HU186975B - Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives - Google Patents
Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186975B HU186975B HU823090A HU309082A HU186975B HU 186975 B HU186975 B HU 186975B HU 823090 A HU823090 A HU 823090A HU 309082 A HU309082 A HU 309082A HU 186975 B HU186975 B HU 186975B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbones
- acid addition
- triazolo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- -1 piperidino- Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ANFMEXDLIVZGBT-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)-4-propan-2-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one Chemical compound N12C3=CC=CC=C3C(=O)N(C(C)C)C2=NN=C1CN1CCCCC1 ANFMEXDLIVZGBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JCEURSRBYKVKTN-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-1-(piperidin-1-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one Chemical compound N12C3=CC=CC=C3C(=O)N(CCCC)C2=NN=C1CN1CCCCC1 JCEURSRBYKVKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUIGNCKRVKVLNZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1-(piperidin-1-ylmethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one Chemical compound N12C3=CC=CC=C3C(=O)N(CC)C2=NN=C1CN1CCCCC1 XUIGNCKRVKVLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 2
- FFDDIHIPHFAQIN-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)-4-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one Chemical compound N12C3=CC=CC=C3C(=O)N(CCC)C2=NN=C1CN1CCCCC1 FFDDIHIPHFAQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- OVIUHAIFLZSTOJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-propylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC)C(NN)=NC2=C1 OVIUHAIFLZSTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- FRXBBWYMYWKXTK-UHFFFAOYSA-N 1-(piperidin-1-ylmethyl)-4-propyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinazolin-5-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N12C3=CC=CC=C3C(=O)N(CCC)C2=NN=C1CN1CCCCC1 FRXBBWYMYWKXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWMUPZLVQLVKJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-propan-2-ylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(C)C)C(NN)=NC2=C1 DHWMUPZLVQLVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQJIGBDOOKYPC-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-hydrazinylquinazolin-4-one Chemical compound NNC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JQQJIGBDOOKYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPXBFBMUHDKTH-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-hydrazinylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC)C(NN)=NC2=C1 JUPXBFBMUHDKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNOQPRLOBSOQC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-hydrazinylquinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC)C(NN)=NC2=C1 ZKNOQPRLOBSOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUFPYJFLBNZMOA-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCC)C(=O)NC2=C1 CUFPYJFLBNZMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000156724 Antirhea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960005271 gallamine triethiodide Drugs 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072690 valium Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű triazolo-kinazolon-származékok és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése 1—6 szénatomos aikil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy 7—8 szénatomos fenilalkilcsoport,
B egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és
X jelentése (a) általános képletű vagy (b) vagy (c) képletű csoport, az (a) általános képletben . Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos aikil-, 3—8 szénatornos cikloalkil-, piperidino-alkil-csoport, vagy
Rx és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom mal 4—8 szénatomot tartalmazó, telített, egy vagy két gyűrűből álló heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy vagy két metilcsoporttal van helyettesítve, vagy adott esetben további oxigén- vagy kénatomot vagy adott esetben 1-—3 szénatomos aikil- vagy hidroxi-alkil-, fenil- vagy 7—8 szénatomos fenilalkil-, vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületekkel rokonszerkezetű, azonos triciklusos alapvázú vegyületeket a 4002755 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. A fenti ismert vegyületekben azonban a szubsztituensek jelentése a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekétől eltérő.
R és/vagy R’ halogénatom jelentése alatt fluor-, bróm-, vagy előnyösen klóratomot értünk. Az (I) általános képletben előforduló alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Eszerint az 1—6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, vagy hexilcsoportot jelent. Y, Rx és/vagy R2 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport jelentése alatt például ciklopropil-, ciklopentil vagy ciklohexilcsoportot értünk. Y 2—4 szénatomos aíkenilesoport jelentése például vinil- vagy allilcsoport lehet. A 7—8 szénatomos fenilalkilcsoport például benzil- vagy fenetilcsoport lehet.
Rx és/vagy R, piperidino-alkil-csoport jelentése például piperidino-etil-csoport lehet.
Ha Rj és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal 4—8 szénatomos, telített, egy vagy két gyűrűből álló heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben 1 vagy 2 metilcsoport tál van helyettesítve, vagy adott esetben további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmaz, és a nitrogénatom adott esetben 1—3 szénatomos aikil-, vagy hidroxi-alkil-osoporttal, fenil- vagy 7—8 szénatomos fenil-alkilesoporttal, vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal — például metoxikarbonil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal — van helyettesítve, a fenti csoport például pirrolidinil-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo[3,2,2] nonano-, 2,6-dimetil-piperidino-, 3,5-dimefcil-piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- vagy piperazin-l-il-csoportot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek ásványi vagy szerves savakkal — így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, fo.szforsavval, propionsavval, ecetsavval, hangyasavval, benzoesavval, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxálsavval vagy aszparaginsavval, alkánszulfonsavakkal, így metánszulfonsavval, vagy arilszulfonsavakkal, így benzolszulfonsavval — savaddíciós sókat képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik érdekes farmakológiai tulajdonságokkal — közelebbről antihisztamin és hörgőgöresoldó hatással — rendelkeznek. Magától értetődő, hogy gyógyászati célra a fenti savaddiciós sók közül a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddiciós sók jöhetnek számításba, míg az egyéb sókat az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik előállítása során hasznosíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, vagy metilcsoport, Y jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy ciklohexil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport, és B jelentése metilén- vagy etilén-csoport. Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom, Y jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, η-hexil-, ciklohexil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport, és X jelentése ciklohexil-amino-, piperidinoetil-amino-, pirrolidinil-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo[3,2,2]-nonano-, 2,6-dimetil-piperidino-, 3,5-dimetil-piperidino-, morfolino-, piperazin-l-il,- metil-piperazin-l-il-, hidrdroxi-etil-piperazin-l-il-, fenil-piperazin-l-il, vagy etoxi-karbonilpiperazin-l-il-csoport. A fenti vegyületek közül a legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében B jelentése metiléncsoport és X jelentése pirrolidinil-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo [3,2,2]nonano-, 2,6-dimetil-piperidino- vagy 3,5dimetil-piperidino-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek az alábbi vegyületek: 1-piperidinometil-4-etil-l,2,4-triazolo [4,3-ajkinazolin-5(4H)-on, l-piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo [4,3-a]- kinazolin-5(4H)-on, l-piperidinometil-4-izopropil-l,2,4-triazolo [4,3-a ]-kinazolin-5 (4H)-on, l-piperidinometil-4-(n-butil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on, l-[(2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino)-metil]-4-(n-butil)- 1,2,4-triazolo [4,3-a]kinazolin-5(4H)-on, l-piperidinometil-4-allil-l,2,4-triazolo [4,3-a ]kinazolin-5(4H)-on és a fenti vegyületek savaddiciós sói.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy az a) eljárás értelmében egy (II)) általános képletű vegyületet —a képletben R, R’ és Y jelentése az előzőek szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben B jelentése az előzőek szerinti és Halx és Hal jelentése bróm- vagy klóratom — reagáltatunk, a kapott (Ha)
-2általános képletű köztiterméket — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti — kívánt esetben elválasztjuk, majd gyűrűzárással (IV) általános képletű vegyületté — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti — alakítjuk, majd a (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel—-a képletben X jelentése az előzőek szerinti — kezeljük, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítj uk.
A (III) általános képletű vegyületben Hal és Halx jelentése előnyösen klóratom. A (II) képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel célszerűen szerves oldószer — például dimetil-formamid — és kívánt esetben egy bázikus tulajdonságú vegyület jelenlétében reagáltatj uk. A (Ila) általános képletű köztitermék gyűrűzárását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet valamely sav — például p-toluolszulfonsav — jelenlétében hevítjük.
A (IV) általános képletű vegyületet célszerűen szerves oldószer —- például toluol — és kívánt esetben bázikus tulajdonságú anyag jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel.
Azokat az (T) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y 2—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, célszerűen a b) eljárással állítjuk elő, úgy hogy a megfelelő, Y helyén 2—4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó vegyületet hidrogénezzük, például hidrogénnel, palládium katalizátor jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben előnyösen ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat — amennyiben nem ismertek — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű savat — a képletben R és R’ jelentése az előzőek szerint — vagy annak valamely észterszármazékát — például rövidszénláncú alkilészterét — egy (VII) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk, — a képletben Y jelentése a fenti — és a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — hidrazin-hidráttal reagáltatva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületek közül számos vegyület ismert. A C. A. 11671 r irodalmi helyen ismertették azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport. A C. A. 61 8307 g irodalmi helyen pedig megtalálhatók azok a (VIII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R és R’ j elentése hidrogénatom és Y allil- vagy fenil csoportot jelent. A többi (VIII) általános képletű vegyület pedig analóg eljárással előállítható.
A (II) általános képletű vegyületek közül is számos vegyület ismert. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket például, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése metilcsoport, a C. A. 85 5681 n irodalmi helyen ismertették. Azok a (II) általános képletű vegyületek is ismertek, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése allil vagy fenilcsoport.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek előállítása még nem ismert, és ahol Y 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (TX) általános képletű vegyületet — a képletben o
R és R’ jelentése a fenti — egy (X) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése a fenti — reagáltar.unk, a kapott (XI) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — sav jelenlétében melegítve ciklizáljuk, a kapott (XII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a fenti — foszforil-kloriddal reagáltatjuk, és a kapott (XIII) általános képletű vegyületet — a képletben R, R' és Y jelentése a fenti — hidrazin-hidráttal reagálta: va a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (XI) általános képletű vegyületek egy része ismert. Azokat a (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ hidrogénatomot jelent és Y jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport, a C. A. 56 14283 b irodalmi helyen ismertették. A (XII) általános képletű vegyületek közül is ismert néhány, például azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése n-propil- vagy n-butil-csoport, a C. A. 56 14283 b irodalmi helyen ismertették, míg azok a vegyületek, amelyek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése izopropil-esoport, a C. A. 70 4141 irodalmi helyen kerültek ismertetésre.
A (II) általános képletű köztitermékek előállítását a példákban ismertetjük.
Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyület ek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik jelentős gyógyhatással rendelkeznek. A vizsgált vegyületek jelentős antihisztamin és hörgőgörcsoldó hatást mutatnak. A vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként asztma, hörghurut és allergiás rendellenességek kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük.
A) Hisztaminnal kiváltott hörgő-összehúzódásra kifejtett hatás vizsgálata altatott tengerimalacon (KRG-teszt)
350—650 g súlyú hím Dunkin—Hartley tengerimalacokat uretánnal altatunk (25 vegyes%-os vizes oldatból 7 ml/kg dózist adunk i.p.). A preparálást Konsett és Rossler módszerével végezzük [Arch. exp. Path. Pharmacol. 71, 1195 (1940)]. Az állatokat 8 ml lökettérfogatú és 52 frekvenciájú lélegeztető szivattyúval lélegeztetjük, amellyel 980 Pa feltöltő nyomást biztosi) unk a tüdőben.
A vérnyomást a jobboldali nyaki verőérben mérjük kcnül segítségével, amely Statham-féle vérnyomásátalakítóval és Devices M2 kiíróval van összekötve.
A vizsgálandó vegyületeket a kanüllel ellátott baloldali nyaki vénába adjuk, és 0,1 ml 0,9 súly %-os nátrium-klorid-oldattal mossuk be. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül az agonistaként használt hisztamin beadása után adjuk az állatoknak.
A légzés változásait SE 905 transzduktor-konverterrel összekapcsolt differenciál átalakítóval mérjük, a transzduktor Devices M2 kiíróval van összekötve.
Az I. táblázatban megadjuk a vizsgált vegyületek hatásos dózisát (EDS0), amely a hisztaminnal kiváltott tiidő-légtérfogat-csökkenés 50%-os csökkentéséhez szükséges.
-3186975
Β) A légzési vitálkapacitás és ellenállás mérése (11MGtesz)
400—650 g súlyú hím Dunkin Hartley tengerimalacokat Hypnor (1 ml/kg i.m.) és Valium (5 mg/kg i.p.) kombinációjával altatunk. A légcsőbe kanült vezetünk. A jobboldali nyaki vénába vezetett kanülön át adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket és a baloldali nyaki verőérbe vezetett kaniil útján mérjük a vérnyomást.
Az állatokat 6—8 ml ki- és belégzési térfogattal lélegeztetjük, 980—1176 Pa feltöltő nyomás mellett. A légzés gyakoriságát percenként 40—50-re állítjuk. Az állatokat 4 mg/kg i.v. adott gallamin-trietjodiddal előkezelve bénít juk a légzőizmokat . A lélegeztetőkészülék belélegeztető ágában oxigéndúsítást alkalmazunk.
A légzési ellenállást kényszerrezgés segítségével mérjük [Clay, T. P. és Hughes, J. Μ. B.: J. Physiol. 308, 427 (1980)]. A szinuszos nyomáshullámokat állandó tüdőtérfogat melletti átfolyással osztjuk meg, az ellenállás-változások kimutatása céljából. A szinuszos hullámokat 6—7 Hz frekvenciát adó megafonnal keltjük, nyomásátalakítón, pneumotachográfon és differenciál nyomásátalakítón keresztül, hogy kimutassuk a hullámalak nyomásból és átfolyásból származó összetevőit. Az ellenállás azonnali meghatározását hasonló eszközzel végezzük, és Devices M4 kiírószerkezettel kirajzoltatjuk.
A vizsgált vegyületek és a hatás kiértékelése azonos a Konzett—Rossler módszernél leírtakkal. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Hatásos dózis a vizsgált vegyületek azon mennyisége, ami a hisztaminindukálta ellenállás-változást 50%-kal csökkenti.
I. táblázat (I) általános képietü vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata
| Példa | K R G-teszt EHso (mg/kg) | R M G-teszt ED60 (mg/kg) |
| 1. | 0,12 | |
| 2. | 0,50 | |
| 3. | 5,28 | |
| 4. | 2,0 | |
| 5. | 0,096 | 0,3 |
| 6. | 5,0 | |
| 7. | 0,33 | |
| 8. | 1,0 | |
| 10. | 1,97 | |
| 11. | 1,8 | |
| 12. | 1,3 | |
| 14. | 2,9 | |
| 19. | 0,185 | |
| 20. | 0,8 | |
| 21, | 0,11 | 0,15 |
| 22. | 0,84 | |
| 23. | >1 | 1,0 |
| 24. | 2,76 | 1,8 |
| 25. | 5,0 | 3,5 |
| 26. | 3,75 | 1,0 |
| 27. | 0,8 | |
| 29. | 0,35 | 0,5 |
30. 1,0
31. 0,58
33. 0,31
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverjük.
Az (I) általános képletű vegyületekből vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikból szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények készíthetők, amelyek kívánt esetben más hatóanyagot is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális alkalmazásra készülhetnek, a helyi alkalmazást is beleért ve. A hatóanyagból előnyösen tabletta, bevonatos tabletta-, zselatin kapszula-, granula-, aeroszol-, kúp- vagy oldat-formájú — például injekció — készítményt állítunk elő.
A hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagokkal — például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, növényi vagy állati eredetű zsírokkal, paraffinszármazókokkal, glikolokkal, különféle hajtóanyagokkal, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel — keverhetjük össze.
A készítményeket előnyösen dózisegység formában készítjük ki, ahol minden egység meghatározott menynyiségű hatóanyagot tartalmaz. A felnőttek számára készített célszerű dózisegység 2—2000 mg, előnyösen 2—1000 mg hatóanyagot tartalmaz. Az orális napi dózis a hatóanyagtól, a kezelt személytől és a panaszoktól függően, például 2—2000 mg lehet felnőttek esetén.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk részleteiben ismertetni.
/. kísérlet
A) 2-Hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállítása, amelyet az 1—18. példában (II) általános képletű kiindulási anyagként használunk [aa) eljárás] .4 lépés: Metil-N-[N’-(n-propil)-karbamoil]-antranilát 159 g (1,053 mól) metil-antranilát, 5 ml trietil-amin és 134 g (1,58 mól) n-propil-izocianát elegyét 700 ml 60—70 °C-os petrolóterben visszafolyató hűtő alatt 17 órán át forraljuk, míg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilikagél, diklór-metán) úgy találjuk, hogy nincs metil-antranilát az elegyben. Az elegyet lehűtjük és a kivált csapadékot szűrj ük, kevés hideg petroléterrel mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. 236 g anyagot kapunk, 95% hozammal, olvadáspontja 101,5—102,5 °C.
B lépés: 3-(n-propil)-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 232 g (0,983 mól) (N'-[N’-(propil)-karbamoil]-antra-48 nilát és 750 ml tömény hidrogén-klorid elegyét 1 liter etanolban 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel nem találunk kiindulási anyagot az elegyben (szilikagél, 5% metanolt tartalmazó diklór-metán). Az elegyet lehűtjük és a kikristályosodó terméket leszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 186 g terméket kapunk 93% hozammal, olvadáspontja 188—188,5 °C.
G lépés: 2-Klór-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on
181 g (0,887 mól) 3-(n-propil)-kinazolin-2,4-(lH, 3H)-diont 1200 ml foszforil-kloridban 2 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, míg vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklór-metán) kimutatható, hogy a kiindulási anyag fő tömege átalakult. A vékonyréteg-kroma-_ tográfiás meghatározást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyből kis mennyiséget jég—víz keverékre pipettázunk, megvárjuk, míg a foszforil-klorid 0 °C-on hidrolizál (15 perc), majd a hideg oldatot kloroformmal extraháljuk.
Kismennyiségű kiindulási diont valószínűleg észlelünk a kromatográfiás lemezen futtatáskor, ami az imino-klorid hidrolíziséből származik. A hidrolízis a reakcióelegy kromatográfiás célra történő feldolgozása során játszódik le.
A feleslegben lévő foszforil-klorid fő tömegét ezután vízsugár-szivattyú alkalmazása mellett elpárologtatjuk, a hőmérsékletet 50 °C alatt tartva, majd a maradók elegyet (400 ml) óvatosan, keverés közben 4 kg jég—víz-keverékbe öntjük. A hőmérsékletet 0 °C-on tartva 30 perc alatt elhidrolizáljuk a maradék foszforil-kloridot, majd az elegyet 0 °C-on kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
D lépés: 2-Hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on
A nyers imino-kloridot 800 ml etanol és 400 ml hidrazin-hidrát elegyében oldjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, míg vékonyrétegkromatográfiás kimutatás szerint (szilikagél, 2% metanolt tartalmazó diklór-metán) a reakcióelegy nem tartalmaz imino-kloridot. Az elegyhez 500 ml vizet adunk és lehűtjük, a hűtésre megindul a termék kristályosodása. A csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 158 g terméket kapunk halványsárga kristályok alakjában, az összhozam 82%. Olvadáspontja 125— 128 °C.
IR-spektrum (cm-1): 761, 1448, 1482, 1568, 1583, 1680, 3320.
B) 2-Hidrazino-3-ízopropil-kinazolin-4(3H)-on előállítása
A 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállításra használt eljárás szerint, de a megfelelő (X) általános képletű vegyületből kiindulva 57% hozammal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, olvadáspontja 123—124 °C.
IR-spektrum (cm-1): 775, 1315, 1370, 1480, 1585, 1680, 3320.
C) 3-(n-Butil)-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása
A 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-on előállítására használt eljárás szerint, de a megfelelő (X) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, 33% hozammal.
IR-spektrum (cm-1): 770, 1060, 1140, 1480, 1570, 1590, 1680, 3290.
2. kísérlet
A) 3-Benzil-2-bidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása, melyet a 32. példában a (TV) általános képletű vegyület kiindulási anyagaként használunk [ab) eljárás]
A lépés: 3-Benzil-2-tio-kinazolin-2,4(lH, 3H)-dion 22,5 g (0,165 mól) antranilsavat 300 ml vízmentes etanolban szuszpendálunk, és 25 g (0,168 mól) benzil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük, a csapadékot éterrel alaposan kimossuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 13,7 g termeket kapunk, a hozam 31%, olvadáspontja (kapillárisban) 253—254 °C.
B lépés: 3-Benzil-2-hidrazino-kinazolin-4-(3H)-on
13,3 g (0,05 mól) 3-benzil-2-tio-kinazolin-2,4(lH,3H)-d ont 160 ml etanolban szuszpendálunk, majd 10 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk, ezalatt az idő alatt a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, kevés alkohollal és éterrel mossuk, majd szárítjuk. 8,4 g terméket kapunk. Az anyalúgot továbbhevítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk, a terméket leszívatjuk és szárítjuk, így további 1,25 g terméket kapunk, összesen 9,65 g cím szerinti terméket kapunk, 71% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 156—158 °C.
IR-spektrum (cm-1): 1286, 1450, 1477, 1520—-1610,
1688, 2300—3700.
Bj 3-Etil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítása A 3-benzil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on előállítására használt eljárás szerint, de a megfelelő (VII) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti terméket.
1. példa l-Piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kiuazolin-5 (4H)-on—hidrogén-klorid—hidrát előállítása
A lépés: l-klórmetil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on
156 g (0,72 mól) 2-hidrazino-3-(n-propil)-kinazolin-4(3H)-ont 500 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd részletekben, jégfürdőben hűtve az elegyet, 90 g (0,80 mól) klór-acetil-kloridot adunk hozzá, amelynek befejeztével a reakcióelegyet forró vízfürdőn 3 órán keresztül melegítjük, míg a vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint (szilikagél, etil-acetát) nem találunk kiindulási anyagot az elegyben.
-510
186075
Az elegyet 1000 ml víz, 1000 ml etil-acetát és 500 ml diklór-metán elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 500 ml etil-acetáttal újra extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ezután kétszer 500 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 146 g terméket kapunk, 74% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 141—145 °C.
B lépés: l-piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo-[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-on—hidrogén-klorid—hidrát
111 g (0,40 mól) l-klórmetil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-ont 500 ml toluolban szuszpendálunk és 73,6 g (0,87 mól) piridint adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk,míga vékonyréteg-kromatográfiás kimutatás szerint (szilikagél, etil-acetát) nem találunk kiindulási anyagot a reakcióelegyben. Az elegyet 1000 ml víz és 1000 ml etil-acetát elegyébe öntjük és kirázzuk. A fázisok elválasztása után a vizes fázist kétszer 250 ml etil-acetáttal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos terméket éterrel eldörzsöljük, leszívatjuk, éterrel alaposan kimossuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 108,6 g szabad bázist kapunk első lépésben, majd további kristályosítás során még 4,5 g bázist kapunk. A hozam összesen 86,5%, olvadáspont (kapillárisban) 160—166 °C.
g szabad bázist 500 ml forró etanolban oldunk, hidrogén-klorid—éter elegyet, majd étert adunk hozzá. Az edény falát megkapargatva a só kristályosodik, leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 84,4 g terméket kapunk. További 20 g terméket kapunk az anyalúgból, majd a termékeket egyesítve, forró metanolból — melyhez étert adunk — átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük, éterrel alaposan kimossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket 70 °C-on vákuumban szárítjuk, a metanol-nyomok eltávolítása céljából, majd állás közben a száraz só vizet vesz fel a levegőből, ezáltal égy kristályvizes só képződik. 100,6 g cím szerinti terméket kapunk, 77,5% hozammal, olvadáspontja (kapillárisban) 210—216 °C.
2—42. példa
A lépés:
Az 1. példa A lépésében leírtak szerint eljárva, amegfelelő (TI) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (IV) általános képletű vegyületeket, a (IV) általános képletben Hal jelentése klóratom.
A II. táblázatban az aa) eljárás megjelölés azt jelenti, hogy a megfelelő (IV) általános kcpletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyületből állítjuk elő, az 1. kísérletben leírtak szerint, míg az ah) eljárás azt jelenti, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet a 2. kísérletben leírtak szerint állítjuk elő egy (VI) általános képletű vegyületből.
A 4-allil-l-(2-klór-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-ont — melyet a 35. példa ismertet- az alábbi módon is előállíthatjuk, az utóbbi eljárásra mint d) eljárásra utalunk a II. táblázatban.
A lépés: 3-Allil-2-[2-(3-klór-propionil)-hidrazino]-kinazolin-4(3H)-on
4,50 g (0,0208 mól) 3-allil-2-hidrazino-kinazolin-4(3H)-on és 5,75 g (0,0416 mól) vízmentes káliumkarbonát elegyéhez 100 ml kloroformban keverés közben szobahőmérsékleten 2,2 ml (2,91 g, 0,023 mól, 1,1 ekvivalens (3-klór-propionil-kloridot adunk. Szinte rögtön kiválik a csapadék, egy óra elteltével 50 ml vizet adunk a kevert elegyhez, a kálium-karbonát oldására. Az elegyet szűrjük. A terméket kétszer mossuk vízzel, majd kétszer éterrel, etanolból átkristályosítjuk és 80 °C-on foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 5,79 g terméket kapunk, 91% hozammal olvadáspontja 151—153 °C.
B lépés: 4-Allil-l-(2-klór-etil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]-kinazolin-5(4H)-on
5,30 g (0,0173 mól) 3-allil-2-[2-(3-klór-propionil)-hidrazino]-kinazolin-4(3H)-on és 10 mg p-toluolszulfonsav—hidrátot 300 ml etanolban 17 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, míg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nem találunk kiindulási anyagot a reakcióelegyben. Az oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó sárga olajat diklór-metánban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (Kieselgel 60, eluens: 1% metanolt tartalmazó diklór-metán), végül etanolból átkristályosítjuk.
2,625 g cím szerinti terméket kapunk, 53% hozammal, olvadáspontja 142,5—144 °C.
Az 1. példa B lépésében leírtak szerint eljárva, a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a III. táblázat 1—35. és 38—42. példáiban.
A ITT. táblázat 37. példa szerinti vegyületét az alábbiak szerint állítjuk elő:
1,5 g l-klórmetil-4-metil-l,2,4-triazolo-[4,3-a]kina:<olin-5(4H)-ont 0,7 g imidazolidin-tionnal 30 ml acetonban 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A termék a visszafolyatás során kikristályosodik, leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,95 g terméket kapunk, 92% kitermeléssel, olvadáspontja 245—250 °C (bomlással), etanol—dietiléter-elegyből átkristályosítva.
A 36. példa szerinti vegyületet a 37. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
Az 1—42. példák szerinti célvegyületek elemzési eredményeit a IV. táblázatban közöljük.
-612
II. táblázat (IV) általános képletű vegyületek (Hal jelentése klóratom) előállítása (II) általános képletű vegyületekből
| Példa | R | R’ | B | Y | El- járás | Hozam Oldószer | IR (cm-1) | |
| (%) | átkristályosításhoz | |||||||
| 1—18 | H | H | —CH2— | -(CH2)-CH3 | aa | 74 | etil-acetát | 756,1497,1569, |
| 19—20 | H | H | —ch2— | CH3CH(CH3) | aa | 65 | etil-aeetát | 1618,1686 765,1275,1460, |
| 21—22 | H | H | —ch2— | -(CH2)3-CH3 | ab | 67 | etil-acetát | 1500,1570,1610, 1623, 1695 760,1300,1500, |
| 23—28, | H | H | —ch2— | -ch3 | ab | 52 | etil-acetát—kloroform | 1570,1605,1620, 1695 760,1500,1567, |
| 36, 37 29—30 | H | Ξ | —CH — | -c2h5 | ab | 78 | etil-acetát | 1603,1621,1682 |
| 31 | H | H | —CH — | C6H5- | ab | 43 | etil-acetát—dietil-éter | 751,1298,1490, |
| 32 | H | H | —ch2— | c„h5—ch2— | ab | 79 | etil-acetát—dietil-éter | 1552,1691 |
| 33—34 | H | H | —CH — | ch2=ch—ch2— | ab | 78 | etil-acetát—dietil-éter | 765,1490,1565, |
| 35 | H | H | -(CH2)2- | ch2=ch—ch2— | ab | 53 | etanol | 1600,1615,1685 755,1498,1574, |
| 38 | 8-C1 | H | —CH — | -(CH2)3CH3 | vagy ab | d 70 | etil-acetát | 1615,1675 848,1292,1494, |
| 39 | 7-C1 | H | —CH — | —(CH2)3CH3 | aa | 69 | etil-acetát—dietil-éter | 1557,1591,1612, 1690 815,1487,1563, |
| 40 | 8-C1 | H | —ch2— | —(CH2)2CH3 | aa | 75 | etil-acetát—dietil-éter | 1605,1694 850,1495,1592, |
| 41 | 7-C1 | H | -ch2- | —(CH2)2CH3 | aa | 71 | etil-acetát | 1613,1690 810,1254,1490, |
| 42 | 7-CH3 | H | —ch2- | -(CH2)3CH3 | ab | 65 | etil-aeetát | 1559,1593,1605, 1685 809, 1503,1566, |
1686
III. táblázat (I) általános képletű vegyületek előállítása (IV) általános képletű vegyületekből (Hal jelentése klóratom)
| Példa R | R’ | B | Y | X | Ho- Oldószer zam átkristályosí(%) táshoz | IR (cm-1) | ||
| 1 | H | H | -CHS- | -(CH2)2-CH3 | (d) | 67 | metanol—dietiléter | 761, 1503, 1587, 1623, 1696, 2400—2700, 3300—3600 |
| 2 | H | H | —ch2— | —(CH2)2—ch3 | —NEt/HCl | 61 | etanol—dietil-éter | 759,1420,1578,1618, 1690, 2200—2600, 3300—3600 |
| 3 | H | H | —ch2— | —(CH2)2—ch3 | (e) | 46 | etanol—dietil-éter | 757,1499,1571,1692, 2300—2700,3200—3600 |
| 4 | H | H | -ch2— | -(CH2)-CH3 | (f) | 64 | etanol—dietil-éter | 758,1497, 1576,1685, 2300—2700, 3100—3600 |
| 5 | H | H | —CH — | —(CH2) —ch3 | (g) | 67 | etanol—dietiléter | 758,1498,1572,1700, 2400—2700,3200—3650 |
| 6 | H | H | —CH — | -(CH2)2-CH3 | (h) | 51 | etanol—dietil-éter | 755,1496,1566,1679, 2300—2600,3300—3600 |
| 7 | H | H | -CHa— | -(CH2)2-CH3 | (i) | 42 | etanol—dietil-éter | 756,1496,1572,1699, 2500—2800 |
| 8 | H | H | —ch2— | -(CH2)2-CH3 | (j) | 50 | etanol—dietil- | 757,1070,1512,1620, |
-éter 1663,1723, 2000—2700,
3300—3600
-714
III. táblázat folytatása
| Péld | a R | R’ | B | Y | X | Ho- Oldószer zam átkristályo(%) sításhoz | IR (cm-1) | |
| 9 | H | H | —CH,— | -(CH2)2CH3 | (k) | 20 | etanol—dietil-éter | 751,1462,1511,1576, 1680,2000—2500 |
| 10 | H | H | —CH2— | —(CH2)2CHs | NH-(n-pro- pil) · HCI | 74 | etanol—dietil-éter | 765, 1280, 1515, 1580, 1620,1670,1730, 2360—2840,3380—3560 |
| 11 | H | H | —CH2— | —(CH2)2CH3 | (1) | 79 | etanol—dietil-éter | 760,1505,1585,1625, 1665,1705,1730,2400— 2900, 3300—3600 |
| 12 | H | H | —CH2— | —(CH2)2CH3 | NH-(n-butil) HCI | 75 | etanol—dietil-éter | 760,1505,1580,1605, 1625,1702,2500—2850, 3320—3600 |
| 13 | H | H | —ch2— | —(CH2)CH3 | N(izopropü)2 · HCI | 45 | etanol—dietil-éter | 751,1505,1583,1600, 1615,1690,2400—2700, 3200—3650 |
| 14 | H | H | -ch2- | —(CH2)2CH3 | N(n-butil)2 · HCI | 61 | etanol—dietil-éter | 760,1505, 1575,1605, 1625,1690,2300—2500, 3300—3500 |
| 15 | H | H | —ch2— | -(CH2)2CH3 | N(izobutil), · HCI | etanol—dietil-éter | 756,1266,1503,1574, 1600,1615,1690,2360— 2800, 3300—3600 | |
| 16 | H | H | —ch2— | —(CH2)2CH3 | (m) | 79 | etanol—dietil-éter | 765, 1290,1590,1625, 1670, 1695, 1725,2500— 2800,3300—3550 |
| 17 | H | H | -ch2- | —(CH2)2CH3 | NMe2 · HCI | 76 | etanol—dietil-éter | 765,1370,1480,1515, 1575,1615,1665,1725 |
| 18 | H | H | —ch2- | —(CH2)2CH3 | (n) | 73 | etanol—dietil-éter | 760,1075,1515,1610, 1645,1700,2000—2500, 3300—3550 |
| 19 | H | H | —ch2— | CH3—CH(CH3)— | (d) | 65 | etanol—dietil-éter | 760,1285,1460,1500, 1570,1620,1650,1705, 2100—2700,3300—3550 |
| 20 | H | H | —ch2— | CH3CH(CH3)— | (g) | 71 | etanol—dietil-éter | 765,1295,1420,1495, 1575,1605,1620,1700, 2500—2700, 3300—3550 |
| 21 | H | H | —ch2— | —(CH2)3CHs | (P) | 72 | etanol—dietil-éter | 761,1281,1612,1712, 2200—2750, 3250—3600 |
| 22 | H | H | —ch2- | —(CH2)3CH3 | (g) | 60 | etanol—dietil-éter | 765,1080,1285,1580, 1620,1655,1720,2200— 2700, 3200—3550 |
| 23 | H | H | —ch2— | -ch3 | (d) | 64 | etanol—dietil-éter | 760,1507,1573,1608, 1622,1692,2350—2700, 3200—3600 |
| 24 | H | H | —CH2— | -oh3 | (u) | 73 | etanol—dietil-éter | 759,1505,1572,1621, 1701, 2350—2700, 3200— 3600 |
| 25 | H | H | —ch2— | -ch3 | (r) | 70 | etanol—dietil-éter | 760,1238,1434,1486, 1575,1618,1690,2100— 2500, 3200—3550 |
| 26 | H | H | —ch2— | -ch3 | NEt2 HCI | 63 | etanol—dietil-éter | 759,1503,1574,1620, 1683,2400—2750, 3300— 3600 |
| 27 | H | H | —ch2— | —ch3 | (e) | 68 | etanol—dietil-éter | 760,1506,1618,1676, 2350—2750, 3200—3600 |
| 28 | H | H | -ch2— | -ch3 | (o) | 70 | etanol—dietil-éter | 754,1294,1618,1673, 1718,2200—2700, 3200— |
3600
-816
III. táblázat folytatása
| Példa | R | R’ | B | Y | X | Ho- zam (%) | Oldószer átkristályosí- táshoz | IR (cm-1) | ||
| 29 | H | H | —ch2— | -c2h5 | (d) | 75 | etanol—dietil- | |||
| -éter | ||||||||||
| 30 | H | H | —ch — | -c205 | NEt2 | • 2HC1 | 67 | etanol—dietil- | ||
| -éter | ||||||||||
| 31 | H | H | -ch2- | ceH5- | (d) | 86 | etanol—dietil- | 760,1500,1556,1698, | ||
| -éter | 2400—2700, 3200—3600 | |||||||||
| 32 | H | H | —ch2— | CeH5—CH2 | (d) | 75 | etanol-dietil- | 760,1500,1556,1696, | ||
| -éter | 2350—2700, 3300—3500 | |||||||||
| 33 | H | H | —CH — | ch2=ch- | ch2— | (d) | 53 | etanol—dietil- | 757,1271,1490,1574, | |
| -éter | 1600,1615,1690,2360— | |||||||||
| 2700,2950, 3300—3620 | ||||||||||
| 34 | H | H | —CH — | ch2=ch— | ch2— | (g) | 79 | etanol—dietil- | 755,1495,1570,1595, | |
| -éter | 1615,1690,2500—2750, | |||||||||
| 3300—3600 | ||||||||||
| 35 | H | H | —(CHj)s- | - ch2=ch— | ch2 | (d) | 32 | etanol—dietil- | 755,1493,1593,1598, | |
| -éter | 1615,1704,2500—2750, | |||||||||
| 3200—3700 | ||||||||||
| 36 | H | H | —CH — | -ch3 | (b) | 72 | dietil-keton | 760,1502,1580,1625, | ||
| 1690,2600—3550 | ||||||||||
| 37 | H | H | -ch2- | -ch3 | (θ) | 92 | etanol—dietil- | 760,1500,1576,1596, | ||
| -éter | 1621,1697, 2600—3500 | |||||||||
| 38 | 8-C1 | H | -ch2- | —(CH2)3CH; | (d) | 77 | etanol | 1478,1592,1610,1687, | ||
| 2360—2660br, 3340— | ||||||||||
| 3600br | ||||||||||
| 39 | 7-C1 | H | -CH- | -(CH2)3CH | i | (d) | 83 | etanol-dietil- | 816,1240,1486,1560, | |
| -éter | 1608,1695, 2700— | |||||||||
| 2240br, 3660—3330br | ||||||||||
| 40 | 8-C1 | H | -CH2- | -(CH2)2CH | 3 | (d) | 77 | etanol | 1475,1590,1610,1683, | |
| 2360—2660br, 3300— | ||||||||||
| 3600br | ||||||||||
| 41 | 7-C1 | H | —ch2— | —(CH2)2CH | 3 | (d) | 58 | etanol—dietil- | 815,1484,1570,1598, | |
| -éter | 1610,1690, 2200— | |||||||||
| 2500 br, 3300—3600br | ||||||||||
| 42 | 7-CH3 | H | —CH,— | -(CH2)3CH | 1 | (d) | 61 | etanol—dietil- | 1418,1603,1654,1711, | |
| -éter | 2200—2750br, 3300— | |||||||||
| 3500br | ||||||||||
| IV. táblázat | ||||||||||
| (1) általános képletű | vegyületei elemzési eredményei | |||||||||
| Példa | Olvadáspont Tapasztalati képlet | Mól- | h2o | Elemzési eredmények | ||||||
| súly mól (kristály- | számított | talált | ||||||||
| vízzel) | c% | H% | N% Cl% | C% H% N% Cl% | ||||||
| 1 | 211- | -214 | c18h; | MN6OC1 | 379,9 | 1,0 | 56,91 | 6,90 | 18,43 9,93 | 56,90 6,90 18,62 9,63 |
| 2 | 178- | -182 | c17h. | ,4N5OC1 | 358,9 | 0,5 | 56,90 | 7,02 | 19,51 9,88 | 56,97 6,99 19,66 10,25 |
| 3 | 225- | -280 | c18h: | !6N6OC12 | 462,9 | 2,75 | 46.71 | 6,86 | 18,16 15,32 | 46,76 6,84 18,33 15,43 |
| 4 | 228- | -232 | c17h22n5oci | 365,9 | 1,0 | 55,81 | 6,61 | 19,14 9,69 | 55,29 6,66 18,97 9,64 | |
| 5 | 196- | -200 | c19h26n5oci | 393,9 | 1,0 | 57,93 | 7,16 | 17,78 9,00 | 57,92 7,17 17,89 8,98 | |
| 6 | 225- | -232 | C23H27NeOCl | 452,5 | 0,75 | 61,06 | 6,35 | 18,57 7,83 | 61,03 6,54 18,26 7,54 | |
| 7 | 212- | -216 | c21h; | 28n5oci | 401,9 | — | 62,75 | 7,02 | 17,42 8,82 | 62,71 7,01 17,38 8,92 |
| 8 | 215- | -220 | c20h; | !8n5oci | ||||||
| 9 | 228- | -230 | c2„h; | !8n5oci |
-918
| Példa Olvadáspont (°C) | Tapasztalati képlet | Mól- H2C súly mól (kristályvízzel | ||
| 10 | 225—228 | C18H22N5OC1 | 335,8 | |
| 11 | 210—215 | C19H28N6OC1 | 403,4 | 0,75 |
| 12 | 216—219 | C17H24N6OC1 | 367,9 | 1,0 |
| 13 | 158—163 | c19h28n,oci | 377,9 | |
| 14 | 150—154 | c21h32n5oci | ||
| 15 | 112—117 | c21h32n5oci | 406,0 | |
| 16 | 141—144 | c20h30n6oci2 | 477,4 | 2,0 |
| 17 | 203—206 | c15h20n5oci | 344,3 | 1,25 |
| 18 | 199—202 | c17h23n5o2ci2 | 400,3 | — |
| 19 | 151—154 | c18h24h5oci | 379,9 | 1,0 |
| 20 | 144—145,5 | C19H2eN5OCl | 389,4 | 0,75 |
| 21 | 156—156,5 | C19H28M5OCI | 339,4 | — |
| 22 | 122—126 | C20H29N5OC12 | 439,9 | 0,75 |
| 23 | 236—240 | CieH29N5OCl | 338,3 | 0,25 |
| 24 | 225—228 | C1BH18NSO2C1 . | 335,8 | — |
| 25 | 175—180 | C18H24N6O3C12 | 461,4 | 1,0 |
| 26 | 210—212 | c15h20n6oci | 321,8 | — |
| 27 | 290—292 | c18h22n6oci | 366,9 | 1,0 |
| 28 | 301—303 | C17H24Ne02Cl2 | 396,9 | 1,0 |
| 29 | 180—185 | C17H33N5OC12 | 402,3 | 1,0 |
| 30 | 158—160 | c16h23n5oci2 | 381,3 | 0,5 |
| 31 | 233—238 | c23h28n5oci | 441,0 | * |
| 32 | 223—236 | c24h30n5oci | 456,0 | * |
| 33 | 208—209 | c18h22n5oci | 377,9 | 1,0 |
| 34 | 172—174 | c19h24n5oci | 391,9 | 1,0 |
| 35 | 228—234 | c19h24n5oci | 391,9 | 1,0 |
| 36 | 227—230 | cI2h13n6soci | 324,8 | 1,0 |
| 37 | 245—250 | c14h15n8osci | 377,9 | 1,5 |
| 38 | 188—195 | c19h25n5oci2 | 410,4 | — |
| 39 | 193—200 | C19H25N-5OC12 | 410,4 | |
| 40 | 281—287 | c18h23n6oci2 | 414,1 | 1,0 |
| 41 | 200—201 | c48h25n5oci2 | 396,3 | |
| 42 | 227—229 | c2Oh29n5oci2 | 444,4 | 1,0 |
* 1 mól etanolt tartalmaz
Elemzési eredmények számított talált
| 0% | H% | N% | ci% | c% | H% | N% | 01% |
| 57,22 | 6,60 | 20,85 | 10,56 | 57,20 | 6,62 | 20,85 | 10,56 |
| 59,54 | 7,37 | 17,36 | 8,79 | 59,52 | 7,39 | 17,24 | 8,92 |
| 55,50 | 7,12 | 19,04 | 9,64 | 55,21 | 7,09 | 18,88 | 9,55 |
| 60,39 | 7,47 | 18,53 | 9,38 | 60,54 | 7,50 | 18,62 | 9,46 |
| 62,13 | 7,95 | 17,25 | 8,73 | 61,89 | 7,90 | 17,41 | 8,77 |
| 50,31 | 7,18 | 17,60 | 50,03 | 7,24 | 17,55 | ||
| 52,32 | 6,59 | 20,34 | 10,30 | 52,34 | 6,53 | 20,28 | 10,37 |
| 51,01 | 5,79 | 17,49 | 17,71 | 51,03 | 5,84 | 17,42 | 17,36 |
| 56,91 | 6,90 | 18,43 | 9,33 | 57,17 | 6,85 | 18,58 | 9,40 |
| 58,60 | 7,12 | 17,98 | 9,10 | 58,51 | 7,21 | 17,41 | 9,39 |
| 67,23 | 7,42 | 20,63 | 67,29 | 7,41 | 20,67 | ||
| 54,61 | 6,99 | 15,92 | 16,12 | 54,68 | 6,89 | 15,94 | 15,72 |
| 56,80 | 6,11 | 20,70 | 10,48 | 56,85 | 6,07 | 20,59 | 10,65 |
| 53,65 | 5,40 | 20,86 | 10,56 | 53,54 | 5,40 | 20,67 | 10,44 |
| 46,85 | 5,64 | 18,22 | 15,40 | 46,66 | 5,61 | 18,16 | 15,30 |
| 55,99 | 6,22 | 21,77 | 11,04 | 55,76 | 6,28 | 21,54 | 10,94 |
| 52,38 | 6,32 | 22,91 | 9,66 | 52,20 | 6,02 | 22,75 | 9,87 |
| 51,45 | 6,35 | 21,18 | 8,93 | 51,25 | 6,29 | 21,21 | 9,07 |
| 50,76 | 6,26 | 17,41 | 17,63 | 50,97 | 6,12 | 17,35 | 17,53 |
| 50,40 | 6,08 | 18,60 | 18,37 | 50,03 | 6,18 | 18,27 | 18,03 |
| 62,51 | 6,39 | 15,85 | 8,02 | 62,41 | 6,33 | 15,85 | 8,20 |
| 63,22 | 6,63 | 15,36 | 7,77 | 63,00 | 6,47 | 15,47 | 7,86 |
| 57,22 | 6,40 | 18,53 | 9,38 | 57,08 | 6,28 | 18,79 | 9,51 |
| 58,23 | 6,69 | 17,87 | 9,05 | 58,35 | 6,73 | 18,04 | 9,32 |
| 58,23 | 6,69 | 17,87 | 9,05 | 58,54 | 6,65 | 17,77 | 9,14 |
| 42,04 | 4,38 | 24,53 | 10,36 | 42,43 | 4,29 | 24,61 | 10,44 |
| 44,50 | 4,80 | 22,24 | 9,38 | 44,71 | 4,51 | 22,23 | 9,38 |
| 55,61 | 6,14 | 17,07 | 17,28 | 55,74 | 6,10 | 17,27 | 17,21 |
| 55,61 | 6,14 | 17,07 | 17,28 | 55,58 | 6,10 | 17,23 | 17,49 |
| 52,18 | 6,09 | 16,90 | 17,11 | 52,26 | 6,04 | 17,12 | 17,19 |
| 54,55 | 5,85 | 17,67 | 17,89 | 54,60 | 5,84 | 17,79 | 17,90 |
| 54,05 | 7,03 | 15,75 | 15,96 | 54,05 | 6,89 | 15,83 | 15,90 |
43. példa l-Piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on—hidiogén-klorid—hidrát 5,0 g szabad bázis formájában levő 4-allil-l-piperidino-metil-l,2,4-triazolo[4,3-a)-kinazolin-5(4H)-ont — melyet a 33. példában állítottunk elő — 300 ml kloroform-etanol 1 : 1 arányú elegyben szuszpendálunk és 500 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort adunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán keresztül hidrogénezzük, míg a számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódik. Az elegyet szűrjük és bepároljuk, 4,3 g színtelen szilárd anyag formájában kapjuk a n-propil-származékot, szabad bázisként. A szabad bázist az 1. példában leírt módon egy kristályvizet tartalmazó hidrogén-klorid-sóvá alakít10 juk. A kapott termék olvadáspontját, IR- és NMRspektrumát tekintve azonos az 1. példa szerinti termékkel.
példa
Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő:
példa szerinti hatóanyag 15 mg, segédanyagok q.s. 100 mg-ig (segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát)
B példa
Az alábbi összetételű aeroszolt állítjuk elő:
példa szerinti hatóanyag 2 mg, emulgeálószer 0,15 mg, hajtóanyag 50 mg
-1020
C példa
Szirup előállítása példa szerinti hatóanyag 0,3 g illatosító és édesítő anyagok q.s. 100 ml-re
Claims (9)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben:
R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport;
Y jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, fenil- vagy 7—8 szénatomos fenil-alkilcsoport;
B egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkilén-csoportot jelent, és
X jelentése (a) általános képletű vagy (b) vagy (c) képletű csoport, az (a) általános képletben: Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 3—8 szénatomos cikloalkil-, piperidino-alkil-csoport vagy Rj és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal 4—-8 szénatomot tartalmazó, telített, egy vagy két gyűrűből álló heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy vagy két metilcsoporttal van helyettesítve, vagy adott esetben további oxigén- vagy kénatomot vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkil- vagy hidroxi-alkil-, fenil- vagy 7—8 szénatomos fenil-, alkil-, vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmaz — és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’ és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben B jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal és Hah bróm- vagy klóratomot jelent —reagáltatunk, a kapott (IIa) általános képletű köztiterméket — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti — kívánt esetben elválasztjuk, majd ciklizáljuk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’, Y, B és Hal jelentése a fenti — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése a tárgyi kor szerinti — reagáltatjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése 2—4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y jelentése 2—4 szénatomos alkenilcsoport hidrogénezzük, és az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal j ellemez ve, hogy olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol —- a (ΙΠ) általános képletű vegyületben Hal és Hah jelentése klóratom, és — a (II) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, kívánt esetben bázikue vegyület jelenlétében, reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, — a (IIa) általános képletű vegyület gyűrűzárását melegítéssel végezzük, savas vegyület jelenlétében, — a (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószer és kívánt esetben bázikus vegyület jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyülettel.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal j ellem ez ve, hogy a hidrogénezést katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal végezzük.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom, vagy metil-csoport, Y jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy ciklohexil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében B jelentése metilén- vagy etiléncsoport — reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezv e, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom ée Y jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, η-hexil-, ciklohexil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport — olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében B jelentése metilén- vagy etilénesoport, majd reagensként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése eiklohexil-amino, piperidino-etil-amino-, pirrolidinil-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-bexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo-[3,2,2]nonano-, 2,6-dimetil-piperidino-, 3,5-dimetil-piperidino-, morfolino-, piperazin-l-il-, metil-piperazin-l-il- vagy hidroxi-etil-piperazin-l-il-csoport.
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j ellem ez v c, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R és R’ jelentése hidrogénatom és Y jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, tu'c-butil-, η-hexil-, ciklohexil-, allil-, fenil- vagy benzilcsoport olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében B jelentése metiléncsoport, majd reagensként olyan (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése pirrolidinil-, piperidino-, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino-, 3-aza-biciklo-[3,2,2]nonano-, 2,6-dimetilpiperidino- vagy 3,5-dimetil-piperidino-csoport.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja l-piperidinometil-4-etil-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddiciós sói; l-piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddiciós sói; l-piperidinometil-4-izopropil-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddiciós sói; l-piperidinometil-4-(n-butil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddiciós sói;
-1122 l-[(2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino)-metil)-4-(n-hutil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddíciós sói; vagy l-piperidinometil-4-allil-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-on és savaddíciós sói előállítására, azzal j ellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R’, Y, B és X jelentése az 1. igénypont szerinti — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal j ellemezve, hogy hatóanyagként l-piperidinometil-4-etil-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5{4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját; l-piperidinometil-4-(n-propil)-l,2,4-tirazolo[4,3-a]5 -kinazolin-5(4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját;
l-piperidinometil-4-izopropil-l,2,4-tirazolo[4,3-a]kinazolin-5 (4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját;
l-piperidinometil-4- (n-hutil)-1,2,4-triazolo [4,3-a ΙΟ -kinazolin-5(4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját;
l-[(2,3,4,5,6,7-hexahidro-azepino)-metil]-4-(n-butil)-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját;
5 l-piperidinometil-4-allil-l,2,4-triazolo[4,3-a]kinazolin-5(4H)-ont vagy valamely savaddíciós sóját használjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8128875 | 1981-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186975B true HU186975B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=10524710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU823090A HU186975B (en) | 1981-09-24 | 1982-09-24 | Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472400A (hu) |
| EP (1) | EP0076199B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5865292A (hu) |
| AT (1) | ATE24509T1 (hu) |
| AU (1) | AU554959B2 (hu) |
| CA (1) | CA1193597A (hu) |
| DE (1) | DE3274860D1 (hu) |
| DK (1) | DK160308C (hu) |
| ES (1) | ES515904A0 (hu) |
| FI (1) | FI73435C (hu) |
| GB (1) | GB2108495B (hu) |
| GR (1) | GR78044B (hu) |
| HU (1) | HU186975B (hu) |
| IE (1) | IE53858B1 (hu) |
| IL (1) | IL66835A (hu) |
| MA (1) | MA19604A1 (hu) |
| PT (1) | PT75602B (hu) |
| ZA (1) | ZA826891B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| BR9507672A (pt) * | 1994-05-24 | 1997-08-19 | Hoffmann La Roche | Derivados tricíclicos de dicarbonila |
| US5756502A (en) * | 1994-08-08 | 1998-05-26 | Warner-Lambert Company | Quinazolinone derivatives as cholyecystokinin (CCK) ligands |
| US6897213B1 (en) | 1995-11-21 | 2005-05-24 | Warner-Lambert Company | Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands |
| WO2000034278A1 (fr) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Toray Industries, Inc. | Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif |
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| PA8539501A1 (es) * | 2001-02-14 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Compuestos triazolo como inhibidores de mmp |
| EP1285922A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-26 | Warner-Lambert Company | 1-Alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| FR2832711B1 (fr) | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
| CN1891704A (zh) * | 2005-07-08 | 2007-01-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类二肽酶四抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN115197225B (zh) * | 2021-09-03 | 2023-04-11 | 贵州大学 | 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50116498A (hu) * | 1974-02-27 | 1975-09-11 | ||
| US4145419A (en) * | 1976-05-21 | 1979-03-20 | Roussel Uclaf | Novel imidazobenzoxazines |
| GB1596652A (en) * | 1977-01-20 | 1981-08-26 | Roussel Lab Ltd | Imidazo (1,2-a) quinoline-2-carboxylic acid and derivatives |
| GB1576077A (en) * | 1977-04-13 | 1980-10-01 | Roussel Lab Ltd | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives |
| SE444319B (sv) * | 1977-11-18 | 1986-04-07 | Roussel Uclaf | Nya imidazobensoxazinderivat, forfarande for framstellning derav och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa foreningar |
| SE439308B (sv) * | 1978-08-02 | 1985-06-10 | Roussel Uclaf | Imidazo(1,2-a)kinoxaliner och farmaceutiska kompositioner derav |
| DD139715A1 (de) * | 1978-09-29 | 1980-01-16 | Karl Kottke | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten 4-aryl-s-triazolo(4,3-a)chinazolonen-(5) |
| SE441449B (sv) * | 1979-02-09 | 1985-10-07 | Roussel Uclaf | Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat |
| FR2448541A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'oxoimidazoquinoxaline et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| ZA81708B (en) * | 1980-02-14 | 1982-06-30 | Roussel Uclaf | Triazoloquinazolinone derivatives |
-
1982
- 1982-09-17 IL IL66835A patent/IL66835A/xx unknown
- 1982-09-20 AT AT82401697T patent/ATE24509T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-09-20 ZA ZA826891A patent/ZA826891B/xx unknown
- 1982-09-20 EP EP82401697A patent/EP0076199B1/fr not_active Expired
- 1982-09-20 DE DE8282401697T patent/DE3274860D1/de not_active Expired
- 1982-09-21 US US06/420,798 patent/US4472400A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-22 DK DK420682A patent/DK160308C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-22 AU AU88623/82A patent/AU554959B2/en not_active Ceased
- 1982-09-22 GR GR69335A patent/GR78044B/el unknown
- 1982-09-23 PT PT75602A patent/PT75602B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 ES ES515904A patent/ES515904A0/es active Granted
- 1982-09-23 MA MA19816A patent/MA19604A1/fr unknown
- 1982-09-23 FI FI823278A patent/FI73435C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-09-23 GB GB08227126A patent/GB2108495B/en not_active Expired
- 1982-09-23 CA CA000412016A patent/CA1193597A/fr not_active Expired
- 1982-09-23 IE IE2310/82A patent/IE53858B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 HU HU823090A patent/HU186975B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-24 JP JP57165197A patent/JPS5865292A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8400440A1 (es) | 1983-10-16 |
| DK160308B (da) | 1991-02-25 |
| IE822310L (en) | 1983-03-24 |
| IL66835A (en) | 1988-05-31 |
| CA1193597A (fr) | 1985-09-17 |
| GB2108495A (en) | 1983-05-18 |
| EP0076199A2 (fr) | 1983-04-06 |
| GR78044B (hu) | 1984-09-26 |
| ATE24509T1 (de) | 1987-01-15 |
| MA19604A1 (fr) | 1983-04-01 |
| IE53858B1 (en) | 1989-03-29 |
| FI823278A0 (fi) | 1982-09-23 |
| ES515904A0 (es) | 1983-10-16 |
| EP0076199A3 (en) | 1984-03-21 |
| DK160308C (da) | 1991-07-29 |
| AU8862382A (en) | 1983-03-31 |
| DK420682A (da) | 1983-03-25 |
| PT75602A (fr) | 1982-10-01 |
| JPS5865292A (ja) | 1983-04-18 |
| FI73435B (fi) | 1987-06-30 |
| AU554959B2 (en) | 1986-09-11 |
| FI73435C (fi) | 1987-10-09 |
| EP0076199B1 (fr) | 1986-12-30 |
| US4472400A (en) | 1984-09-18 |
| JPH0322389B2 (hu) | 1991-03-26 |
| IL66835A0 (en) | 1982-12-31 |
| FI823278L (fi) | 1983-03-25 |
| DE3274860D1 (en) | 1987-02-05 |
| GB2108495B (en) | 1985-07-24 |
| PT75602B (fr) | 1985-12-09 |
| ZA826891B (en) | 1983-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0389861B1 (en) | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof | |
| KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| US5162318A (en) | Benzimidazolinone derivatives | |
| JPH0794447B2 (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| SK56195A3 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives with pharmacologic effeciency | |
| JPH0428698B2 (hu) | ||
| EP0104522B1 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| FR2475548A1 (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0040401A1 (en) | Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones | |
| HU186975B (en) | Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives | |
| EP0169537B1 (en) | 2-phenylalkyl-3-aminoalkyl-4(3h)-quinazolinones, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and use | |
| FR2656609A1 (fr) | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4771051A (en) | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
| JPH05294946A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| EP0089065B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| JPH01313469A (ja) | キナゾリン、その製法及びこれを含有する抗腫瘍作用を有する製薬学的組成物 | |
| WO1992001681A1 (fr) | Derive de benzopyrane, sa production, et composition pharmaceutique le contenant | |
| US4608375A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU227237B1 (en) | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3524133B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物、その製造法及び剤 | |
| JPS6229585A (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0126894B1 (en) | Tropone derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |