FI73435B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 1,2,4-triazolo/4,3-a/kinazolin-5(4h)-oner och deras salter. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 1,2,4-triazolo/4,3-a/kinazolin-5(4h)-oner och deras salter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73435B FI73435B FI823278A FI823278A FI73435B FI 73435 B FI73435 B FI 73435B FI 823278 A FI823278 A FI 823278A FI 823278 A FI823278 A FI 823278A FI 73435 B FI73435 B FI 73435B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- compound
- formula
- hal
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 109
- -1 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dimethylpiperidino Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 2
- LTJCKJVQPRZVDG-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=NC3=NN=CN3C2=C1 LTJCKJVQPRZVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC=C1N1CC[NH+](CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 UGBLISDIHDMHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMVHTUYUNSYSB-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylquinazolin-2-one Chemical compound Sn1c2ccccc2cnc1=O RYMVHTUYUNSYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWXZPWRCRJZMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanehydrazide Chemical compound NNC(=O)CCCl UMWXZPWRCRJZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWVZBAZGMBAMT-UHFFFAOYSA-N 4h-imidazo[1,2-a]quinazolin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC3=NC=CN3C2=C1 JRWVZBAZGMBAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOO RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003029 glycosylic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 73435
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 1,2,4-triatsolOiM ,3-a7kinatsolin-5(4H)-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 1,2,4-triatsolo/_4,3-ä?kinatsol in-5(4H)-onien valmistamiseksi, joiden kaava on (I)
____X
10 Nv / N (I)
/YY
R ——h JJ N 15 iJ
jossa R on vety- tai halogeeniatomi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, Y on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, 2-4 hiili-20 atomia sisältävä alkenyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyy- CH, t 3 liryhmä, B on ryhmä -CH- tai -(CH2> -alkyleeni, jossa n on kokonaisluku 1, 2 tai 3, ja X on ryhmä -N^ , jossa 25 R2 R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää syk-loalkyyliryhmää tai piperidinoalkyyliryhmää tai R ja R2 30 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet pyrrolidinyyli-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-heksa-hydroatsepino-, 3-atsabisyklo£3,2,27nonano-, 2,6-dimetyyli-piperidino-, 3,5-dimetyylipiperidino-, morfolino- tai tio-morfolinoryhmä tai piperatsin-l-yyliryhmä, joka voi olla 35 substituoitu 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, fenyyliryhmällä, bentsyyliryhmällä tai alkoksikarbonyyli- 73435 ryhmällä, jonka alkoksiosassa on 2 - 5 hiiliatomia tai x on ryhmä
H
„ NH„ Φ N
5 -S G" <+) Cl G tai ryhmä -s“\ 1 Cl Q-' ,
nh2 N
ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Happoadditiosuolat, jotka muodostuvat epäorgaanisten 10 tai orgaanisten happojen kanssa, voivat olla esimerkiksi suoloja, jotka ovat muodostuneet kloorivetyhapon, bromivety-hapon, jodivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, propionihapon, etikkahapon, muurahaishapon, bentsoehapon, malonihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, viinihapon, sit-15 ruunahapon, oksaalihapon, glykosyylihapon, asparagiinihapon, alkaanisulfonihapon kuten metaanisulfonihapon ja aryylisul-fonihapon kuten bentseenisulfonihapon kanssa.
Keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaan saatujen yhdisteiden joudosta voidaan mainita etenkin kaavan (I) 20 mukaiset johdannaiset sekä niiden suolat, jossa R on vety-atomi, klooriatomi, metyyliryhmä tai metoksiryhmä.
Y on 1-6 hiiliatomia käsittävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, allyyliryhmä, fenyyli- tai bents-yyliryhmä, 25 B on metyleeni- tai etyleeniryhmä, X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Keksinnön kohteena olevan menetelmän mukaan saatujen yhdisteiden joukosta mainittakoon erityisesti kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suolat, joissa R on vety-30 atomi, Y on metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, tert-butyyli-, n-heksyyli-, sykloheksyyli-, allyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmä, B on metyleeni- tai etyleeniryhmä, 35 X on amino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di- propyyliamino-, di-isopropyyliamino-, sykloheksyyliamino-, 3 73435 piperidiinietyyliamino-, pyrrolidinyyli-, piperidiini-, 2,3,4,5,6,7-heksahydroatsepiini-, 3-atsabisyklo/.T, 2,2/no-naani-, 2,6-dimetyylipiperidiini-, 3,5-dimetyylipiperi-diini-, morfoliini-, piperatsin-l-yyli-, metyylipiperatsin-5 1-yyli-, hydroksietyylipiperatsin-l-yyli-, fenyy1ipiporat- sin-l-yyli, etoksikarbonyylipiperatsin-l-yyliryhmä.
Näiden viimemainittujen joukosta voidaan mainita erityisesti edellä olleen yleisen kaavan (I) mukaiset johdannaiset sekä niiden suolat, joissa R on vetyatomi, Y on 10 metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, tert-butyyli-, n-heksyyli-, sykloheksyyli-, allyyli-, fcn-yyli- tai bentsyyliryhmä, B on metyleeniryhmä, X on pyrrolidinyyli-, piperidiini-, 2,3,4,5,6,7-heksahydroatsopiini-, 3-atsabisyklo/3,2,2/nonaani-, 2,6-dimetyylipiperidiini-, 15 3,5-dimetyylipiperidiiniryhmä ja etenkin: - l-piperidiinimetyyli-4~etyyliZ_1,2,47triatsolo/4,3-a/-kinatsolin-5(4H)-oni ja sen suolat; - l-piperidiinimetyyli-4-n-propyyli/I, 2,4/triatsolo /_4,3-a/-kinatsolin-5(4H)-oni ja sen suolat; 20 - l-piperidiinimetyyli-4-isopropyyli/J., 2 ,_47 triatsolo / 4,3-a/ kinatsolin-5(4H)-oni ja sen suolat; - l-piperidiinimetyyli-4-n-butyyli/JL, 2 ,j4/triatsolo / 4,3-a/-kinatsolin-5(4H)-oni ja sen suolat; - 1-(2,3,4,5,6,7-heksahydroatsepiini)metyyli-4-n-butyyli- 25 /J., 2,47triatsolo ~/_4,3-ä7kinat solin-5 (411) -oni ja sen suolat; - l-piperidiinimetyyli-4-allyyliT.1,2,4/triatsolo/.3,3-a/-kinatsolin-5(4H)-oni ja sen suolat.
Lääkeaineina käyttökelpoisia triatsolo/4,3-a/kin-30 atsolin-5-oneja on kuvattu DD-patentissa 139715. Valmistettaessa eräs näistä yhdisteistä ja verrattaessa sitä uusiin yhdisteisiin kokeen avulla, jolla tutkittiin yhdisteiden vaikutus histamiinilla aiheutettuun bronkospasmiin marsulla, todettiin, että tunnettu yhdiste ei inhiboinut lainkaan 35 bronkospasmia, vaan päinvastoin aiheutti potentiaalitec-tin.
_ __ -· n— 734 35
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II) H nh2 5 R - .......· i
Ns\, (II> 0 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea-10 goimaan asyylihalogenidin halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
Hal-B-CO-Hal1 (III) jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai ja Hal^ tarkoitin tavat kloori- tai bromiatomia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (II ) ? NH-CO-B-Hal fY'-r' 20 (II )
ö Y
jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (II ) syklisoidaan eristämättä tai ensin 25 eristetään ja sitten syklisoidaan, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV)
Hai /
B
y \ R- -· , Ίτ (IV) o 35 jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä 5 73435 jälkeen yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (V) H-X (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu 5 kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happo-additiosuolaksi.
Toteutettaessa edullisissa olosuhteissa on keksinnön mukaiselle menetelmälle tunnusomaista, että: a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan 10 (III) mukaisen asyylihalogenidin halogenoidun johdannaisen kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa ja haluttaessa alkaalisen aineen läsnäollessa ; b) kaavan (III) mukainen asyylihalogenid.in haloge-15 noitu johdannainen on asyylikloridin kloorattu johdannainen; c) kaavan (iy mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan kuumentamalla hapon läsnäollessa; d) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan 20 (V) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa ja tarvittaessa emäksisen aineen läsnäollessa.
Edellä kuvatun valmistusmenetelmän erään muunnelman mukaan yhdiste, jonka kaava on (I), jossa Y on 2-4 hiili-25 atomia käsittävä alkyyliryhmä, voidaan myös valmistaa pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on (I), jossa Y on 2-4 hiiliatomia käsittävä alkenyyliryhmä.
Pelkistin on edullisesti vety katalysaattorin, esimerkiksi palladiumin läsnäollessa.
30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolo- ja voidaan valmistaa saattamalla mainitut kaavan (I) mukaiset yhdisteet reagoimaan jonkun edellä mainitun hapon kanssa, edullisesti ekvimolaarisessa määrässä.
Keksinnön kohteena olevan menetelmän avulla voidaan 35 valmistaa uusia välituotteita, nimittäin yhdisteitä, joiden kaavan on (IV), jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä.
73435
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on hyvin mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; uusilla yhdisteillä on antihistamiini- ja bronkospasmolyyt" tinen aktiviteetti.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käy tetään esimerkiksi astman, bronkiitin ja allergisten häiriöiden hoidossa.
Tavanomainen annos, joka vaihtelee käytetystä yhdisteestä, hoidettavasta kohteesta ja kyseessä olevasta 10 taudista riippuen, voi olla esimerkiksi 2 mg - 2 g päivässä suun kautta nautittuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseen, jois-15 sa ne ovat vaikuttavana aineena.
Kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden happoadditiosuolo ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa voidaan sekoittaa farmaseuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu annosteltaviksi ruoansulatuskanavan 20 kautta, parenteraalisesti tai paikallisesti.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla esimerkiksi kiinteinä tai nesteinä ja esiintyä farmaseuttisissa muodoissa, joita tavallisesti käytetään ihmislääketieteessä, kuten esimerkiksi tabletteina, sellaisenaan tai päällys-25 tettynä, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina, aerosoleina; ne on valmistettu tavanomaisilla menetelmillä. Vaikuttava(t) aine(et) on sekoitettu niissä täyteaineisiin, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisissa valmisteissa, kuten talkkiin, arabikumiin, 30 laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakao- voihin, vesiliukoisiin tai ei-vesiliukoisiin kantajiin, kasvi- tai eläinrasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glyko-leihin, erilaisiin vaahdottajiin, dispersantteihin tai emulgaattoerihin, säilöntäaineisiin, ponneaineisiin.
35 Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jota eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että antraniilihappo, jonka kaava on (VI): 7 73435 -NH2 R —I (VI)
-COOH
5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä tai on alkyyliesteri, saatetaan reagoimaan isotiosyanaatin kanssa, jonka kaava on (VII): Y-N=C=S (VII) jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan tio- 10 kinatsolin-oni,jonka kaava on (VIII):
H
/N s R_L_. il f tVIII) ^Vs
15 O
jossa R ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, sitten mainittu yhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin hydraatin kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan (II) mukainen yhdiste.
Kaavan (VIII) mukaisista yhdisteistä tunnetaan esi-20 merkiksi yhdisteet, joissa R on vetyatomi, Y on metyleeni-, etyyli- tai bentsyyliryhmä (C.A.: 70 11671 r) tai yhdisteet, joissa R on vetyatomi, Y on allyyli- tai fenyyliryhmä (C.A.: 61 7307 g).
Lisäksi eräitä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä tun-25 netaan; niitä ovat esimerkiksi kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R on vetyatomi, Y on metyyliryhmä (C.A.: 85 5681n) tai R on vetyatomi, Y on allyyli- tai fenyyliryhmä .
Sellaisia kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa 30 substituentti Y on 1-6 hiiliatomia käsittävä suoraketjui-nen tai haaroittunut alkyyliryhmä ja jotka eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että antraniilihapon esteri, jonka kaava on (IX): 35 --NH„ R----- I 2 <IX> --COOCH, 73435 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on (X) Y-N=CO (X) jossa Y merkitsee samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdis-5 te, jonka kaava on (XI):
__NH-CO-NH-Y
cooch3 <xi) 10 jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sitten kaavan (XI) mukainen yhdiste syklisoidaan kuumentamalla happamessa ympäristössä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (XII): ? 15 X ,XII) γ jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (XII) saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (XIII): R —- |[ J (XIII)
^8 Y
jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen 25 yhdiste (XIII) saatetaan reagoimaan hydratsiinihydraatin kanssa, jolloin saadaan haluttu kaavan (II) mukainen yhdiste.
Eräät kaavan (XI) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Sellaisia ovat siten esimerkiksi yhdisteet, joissa R on vety-atomi, Y on n-propyyli- tai n-butyyliryhmä (C.A.: 56 14283b). 30 Samoin tunnetaan eräitä kaavan (XII) mukaisia yh disteitä. Sellaisia ovat esimerkiksi yhdisteet, joissa R on vetyatomi, Y on n-propyyli- tai n-butyyliryhmä (C.A.: 70,4141q) .
Jäljempänä esime.rkkiosassa on esimerkkejä sellaisten välituotteiden valmistuksesta, joilla päästään kaavan II 35 mukaisiin yhdisteisiin käyttämällä jompaa kumpaa yllä kuvatuista reaktioreiteistä.
9 73435
Farmakologinen tutkimus A) Vaikutus histamiinin aiheuttamaan bronkospas- miin marsulla (koe A)_________ Käytetään Konzettiin ja Rosslerin menetelmää 5 ^Arch.exp. Path. Pharmakol. 1195, 71 (1940)^.
Käytetään Dunkin Hartley koirasmarsuja, jotka painavat 350-650 g, ne nukutetaan vatsaontelonsisäisesti uretaanilla (7 ml/kg 25 %:sta liuosta tislatussa vedessä) .
10 Toimitaan Konzettiin ja Rosslerin kuvaamalla 3 tavalla käyttämällä pumppua, joka injektoi 8 cm suuruisia annoksia ilmaa 52 injektiota minuutissa, jotta saadaan keuhkoihin ylipaine, jonka suuruus on noin 10 cm vettä.
15 Mitataan verenpaine oikeanpuoleisessa kaulaval timossa .
Tutkittava aine annetaan vasempaan kaulalaski- 3 moon, laitteen huuhtelu varmistetaan 0,1 cm :llä liuosta, jossa on 0,9 % natriumkloridia tislatussa ve-20 dessä. Tutkittava aine annetaan välittömästi ennen his tamiinia, jota käytetään spasmin aiheuttajana.
Rekisteröidään hengityksen muutokset.
Tulokset, jotka on kuvattu jäljempänä olevassa taulukossa, ilmaisevat tarvittavan annoksen kutakin 25 yhdistettä, jotta histamiinin aiheuttama supistus vä henisi 50 %.
B) Hengitysvastuksen mittaaminen (koe B) Käytetään Dunkin-Hartley koirasmarsuja, jotka painavat 400-650 g ja jotka on nukutettu Hypnormin 30 (1 ml/kg i.m) ja Valiumin (5 mg/kg i.p) yhdistelmällä ja joiden henkitorvi on intuboitu.
Tutkittava aine annetaan oikeaan kaulalaskimoon ja mitataan verenpaine vasemmassa kaulavaltimossa.
3
Eläimiin on pumpattu ilmaa 6-8 cm kullakin 35 injektiolla ja on saavutettu paine-ero, jonka suuruus on 10-12 cm vettä. Suoritetaan 40-50 ilma injektiota minuutissa.
10 73435
Alussa eläimiä on käsitelty suonensisäisellä annoksella 4 mg/kg, jotta saadaan aikaan hengityslihasten halvaantuminen.
Injektoitu ilma on hapella rikastettu.
5 Hengitysvastus mitataan Clayn ja Hughesin mene telmällä J. Physiol. 308, 427-437 (1980).
Tutkittavan aineen annostus ja tulosten analysointi on suoritettu kuten on kuvattu kokeessa A).
Tulokset, jotka on kuvattu jäljempänä olevassa 10 taulukossa, osoittavat tarvittavan annoksen kullekin yhdisteelle, jotta saavutettaisiin histamiinin aiheuttaman vastuksen alentuminen 50 %:iin.
Il il 73435
Yhdiste Koe A Koe B
esimer- DE50 DE50 kissä_____________________ 1 0,12 5 2 0,50 3 5,28 4 2,0 5 0,096 0,3 6 5,0 10 7 0,33 8 1,0 10 1,97 11 1,8 12 1,3 15 14 2,9 19 0,185 20 0,8 21 0,11 0,15 22 0,84 20 23 >1 1,0 24 2,76 1,8 25 5,0 3,5 26 3,75 1,0 27 0,8 25 29 0,35 0,5 30 1,0 31 0,58 33 0,31 12 73435
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Valmistus 1; A) 2-hydratsin-3-n-propyylikinatsolin-4(3H)-oni, jota käytetään kaavan II mukaisen yhdisteen läh-5 töaineena esimerkeissä 1-18, on valmistettu jäljem pänä kuvatulla tavalla (menetelmä a).
Vaihe A: N-metyyli~(N 1-n-propyylikarbamyyli)- antranilaatti
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 17 tuntia seos-10 ta, jossa on 159 g metyyliantralinaattia, 5 cm tri- etyliamiinia ja 134 g n-propyyli-isosyanaattia ja 700 cm^ petrolieetteriä (kp. 60-80°C). Sitten seos jäähdytetään, sakka suodatetaan, se pestään petroli-eetterillä ja kuivataan. Saadaan 236 g haluttua yhdis-15 tettä. Sp. 101,5° - 102,5°C.
Vaihe B; 3-n-propyylikinatsolin-2,4(1H,3H)-dioni
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 3 tuntia seosta, jossa on 232 g vaiheessa A saatua yhdistettä ja 20 700 cm^ väkevää kloorivetyhappoa 1 litrassa etanolia.
Sitten seos jäähdytetään, muodostuneet kiteet suodatetaan, ne pestään eetterillä ja kuivataan. Sp. -188 - 188,5°C.
Vaihe C: 2-kloori-3-n-propyylikinatsolin-4(3H)- 25 oni
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia seosta, jossa on 181 g vaiheessa A saatua yhdistettä ja 1200 cin fosforioksikloridia. Varmistetaan ohutker-roskromatografiällä, että lähtöaine on täysin hävin-30 nyt. Kromatografia suoritetaan seuraavalla tavalla: reaktioseoksesta otetaan näyte, kaadetaan se veteen, pidetään siinä 15 minuutin ajan 0°C:ssa, sitten uutetaan kloroformilla. Kromatografia tehdään sitten tästä uutoksesta. Sitten reaktioseoksesta haihdutetaan yli-35
II
13 73435 määrä fosforioksikloridia vähintäin 50°C:ssa, jäljelle jäänyt seos kaadetaan sekoittamalla vesi-jää-seokseen. Pidetään 0°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten uutetaan noin 0°C:ssa kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan, 5 haihdutetaan kuiviin ja saadaan haluttu yhdiste käytet täväksi sellaisenaan synteesin jatkoon.
Vaihe D: 2-hydratsin-3-n-propyylikinatsolin-4(3H)-oni 3
Vaiheessa C saatu yhdiste liuotetaan 800 cm :iin 10 etanolia, joka sisältää 400 cm hydratsiinihydraattia, sitten seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tun- 3 tia. Lisätään 500 cm vettä, seos jäähdytetään, muodostuneet kiteet suodatetaan, ne pestään vedellä, kuivataan ja saadaan 158 g haluttua yhdistettä. Sp. = 125 -15 128°C.
IR-spektri
Absorptio 761, 1448, 1482, 1568, 1483, 1680, 3320 cm ^:ssä.
B) Käyttämällä vastaavaa menetelmää, jota käy- 20 tettiin 2-hydratsin-3-n-propyylikinatsolin-4(3H)-onin valmistuksessa, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan (IX) mukaista yhdistettä, saadaan 2-hydratsin-3-iso-propyylikinatsolin-4(3H)-onia 57 %:n saannolla, sulamispiste on 123-124°C.
25 IR-spektri
Absorptio 775, 1315, 1370, 1480, 1585, 1680, 3320 cm ^:ssä.
C) Käyttämällä vastaavaa menetelmää, jota käytettiin 2-hydratsin-3-n-propyylikinatsolin-4(3H)-onin 30 valmistuksessa, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan (IX) mukaista yhdistettä, saadaan 3-n-butyyli-2-hydrat-sinkinatsolin-4(3H)-onia 33 %:n saannolla.
IR-spektri
Absorptio 770, 1060, 1140, 1480, 1570, 1590, 35 1680, 3290 cm ^:ssä.
14 73435
Valmistus 2: A) 3-bentsyyli-2-hydratsinkinatsoli-4(3H)-onia, jota on käytetty kaavan (II) mukaisen yhdisteen lähtöaineena esimerkissä 32, on valmistettu jäljempänä ku- 5 vatulla tavalla (menetelmä b).
Vaihe A: 3-bentsyyli-2-tiokinatsolin-2,4(1H,3H)-dioni 3
Suspendoidaan 22,5 g antraniilihappoa 300 cm etanolia ja lisätään 25 g bentsyyli-isotiosyanaattia.
10 Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia, sitten jäähdytetään, kiteet suodatetaan, ne pestään eetterillä ja kuivataan ja saadaan 13,7 g haluttua yhdistettä. Sp. = 253-254°C.
Vaihe B: 3-bentsyyli-2-hydratsinkinatsolin-15 4(3H)-oni
Suspendoidaan 13,3 g vaiheessa A saatua yhdis- 3 3 tettä 160 cm :iin etanolia, sitten lisätään 10 cm hydratsiinihydraattia. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttä jän alla 3 tuntia, muodostuneet kiteet suodate-20 taan, ne pestään etanolilla ja sitten eetterillä ja ne kuivataan. Saadaan 8,4 g yhdistettä. Toinen erä yhdistettä saadaan kuumentamalla uudelleen emäliuoksia, haihduttamalla sitten etanoliliuos. Näin muodostuneet kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 1,25 g yhdistettä eli 25 yhteensä 9,65 g. Sp. = 156-158°C.
B) Käyttämällä vastaavaa menetelmää, jota käytettiin 3-bentsyyli-2-hydratsinkinatsolin-4(3H)-onin valmistuksessa, mutta käyttämällä lähtöaineena kaavan (VI) mukaista yhdistettä, on valmistettu 3-etyyli-2- 30 hydratsinkinatsolin-4(3H)-onia.
Esimerkki 1: l-piperidiinimetyyii-4-n-propyyli/i,2,4^- triatsolo^"4,3-^kinatsolin-5 (4H) -onin hydrokloridin monohydraatti____
Vaihe A: l-kloorimetyyli-4-n-propyyli/l,2,4/-35 triatsolo/4,3-^kinatsol in-5 (4H) -oni
Suspendoidaan 156 g 2-hydratsin-3-n-propyylikinat-
Il : 3 73435 15 solin-4(3H)-onia 500 cm :iin dimetyyliformamidia, sitten lisätään hitaasti jäähdyttämällä jäähauteessa 90 g klooriasetyylikloridia. Sitten seosta lämmitetään vesihauteessa 3 tuntia. Reaktioseos kaadetaan seokseen, 5 jossa on vettä, etyyliasetaattia ja metyleeniklori- dia (1-1-0,5). Orgaaninen faasi dekantoidaan, vesifaasi uutetaan uudestaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, ne pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös hienonnetaan eetterissä, se pes-10 tään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 146 g haluttua yhdistettä. Sp. 141-145°C.
Vaihe B: l-piperidiinimetyyli-4-n-propyyli- ^l,2,47triatsolo^4,3-a7kinatsolin-5(4H)-onin hydrokloridin monohydraatti 15 Suspendoidaan 111 g vaiheessa A saatua yhdistet- 3 ta 500 cm :iin tolueenia, sitten lisätään 73,6 g pipe-ridiiniä. Seosta kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 2 tuntia, seos kaadetaan veden ja etyyliasetaatin seokseen (1-1), dekantoidaan, vesifaasi uutetaan uudelleen 20 etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, ne pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Saadaan kiteytynyt yhdiste, joka hienonnetaan eetterissä, kuivataan. Saadaan 108,6 g haluttua yhdistettä.
Sp. = 160-166°C.
25 Edellä saadun yhdisteen muuttaminen hydroklori- ridin hydraatiksi.
3
Liuotetaan 11 g edellä saatua yhdistettä 500 cm : iin etanolia, sitten lisätään seos, jossa on kloorivety-happoa eetterissä, sitten eetteriä. Muodostuneet kiteet 30 suodatetaan ja ne kuivataan. Saadaan 84,4 g haluttua yhdistettä. Toisena eränä on saatu 20 g haluttua yhdistettä käyttämällä emäliuoksia, sitten kaikki muodostuneet kiteet (104,4 g) kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä. Kiteet suodatetaan, ne pestään eet-35 terillä ja kuivataan 70°C:ssa. Yhdisteen annetaan hyd- ratoitua ilmassa. Lopulta saadaan 100,6 g haluttua 16 0 73435 yhdistettä. Sp. = 210-216 C.
Esimerkit 2-42
Vaihe A: Käyttämällä vastaavaa menetelmää kuin vaiheessa 5 A kuvatussa esimerkissä 1 ja käyttämällä lähtöaineena kaavan (II) mukaista yhdistettä valmistetaan seuraavia kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa Hai on kloori-atomi, kuten alla olevasta taulukosta ilmenee. Alla olevissa taulukoissa I ja II "menetelmä a" tarkoittaa, 10 että kaavan (II) mukainen yhdiste on valmistettu käyt tämällä lähtöaineena kaavan (IX) mukaista yhdistettä kuten on kuvattu valmistusmenetelmässä 1, ja "menetelmä b" tarkoittaa, että kaavan (II) mukainen yhdiste on valmistettu käyttämällä lähtöaineena kaavan (VI) mu-15 kaista yhdistettä kuten on kuvattu valmistusmene telmässä 2. 4-allyyli-l-(2-kloorietyyli)-^’l,2,4j'triatso-lo/J,3-a/kinatsolin-5(4H)-oni, jota on valmistettu vaiheessa A esimerkissä 35, on myös valmistettu kuten jäljempänä ilmenee, tämä valmistusmenetelmä näkyy 20 taulukossa 1 "menetelmä d":nä.
Vaihe A: 3-allyyli-2-/2-(3-klooripropionyyli)-hydratsiini,7kinatsolin-4 (3H) -oni
Seokseen, jossa on 4,50 g 3-allyyli-2-hydratsii-nikinatsolin-4(3H)-onia ja 5,75 g vedetöntä kaliumkarbo- 3 25 naattia 100 cm :ssä kloroformia, lisätään huoneen lämpö tilassa 2,91 g 3-klooripropionyylikloridia. Sakka ilmestyy välittömästi ja tunnin kuluttua lisätään 50 cm"3 vettä sekoittamalla, jotta kaliumkarbonaatti liukenisi. Suodatetaan, muodostuneet kiteet pestään vedellä ja 30 sitten eetterillä, ne kiteytetään uudelleen etanolista, kuivataan 80°C:ssa ja saadaan 5,79 g haluttua yhdistettä. Sp. = 151-153°C.
Vaihe B: 4-allyyli-l- (2-kloorietyyli) , 2,4 triatsolo^4,3-a^kinatsolin-S (4H) -oni 35 Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 17 tuntia seosta, jossa on 5,3 g vaiheessa A saatua yhdistettä ja 10 mg 3 paratolueenisulfonihappoanhydraattia 300 cm :ssä etano-
II
73435 lia. Sitten liuotin haihdutetaan, jäljelle jäänyt öljy liuotetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saatu yhdiste puhdistetaan silikageelikromatografiällä käyttämällä eluanttina 5 1 % metyleenikloridia metanolissa. Saatu yhdiste kitey tetään uudelleen etanolista. Saadaan 2,625 g haluttua yhdistettä. Sp. = 142,5-144°C.
18 73435
O
ίΝ
vO
© o un *™ un »n CO Γ» ¢3 CN CT\ r— Γ** '-.o un uj vo vo vo vo I 00 o O ^ fN o iTl 6 o p* o un © *- U Ό in un ^ un vo vo f· t— *— r· 05 * %un « ** * * ·* m <n © σ> o c*· o un ^ —· vO vö Ό O 'Ö CT» vO Γ*· ^ in ι/l Ui IS) CJ *“ *· » ,— r- *— *— Ψ· u * *m * ' ή r- un cn o o βο © eo rö On Γ"· VO O O O © © X <β* π r- rn un cn «* ' »o *""» un ** <n *· * un - Ό tn o O CO r— ui CO un un vo vo vos^oo un vo vo un >< P* Γ* p-· ^ f’’·· P» P* - jf V v , ^ r /" z N= o φ S1 o o o \ / \_/ s y ? s* s* a >-rrrv — Έ 5 u www /\m a+j \ / \ ·>- $ o υ o ouuu υ o A.// o oooo o o o
/ N . / «ω*-1 ^ -U AJ 4J4J «UAJ4J
j :Β4?ω w cjcaucu caucu as "" — """ “ O ^ νΛ r- cn co m cn ao m p r·· vo vo un r~ n* p- p- un M § <#*> 0 w M ----- — ............... -....... - * 1 -· Φ Ό D +J ♦
m $i a «lAAAAAAA
H iii_ 2S mm m m
v X X X X
N .>· U U U U
y-J * !" \ / !" O .h ^
' >° SV 5 Vft «"IS
S-( _ 7 T ϊ Ϊ V O ,g o 5 -^--~ /VV © x x xxxx xx cn • υυυυυυυυχ
x CJ
X I .......... ..... —.....— — - I I
X X X XXXX XXX
X X X XXXX XXX
CO O CN 00 Γ** © N» g* *— cn (N cn m m m
Il 11*1 I
a»— cn t— mvo on r- cn cn un | m cn m cn m mmm ti 19 73435 --y o m vö σ' σ' c> σ' qo *n O \D in <0 ^ ~* *-* ~* ps- in ro σ> vo in o ^ in \q , «"> vö so \n m 1 g ^ ^ rl ^ ^ o - m <n o * O' o σ' ^ w ^7 m m sr
^ ^ P-l f-H
• o . · · · in · σ' ps. m <7 qo r*> σ' o co σ' m o q cn nj <7 r-ι «-n m »-< <—t ,»4 • nj * - - ui co ^ m o o o o> >t o <—4 m h o o
^ ^ CO ** 00 CO CO «—4 CO
>1 O O
£j n CN
S JJ AJ
Se CU CU
e -3 n x 3i n a O U o o h’ o o O O o 30) r* -u u u ij u
l/l U4 Ui bJ U CsJ
_ S
I |~^-:- A s “ e O σ> m i—> m H g o» (*» so r·*. rs» vo
»H
3 ä m nj H C A « βί βΤ Λ il___ af1 i*1 in xn in o u u u ti ή e*i es es π Λ /*» Λ rs ™ CS» es es es ?· XXX x
U U O CJ U
s^ sr sr sr s_r
1 III I
β ts n es es es X XXX x a auo o k x x x x x
Ti ή e-· aj υ a u o r K '11 ^ oo r» co ps ps .§" « 2» O AH es g n ^ <T sr <r 734 35 20
Vaihe B
Käyttämällä vastaavaa menetelmää kuin vaiheessa B esimerkissä 1 ja käyttämällä lähtöaineina kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, saadaan kaavan (I) mu-5 kaiset yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 1-35 ja 38-42 kuten alla olevasta taulukosta II ilmenee.
Esimerkin 37 yhdiste on valmistettu kuten jäljempänä osoitetaan.
Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 16 tuntia 10 seosta, jossa on 1,5 g l-kloorimetyyli-4-metyyli£L,2,47- triatsolo^l, 3-a,/kinatsolin-5 (4H)-onia ja 0,7 g imidatso- 3 lidiinitionia 30 cm :ssä asetonia. Muodostunut kiteinen yhdiste suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan. Saadaan 1,95 g yhdistettä (Sp. = 245-250°C hajoamis-15 lämpötila), joka kiteytetään uudelleen metanoli-eette- riseoksesta.
Esimerkin 36 yhdiste on valmistettu vastaavalla tavalla kuin esimerkin 37 yhdiste.
Esimerkeissä 1-42 valmistettujen, kaavan (I) mu-20 kaisten yhdisteiden mikroanalyysit on annettu jäljem pänä olevassa taulukossa III.
Il 2i 7 34 35 »' o „-g
O O 10 VO
vo vo vo m
r- t— r- I
• O «· O »O «O »O »O - »o no o o (n o ui o o m σ\ o <r> oo r- CNVOr-vOOVoevCOvOnvOcTV (N m l vomvomvomvomnmvomvo von S I I *- I «— |r— f— - O »O * O »o «o %o «o ·> «o r»o 00 O T-O VO O (N o VO o <n <n o 05 eon nm n cn n»- n cn von n n
Hi mm vn m in n ui n ui n uin vn m«N
<“*i"»r**p-»r“*(-*r· r—| »O »O »O »O »O »O »O «. o n o o o a> o no oo o <o o voo oo on in vo a> n on on ovo oao no
UI (N N* CN "O* (N N· (N N· CN N· fN N· CN O CN
r- I *- I T- I | r- | r- | ,- | , »o »o »o »o »o »o »o ·» m t—oo>onooooooomovoon<N >* vo n* m cn mn mn uiv» mm mm mn _ ^ n on n cn n cn n cn n cn ncs n on n»- w">o 1
V / — -HOQOOOOOO
/ — \ m X C, CN CN CN CN CN CN CN CN
Λ, Λ ajötacdMucuiacdaa VC// hHsnnnnnnn y\\ // hi *h s s
/ '——u O O O O O O O
«· sj^swcaMcawca-M
* "1 ~ ~~ B w n *— VO N» n r~ CN o ,15 VOVQTr-vOVOvnN'in h y y y a f-. « m m cn »h r“4 · · · 8 03 u u · u u jc 2 a) s ~ <u =: = a. /—\ <u m i i 5 - ό f φ ¢($¢0^ it — 1 —" ...... .
n mmmmmmmm
JS SKBBXSBS
^ K uuuuuuuu >*I I I I I I I 1
^ ^ CN(NCN(NCN(N(N(N
JS ,? CN CN (N CN CN CN CN CN
— I )— ? ==:=: = =: = = = \ z \_ Hy.y.Hy.y.y.2.
a v / 0 1 1 1 1 1 . . .
VV,/) — CNCNCNCNCNCNCNCN
/Ly - " gsssssss * 05 - k « sxsbbbbb .¾ ^-cNm^mvonao
S
22 o 73435 ΚΩ m § a s si si si §ί ° - «a =§
s 2 . S . S? ST S? S3 S 5 JS SS
^ SS SS S 7 SS SS SS £g - ο·§ o§
— ^n7 27 ------ 37 SS S SS SS
> - «es «es eS no «es es ees ^
0 s ss ss s® Sie SS ss ss 22 ss IS
05 * o ^ o O *o O * o -A „ Λ ^ —Γ *"* ^ ** ** * r- * M n ° om^o in m o ma u-i § mo rTlO « ^ *o *oo voin ΟΓΜΟ omo o m SS o S S 2 S 7 S S ^ —° 1/1 ^ ^ ^.(N CM—n in — n m γμ S S S 7 S 2 7- 7a 00 « *n — I - * i -%i r-»)lj7. — %2^2ί - —’“OCMCM—n
% o » o o »m o «.(m ki—. ,— _ — j* ' — *· — « — » I
— o m r· cq o o o oo ηλ. am Sl2 2 wU1 ' ° ~ o o ino vovon io > n \o r» m5 ιβνο SS S 2 S 2 — 00 ocmo __ --- ^-n r-- Sh S- S® 7- £7 --- 1 " ~ —«— Φ1
2 g °<N °tN °(N °(N °fM- °(N °(N °(N O O O
S Tl ^ -H 4J *J *i *J «N fM n| ΦΟ ^ M UCilCJM^l rii343 1—4 *—4 **· X *** «* »n m 7* '>v«* 1¾ 2 2 2 22222 §35 „ S -u ca M cg cacuMMM & £ £ φ So*· - - r** SS-S 7 — £ “> •n CO 4J ^__ f"· r* va H . 7j Ή O o 7 ~ 0 S S 3 ä ^ 3 =. n 1 r> 0 * ~ « =1, o 2 - « Aä 15 i II 1 5 s·- 1.: χ ----* ; ϊΐ ; uo > ^ ö” rf =" " =T =” =T =Γ n
~~ ~~ S H, “« H, Β„=Γ =T
S g-* g4 =T* =1 =Γ =°* ^ Γ~ n u\ /u __72a 22222 22 = aT* =Γ X™ sf1 -Γ4 ^ ^ JN CN n
® UCJ <-> uuucju uuS
® 35 = =? 3:ss~ = x~- “ = = » = = = = = = = = •3 σιο — (Nm-Tinvn ^ ^ 3 23 734 35 %
Ό I » »O » * · I « I
U·» o O O 04 O r— m n O CO O
Γ' θ' O 04 04 VO O O' com»- o m 04 04 vo vo en o- m vo n o* *“ I 04 r— v— * r- 04 r— o» ' o * »o «o «o »o *o * »o ·.
vo o oi o o co o f- o vo o o o vo no co (T»m r- co o- o (M 04 vo äo m 04 vo O' o^vo σ> ^ 04 o« m 04 vo ro vo co »r 04 vo n o von vo *“ »“I T- * r- | *— I T- l f— r~ | r— *7 fcO Ό ' o »o *o ·*ο »O * O -o i oo 04 o m o no 04 o v o v o co o co o voo
H 04 O' r— VO 00 04 n O' O' 04 n r- Γ" n r- vo f- 04 tn VO
u v »- vo n 04 04 m 04 m n v 04 mnvonvon mn
*“ * »-11—» f— I ' r* ' r· ' f— | r- «. r— I
® **o o »O 'O o »o »o -o o »o »o *0 *0 n mo4m r-m 004m r*· m mo oo m m nm voo v o 00 co vo m co «n co o m· on oo· nvom on 004 o 004 o4**n 04 n o *“ n mo» m 04 04 r· n m o» mn 0404 mn r-'| ' I n » I »-*1 r— | «-·.«- | _ , »m o »o »m o «cm «o «oo o «o «o «o *0 moo »—m m m o o cv ov m o «— o o o o m »»o 00 vovon voo* vo vo 04 vo vo mn m vo 04 mv o o m 04 vo o o*»—n o· 04 o*T-m θ' r- r* 04 o- 1— n 0*04 o· 04 0*04 0*04 1 ' — >1 5 X G O 00 o o o 000000 •2 -H 04 04 04 04 04 04 n 04 n 04 9n n $ # -U U ^ -U 4J 4J u jj u n n <—I Ή ^ ^ Ο* "Ό* \ **^. \ *ν^ Q) r-Η »*· S! 33 33 JC 33 S3 33 ·** ·-··»*«*· "3^9 99 ο ο ο ο δ δ ο δ ο
^ 5-Μμ ίί ^ ^ ·*-* ->J +J4J4J4-44J4J
IB w W- ω Mcuca WMcutacacii I ~s------- •n c ® vno ro ao o m o* vo —· ro <jp vo_ vo o· o* vo vo o* o* vo ao h co ~ " ------- - H - n u 0 Us
X X
-5 04 x . · n o 3 . r* ~4 *j U n4 n -+ ra rj U n(JW η χ χ cj U <-»
H U X U X 04 tj · O X X U
v — * = · O X 0) 04 04 04 X
g pg 9UÖ fdAofP
X X n n u U
X X n n >* U U -» -* \ / af* S* m m x or JP οι η η η η χ x /s
X U U XXX XXX 04 04 r M
9 T T_u y y_you a u -Γ* JT* JT* __04 __04 _04 04 04 04 04 04 ® w uu u ϋ u u 6 5 Suu
® = XX XXX XXXXXX
K = XX XXX SSXXXK
§ 9 »—o» n *r m vo r* ao σ> m r— uj ^ 0404 010404 04 04 04 04 n m 24 73435
w O
43 tr» > O ΙΟ £ ' O *O »O * „ Λ 1 · Ή J3 §S - S «S S o u g r. ^ ^ ό cn Si s 7 *0*0 *0*0* "1 ' . ^ ^ *.rHO o VO o *r o in o oo o m m £ * 'Ό m 1* * io o σ\ m r* r* o m σ\ (N ru S °25 ® ^ ®-Q o m «n -nm n k n m n m S « ® o ιο * ® o ® i ™ 7 - i -7 m * £ * £ £ ^ ^ S ιοοοιο o in m n o mS 5 7 ' ° om * m r* U m m ® m r* r* S S 2 i£S ^^12'rrHIOfn^ mm *r (N UN Sn λ 7 ^ ό o o <n ιοα.Γ** * CC ' £ * Ξ 7. S7 27 2 £7 ^ z * ™ * 0 ^ ^ mu H *0 *00 *0 *0 *0 *Q -J“ 7 1-1 Λ '00 43 10Λ §2 SSS SS Sm SS SS S °'° s *§ Jo s.s =:*2 =:·=;* =ΐ ^ :-i s~ s? §? SS g=§ SSgggs §5- 51 gg §| il il fr ±! o O o o o ΐ c (N (N (N (N (M a _
Έ -5 -*J AJ jj ,7 O O
I 5 W « CO. « M
o tu γη 29 o o γμ o = — ^ fl!r“« ä ä S ä 2 2 2 2 1
£ —___________ M C4 U U Q
H ·§ 7, <7 O (N CN fN
H § <#> ^ -° r*mr* (n r' m r* ® _* O $ ^ ® r** m 10 rH — eS rt . i—+ lm g *[ · = N S 3 " o 3 ^QQ Θογ^,.φφρφφ ~ΐ I I Ϊ „ ^ % % E- 5 £ O 7 M --1 ~ -2° <N (N (% fN 7^ __1 « « « 5 9_§ S 5 5 g fM JN JM -7 jm f\| « u G G =T G G =T =* =7 =Γ -Γ*
JJ u u G G G
cc SS s s s — s s s s s Q£ s ·*· M _ * Ή (H rH 4) Ä = - S S = = u UU02
I I I I I
— ' ® P* ® f~- P*
§ 7 7 Γ* 00 ®Or-(N
55 mm rnm .-n m m m *r *r *r
W
25 7 3 4 3 5 „ 3 s 3_ s_ s ;; s - s k 3 s
o ta o m (Λ to f-· ta ta ta ta aT to o*" p-T
^ r-l <—I ,_ 15 2? £ ^ ® ® ΙΛ TT ® (N r-4 un 03 f>4 >ί ό n m o n n co οι °o ό -cintN·^ ~ ~ ^ ^ _ j-, z en ov 00 co r« co r- o r~ 00 00 r~- r- o f" *- r- T- r- T- r- T— CN ι-l <-l Ή H H (N r
*H
^ 2 51 2Γ ® ^ ^ 01 en σι o o ·*. m ,* 5 £ σι^ en co o »- en o vo m o m m m m a <-> Ό vo vo vo r* vo o r- r- n* r* ^ vo en m m S S iU S 1C O CN Ή ^ Λ n vf n °l °1 ^ °l o ^ m m n m en o m 0
y 15 ,5 1£ 5 2ΐ ^ t^oTme r-Γ o" CN ,-T
op m n «r m m vo vo m m m « « S m ^ 2 2 21 *5 0 ^ 04 VO ο, v» o m o _ σν co m vo o 03 äo n r» Ό o m ^ u ^ oi ui m oi [s a o a en en ao o r~ 1™* 1-4 (» 22 ,T ® ^ ® ^ ^ n eo 'J* en o ^ σι v Λ ^ *— t^· en co m a n n λ π -
X co <n co σν r~ 03 r~ o γ* σ> as r- r2" o r-T
4-) ’ ·— r— r— 1— T— T— C\|^+^|-+ <-4 ,_ 04 ,— 4-1 Q) "in' O (N vo r— va en (N o r~ ni r» n m σ» m $ 3. . ° 03, '“, ^ nr °r Ό en n· σι ^ m £ ^ 00 ® r- vo. vo r- vo e" n n ^ ^ uf ^ H4
H
H
o m S 2 17 2 S ^ (N V Ο Φ m ^ (M- ,_ M °V °1, ^7- a^_ σ^. ^ M UI UI n >—1 rn co o ”3 U o ό o en r~ »—· cn γ*- as en o 04 f-T cm 7^ 3 _^ n en ·η* n n o vo n n m o o S n en ^ jj _ m m en en 0o o ° r- e- a σ£ fl JN ^ a im 2Γ " « 1 I - - I I - — 1 2 ie ® ni T·* r“ o o r-ι cvi ^ •h ei οι σι 01 oi ui ai 0 n· oi 01 a n ΙΛ — _7 * * · ^ — ·- ,...-.-- r- ^ ^ _ n °Λ, σ <33 (N en m Γ4 r- en Π7 I'' I— νθρ*.^*ί-ν laf f^vnvovoovmo m o or- o £l «a· 2 υαυαυουαυυυυυυυΓΓυ^Ν oooooooooooooooooo 2° 2° 21 2° 20 /1 9-1° ni0 ^ ^ 10 ® 1° 1° ^ en 2n _ z__ ζλζζζζζζχζζζζζ;?··^ £ 1* ® f* O e ffl m UI Vf o M N o o n £ X sf* IN — ^xT4 aT* -T* _T* »r* n» CN m m m esi nu fi — ^ -.XXXXXSX2X = = — — — 3 ®n«cop'<nnr-oovoo>n-o>»-^-oin'% * 00 cT cT iT o" a04 cjP4 cT cT a” o"* u~oN uNa4 a” u~ v-cornrnr' envor. mn. nir, r \ i‘'ll||l|lll|||l|, rr *— conoovoniNncnnovocoacN*— men • nti—runir— r4n4r4tNC4CN(N'-l«— r-4«— (Mr-U4 m
4J
H
-¾ g -n4r3rrunvor-co^°7:^^^^^^® a 2« 73435
3 5Λ R.«IS5SSSSS SSRSJS
° * ^οονηοσνο^αααο rT οΓ οΓ βΓ o'" βΓ ' ' r"™ — , s. ϊ ε s s_ s. s. s s s. s κ s 5 s s κ s s
5 - =:s sss:;3;i;; ϊ 2 3 S s S
! x a SA a ;s s. a-= 2 .3 ;sssss £<* Or.c-Ovou-.vnvovovovovo'"^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 0 3- a a. ·5Λ s, S S n 3 s ; g s s s 5 s _l_s s s s a a s a a s a' a'a" f si g~s ;
3 5.° V.*V.5«!SS iSSSSS
“ ^ 01 222::“»:»” r-r «r« «“o" =c x ^;;s:si;;;ss s;ss;s 1 - sss.sss-rsk::» s s 5 saa •S S^StSiTSSSSESgS o „ o. « o <0
= S.g_S_ SSSSSSSSi; 3 3 5 3 3 S
o s S S s S s s a a a s a g" S s s a" g' ~ ; | I S· "“' S- . S-S- . °- , ° °. °, “V=A "1° o o o u, ie £ K ^ o o o - - _ _ Q"; 'x r _r - ·" • ^ v cnrTco-vaoOT^mi^i — ~ ~ — — — _ tn—. — _ _ ►._ ^ ^ [_ a o m m m aj m a 3^ s«" “”s;s2ss':; » f 4 4» ^ “· >-* Ή i—*-t U U r-1 —t Ο ι-Γ* Ι-Γ4 Ή Ή
o 3 3 3 8 K
g VaV^VaV^al^a <««* 2 X S S K E = E = »r™ -T* — —04 -T* rn <n cn <N r- »- k Ξ 2 2 S 2 Ϊ 5 «* « “f “« * =® =o> =m =» ---a-J O o u u o U U~ Q~ Q- Q-U^ 3s U~ Q~ U~ <J~ Q~
*>· m o VO
VoSrr^oO
l i | | I o i- m o to io n rn (N r* m m ^ 5 5 5 3 3 3 £ 3 g g S s S 5 g 3 3 3 3
Q. <Nrir">r-»-cv| CN fN rH ΓΝ CN CN
CO
6 ^Or-r\jmTrLT)^Dr^coa>r-5 — _ w 27 734 35 I—( ο σ' o o . 04 vT r-1 σ' o i; o>* o. o·» O' m ^ f-i ,-ι ,-4 .-4 ^ o> 03 cn co 03 04 04 f-4 o- oo
m ^ ^ ·* Ψ- «U
2 o» p*. γν o- m
^ rH rH ^ rH rH
£> $ ο ο <r <r σ>
> 3« r-1 F-t O CO CO
fi ** va vo m 'js <r co vO o in
Γ"* m CN U3 O
2 m m cn <r <r m m m m m co aa i—( σ' o 04 r* .-+ co σ' ., ·· · *- — — y γν o- r- m <*· f-4 f-4 f-4 _| f-4 ο- ο- ο Γ·· m Ο ο σ' Ό o».
—F F* F* _. 3 ~ o» r>» vO ^ -* Φ 1c w <r ft en m m H * ^ ^ in γΓ”
H
H
Q <-* r-» co m m 2 Ό Ό I—f m o .h u m m 04 <r <r σ m m m m m £------ <n
ιΗ O O O
Q 04 «. « £ a__-4 F-4 • >τ *“4 03 CO —- *>·.«·*. «·.
•HO O O
&«£-" ^ Z5 £
* π . fJ 03 >T
04 04 04 04 04 ~+ F-l _4 ,-4 _|
Cj CJ u o u ο ο ο α o m m m m m g 2m 2n 2m Ζσ> 1 =f af* sT χ~ *~ ί< σ' σ',® oo o f-4 i—4 f\i - u o cj u cj o m o o» r-4 σ' r ) O' 04 OO O 04
0 · I I I I
OO m r-4 O O' 00 O' co o oi q, f-4 fH 04 04 04 in Ή 5 00 σ' o (-4 04 B 03 03 vj <T ^- 28 734 35
Esimerkki 43: l-piperidiinimetyyli-4-n-propyyli/l, 2,4^-triatsolo^4,3-a7kinatsolin-5(4 H)-onin hydrokloridin monohydraatti Suspendoidaan 5 g 4-allyyli-l-piperidiinimetyy-5 li^ll, 2,4?triatsolo^4,3-a7kinatsolin-5 (4H)-onia (vai- 3 mistettu esimerkissä 33) 300 cm :iin kloroformi-eta-noliseosta (1-1) ja lisätään 500 mg 5 % palladiumilla päällystettyä hiiltä. Syntynyttä seosta pidetään puolitoista tuntia vedyn alla, kunnes on saavutettu teoreet-10 tinen vetymäärän absorptio. Seos suodatetaan, liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 4,3 g haluttua raakayhdis-tettä. Tämä yhdiste muunnetaan hydrokloridin monohydraa-tiksi niin kuin on kuvattu esimerkissä 1. Saadulla yhdisteellä on sama sulamispiste kuin esimerkissä 1 saa-15 dulla yhdisteellä.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 1,2,4-triatsolo/f4,3-a7kinatsolin-5 (4H) -on ien valmistamisek-5 si, joiden kaava on (I) R--- I Il Y 0 15 jossa R on vety- tai halogeeniatomi tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, Y on 1 - 6 hiiliatomia sisältävä, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, 2-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyliryh-
20 CH^ • J mä, B on ryhmä -CH- tai -(CI^)n~alkyleeni, jossa n on koko- ^*1 naisluku 1, 2 tai 3, ja X on ryhmä -N\ , jossa R, ja R~, ^2 25 jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-6 hiiliatomia sisältävää, suoraketjuista tai haarautunutta al-kyyliryhmää, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää tai piperidinoalkyyliryhmää tai R^ ja R£ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet pyrro-30 lidinyyli-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-heksahydroatsepino-, 3-atsabisyklo/3,2,2_7nonano-, 2,6-dimetyylipiperidino-, 3,5-dimetyylipiperidino-, morfolino- tai tiomorfolinoryhmän tai piperatsin-l-yyliryhmän, joka voi olla substituoitu 1-3 hiiliatomia sisältävällä alkyyliryhmällä, fenyyliryhmällä, 35 bentsyyliryhmällä tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka al-koksiosassa on 2 - 5 hiiliatomia tai X on ryhmä 30 7 3 4 3 5 nh9 s 2 -s\ e C1 θ nh2 5 tai ryhmä H ® .N'-, -S-C Cl Θ , XN ^
10 H ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) H 15 - /H2 R-U I I (II) o 20 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan asyylihalogenidin halogenoidun yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
25 Hal-B-CO-Hal1 (III) jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai ja Hal^ tarkoittavat kloori- tai bromiatomia, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (II ) d 30 H NH-CO-B-Hal | / N 35 r~L X 1 (lla> O 31 73435 jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (II ) syklisoidaan eristämättä tai ensin a eristetään ja sitten syklisoidaan, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) 5 Hai / )=·, Νγ» <iv>
10 R___il || j o Y 15 jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen yhdiste (IV) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (V) H-X (V) 20 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happo-additiosuolaksi.
2. Yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteena valmistettaessa patenttivaatimuksen 1 mukaisella mene-25 telmällä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja joiden kaava on (IV) .Hai \ Yrr N 30 / ' (IV) " \ S Y jossa R, Y, B ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. 35 32 , 7 ^ 4 λ S Patentkrav ' ^ n ° u
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8128875 | 1981-09-24 | ||
| GB8128875 | 1981-09-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI823278A0 FI823278A0 (fi) | 1982-09-23 |
| FI823278L FI823278L (fi) | 1983-03-25 |
| FI73435B true FI73435B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73435C FI73435C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10524710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI823278A FI73435C (fi) | 1981-09-24 | 1982-09-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 1,2,4-triazolo/4,3-a/kinazolin-5(4h)-oner och deras salter. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472400A (fi) |
| EP (1) | EP0076199B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5865292A (fi) |
| AT (1) | ATE24509T1 (fi) |
| AU (1) | AU554959B2 (fi) |
| CA (1) | CA1193597A (fi) |
| DE (1) | DE3274860D1 (fi) |
| DK (1) | DK160308C (fi) |
| ES (1) | ES8400440A1 (fi) |
| FI (1) | FI73435C (fi) |
| GB (1) | GB2108495B (fi) |
| GR (1) | GR78044B (fi) |
| HU (1) | HU186975B (fi) |
| IE (1) | IE53858B1 (fi) |
| IL (1) | IL66835A (fi) |
| MA (1) | MA19604A1 (fi) |
| PT (1) | PT75602B (fi) |
| ZA (1) | ZA826891B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA2189776A1 (en) * | 1994-05-24 | 1995-11-30 | Bernd Buttelmann | Tricyclic dicarbonyl derivatives |
| US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
| US6897213B1 (en) | 1995-11-21 | 2005-05-24 | Warner-Lambert Company | Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands |
| WO2000034278A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Toray Industries, Inc. | Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif |
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| PA8539501A1 (es) | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Compuestos triazolo como inhibidores de mmp |
| EP1285922A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-26 | Warner-Lambert Company | 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| FR2832711B1 (fr) | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
| CN1891704A (zh) * | 2005-07-08 | 2007-01-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类二肽酶四抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN115197225B (zh) * | 2021-09-03 | 2023-04-11 | 贵州大学 | 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50116498A (fi) * | 1974-02-27 | 1975-09-11 | ||
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
| SE444319B (sv) * | 1977-11-18 | 1986-04-07 | Roussel Uclaf | Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
| SE439308B (sv) * | 1978-08-02 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav |
| DD139715A1 (de) * | 1978-09-29 | 1980-01-16 | Karl Kottke | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolonen-(5) |
| SE441449B (sv) * | 1979-02-09 | 1985-10-07 | Roussel Uclaf | Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat |
| FR2448541A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| ZA81708B (en) * | 1980-02-14 | 1982-06-30 | Roussel Uclaf | Triazoloquinazolinone derivatives |
-
1982
- 1982-09-17 IL IL66835A patent/IL66835A/xx unknown
- 1982-09-20 AT AT82401697T patent/ATE24509T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-20 ZA ZA826891A patent/ZA826891B/xx unknown
- 1982-09-20 DE DE8282401697T patent/DE3274860D1/de not_active Expired
- 1982-09-20 EP EP82401697A patent/EP0076199B1/fr not_active Expired
- 1982-09-21 US US06/420,798 patent/US4472400A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-22 GR GR69335A patent/GR78044B/el unknown
- 1982-09-22 AU AU88623/82A patent/AU554959B2/en not_active Ceased
- 1982-09-22 DK DK420682A patent/DK160308C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 CA CA000412016A patent/CA1193597A/fr not_active Expired
- 1982-09-23 GB GB08227126A patent/GB2108495B/en not_active Expired
- 1982-09-23 MA MA19816A patent/MA19604A1/fr unknown
- 1982-09-23 FI FI823278A patent/FI73435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 IE IE2310/82A patent/IE53858B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 ES ES515904A patent/ES8400440A1/es not_active Expired
- 1982-09-23 PT PT75602A patent/PT75602B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 JP JP57165197A patent/JPS5865292A/ja active Granted
- 1982-09-24 HU HU823090A patent/HU186975B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA826891B (en) | 1983-10-26 |
| FI73435C (fi) | 1987-10-09 |
| IE53858B1 (en) | 1989-03-29 |
| DK160308C (da) | 1991-07-29 |
| IL66835A (en) | 1988-05-31 |
| MA19604A1 (fr) | 1983-04-01 |
| PT75602A (fr) | 1982-10-01 |
| DK420682A (da) | 1983-03-25 |
| EP0076199B1 (fr) | 1986-12-30 |
| GB2108495A (en) | 1983-05-18 |
| EP0076199A2 (fr) | 1983-04-06 |
| PT75602B (fr) | 1985-12-09 |
| FI823278L (fi) | 1983-03-25 |
| DK160308B (da) | 1991-02-25 |
| IE822310L (en) | 1983-03-24 |
| ATE24509T1 (de) | 1987-01-15 |
| ES515904A0 (es) | 1983-10-16 |
| HU186975B (en) | 1985-10-28 |
| AU8862382A (en) | 1983-03-31 |
| JPS5865292A (ja) | 1983-04-18 |
| JPH0322389B2 (fi) | 1991-03-26 |
| CA1193597A (fr) | 1985-09-17 |
| GR78044B (fi) | 1984-09-26 |
| EP0076199A3 (en) | 1984-03-21 |
| IL66835A0 (en) | 1982-12-31 |
| US4472400A (en) | 1984-09-18 |
| GB2108495B (en) | 1985-07-24 |
| DE3274860D1 (en) | 1987-02-05 |
| FI823278A0 (fi) | 1982-09-23 |
| ES8400440A1 (es) | 1983-10-16 |
| AU554959B2 (en) | 1986-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73683C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazo/1,5-a/benso- och -tieno/1,4/diazepin och imidazopyrrolobenso- och tieno/1,4/diazepinkarboxylsyrederivat och mellanprodukter anvaendbara i deras framstaellning. | |
| AU757510B2 (en) | Pyrrolobenzodiazepines | |
| FI73435B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 1,2,4-triazolo/4,3-a/kinazolin-5(4h)-oner och deras salter. | |
| FI70898C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla dibensoimidazo-azepiner -oxazepiner och -tiazepiner | |
| PT98011B (pt) | Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos | |
| PT93823B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CZ280597A3 (cs) | 6-substituované pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4ony a kompozice je obsahující, a jejich použití | |
| SK280822B6 (sk) | Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie | |
| ES2869129T3 (es) | Agonistas de piperidinona del receptor 2 de péptidos formilados | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| RU2727194C2 (ru) | Гетероциклические соединения для лечения заболевания | |
| KR20210068597A (ko) | Cdk9 활성을 조절하기 위한 화합물, 조성물 및 방법 | |
| Suzuki et al. | Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I | |
| CS203083B2 (en) | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines | |
| FI63582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| CA2247901A1 (en) | Proton pump inhibitor | |
| KR950010073B1 (ko) | 치환된 피리도[2,3-b][1,4]벤조디아제핀-6-온, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
| US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
| FI82454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| US7615632B2 (en) | Crystalline forms of temozolomide | |
| US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
| US3734912A (en) | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| DE2233682A1 (de) | 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| IL98428A (en) | Compounds 3-) 1,2, 4- Exadiazolyl (imidazo] A1,5 [quinazolinamine and quenoxalaminamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP3750885A1 (en) | Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |