gruppe oder eine Pyridyl-Gruppe steht und daß in Formel (II) "
    R1 und R„ - einander gleich oder ungleich — jeweils für ein Wasserstoff-Atom, eine C1 Q-Alkyl-Gruppe, eine C0 _- Alkenyl-Gruppe, eine Cycloalkyl-Gruppe, eine (Cycloalkyl)-alkyl-Gruppe oder eine Benzyl- oder Phenethyl-Gruppe stehen oder daß R1, und R0 gemeinsam eine geradkettige C, Alkylen-Gruppe bilden,welche durch einö C --Alkyl-Gruppe substituiert sein kann;
    X repräsentiert ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom; und
    R„ repräsentiert eine C., -.-Alkyl-Gruppe, wobei jede der obigen Gruppen wahlweise durch ein oder mehrere Halogen- ; stoue oder durch C1 --Alkyl- oder C1 ,--Alkoxy-Gruppen substituiert sein ak« kann..
  5. 7. Verfahren nach Punkt 1, 3 oder 5, gekennzeichnet dadurch, daß R in Formel (VII) die in Punkt 6 ausgewiesenen Bedeutungen trägt und daß in Formel (II) R*, R«; R3 und X die in Punkt 6 ausgewiesenen Bedeutungen tragen,
  6. 8. Verfahren nach den Punkten 6 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß es den Einsatz einer Ausgangsverbindung der Formel (III) oder (VII) beinhaltet, in welcher R einer Phenyl-Gruppe entspricht,
    ,9« Verfahren nach Punkt 6, 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß es den Einsatz einer Ausgangsverbindung der Formel (II) beinhaltet, in welcher R1 und R2 - einander gleich oder ungleich - jeweils einem Wasserstoffatom oder einer Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Hexyl-, Allyl- oder Senzyl-Gruppe entsprechen oder in welcher R^ und R2 gemeinsam eine 1,3-Propylen-, 1,4-Butylen- oder l,5-Pentylen~Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    -CH2-CH-CH2-CH2-
    -4ΐ·
    χ ·. darstellenJ R_ steht für eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe und
    R sowie X.tragen die in Punkt 6 angegebenen Bedeutungen«
    10,, Verfahren nach'irgendeinem der Punkte 6 bis 9, gekerin-2;eichnet dadurch, daS es das Herstellen von £6-Ethyl-5~fflethyl-7-( methylthio)imidazo£i,2-aJpyrimi<ii'ri-2-ylJphenylmethanon und dessen Salzen beinhaltet,, '"" -
    1,1-, ' .Verfahren nach irgendeinem der Punkte 6 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß es das Herstellen einer dervVerbindungen
    (5-KethoKy-öf.7,8,9-tet rahydroimidaz;o/l(2«a7quina2olin-2-yi)-phenylmethanon, ' ;
    (5"(Methylthio )cyclopenta£e Jimidazo[l[ „2-aJ pyrimidin-2-yl7 .phenylmethanqn, ", ... . . . ' .
    j 7^ethoxy-5~me'thyl"-6-(l.-m;ethylethyl)-imidazori,2-a7pyrimidin-· 2:-y.lJ phenylene thanon und
    (6~Sthyl-7*methoxy-5-rnethylimidazoTl.,2-a"7py.riraidin.-2-yl)-phenylmethanon . .
    sowie daraus abgeleiteter Salze beinhaltet.
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