DE1957711A1

DE1957711A1 - 1-H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1957711A1
Application number: DE19691957711
Authority: DE
Inventors: Tull Roger James; Grabowski Edward Joseph Jon; Tristram Edward Wells
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-11-20
Filing date: 1969-11-17
Publication date: 1970-06-18
Also published as: FR2035817B1; GB1246006A; BR6914329D0; IL33336A0; US3567725A; ZA698081B; AT290528B; NL6915957A; BE741910A; FR2035817A1; DE1965989A1

Description

lH-Imidazo^r,5-b7pyrazin-2-one und Verfahren zu

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von 1H-Imidazo/4,5-Jb7pyrazin-2-onen aus neuartigen Derivaten von 3-Aminopyrazin-Säuren, insbesondere das neuartige Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-(oder substit. Amino)-6-ohlor-1-H-imidazo/4,5-b7pyrazin-2^onen aus neuartigen (3-Amino-5-amino-(oder substit.- amino)-6-chlorpyrazinoyl)-am⁴*! imiden. Das Verfahren kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden:

1	H	C	H
	N
2" ^V
Cl-'



f ^

_k=0

II

•- - 1 -

009825/2071

12 611 Ä

Hierin bedeutet R

(1) Wasserstoff

(2) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Oyclopentyl, Cyolohexyl, Cycloheptyl u. dgl.,

(3) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl

(4) Amidino, das mit Hiedrigalkyl substituiert ist, oder Niedrigalkylcarbonyl,

(5) Niedrig Alkinyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie Propargyl,

(6) Niedrigalkenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie Allyl,

(7) Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, das entweder ^ gerad- oder verzweigtkettig ist, wie Methyl, Äthyl, Propyl,

Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl u. dgl., und das entweder unsubstituiert ist oder mit beispielsweise folgenden Resten substituiert ist:

(a) Hydroxy,

(b) Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy v.. dgl.,

(c) Pyridyl,

(d) einkerniges Aryl, insbesordere Phenyl, das entweder un-8ubstituiert ist oder durch Halogen substituiert 1st,

(e) Amino der Struktur -N^ , in der B

\ V

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkyl mit 1 bi£i etwa 5 Kohlenstoffatomen,

z. B. Methyl, Xthyl, I»ropyl, Ieopropyl, Butyl, Ιβο-butyl, sek.-Butyl, Petityl, Ieopentyl, !feopetityl u.dgl.,

(3) Niedrigalkyloerbonyl mit 2 bie etwa 3 Kohlenet of fatomen, z. B. Acetyl, Propionyl u. dgl·,

und R^

(1) Vfaseerstoff,

- ί> 009825/2071

(2) Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methly, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl u. dgl., bedeuten, und

R^ und R in der Bedeutung von Niedrigalkyl entweder direkt oder über ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, miteinander verknüpft sein können und dann mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, z. B. Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl u. dgl.', bilden.

R bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis etwa

3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Propyl.

1 2
R und R können in der Bedeutung von Niedrigalkyl entweder direkt oder über ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, miteinander verknüpft sein und dann mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, z. B. Piperidino, Pyrrolidinyl,-Morpholino, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl u. dgl., bilden.

R* bedeutet Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Propyl.

R^ bedeutet Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen.

Gemäss dem neuartigen Verfahren der vorliegenden Erfindung wird der neuartige Ausgangsstoff der Formel I entweder rein, in Lösung oder in Suspension in einem Verdünnungsmittel erhitzt und dadurch unter Ringßchluss zu dem Produkt II umgelagert. Die Umsetzung wird am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel für I, dessen Siedepunkt höher als etwa 75° C liegt, wie Xylol, 2-Methoxyäthat)ol oder Diäthylenglykol-dimethylather, Äthanolpyridin, s-Collidin, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, p-Ohlorbenzol, Tolucl, 1,1,2,2-Tetrachloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthylen o. dgl., ausgeführt, indem die Lösung 1/2 bis

0 0 9 8 2 57 20-71

etwa 5 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen etwa 75° C und dem Schmelzpunkt des speziellen, gelösten Stoffes erhitzt, anschliessend abgekühlt und, falle notwendig, mit einem inerten Lösungsmittel, wie V^Tasser oder η-Hexan, das das Ausfällen des ν Produktes II bewirkt, abgelöscht wird. Obgleich die Umsetzung am besten, wie oben beschrieben, in Lösung auegeführt wird, werden vergleichbare Ergebnisse, wie vorgeschlagen, auch dadurch erhalten, dass die Verbindung 1 so lange bis auf ihre Schmelztemperatur erhitzt wird, tie das Aufschmelzen vollständig ist, oder dass der Ausgangsstoff in einer organischen Flüssigkeit, deren Siedepunkt oberhalb des Schmelzpunktes der Aus-) gangsverbindung liegt, suspendiert und die Suspension bis zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt wird*

Die Produkte des erfindungsgemäseen Verfahrens sind oral aktive, verhältnismässig ungiftige, hochwirksame antihypertensive Mittel, die einen massigen Grad an diuretischer und saluretischer Wirksamkeit aufweisen. Sie können in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten u. dgl. in Zusammensetzungen verabreicht werden, die eine oder mehr der Verbindungen der Formel II als den einzigen aktiven Bestandteil vder in Kombination mit anderen therapeutischen Bestandteilen enthalten. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise in einem Dosierungebereich von etwa 5 mg je Tag bis etwa 750 mg je Tag W je 70 kg Körpergewicht verabreicht. Die Dosierung kann in unterteilten Mengen nach einem Diät.plan von zwei bis vier Dosen täglich verabreicht werden.

Verbindungen der Formel II sind ihrer Art naoh tautomer und existieren als 1H-Imidazo/i,5-b7pyraBin-2-one (die in Formel II ■ gezeigte Struktur) und als die entsprechenden 1H-Imidazo/4,5-b7-pyrazin-2-ole (die durch Formel Ha und Hb gezeigten Strukturen) wie folgtt

00962Β/207Ί

Obgleich die durch die Formeln Ha und Hb dargestellten Enol-Formen einen bedeutenden Teil oder die vorherrschende Form einer gegebenen Verbindung ausmachen können, wird durchweg in der vorliegenden Beschreibung der Kürze halber nur auf eine Form Bezug genommen. Eb versteht sich jedoch« dass die vorliegende Erfindung die Herstellung der durch sämtliche tautomeren Strukturen dargestellten Verbindungen einsohliesst.

Sie neuartigen Ausgangsstoffe 1 für das erfindungsgemässe Verfahren werden naoh den nachstehenden Reaktionsfolgen hergestellt«

4-Δ

III

HH,

IV

'-OH₀OH-R⁴ 3 OH

4-

VII

COOCH^

VIII

Die Aminimine der Pormel T werden hergestellt, indem ein Alkylenoxid der Formel III, in der E^ Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet, mit einem ^,i-Di-(niedrigelkyl)-hydrazin, das durch die Formel IV, in der It* eine O₁ ,-Allcylgruppe be.-deutet, umgesetzt wird. Die Umsetzung kann in der Weise durch-

geführt werden, dass die beiden Iteaktanten in etwa äquimolaren Mengenverhältnissen (ein geringe!· Überschuss von III ist vorteilhaft) in einem polaren Lösungsmittel, wie einem niederen Alkenol, ζ. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, aufgelöst werden. Die Umsetzung kann bei jedei· beliebigen Temperatur zwischen etwa Eisbad-Temperatur und etwa Raumtemperatur während eines Zeitraums von etwa 10 bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Das Produkt V wird normalerweise nicht isoliert, sondern wird stattdessen direkt mit dem oben beschriebenen PyrazinsäureeBter der Formel VIII behandelt·

Die als Zwischenprodukte auftretenden Ester der Formel VIII werden durch Behandeln von Methy:.-3-amino-5,6-dichlorpyrazinoat (VI) mit einem Amin der Struktur VII in einem niederen Alkenol bei Rückflusstemperatur hergestellt. Die Abkühlung des Reaktionsgemisches bewirkt, dass das Produkt VIII aus der Lösung auskrietallisiert.

Die Behandlung des Reaktionsgeminches, das das wie oben beschrieben hergestellte Aminimin ¹V) enthält, mit etwa einer äq.uimolaren Menge des Estere (VII.'I) und das Erhitzen der erhaltenen Lösung während eines Zeitraums von etwa 16 Stunden bis zu etwa 48 Stunden auf etwa 65 bis ¹OO⁰ C führen zur Bildung des Aminimids der Struktur I, dae durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden kann.

Die folgenden Präparate und Beispiele veraneohaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte bzw. das erfindungegemässe Verfahren. Es versteht sich, dass en sich hierbei nur um Aueführungsbeispiele handelt, welche die Substituenten und/oder Reaktionsbedingungen der Erfindung nicht begrenzen sollen, sondern dass sie in angemessener Weis« variiert werden können, wie es dem Faohmann geläufig ist.

- 7 ^ 009825/2071

A₂, Herstellung von Methyl~3~amiuo~5-substit.-amino»6» chiorpyrazinöaten

Präparat A-I; Methyl-3-amino»5-?ithylamino-6-chlorp.yrazinoat

Eine Suspension von 178 g (0,8 Mol) Methyl-3-amino-5»6-dichlorpyrazinoat in 1,1 1 2-Propauol wird gerührt, während 4,4 Mol Äthylamin in 2 1 2-Propanol zugesetzt werden, und das Gemisch wird 1 Stunde lang auf Rückflusstemperatür erhitzt. Das sich beim Abkühlen abscheidende Produkt wird durch Filtration gesammelt und getrocknet. D:.e Ausbeute beträgt 89 $>. Nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol schmilzt das Methyl-3-amino-5~8thylamiuo-6*-chlorpyrazinoat bei 149 bis 150° 0,

Analyse: berechnet für O₈H₁₁₄₂ 0 41,66} Ή 4,81? N 24 29 gefunden: C 42,11; H 5,05} N 24,24.

l^Tenn man im wesentlichen dieselbe Methode wie bei Präparat A-1 anwendet, aber anstelle des Äthy!.amins äquimolare Mengen der in Tabelle I angegebenen Amine vorwendet, erhält man die entsprechenden Methyl-3-amino-5-subntit.-amino-6-chlorpyTazinoate, die in der Tabelle I auch durch die dort angegebene Gleichung identifiziert werden.

-(J-009825/2071

Tabelle I

(Gleichung I)

I-

COOCH,

	A-5	R¹	R²	-	P	Formel	r 0 d u	k t	ι berechnet}
	A-6	f^oCi»ft fir	H	Sg-		C₉H₉ClI₄O₂		* Analyee	tee fund en)
Präparat *-»	A-7	CHxOCH₂CH₂-	H	168-9	C₉H₁₃I₄O₃Cl	C	H	I
OO	A-8	^r^CHg- OT₂- σ	H H	142-44	^C12^H12^0:USr5⁰2 ^C12^H12^ir5⁰2^Cl	44,92 44,82	3,77 3,73	23,28 23,09
	A-9	CH₃COIH(CH₂)₂-	H	190-191 170-71	^σΐ0^Ηΐ4^Η5⁰3⁰¹	41,47 41,56	5,03 5,03	21,49 . 21,38
	1-PrIH(CH₂ K-	H	208-10	°12^H20^H5°2^Cl	49,07 49,39 49,07 49,36	4,12 4,06 4,12 4,18	?3,8'5 23,88 23,85 23,61
	CH₃COIHi CH₂ ) ₃-	H	125-7	C₁₁H₁₀I₅O₃Cl	41,75 42,04	4,90 4,85	24,34 24,69
	H	180-182	^C12^H20¹ⁱ5⁰2^Cl	47,76 47,95	.6,68 6,31	23,21 23,45
		114-16	*4378 44,21**	4,35 5,07
	47,76 .47,88	6,68 6,63	23,21 23,13

Tabelle I (Fortsetzung)

HHp ClX^j/^ COOCH₅

HH

(Gleichung I)

	A-13 j )l-(CHp)p-	p	gp.	ΐ r	Formel	0 duk	t	C	H	{"berecfa (Kefunc
	A-14 CHj/iriCHg)^-	ir	⁰C		C₁3H₂₂CiIT₅O- · 2HCl	Analyse	38,58 38,97	5,98 ..5,88	Ή
°l?rlluewt1; H	• A-15 0"V(CH₂),-	H	174 Zers.	C₁₁H₁₈H₅O₂Cl	45,91 46,3O_n-	6,30 6,2fr	17.31 17.12
CO A-IVI \ Upue /ρ— «nÄwllUllwxlp"" 00	A:—l 0 CH9 ν CHp / ρ**	H	108-09	C . H, C13? 0, HCl	42,61 42,40	6/20 5,67	24,34 > 24,43
"ο. I	A-17 HOCH₂CH₂-	H	17Q-.171 *	C₁₂H₁₈BT₅O₂Cl	48,08 48,31	6,05n 6,40
		H	121-22	^C14^H23^N6°2^C1	49,05 48,95	6,76 6,64	23,37 23,76
H	148-49	°13^H2O^H5°3^Gl	47,34 47,41	6,11 6,04	24,52 24,50
H	158-60	C₁₀H₁₅H₄ClO₂	46,42 46,55	5,84 5,75	21,24 21,17
CIU-	83-5	^C9^H13^N4°3^C1	41,47 41,90	5,03 5,18	21,66 21,70
CH,-	175-178		2.1,49 21,21

	B¹	Tabelle	I	R¹	Cl
HH₂		(Fortsetzung) H
COOCH₃

-COOCH,

(Gleichung I)

Produkt

°Präparat

O¹ ■ ¹

co Α-1Θ

CD IsJ

v. A-19

"* -*A-20
ι

A-21

A-22

A-23 A-24

A-25

Formel

-OH₂CH₂-H-CH₂ CH₂-

-C-HHCOCH.

COCH₃ H(CH

CH₃-

U3-45 C₁₂H₁₈Bi₅O₂Cl 197-8 C₁₀H₁₃H₄O₃Cl

157-158 C₁₇H₂₆ClH₅O₆

(Haleat) 202-203 C₁₂H₂₀ClN₅O₂

(HCl) 51-54 C₁₃H₂₂ClN₅O₂

203-204 C₁₁H₁₇C1N₆O₂ 246-248 C₉H₁₁ClH₆O₃

175-179 C₁₁H₁₆ClH₅O₃

Analyse .	C	H	(berechnet) (gefunden)
48,08 47,97^N	6,05 6,11 ^	IT
44,04 44,32	4,80 4,74	23,36 23,19
47,28 47,43	6,07 6,06	20,55 20,67 _A
42,61 42,51	6,26 6,09	^N 16,22 "
49,44 49,65	7,02 6,67	20,71 21,02
43,93 43,85	5,69 5,54	22,18 22,30
37,70 37,43	3,87 4,15	27,94 28,17 £
29,32 cn 29tO8 ^]

B. Herstellung von 1.1 -Di-(niedrigalkyl)-1 -(2-hydroxyniedrigalkyl) -2- (3-amino-5-subatit«-amino-6-chlorpyrazinoyl)-aminimiden

Präparat B-1 t 1.1 -Dlmethyl-1 - (2-hydroxypropyl) -2- (3-amlno-5-

äthylamino~6-chlorpyrazinoyl) -aminimifl

Eine Lösung von 18 g (0,31 Mol) Propylenoxid in 200 ml Methanol wird auf 2° C abgekühlt, und 15 g (0,25 Mol) 1,1-Dimethylhydra zin in 50 ml Methanol werden im Verlauf von 2 Minuten zugefügt. Die Reaktionstemperatur €.rhÖht sich auf 7° 0 und nimmt dann auf 2° 0 ab. Man läset die lösung sich von selbst im Verlauf von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen.

Die ReaktionelöBung wird mit 46,' g (0,20 Mol) Methyl~3~*amino- $-äthylamino-6-chlorpyrazinoat vorsetzt und 24 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 150 ml Isopropanol verrieben. Der erhaltene Niederschlug wird filtriert, mit 2 χ 50 ml Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 49»9 g (0,157 Mol, 79 9S) 1,1-Dimethyl-1-(2-hydroxypropyl)-2-(3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoyl)-aminimid (Pp. 173 bie 175° Oj Zersetzung).

Analyse: berechnet für CjgHgjgg

C 45,4i H 6,7f N 26,5.
gefunden« C 45,2; H 6,8; N 26,5.

^1Tenn man die Methode für das Jr&parat B-1 anwendet, aber das Propylenoxid, das 1,1-Dimethylhydrazin und das Methyl-3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoat durch äquivalente Mengen der Kiedrigalkylenoxide, 1,1-Di-(niedrigalkyl)-hydraeine bzw. Methyl-3-amino-5-Bubstit.-amitlo-5-chlorpyrazinoatβ, die in Tabelle II beschrieben sind, oreatet, erhält man die ebenfalls in Tabelle II beschriebenen 1,1-3)i-(nieerigellqrl)-1-(2-hydroacy

- 12 -009825/2071

niedrigalkyl) -2-( 3-amino-5-eul)8tit ♦ «-amino-e-chlorpyrazinoy 1) · aminimide.

0 0 9 B 2 S / a 0 Ί 1

CV] CMW

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1Oi HI Hi κν Hi Hf β^\ κ"\ w

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ι	CM	I	I	1	ηΓ	«Γ
	O	ιη	tf\	ηΓ	KN	κ\
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W W ft) W FQ W

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009825/2071

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CVj I

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CNl

CVJ CVI

I	I	to	t I	I	I I	i	I
to	O	K^-S tO	IO	to to	to	to
m O	C) O	O	fry! fart O . O	W O	S

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to ΪΧ4 O

	i CVl	CM
		' to
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^3

τ-Ι

UN	VO	C-	co
	τ—
	I	I	I

O f CM to

CVl CVI CVl CVI

I III

UN Vß

co er»

ρ- ■ ♦«·
I

O T-

CVJ CM
I I

CNJ IO

CVJ CNl

I I

009825/2(^7 1

Tabelle
(Fortsetzung)

II

H₂M (R⁵)

Präparat Ester des

CO
CD
KJ

COOCH,

C-N-N-CHoCH-R⁴·

OH

B-24

B-25 ι

ι B-27 B-28

B-29 B-30 B-31 B-32 B-33 B-34

A-24

A-25

bekannt bekannt

bekannt bekannt bekannt bekannt

-C-NHCOCH,

NH

COCH₃

ππ..-

C₂H₅-H

CH₂=CHCH₂-

H ππ.

H H

H H H

CH₃-

CH

CH,--

CH₃-

CH₃-	H
CH₃-	CH₃-
CH₃-	CH₃-
CH₃-	CH₃-

8.8

KN I

OO

las OiO

\ /χ

/i

PT Pi

H H (D

Ρ Q) ro

- /VvJ

CM

κν

η cc

Μ Φ

I I

KN

I I I I I

KN KN KN

KN KN JKN ja Jf

Sin S ο Se

I I KN

I I I - , I

KN KN KN KNKNKN "KN

888 8888

KN

HHH H W Wo-

CNJ

CM

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H O

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■4 Ill 1 I fill

UN iO C-

KN KN KN

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KN

O «~ CM

Λ 4 J₁

fi,t }*4 pq

" ■ ' -4t

G₁^ Verfahren zur Heystellung von 1H-imidazo/4,5~li7pyrazin-2-onen

Beispiel 11 5~Xthylamino~6--ohlor-1 H-imidazo/4 « 5-b.7pyrazin-2-on

Eine Lösung von 2,0 g (6,12 Millimol) 1,1-Dimethyl-1-(2~hydroxypr opyl) -2- (3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazinoyl) -aminimid (aus Präparat B-1) in 100 ml Xylol wird 1 Stunde lang auf Rückfluß st empera tür erhitzt. Durch Abkühlen erhält nan einen feinen, gerben Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit 2 χ 100 ml η-Hexan gewasöhen, getrocknet und aus Äthanol/ '.fasser (20 ml/30 ml) umkristallißiert wird. Man erhält 0,71 g (3i3 mMol; 54 $>) 5-Ä^;hylamino-6-chlor-1H~imiäazo/4,5-]^-pyrazin-2-on (Pp. 248 bis 249° G; Zersetzung).

Ähnliche Ergebnisse erhält man durch Verwendung von 2-Methoxyäthanol.oder Diäthylenglykol-dimcthyläther anstelle des Xylollösungsmittels,

\'^renn man die Arbeitsweise des Beispiels 1 anwendet, aber das 1,1 -Dime thyl-1 - (2-hydroxypr opyl) -2- ( 3-amino-5-äthylamino-6-ohlorpyrazinoyl)-aminimid durch tquivalente Mengen der in Tabelle III beschriebenen 1,1-Di-(rdedrigalkyl)-1-(2-hydroxyniedrigalkyl)-2-(3-amino-5-substit. - amino-6-chlorpyrazinoyl)-aminimide ersetzt, erhält man gemäss der in Tabelle III angegebenen Gleichung die entsprecher.den 5-substituierten Amino-6-chlor-1H-amidazo^,5-b7py^razill-^>2-one, die ebenfalls in der Tabelle III beschrieben sind.

Tabelle

III

c-N-N-CH₉CH-R

⁰T⁵ OH

Beispiel Aminimid aus dem Präparat

5 6

7
8

9
10

11
12

B-2 B-3 B-4

B-t) B-6

B-7 B-8

B-9 B-10

B-11 B-12

CHSC-CH₂-CH₃OCH₂CH₂-

1-PrNH(CHg)₃-C0NH(CHg)₃-

CHOHCH₂-

₂NH(CH₂)₃-

H	CH₃-	2 5
H	CH₃-	C^H₇
H	^x O₂H₅-	" CH₃-
H.	C₂H₅-	C₂H₅
H	C₂H₅-	C₃H₇
H	^C3^H7'- χ	CH₃-
H	C₃H₇-	°2^H5
H	°3V	C₃H₇
H	CH₃-	CH₃-
H	CH₃-	CH₃-
H	CH₃-	CH₃-

229-231

280

271-272 235-238 190-192 226-227

276-278 267-268

188-190 278-279

Tafeelle III (Fortsetzung)

HHp £r -*

E³ L -

I A T

C-H-H-CHgCH-R Ca.- ^qj^ ·-*■-

0 ^3 OH H

Beispiel Aminimid aus R¹ R² R³ - R⁴ JJp.

dem Prfi/oarat (⁰C)

co 13 B-13 H-(CH₉),,- H CH,- CH,- 149-150

ca · L-/ *- * Dj

ι 14 B-14 CH₃H^JT(CHg)₃- H CH₃- C₅H₁₁- I67-I69

15 B-15 rf~JjT( CHg)₃- H CH₃- CH₃- 154-156

23 B-23 C CH-- CH,- 285

16 B-16 Cf^iCHg)^ CH₃- CH₃- CH₃- 215-216 '

17 B-17 H0(CH₂)₂- CH₃- CH₃- CH₃- 250-251

18 B-18 -CHgCHg-H-CHgCHg- CH₃-^ CH₃- ' 307

19 B-19 Qg -CHgCHgO-CHgCH₂- CH₃- CH₃- 272-273

cXJ a^m'C.\i η ώ cc JU. UJl,"" vf £**·λ·χ~" <S3fl·**'C33

° cn

21 B-21 (CH₃ J₂H(CH₂U- CH₃- CH₃- '. CH₃- 229-230 ^3

22 B-22 (C₂H₅) 2H(CHg)₂- CH₃- CH₃- CH₃- 244

Ti(CH3)2

T ab eile III (Fortsetzung)

-H-CH₂CH-E⁴ ⁰⁸S³ OH

Beispiel

dem Präparat

CD CO QO Nj Ol s, ·

24

²⁵

27 28

29 30

31 32

33 34 35

B-24

B-25

B-26 B-27

B-28

B-29 B-30 B-31 B-32 B-33 B-34 B-35

-C-IH₂

COCHj S-(CHg)₂-

CHj-

C₂H₅-H

CHj-

CT₂S=CHCH₂-

-CjH₇-

Q-

CHj-

CHj-

U	*****—	CHj
CHj-	CHj-	CHj
C₂H₅-	CHj-	CHj
H	CHj-	CHj
H	CHj-	CHj
H	CHj-	^s H
H	CHj-	CHj
H	CHj-	CHj
H	CHj-	CHj
H	CHj-	CHj
H	CHj-

Fp

>300

227-228

21'6-,217 207-208

>300

>280

215-216

224-225

197-198

247-249

235

256-257

T aJb e 1 1 e III ^Fortsetzung)

NHr

O-H-BT-OHpCH-E⁴

E'

OH

Beispiel Andnimld aus dem Präparat E'

Pp.

(ic)

O CO	36
OO
NJ cn	37
-^ I
O PO	38

	39
	40
	41
	42
	43

B-36 B-37

B-33 B-59

B-40 B-41 B-42 B-43

HO(CH₂)₂-

C₂H₅-

(0H₂)₂-H-l

H	OH,-	OH₃-	250-251	«9	CD cn
H	OH₃-	H	270-271
H H	CH₃-	OH₃- OH₃-	291-293 . 219-220
H	CH₃-	CH₃-	257
CH,-	OH₃- OH₃-	CH₃- H	203-205 229 275
uHp ) p""

Ansatu 1t

Trockengefüllte Kapsel, die 50 mg des aktiven Bestandteils enthält

.1e Kapsel

S-Äthylamino-ß-chlor-i H-imidazo/J, 5-b7*- pyrazin-2-on 50 mg

Lactose 275 mg

Gemischte Pulver 325 mg

Das 5-Xthylamino-6-chlor-1H-imidazo/4,5-^-pyrazin-2-on und die Lactose werden vermischt und "bis zu einem Nr. 60 Mesh-Pulver zerkleinert. Das Pulver wird in Kapseln gefüllt. In Jede Hr. 2-Kapsel werden 325 mg eingefüllt.

Her oben beschriebene Ansatz kann unter Verwendung von mehr oder weniger aktivem Bestandteilen oder einer Kombination von aktiven Bestandteilen zur Herstellung von Kapseln mit den anderen neuartigen, erfindungsgemässen, oben beschriebenen Verbindungen dienen.

Ansatz 2»

Inhalierungs-Aerosol, das 0.	1 mg S-Äthylamino-ö-ohlor-IH-	g g	Je 150 Be hälter
imidazo/?»5-t7pyrazin-2-one	enthSlt		3,0 g 79,5 g
•
Äthylamino-6-chlor-iH- imidazo/Φ,5-b/pyrazin-2-on Preon 11
Je Behälter
0, 0,
,020 ,530

Preon 12/114 13,450 g 2017,5 g

Arbeitsweise: Ein Konzentrat, das 3 g S-A'thylamino-S-chlor-IH-imidazo/<i,5-b7pyrazin-2-on und 79,5 g Preon 11 (Triohlorfluormethan) enthält, in einer Kunststoff überzogenen Piaβehe mit einem Fassungsvermögen von 250 ml, die etwa 100 g von 6 mm

- 23 -

009825/2071

groBsen Glasperlen enthält, wird mit einer Walzenmühle 48 Stunden lang gemahlen, um das Arzneimittel biß auf eine Teilchengrösee von weniger als 10 μ zu zerkleinern. Eine ausreichende Menge dee gemahlenen Konzentrats (0,55 g), das auf eine geeignet Temperatur abgekühlt ist, wird in jeden der vorgekühlten Behälter übergeführt. Die benötigte Menge von Freön 12/114 (Dichloräifluormethan/1,2-Dichlor-1,1,2,2-tetrafluoräthan wird zugesetzt, und der Behälter wird unter Druck: mit einem Zumeesventil, das mit einer Kunststoff-Betätigungsvorrichtung und einem Mundstück ausgestattet ist, verschlossen.

Ansatz 3:

InhaliertmgB-AeroBol, das 0,5 mg S-Äthylamino-e-chlor-IH-imidazo/4.5-1a7pyrazin-2-on enthält

Je Behälter Je 1.50. Behälter

5-Äthylamino-6-ehlor-1H-

imidazo/4₎5-b7-pyrazin-2- >

on 0,1 g 2,00« g

Freon 11 · 0,5 g 10,00 g

ABcorbinaäure 0,0035 g 0,070 g

Wasserfreies Äthanol 0,56 g 11,2 g

Freon 12/114 14,00 g * 280,00 g

Arbeitsweise: Das Arzneimittel wird in dem Freon 11 (Trichlorfluormethan) diepergiert, in der bei Ansatz 2 beschriebenen Weise bis zu der gewünsohten Teilohengröase gemahlen und in Ein^elbehälter verteilt. Jedem Behälter wird genügend viel Ireon 12/114 (Dichlordifluormethim/1,2-Diohlor-1-1-2,2-tetraf^uoräthan) zugesetzt. Die in dem wasserfreien Äthanol gelöste Ascorbinsäure wird ebenfalls auf einzelne Behälter verteilt. Alle Vorgänge werden bei einer gewählten geeigneten Temperatur ausgeführt. Sohlieselich werden die Behälter in der bei Ansatz 2 beschriebenen Weise verschlossen. Dosierungeformen, die 0,2 bis 1_fo mg des aktiven Bestandteils je Spray enthalten, können

-U-0 0 9 8 2 5/2071

in derselben V/eise wie oben beschrieben hergestellt werden.

Obwohl die Erfindung unter besonderer Bezugnahme auf bestimmte Variablen der Verfahrensbedingungen und Verbindungseubetituenten beschrieben worden ist» versteht es eich, dass die Erfindung verwandte Verfahren und Substituenten umfasst, die offensichtliche Abwandlungen der offenbarten sind*

Claims

611 . 17. November I969

Patentansprüche

.j Verfahren zur Herstellung von 5-HR E -e-Chlorimidazo^?»5~ pyrazin-2-onen der Struktur

II

in der R ein Mitglied der Gruppe

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigcyeloalkyl,

(3) Phenyl,

(4) Niedrigalkyl-amidino,

(5) Niedrigalkylcarbonyl-amidino,

(6) Niedrigalkinyl,

(7) Niedrigalkenyl,

(8) Niedrigalkyl,

(9) Hydroxy-Niedrigalkyl,

(10) Niedrig-(alkoxy-alkyl),

(11) Pyridyl-niedrigalkyl,

(12) Phenyl-niedrigalkyl,

(13) Halogenphenyl-niedrigalkyl,

(14) Amino-niedrigalkyl, wobei die Aminogruppe die Struktur

hat, in der R-* ein Mitglied aus der Gruppe

(a) Wasserstoff,

(b) Niedrigalkyl,

(o) Niedrigalkyloarbonyl ißt und R ein Mitglied aus der Gruppe

- 25 ~ 009825/2071

a}

(a) Vasserstoff und

(b) Hiedrigalkyl ist und

in der Ir und R in der Bedeutung von iiiedrigalkyl miteinander unter Bildung eines gesättigten, 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Hestes, der mindestens 1 Stickstoffatom und "bis au 1 anderes Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthält, das _t wenn es Stickstoff ist, mit Hiedrigalkyl substituiert sein kann, verknüpft sein können, und

ρ
E ein Mitglied aus der Gruppe

(1) V/asserstoff und

(2) Niedrigalkyl "bedeuten,

1 ?

wobei R und R in der Bedeutung von Hiedrigalkyl miteinander unter Bildung eines gesättigten, 5 bis 6-gliedrigen heterocyclischen Restes, der nindestens 1 Stickstoffatom und bis zu 1 anderes Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Stickstoff enthält, das, wenn eo Stickstoff ist, mit Nieflrigalkyl substituiert sein kann, verknüpft sein können, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Strukturformel

*- ι

OH

auf eine Temperatur zwischen 75° C und dem Schmelzpunkt

1 ? der Verbindung I erhitzt, wobei E und R die oben angege-

"5 ά

benen Bedeutungen haben, R Hiedrigalkyl bedeutet und R

aus der Gruppe Wasserstoff und Hiedrigalkyl ausgev/ählt ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel für die Verbini

führt.

Verbindung I₁ deren Siedepunkt oberhalb 78° 0 liegt, aus-

- 27 009825/2071
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadur chfcgekennzeich.net, dass man die Umsetzung unverdünnt ausführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Verbindung I in Suspension in einer organischen Flüssigkeit ausführt, deren Siedepunkt oberhalt) des Schmelzpunktes der Verbindung I liegt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Niedrigalkyl und R² Wasserstoff bedeuten und R* und R⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Niedrigalkyl und R Wasserstoff bedeuten und jedes der Symbole R* und R^4- Methyl bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R

R⁵ j>

Niedrigalkyl-Nt^ r und R Wasserstoff bedeuten und die Sym-V '

bole R , R , B? und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R

*⁵ 2
Niedrigalkyl-N^c und R Wasserstoff bedeuten und jedes der

Symbole R^ und R^ Methyl bedeutet und Ή/ und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase R

R⁵ ,

Hiedrigalkyl-N^ _c und R Wasserstoff bedeuten, jedes der

R^b

Symbole Έ? und R* Niedrigalkyl und jedes der Symbole R^ und R Niedrigalkyl bedeuten.

- 28 -009825/2071
10. Verfahren nach Anspruch*1, d€idurek gekennzeichnet, dass R Hiedrigalkyl-N^g und R Wasserstoff bedeuten, jedes der

Symbole R^ und R Methyl und jedes der Symbole Ii und R° Niedrigalkyl bedeuten.
11. Verfahren zur Herstellung von S-lthylamino-e-chlor-IH-imldazo/4,5-b7pyrazin-2-on d«r Formel

C₂H₅HH,

dadurch gekennzeichnet, dass man 1,1 "Dimethyl«« 1»(2»Jbydroxypr opyl) -2- (3~amino~5~äthylam:.no--6~chlorpyrazinoyl) -aminimid, das die Struktur

01

₃₂

C-If-H-CH₉-OH-CH O ^ί? ^ OH

hat j auf eine Temperatur von 75 C "bis zu seinem Schmelz« punkt erhitzt.
12. Verbindung der

I I ¹I^h

oi^vwx^o-ir-H-o

^M c5 ft

OΠ 9825/2071