DK160308B

DK160308B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazolo(4,3-a)quinazolin-5-(4h)-oner eller deres syreadditionssalte

Info

Publication number: DK160308B
Application number: DK420682A
Authority: DK
Inventors: Wilfred Roger Tully; Robert Westwood; David Alun Rowlands; Stephen Clements-Jewery
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1981-09-24
Filing date: 1982-09-22
Publication date: 1991-02-25
Also published as: ATE24509T1; GR78044B; IE822310L; IL66835A0; PT75602A; FI73435B; DK420682A; DE3274860D1; IL66835A; AU8862382A; HU186975B; JPS5865292A; FI823278A0; GB2108495B; ES515904A0; DK160308C; FI73435C; EP0076199A3; PT75602B; GB2108495A

Description

i

DK 160308 B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazolo(4,4-a)quinazolin--5-(4H)-oner med denikravl's indledning angivne almene formel I eller deres syreadditionssalte.

5 Additionssaltene med uorganiske eller organiske syrer kan f.eks, være de salte, som dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, propionsyre, eddikesyre, myresyre, benzoesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, 10 citronsyre, oxalsyre, glyoxylsyre, asparaginsyre, alkan-sulfonsyre såsom methansulfonsyre og arylsulfonsyrer såsom benzensulfonsyre·

Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes derivaterne med 15 den almene formel I samt deres additionssalte, hvor E betegner hydrogen, chlor, methyl, methoxy eller nitro, Y betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, cyclohexyl, allyl, phenyl eller benzyl, B betegner methylen eller ethylen, og X har samme betydning som ovenfor.

20 Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangs måden ifølge opfindelsen, skal især nævnes forbindelserne med formlen I samt deres salte, hvor R betegner hy— gen, Y betegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu-tyl, tert.-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl eller 25 benzyl, B betegner methylen eller ethylen, X betegner amino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diiso-propylamino, dibutylamino, diisobutylamino, butylamino, eyclohexylamino, piperidinoethylamino, pyrrolidinyl, piperidine, 2,3,4>5>6,7-hexahydroazepino, 3~azabicyclo(3,2,2 30 nonano, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dimethylpiperidino, morpholino, piperazin-l-yl, methylpiperazin-l-yl, hydroxy-ethylpiperazin-l-yl, phenylpiperazin-l-yl og ethoxycarbo-hyIpipe razin-l-y1.

Blandt sidstnævnte skal især nævnes de derivater 35 med den almene formel I og deres salte, hvor R betegner hydrogen, Y betegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl eller benzyl, B betegner methylen, X betegner pyrro-

DK 160308B

2 lidinyl, piperidino, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazepino, 3-aza-bicyclo(3,2,2)nonano, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dime-thylpiperidino og navnlig; - l-piperidinomethyl-4-ethyl(l,2,4)triazolo(4,3«a) 5 quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - l-piperidinomethyl-4-n-propyl(l,2,4)triazolo(4,3-a) quinazolin, 5-(4H)-on og dets salte, - l-piperidinomethyl-4-isopropyl(l,2,4)triazolo (4,3-a)quinazolin-5-(4H)-cn og dets salte, 10 - l-piperidinomethyl-4-n-butyl(l,2,4)triazolo (4,3-a)quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - 1-(2,3,4,5,6,7-hexahydroazepino)-methyl-4-n--butyl(l,2,4)triazolo(4,3-a)quinazolin-5-(4H)-on og dets salte og 15 - l-piperidinomethyl-4-allyl(l*2,4)triazolo(4,3-a) quinazolin-5-(4H)-on eller dets salte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Under de foretrukne betingelser for iværksættelse 20 af fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem som følger: a) Omsætningen af forbindelsen med formlen II med det halogenerede derivat af acylhalogenidet med formlen III udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom dimethyl- 25 formamid og eventuelt i nærværelse af et alkalisk middel.

b) Det halogenerede derivat af acylhalogenidet med formlen III er det chlorerede derivat af acylehloridet.

c) Cykliseringen af forbindelsen med formlen IIe

oL

udføres ved opvarmning i nærværelse af en syre.

30 d) Omsætningen af forbindelsen med forelen IV

med forbindelsen med formlen V udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom toluen og eventuelt i nærværelse af et alkalisk middel.

Additionssaltene med syrer af forbindelserne med 35 formlen I kan fremstilles, idet man omsætter forbindelserne med formlen I med en syre såsom de ovenfor beskrevne, fortrinsvis i ækvimolekylær mængde.

3

DK 160308 B

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har meget interessante farmakologiske egenskaber, De har navnlig bemærkelsesværdige antihistaminiske og bronchospasmolytiske egenskaber, 5 Disse egenskaber er illustreret nedenfor i den eks perimentelle del.

Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen af de hidtil ukendte triazoloquinazoloner med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable salte som lægemidler, 10 Blandt de omhandlede lægemidler skal især nævnes sådanne, som udgøres af de hidtil ukendte triazoloquinazoloner med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, chlor, methyl, methoxy eller nitro, Y betegner ligekædet eller forgrenet alkyl med 1-6 carbonatomer, cyclohexyl, 15 allyl, phenyl eller benzyl, B betegner methylen eller ethy-len, og X har samme betydning som ovenfor, samt deres farmaceutisk acceptable salte.

Blandt disse lægemidler skal især nævnes sådanne med formlen I, hvor R betegner hydrogen, Y betegner 20 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl eller benzyl, B betegnet methylen eller ethylen, og X betegner amino, dimethyl-amino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, di-butylamino, diisobutylamino, butylamino, cyclohexylamino, pi« 25 peridinoethylamino, pyrrolidinyl, piperidino, 2,3,4,5,6,7--hexahydroazepino, 3-azabicyclo(3,2,2)nonano, 2,6-dimethyl-piperidino, 3,5-dimethylpiperidino, morpholino, pipera-zin-l-yl, methylpiperazin-l-yl, hydroxyethylpiperazin-l-yl, phenylpiperazin-l-yl, ethoxycarbonylpiperazin-l-yl, samt 30 deres farmaceutisk acceptable salte.

Blandt disse sidste skal især nævnes sådanne med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, Y betegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.--butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl eller benzyl, 35 B betegner methylen, X betegner pyrrolidinyl, piperidino, 2,3,4,5,6,7-hexahyd roazepino, 3-azad icyclo(3,2,2)nonano, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-dimethylpiperidino, samt deres farmaceutisk acceptable salte og navnlig følgende derivater: 4

DK 160308B

- l-piperidinomethyl-4-ethyl(l,2,4)triazolo(4,3-a) quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - 1-piperidinomethyl-4-n-propyl(1,2,4)triazolo(4,3-a) quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, 5 - l-piperidinomethyl-4-isopropyl(l,2,4)triazolo (4»3-a)quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - l-piperidinomethyl-4-n-butyl(l,2,4)triazolo(4»3-a) quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - 1-(2,3»4»5 * 6,7-hexahyd roazepino) -me thy 1-4-n-bu-10 tyl(l,2,4)triazolo(4,3-a)tuinazolin-5-(4H)-on og dets salte og - 1-piperid inome thyl-4-ally1(1,2,4)triazolo(4 $3-a) quinazolin-5-(4H)-on og dets salte.

Disse lægemidler finder f.eks. anvendelse i behand-15 lingen af astma, bronchitis og allergiforstyrrelser.

Den normale dosis, som varierer efter den benyttede forbindelse, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være fra 2 mg til 2 g om dagen ad oral vej.

20 Forbindelserne med formlen I samt deres additions- salte med farmaceutisk acceptable syrer kan således benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder dem som aktiv bestanddel.

Som lægemidler kan derivaterne med formlen I og 25 deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer inkorporeres i farmaceutiske præparater, som er beregnet til at indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt eller ad lokal vej.

Disse farmaceutiske præparater kan f.eks. være fa-30 ste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. uover-sukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, kapsler, granulater, stikpiller, injektionspræparater og aerosoler. De fremstilles efter sædvanlige metoder.

35 Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, 5

DK 160308 B

lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler, 5 konserveringsmidler samt drivmidler.

Forbindelserne med formlen II kan, når de er hidtil ukendte, fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor man omsætter en anthranilsyre med formlen VI

10 NEL, R -- i (VI)

COOH

hvor E har samme betydning som ovenfor eller en al-15 kylester, med et isothiocyanat med formlen VII

Y-N=C=S (VII)

hvor Y har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af et thioquinazolinon med formlen VIII

H

20 ir E j j (7IH) 0 1 25 hvor E og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man omsætter denne forbindelse med et hydrazinhydrat til opnåelse af den ønskede forbindelse med formlen II.

Visse forbindelser med formlen VIII kendes. let gælder således forbindelserne med formlen VIII, hvor 30 E betegner et hydrogenatom, Y betegner methyl, ethyl eller benzyl (C,A. 22. 11*671 r), eller de forbindelser, hvor R betegner et hydrogenatom, og Y betegner allyl eller phenyl (C.A. 61, 8307 g).

På samme måde er visse åf forbindelserne med 35 formlen II kendte. Det gælder således f.eks. forbindelserne med formlen II, hvor R betegner et hydrogenatom, Y betegner methyl (C.A, 85., 5681 n), eller E og E* betegner et hydrogenatom, og Y betegner allyl eller phenyl.

DK 160308 B

6

Visse forbindelser med formlen ΙΓ og navnlig sådanne, hvor Y betegner ligekædet eller forgrenet alkyl og med

1-6 carbonatomer kan, når de er hidtil ukendte, fremstilles ved en fremgangsmåde, hvor man omsætter en ester 5 af anthranilsyre med formlen IX

“ COOCH- 10 5 hvor R har samme betydning som ovenfor, med et iso-

cyanat med formlen X

Y-1=C0 (X)

hvor Y har samme betydning som ovenfor, til opnåelse af 15 en forbindelse med formlen XI

~ r ij 2o ^^cooc:^ hvor R og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man cykliserer denne sidste forbindelse ved opvarmning i surt milieu til opnåelse af en forbindelse med formlen

25 XII

t? (=1) ” Wn 0

hvor R og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man omsætter denne forbindelse med phosphoroxychlorid til 35 opnåelse af en forbindelse med formlen XIII

DK 160308 B

7 d I I (mi)

^VN

hvor B og Y har samme betydning som ovenfor, hvorpå man endelig omsætter denne sidste forbindelse med hydrazinhydrat til opnåelse af den ønskede forbindelse med 10 formlen II.

Visse forbindelser med formlen 21 er kendte. Det gælder f.eks. forbindelserne, hvor R betegner hydrogen, og Y betegner n-propyl eller n-butyl (C.A. 56,, 14.283 h)· På samme måde kendes visse af forbindelserne med 15 formlen XII. Det gælder således f.eks. forbindelserne, .:T hvor R betegner hydrogenatom, Y betegner n-propyl eller n^butyl (C.A. 56, 14.283 b) eller isopropyl (C.A. JO 4141 <l)·

Nedenstående eksempler på præparation af mellemprodukterne, som fører til forbindelserne med formlen II 20 ad en af de to ovennævnte veje, samt til fremstilling af de omhandlede forbindelser, illustrerer opfindelsen.

Præparation 1.

A) 2-hydrazino-3-n-propylquinazolin-4-(3H)-on, der 25 benyttes som udgangsforbindelse med formlen II i eksempel 1-18, fremstilles som angivet nedenfor (metode a).

Trin A: N-(N1 -n-propylcarbamo.y 1)-anthranilsy rerne th.vles ter.

Man tilbagesvaler i 17 timer en blanding af 159 g methylanthranilat, 5 ml triethylamin og 134 g n-propyliso-30 cyanat i 700 ml petroleumsether (kp. 60-80°C). !fø.n afkøler derpå blandingen, filtrerer udfældningen, vasker den med petroleumsether og tørrer den. Der fås 236 g af den forventede forbindelse, Smp. 101,5-102,5°C.

Trin B: 3-n-prop.vlquinazolin-2,4-(lH.3H)-dion« 35 Man tilbagesvaler i 3 timer en blanding af 332 g af den i trin A opnåede forbindelse og 700 ml koncentreret saltsyre i 1 liter ethanol. Derpå afkøler man blandingen, 8

DK 160308B

filtrerer de dannede krystaller, vasker dem med ether og tørrer dem. Der fås 186 g af den forventede forbindelse.

Smp. 188-188,5°C.

Trin C: 2-chlor-5-n-propylquinazolin-4-(3H)-on.

5 Man opvarmer til tilbagesvaling i 2 dage en blan ding af 181 g af den i trin A fremstillede forbindelse og 1200 ml phosphoroxychlorid. Man sikrer sig ved tyndtlags-chromatografi, at udgangsforbindelsen er forsvundet helt. Chromatografien udføres på følgende måde: Man udtager en 10 prøve af reaktionsblandingen, hælder den i vand, holder den dér i 15 minutter ved 0°C og ekstraherer derpå med chloroform. Derpå udfører man chromatografien på denne ekstrakt. Man afdamper derpå overskuddet af phosphoroxychlorid fra reaktionsblandingen ved mindre end 50°C,hælder 15 den resterende blanding i en blanding af vand og is under omrøring og holder ved 0°C i 30 minutter, hvorpå man ekstraherer med chloroform ved ca. 0°0. Man tørrer den organiske fase, inddamper den til tørhed og får den forventede forbindelse, som umiddelbart benyttes til syntesens fortsæt-20 telse.

Trin D: 2-hydrazino-3-n-propylquinazolin-4-(3H)-on.

Man opløser den i trin C fremstillede forbindelse i 800 ml ethanol indeholdende 400 ml hydrazinhydrat, hvorpå blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer. Man 25 tilsætter 500 ml vand, afkøler blandingen, filtrerer de dannede krystaller, vasker dem med vand, tørrer dem og får 158 g af den forventede forbindelse. Smp. 125-128°C.

I.R.spektrum:

Absorption ved 761» 1448, 1482, 1568, 1583» 1680, 30 3320 cm”1.

B) Idet man benytter en metode i analogi med de& ved præparationen af 2-hydrazino-3-n-propylquinazolin-4--(3H)-on, men idet man går ud fra udgangsforbindelsen, som svarer dertil og med formlen IX, får man 2-hydrazino-35 -3-isopropylquinazolin-4-(3H)-on med et udbytte på 57$.

j 9

DK 160308 B

Smp. 123-124°C.

I. R. spektrum;

Absorption ved 775, 1315, 1370, 1480, 1585, 1680, 2320 cm"1.

5 C) Idet man benytter en metode i analogi med meto den ved 2-hydrazino-3-n-propylquinazolin-4-(3H)-on, men idet man starter med den tilsvarende udgangsforbindelse med formlen IX, får man 3-n-buty1-2-hydrazinoquinazolin-4--(3H)-on med et udbytte på 33#· 10 I.R.spektrum:

Absorption ved 770, 1060, 1140, 1480, 1570, 1990, 1680, 3290 cm"1.

Præparation 2.

15 A) 3-benzyl-2-hydrazinoquinazolin-4-(3H)-on, der benyttes som udgangsforbindelse med formlen II i eksempel 32, fremstilles som angivet nedenfor (metode b).

Trin A: 3^benzy1-2-thioquinazolin-2.4-(IH« 5H)-dion.

Man suspenderer 22,5 g anthranilsyre i 300 ml etha-20 nol og tilsætter 25 g benzylisothiocyanat. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 4 timer og afkøler derpå, filtrerer krystallerne, vasker dem med ether og tørrer dem og får 13,7 g af den forventede forbindelse. Smp, 253-254°C.

Trin B: 5-benz.yl-2-hydrazinoquinazolin-4-(3H)-on, ' 25 Man suspenderer 13,3 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 160 ml ethanol og tilsætter derpå 10 ml hydrazinhydrat. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 3 timer, filtrerer de dannede krystaller fra, vasker dem med ethanol og med ether og tørrer dem. Der fås 8,4 g for-30 bindelse. Der fås et andet udbytte ved fornyet opvarmning af moderludene og afdampning af ethanolopløsningen. De således dannede krystaller frafiltreres og tørres. Der fås 1,25 g forbindelse eller ialt 9,65 g. Smp. 156-158°C.

B) Idet man benytter en metode i analogi med meto-35 den ved præparationen af 3-benzyl-2-hydrazinoquinazolin-4--(3H)-on, men startende med den tilsvarende udgangsforbindelse med formlen VI, fremstiller man 3-ethyl-2-hydrazinO’-quinazolin-4-(3H)-on.

DK 160308 B

10

Eksempel 1«

Monohydrat af hydrochloric!et af l-piperidinomethyl-4-n-pro-pyl(1.2.-4)triazolo(4.3-a)quinazolin-5-(4H)-on.

Trin A: 1-ohlormethyl-4-n-propy1(1.2,4Hriazolo(4.5-a)qui-5 nazolin-5-(4H)-on.

Man suspenderer 156 g 2-hydrazino-3-n-propylquina-zolin-4-(3H)-on i 500 ml dimethylformamid, og derpå tilsætter man langsomt under afkøling på isbad 90 g chlor-acetylehlorid. Man opvarmer derpå blandingen på vanddamp io i 3 timer. Man hælder reaktionsblandingen i en blanding af vand, ethylacetat og methylenohlorid (1:1:0,5). Man dekanterer den organiske fase, ekstraherer atter den vandige fase med ethylacetat, forener de organiske faser, vasker dem med vand, tørrer dem og afdamper opløsningsmidlet.

15 Man udriver resten med ether, vasker den med ether og tørrer den. Der fås 146 g af den forventede forbindelse.

Smp. 141-145°C.

Trin B: Monohydrat af chloridet af l-piperidinomethyl-4--n-propyl(l«2.4)triazolo(4,3-a)auinazolin-5-(4H)-20 -on.

Man suspenderer 111 g af den i trin A fremstillede forbindelse i 500 ml toluen og tilsætter derpå 73,6 g pi-peridin. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 2 timer, hælder i en blanding af vand og ethylacetat (1:1), 25 dekanterer, ekstraherer atter den vandige fase med ethylacetat, forener de organiske faser, vasker dem med vand, tørrer dem og afdamper opløsningsmidlet. Man får et krystallinsk produkt, som man udriver med ether og tørrer.

Der fås 108,6 g af den forventede forbindelse. Smp. 160-30 166°C.

Omdannelse af det ovenfor opnåede stof til hydrat af hydro-chloridet.

Man opløser 11 g af den ovenfor opnåede forbindelse i 500 ml ethanol og tilsætter derpå en blanding af hydro-35 genchlorid i ether og derpå ether. Man filtrerer de dannede krystaller fra og tørrer dem. Der fås 84,4 g af den forventede forbindelse. Der fås et andet udbytte på 20 g

DK 160308 B

11 af den forventede forbindelse ud fra moderludene, og derpå omkrystalliseres alle dannede krystaller (104,4 g) af ethanol ved tilsætning af ether. Man frafiltrerer krystallerne, vasker dem med ether og tørrer dem ved 70°C. Derpå 5 lader man forbindelsen hydratiseres i luften. Der fås endelig 100,6 g af den forventede forbindelse. Smp. 210-216°0.

Eksempel 2-42.

Trin A: 10 Idet man benytter en metode, som er analog med den, som er beskrevet i trin A i eksempel 1, og idet man går ud fra den tilsvarende udgangsforbindelse med formlen II, fremstiller man de følgende forbindelser med formlen IV, hvor Hal betegner et chloratom, som angives i tabellen ne-15 denfor. I tabel I og II nedenfor angiver "metode a”, at den tilsvarende forbindelse med formlen II er fremstillet ud fra en forbindelse med formlen IX som beskrevet i præparation 1, og "metode b" angiver, at den tilsvarende forbin-se med formlen II er fremstillet ud fra en forbindelse med 20 formlen VI som beskrevet i præparation 2. 4-allyl-l-(2--chlore thyl)(1,2,4)triazolo(4,3,-a)quinazolin-5-(4H)-on fremstillet i trin A i eksempel 35 er ligeledes fremstillet som angivet nedenfor, idet denne præparation i tabel 1 er angivet som "metode d".

25 Trin A; 3-allyl-2-(2-(3-chlorpropionyl)-hydrazino)-quinazo-lin-4-(3H)-on.

Til en blanding af 4,50 g 3-allyl-2-hydrazinoqui-nazolin-4-(3H)-on og 5,75 g vandfrit kaliumcarbonat i 400 ml chloroform sætter man ved stuetemperatur 2,91 g 30 3-chlorpropionylchlorid, Der fremkommer umiddelbart en udfældning, og efter 1 times forløb tilsætter man 50 ml vand under omrøring til opløsning af kaliumearbonatet.

Man filtrerer, vasker de dannede krystaller med vand og med ether, omkrystalliserer dem af ethanol, tørrer dem 35 ved 80°C og får 5,79 g af den forventede forbindelse.

Smp. 151-153°C.

12

DK 160308 B

Trin B: 4-ally1-1-(2-chlore thy 1Hl, 2,4)triazolo(4.3-a) quinazolin-5-(4H)-on.

Man tilbagesvaler i 17 timer en blanding af 5»3 g af den i trin A fremstillede forbindelse og 10 mg hydrat 5 af p-toluensulfonsyre i 300 ml ethanol. Derpå afdamper man opløsningsmidlet, opløser olieresten i methylenchlorid, vasker med vand, tørrer og inddamper til tørhed. Bifen renser det opnåede stof ved chromatografi på silieagel under elue-ring med methylenchlorid tilsat 1methanol. Man omkrystal-10 liserer den opnåede forbindelse af ethanol. Der fås 2,625 g af den forventede forbindelse, SmP« 142,5-144°C, 15 20 25 30 35

13 DK 160308 B

O

c\i

VO

rH

VO Ο ΙΑ Η Η LA LA

_ e CO IN O CM On H IN

,η2 ΚΩ LA VO VO Ό VO Ό

Ok Η HHH Η HH

μ -p ,—I »v λ ·% **%

rH^il CD Ο Ο IA CM OlA

(C <D S Η O NO LA OH

E A, Ο VO ΙΑ LA VO IA VO VO

M i—I HHH Η HH

•s Λ ·> ·» ·* *s ·» . CA O A Ο Ο- O A -+

Cd \D MD MO O VO CA VO IN

>i . LA 4H A LA LA LA

g / Η Η H *· Η Η H HH

/ «V *V »t Λ ·* Λ Λ

A Μ_Ζ Ν LA CM O O CO Ο CO

) \ (A INVO O O CA CA CA

< \_ -+ CM H IA LA CM + -+

25 /ΓΓ Ο Η H ·* Η Η H HH

/ η »Ο ·ΊΑ •‘CM ·> *-A *

\ / VO LA H OCA OGO H LAOO LA

£Q '—( —» in vOvO VO CD COMO LA VO VO LA

/ \ H IN INH IN Η INH IN INH IN

v r

I IA

W H I H ο ο O

£5 hfl'HH O CM CM CM

£ -P CO fi m +?+?+?

•Η -P Ο Ο WWW

fiH 03·Η 'N N N N

K φ f>,4J o O OOOOOO

IS O A CO <! <! <ί <i <J < C < ffi fix HXl^ w o o ooooooo

A ft.H F-H -P -P -P -P -P -P -P -P -P

O S ο Η H H H H H H HH H

C

H £ 0)

•Η "P

H U -P + ancmooacacoa

CD Η IN VO VO LA N -+ IN IN LA

O £ CC Ό

Pi

~ CD

S'0 _ V ο 'ΰ \ ,> -p cC c0 ,000000 +

2Γ / CD O

sV - t E

ir \

5T C

Ha

·— a m a K

, £ X ffi W o

^ w o o O I

f N 1 v / ^

\X/ ^ \/ A ^ I Η H

CM ffi K A K CM N N

Η Ο O ffi CM HHH

Ο I 'w^ Ο Ο Ο Η H

— Y III I CCS CO

CM

CM CM CM CM CM CM CM CM · >

PQ K ffi HHKffiiUffiCM

O O OOOOOOffi

O

X |K κ ΚΚΗΚΗΠΚ «s H 00 O CM 00 IN O -+

I CD H CM CM CM A A A

tQ (¾ I I I I - I 1

g H CA H Avo CA H CM A A

H CD H CM CMACMA AA A

14 DK 160308 B

S H -i O m UD

3 <J\ σ CT> CD

U in VO VQ tn VQ

+5 r—I Η Η Η H

^ ·» ^ λ λ η α) h is in m (j\ vo ft i in o η in vo tø S in vo vo in in

O Η H prf H iH

• K fi fi h oi m cm o • cr\ vo σ σ h <r m in <r

H r-f Η H

f« *i n <m<j\ in <r co ro σνΟ CO σ invO o c\i h <r -i cm h in

Η « Η Η Η * H

(\j »k ^ LP\ ·* coh m o o o σ <rvo h m h vo o coh co co co h co

^ W Η I O O

P bO-H H CM CM

CC S P CO C3 P P

tø -Η P O W W

P flH tø-H ^ ^

k tø <D J>iP O O O O O

o s xt k tø <; <j <j <; <;

«Η HO^roO OOO O

W ft-H S ·Η P P P P P

OSOHfxJ W Η H W

H

Η Φ

Φ P

p p o σι in h in

tø !NiR IN VO IN IN VO

Eh P

3 3 Φ •3

O

P P tø tø tø p Φ ,e m m m m m

KHpf 1-jH HH HH

HH NH l-M HH

O O o o o tn m cm cm m N /-s ^^^

CM CM CM CM CM

HH H-* HH HH HH

ΜΗ ΜΗ μη HH Hh O OOO o

I II! I

CM m CM CM CM

rø trj K S S £3

o o O o O

Η Η Η Η Φ

ffi O O O O S

I III i oo in oo n- in

I—I

I Φ tø ft αο σ o h cm S m m <i- <r <f- W φ 15

DK 160308 B

Trin B:

Idet man benytter en metode i analogi med den, aom benyttes i trin B i eksempel 1, og idet man i starten benytter tilsvarende forbindelser med formlen IV, får man 5 de forbindelser med formlen I, som figurerer i eksempel 1-35 og 38-42 som angivet i tabel II nedenfor.

forbindelsen ifølge eksempel 37 fremstilles som angivet nedenfor.

Man opvarmer til tilbagesvaling i 16 timer en blan-10 ding af 1,5 g l-chlormethyl-4-methyl(l,2,4)triazolo(4,3-a) quinazolin-5-(4H)-on og 0,7 g imidazolidintfaion i 30 ml acetone. Ben dannede krystallinske forbindelse filtreres, vaskes med acetone og tørres, Ber fås 1,95 g forbindelse (smp. 245-250°C (sønderdeling)), som man omkrystalliserer 15 af en blanding af methanol og ether.

forbindelsen i eksempel 36 fremstilles i analogi med eksempel 37.

Mikroanalyser for forbindelserne med formlen I fremstillet i eksempel 1-42 er angivet i tabel III neden-20 for.

25 30 35 16

DK 160308 B

« «ο VO O mo

(J\ <J\ vO vO

VO VO VO m HH Hl fcQ -o *o »*o »o ^ **ο no oo o (mo mo om σνο σ^ οο cmvo hvo σννο οονο ονο svo σ·\ cvi m g vomvomvomvomsmvom νο vom £5 Hl Hl Hl Hl HI HI Η Η*1 ^ «Ο ·Ό Ό λΟ «Ο *»0 *» λΟ

/ -Ρ Η NO tOO HO (DO WO VOO (\l C\JO

/ i oo m sm nw sh scm vo m is h s s ' <d s mm mm mm mm mm mm m mcvi X 11 ) — S- ft Ο γ-η·'Η·'Η·'Η*,Η'·Η·'Η hi \ (1 / \ tQ “O *>o ^ o »o ο -ο ·>ο «ο \ ' \__ · mo oo ovo so ooo νο ο νο o oo \ / z /= o ccj os cm vo cr\s o'is o\s σ>νο σ>ω so ca \ / · mcM -j-cm -ίcm <|-cm <)-oj <j-cm <fcM ocm \ / ^ H HIHlH»>HIHIHI HI H * J ** “ »»ο ·Ό λΟ »O *«o -O »o *ifr\ /Ν'-" ho σ\ο so coo coo mo vo o scm / vo<t mcvi mm mm m<r mm mm ms

\\ ff SCM SCM SCM SCM SCM SCM SCM SH

^ I

* ran i

bOH H OOOOOO Ο O

β-PcOfi CM CM CM CM CM CM CM CM

•H-PO-P-P-P-P-P-P -P -P

piHCQ-Hlxl H (xj p£) H (3 (x) (x) W Φ S-P S \ \ \ \ \ \ \ so^co mjftKffiMffiW ixi

ΗΌΛ w OOoOOO Ο O

ft-H ΒΗΦ-ΡΡ-Ρ-Ρ-Ρ -P -P

OgOH S pq W W W W W M

H

H 4 PQ Φ

P

H £ -p shvo^j-shcmo φ *h ScS. vo vo vo vo m m /2 i-i _ CO H cr Η o 3

II

Η Η Η H

- O OOO

. 3 EH MM m , Η H CM Η H · · · / Ο Ο · Ο Ο Μ ΦΦ

η X*· 5 / X ΜΜΦΜΕΜ £ S

(0 S NV_ J IS · · I y-^. , /

\l.' v. OiOwOBH

° \_/ r—- \ mmmmmmmm

Us-< Μ Μ Μ Μ M S Μ M

M ooooooo o

— I I I I I I I I

CM CM CM CM CM CM CM CM

I Μ Μ Μ HH Μ HH kr-i l-H

I pL-l l-i-l H-l kM kM kL( μ±Η μΙ_, (L oooooooo i i i i Ύ Ύ Ύ Ύ

CM CM CM CM CM CM CM CM

pq MMKMffiffiM M

OOOOOOO o m|mmmmmm m m H I Φ w ft h cm m <i- m vo s oo

S

w φ

17 0 DK 160308 B

O

vO

ΙΌ κ **0 ^ ·Ό »O -Ο ·Ό ^ -Ο Ο 0<ί ΙΌ ΙΌ Ο ΙΌ ΙΌ ΙΌ Ο ΟΟ Ο ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΟΟ

00 CM CO VO CM VO HVO CM ΙΌ Ο ΙΌ S IS LO SS

VO VO CM VO VOIO VOIO VOIO VO ΙΌ VO ΙΌ VOIO ΙΌ CM

H HI H - Η I Η I Η I H ·* H ·* H HI HI

·« »»ο ·*ο —Ο -ο **ο -ο <Ό λ o -ο νο Ονο ΙΌ Ο ΙΌ CM ΟΟ ΙΌ Ο Ο ΙΌΟ ΙΌ ΟΟ ΟΟ g IS 00 fO CMCTi Ο ΙΌ Ο CM Ο ΙΌ- IS CO CM 00 Η Η ΙΌ ΟΗ

3 ΙΌ ΙΌ CM VO CM VO ΙΌ VO ΙΌ νΟ ΙΌ ΙΌ CM VO CM ΙΌ VO ΙΌ ΙΌ CM

ίπ Η Η - HI Η-Η-Η-ΗΙΗΙ Η Η·1 Η - 4-3 Η — -Ο **0 — Ο -Ο — Ο -Ο —Ο -ΙΌ —Ο -ΙΌ ij I Η ιΌνΟ ΙΌΟ Ο ΙΌ ΙΌ Ο ΙΌ Ο ΙΌνΟ ΟΟ Ο CM ιΌΟ ΟΟ

φ 8 Η Η ΙΌ C0<r 00 00 COS SIO Ο ΙΌ ΟΜΌ 00S Η ΙΌ VO S

ft Ο ΙΌ ΙΌ CM ΙΌ CM ΙΌ CM ΙΌ CM ΙΌ CM ΙΌ CM ΙΌ CM 4Η LO CM Η W Η Η - Η·> Η I Η I Η I Η - Η - Η - Η I Η - . «ο -ΟΟ -Ο Ο -Ο -Ο -Ο -Ο »ΙΌΟ -ΙΌ -Ο -Ο Ο pc; CM Ο Ο ΓΌνΟ ΙΌ ΙΌ Ο ΙΌΟ ΙΌΟ ΙΌΟ VO ΟΊ Ο CM ΙΌ Ο VO ΙΌΟ ΙΌΙΌΙΌ • VO ΙΌ CO S ΙΌ Ο SVO Ο ΙΌ 0<|- Ο ΙΌ VOVO OvSiO SVO SO 00 VO ΙΌ H <f CM CMHIO 1ΌΗΙΌ IOCM 1OCM LOOM CMH CMHtO ΙΌΗ OCM CM Η ΙΌ

HI Η»! H - I H-H-H-H-H-l H - H - Η - I -Ο -Ο O -LOO -CM -Ο -Ο -ΙΌ -LOO -ΙΌ -Ο -Ο O

HO LOSO0 OOO ΟΟ ΗΌ OCA VO H LOOvO ΙΌΗ ΟΟ O CM O

ΙΌΟ VOVQIO VOSrO VOS LOVO VO VO LOVO VOVOIOVOVO VOS VOVOIO

S CM S ΗΙΌ SHin SH SH SH SH SH ΙΌ SH SH SHIA

I H tø rH rH

hOHH ΟΟ O OOOOO ΟΟ O

d -P Cd CM CM CM CM CM CM CM CM CMCM CM

HP P P P P P P P P P P P

SHMfl Η H W W Μ Μ W W MW W

ttiCDSO s s s s N S \ S \ s S.

tn tn tn td tn tn tn tn W tn W

H'djisjp OO O OOOOO OO o

ft-H 8C0PP P PPPPP PP P

0 8 O cq Μ W M WMMMW WM W

Φ

P

O CA ΙΌ ΙΌ Η σννΟΓΌ ΙΌ fil CM S S S -tf VO S SS νο Ό 3 Η H t, /

H H H HD O X

O O O U tC H I H

x tn tn tn tn · o · cm , o ri . . . . cm tn cm tn h tn o tn 3 ^ o O CM tn

Oh [ J CQ tn CM 3 CM M · «I K/ 31 tn ^ PP tn ·, ,o 1 X g tn k tn « μ S S « i ] [

•P'S é * * i 3 i s ϋ S V V

s s s tn

. . CM

ΓΌΙΌ ΓΌ ΙΌ ΙΌΙΌΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ ΙΌ tn tn tn tn jo tn tn tn tn tn tn tn O O O o tn O O O OOO o >H CMCM CM CM O CM CM CM CMCMS/ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM \ /

tn tn tn tn tn tn - tn tn tn tn W

o o o OOOOO o o tn

____' V^y/ S-/ '---' W W O

II I I I I I I II I

P

cd

co CM CM CM CMCMCMCMCM CMCM CM

pen tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn tn u oooooooooo o o «Η

H

pm I tn tn tn tntntntntn tn tn tn

cd I

EH

H

1 Φ to ft ^c! 8 CV O H CM ΙΌ <t ΙΌ VO SCC CT>

ΜΦ Η Η HHHHH HH H

18 DK 160308 B

«S

•Ό I * ·Ό ·· ·· i λ I

1A O O O CM O HA A O CO O

NN O CM CM CD O N CO A H O

ACM CM KO KO tA C^- A KO A O -4

Hl CMH^HIHH^HCMH CM

•O *» ·>0 λΟ fO O O * λΟ ·»

AO CM OO 00 O HO KO O O O KO AO CO

S AA H CON O CM CM CD CO A CM CD N NMD A

2 -4 CM N ACM VD A VO A >4 CM VD A VO 00A CD

ίπ Η “ H Hl H * Η I Η I HIH Hl H

-H *» O ·* O »»O ·*0 *0 O ** O *0 λΟ λΟ

ΛΗ O O CM O A O A O CM O 40 40 COO COO VO O

0) I CM N H KO CO CM NN NCM AH NA H KO H CM A CD

Ph g 4H CD A CM CM ACM A A -4 CM A A CO A CO A A A

WO H » HIH·' Η I · Η * H ·> Η Λ Η I H * Hl

• ·*0 O -O ^O O »O ·ο »O O »>o »O »>o «O

PS A CM A HA O CM A INA AO CO AA AA CD O -4 0 OO

• A CD A CO CM 00 IN A OA ON A CD A ON O CM AN O CM

v H CM H A (MA OHA ACM AN CMHA ACM AA WCM AA

Η·'! Η·'Η·'ΙΗ··ΗΙΗ*'ΙΗΙΗ·'ΗΙ H »· "AO ·>0 ·Α0 »»CM λΟ *"00 Ο •'Ο -Ο •'Ο ·Ό Α Ο Ο HA ΑΑΟ OA AA OHO ΑΟ ΟΑ 40 ΟΟ

CD CD A CD N CD CO CM COCO AA COcOCM A-4 CD N ACM CON

NHA NCM NH A NH N CM NH A N CM N CM N CM NCM

to Η I

bOH Η O OO OOO OOOOOO

d+> (U β CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

•Η-Ρ0-Ρ -P-P -P-P-P 43 p p 4> 4J .p PHW-Hfxj H W H W W £ £ £ £ £ £ ω <D >1·Ρ \ \ \ N \ \ \ N. \ \ \ \ £ £ £ £ £ ££££££

Η'ϋΛίωΟ OO OOO OOOOOO

ft-H 8 -Η P P P PP-P P P P P P P

0 s oh h w £ w £ η m £ £ £ £ £ Φ

P

WcR. H CM O -4 A O A CO O - A N CD

P N N CD CO NN CD CD N N CD CO

ϋ 2

H

Ο H

!xl O

CM £ Η Η · H *

^ 9 ^ Η P OK

X £ £ Ο H £ £ Ο Η H

• £ O CM H · CMOOH

£ O O Φ £ £ £ O

/—\ ___ ^ · O £ g O CM CM £ Π υλη Or i) 1s γνπ £ £ 'ST £ ^£^ Γ'*5'] ^£ £ ^£x

W

A A

£ £

A AO O

X £ £ A A

O O'-''-' /\ \ / CM CM A A/x fi \ / £ £ AAA A A A £ £ [ || £ OO £ £ £ £ £ £ CM CM / O w-w OOO OOOOO \/

I 11 III I I I III

.-—\

P

cd

ω CM CMCM CMCMCM CM CM CM CM , CM

-PM £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £

P O O O OOO OOOORO

O ^

<H

v_'

H

H I

<1>PS £ £ £ £££ ££££££

-° I

CO

Η H

1 Φ

Wft Ο H CM A -4 A CDNGOOcOH

X ε CM CM CM CMCMCM CM CM CM CM A A

£ CD

DK 160308 B >: +a

O

19 10 U O £ π od m O MD *

r. I m I H Q

»O »O "O - o -m O -, Jr.

o in in o in o OH ud 00 tn 10 ™ o OD HUD HIN od cm tn O I m Hfl ni tow lomiotn id ud ni ud o cm oo

Η - Η I Η I Η Η - H UD - H CD H

-O -O -O - * IN β -UD tn i-ι -UD H

ud o -ίο mo go o in ud con o tn con rom £7

tran NN CTitn, σι CM CM θ' UD O KO - UDO OD I H

g UDtn mcm mm mm ud in ho mk ho ino ,

g _j i _1 I H -UD H ή -UD H O 7U

k -o -o -o »>0 - -o o in -o o tn -m 9 h udo o ud o in min o udo h i UD<f hi o tn 'ud ^h intnoMn nn od in oo in in udo co cm udo £- _r ^.

od i into <tcm mm mm m into H<f <fcM ho tn ft· « o. g h - H - HI HI H Hl -m Η I -m HH _ pr m o lo -oo -o -o -o -o cmm -o om -o mo • oo hodcm mo mo cm m o o od o o od o o cn o in in ud ud σαη cmn om oud m- <f. in in- 9^n • mcunjHmufcuutni mm tncM η P nicM Hin <f cm a, i -o -in o -o --tf -o -in QD o -in tno -o 2 o om nho mm mo oo on inud ud co indo in o hcj u>m inuD m tnuD kdin udud udud ujud hud <fuD hcm ^ tNCM tNHm IN Η INH IN CM ΙΝΗ HCM CO H HCM CD CM H m

SS H O O O O O O O O

β -P CO CM CM CM CM CM CM 4->

.q+j+J+J+s-P -P P £ S

βΗΜβΉΗΗΗ P<q M « -T

W ¢1 >iO \ \ \ O N N _ INh-T

STD β*Η £! K K £ O X SSSSo h-o^-p o o o o ni o o o o Sip 0.·Η SctiH-P +J -p -P -P -P -P "P "P Ti

OSOHWW WW X W M H W wW

0)

-P

Ni'iR in m OD CM CM CM

,£2 (N in IN m IN OD IN 00 IN in ϋ 3

H

o

HH W Η IH IH

0 0*0 0 O , , ffi W ffi --^ Η Η Η Η Π

X! · · M * CM S XX O O O O O

r^S r^S I in i an, £ £ ffi / X X x x ® 00 U0*v V ΠΠΠΠΠ 1 co co I I I I I I < IA m m m m C) M W W ® Jp 1 o o o o h V ( m ^m ^ni ^_ni o_^ h' n cm & & £. m m ^ni ^ S* ^ CO KHHHffiirl id ffi ffi W OH HH O O OOOOffl

•p I (0 CO CO I I WVV“YH

I I 1 1 1 o <h ni W CM CM CM CM CM CM JN ^ i)1 H o O o o o o o o o o o H ^

H

<D

H

£0 Η Η Η Η Φ

i O O O O S

« |æaæææ ω „g d <£ cL ti

H

ωα-cMmutinUD in 00 0^9 0¾ ,¾ g mm mm m m mm<f ufuf Μ ω

DK 160308 B

20

tA ΙΛ ΙΛ -ΐ oa C\l VO CM m VD IS S VQ

^ \oc\i4voo\iTia» in σ> ιλ ·ί s mm ocTiomcncosco o co σι σ co os

HH H HH

c\j ud m s σ vo co m <r 03 w h m co c\i vo vd m cn co c\i tn oo cm oo vo 4 m c\i 4 .p V.O ·* λ ****** #v ·* ^ ^ ^ M ^ Λ Φ S 00 σ σ.ι 00 S CO S o s co co s s o s ^ hhhhhhh cm η η h η h cm h p o σ -4 vo s <1- h cm σ σ ο o ~4 m -4 'h σ σ co νο η η ο vo m ο ιη σι w in 00 JXJ ** j ^ Λ »> λ λ η «****·» CO VO ifl CD Ν ιΟ Ν VDSSS S S MO m Ο MD ΟΙ (\Ι (Ο Η Ο CM Η -4 σι m 4 ΙΛ σ σ s cm σ ο s ηι in ηι in oo ο m ο ο- co co co m ν η ηι s σι ιη ο" η ο cm η φ m ιη 4· in in co co in m in νο νο in in ιη ω > η m co ηι σι c m ηι id σι 4 co ro oh φ ^ oioomcoococo in md m s ros 5h rH *v n t« ·« v« ·* «* <! οσσσσσ^οο o oo σ σ oo os

Η H HH

m h cd 4 oo s ni t n vo -4 m m o -4 σ •p o-4mHHStn-4 oo m o in ni cd m 4 GSooσcoσsoos osσoo ssos

k£ HHHHHHH CMHHH HHCMH

Φ ίπ φ o ni cd η Φ in ni o s cm s in co σ σ ρ^σοοονοΗκηο ιο m η -4 σι h m s *\ ·* ·* ** »V ******** ******** vo s vo vo s vo s co s s s s s co- in

Η O Η H m VO t n N 4 o σι m H (II H

σσsooσos ni in in m h m m o ^ ^ * Λ Λ η ·\ λ ft ft ft ft ft o cd co id in s h ni s σ m o cm o cm h in in 4 m m cd co in in m cd vo m in m HO σ in m in o_ cm omsoos so o cm 6 t~i~{ i ·« <\ i i n i hocmihho oh cm h h^ σσσσσιησ co -4 σ σ ο -4 m m I -P Ο Ο ** ft* ·* ft, ft. r. ·. ft.

HbOflcM σι oo cd in m cm h tn m s s vo s -4 o oiB-Htn s in vo vo σ in o m o vo s os-4o E m m -4 m m ~4 -4 m 4 m ici -4 -4 m -4 cm

CM CM H

HHHHHHHHHHHHHHHHHO H OOOOOOOOOOOOOOOOO CM

Φ oooooooooooooooooo s in incoinincDininininin in m m in cd in in u s.a.as.fcafeassssgassss O -4-4VOCMVOSOOCOOOCMVO-400CMCMOOm

H CM CM CM CM CM CM..CM CM CM'CM CM CM CM mm m CM CM

XX X X X XX KM X X X X X ffi X X M coscosσmHOovoσsσH η o in s HHHHHCMCMCMCMHHHHCM CM CM Η H OOOOOOOOOOOOOOOOOO

^ o co m in m 4· cm

• -4 CM O CM O CM OOCMHHVOinS-4VOO

Η O HOOmmCMtnvOCMmCMCMCMHHH^ OCM

η o I I I I I I I I I I I I I I I I I I

h HcoincocoincMinoomococDOcMHinoi • HSCMCMσcMHHCMcMHHιnιnH-40σ

H g CMHCMCMHCMCMCMCMCMCMCMHHHHCMH

Φ B

,ο ω co

Η I H

W Φ

^ g HCMin4incDScooiOHCMtn4incosiD

HE HHHHHHHHH

Φ 21

DK 160308 B

o cd cMin-4C0'4C'-ismmo φ h w <r <r co £= -4 m isvo-i^oitooino cm co in m h -4 m K M ****#1·*·«** VS Vs VS Vs W Vs Vs u cr> cri inoomo^ffil·® co is cr> o o>

HHHHH HH H

0)ΗΝ<1·Φ^νΟ<|·ΐΓ\ΗΐΛΐ>- in N 4 N H JO

in ~4 MO 0> ΙΛ M3 H in C"^ CM ίΠ CM CD -4 IN- Ο Ο- MO CM

_p ******,*#»#»*** * tv****·*

0) s (DhOinOOCOnWH^® m in CO CO IN -4 CM

ΰ hhcmhcmcmhcmcmcmhh h hhHhcmcm d

d 1ft Η H O' l· O H GO CM CD CM CO m CD tft 1ft O' H

<H t0C'l4C0O4OWOftlHH m 4 ftl N CO ftl ift pH ft Vs Vs IN ft O ^ cOISNOCOiftiftcOcOCOcOO MO cfl CO CO CO 4 4

NHO'COlft4CDCOOtftNfft H O 0D 1ft 4 Ift H

HlftftJCOODIACONftlftlO'O -4 O O Ift ft 4 N

^^„^^VsVSVSVSVSVSVS VS VS Vs VS Vs VS Vs U NCON4DlftCOft[\IHOO CM ID N CO 0D Cd 4 0 lftlftC01ftlfttft4lftlftlftlftlft MO MO in in in -4 -4

W

>

d >R m O ft|C0OO4Olftlftl· CM N CO Ift 1ft CO CO

d H m H H4ft40c00'c0(ft O h Ift Ο O ft ft 3 o - --------- -*·>*.** CD CD COOOftHOiCONtO CD IS Cft O' O' O Cft

HHHHH HH H

-P ftCOftftlOCOWNHCOriO IT\ MO ID N IN ID 4

0) -4CDVO(DNCOCMNCDH»4MD CD ID 1ft 00 CO 1ft CM

fH Hj vsVsVsVsVsVsVsVsVsVsvsVs Vs vs vs Vs V» Λ Vv fa£ OONOinOOCOHCMHNCO in ID CO N N 4 Cel

(D HHCMHCMCMHCMCMCMHH H HHHHCMCM

k

0 OCMCMO'HO4CMCMlftM0C0 CD ft O O' O' CO O

,Ω NR U'H40'H4'OCMftftCMO m cO 4 CO MO ID CO

p-j v,v*vsvsv»*svsvsvsvsvs*s Vs VS Vs vs vs vs vs M0 N N MO MO 1ft ID CO CO CD CO VO MO CO M0 CO CO 4 4

HomHOinincDoomMOO h cm cm m m »4 o O' CD Cd CO 00 CO 03 O' ft 4 N 4 m CM CM CM CM o in .svsvsvsvsvsvsvsvsvsvsvs VS * vs vs Vs Vs Vs u MDOON^MOmMOinCMHOO CM KN N CO CO CM -4 iniftcoifttnin4ifttftininift mo co m in id 4 4

in in in KK

o N N CM o ooo moo o o o o o in p{ Q Vs VS I VS Vs J Vs I A ft V Vk a in Ο ΙΛ VS VS Vs vs vs

OCM HO O O H HHHOHlXj •'ffi HHHHH

sa CM H CM

O U

h-’-n cD-4<fCDtnoO'4(Dcr\CDmm o o cd cd cn co cd 1 -p ο o - ------

HbOflCM CJ'CJ'O'O'COinHHOcOCMH H CD N H ri 4 N

OffiHffi NOOftlftftlDMOftlcOO'OOO -4 D N O' O' Dl N

E >>_✓ ftftft4ftft<fftftft4ft -4 4 ft ft ft ft ft

CM CM

CM Η Η H CM CM HH

s s hhhhhoohhuhhh hhhhoo •P O U O O O CM mo o CM o o o ooooocq d H ooooooooooooo ooo owo w 0 inininiftin.incoincocoinin in in in ft in d d -p b mss assess, a. ass ,s+ s fH jC, 4DCI)0'OC040N4ftft ID OCM<f-4min

ο O CMCMCMCMCsIHCMCMCMCMCMCM CM ft CM CM CM Η H

«η <h tcKffimKintEJKixjffiffiffiK ®. ω κ m ® a w oocDCDOMDincomMONNMom 4 co O' n di 4

HHHCMHHHHHHHH CM CMHHHHH

OOOOOOOOOOOO CD OOOOOO

H

H in ^ j I '

4 D ιθ" CO CD

h o in-4incMomocMCMmLnocD mo o -4 -4 ο o 0 O HHHH«4CMCOHCDOCOM3m ft ftl N ft ft ft

’ I I I I I I I I I I I I I « I I I I I

d & H-4MOCMMDinmooHOoom id m cm co n ft & B ft4ftNft(MNH(J'0(Din ft ftl Ο N ftl ftl 4

“ HHHHCMCMHCMCMmHHCM CM CM H CM CM CM

H I 0 raft CDOHCMm-4inMon-cDCDO h di id 4 ft co n ,¾ g HCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMmm m m m m m m W ω

DK 160308B

22

O'* CT\ o O

iR n? -4- h σ\ σ\ f—-) * Ψ* ·» O IS IS IS IS Ift

Η Η Η Η H

ts m cm σν m CO OJ H S 00 ** -PS s is is s tn

Φ Η Η H H H

X) g o o -d- -d- σ\ g -sr η h o co co S ·***·*·** vo vo vd m vo 4· co vo o tn is in cm vo o , ^ ·« Λ Λ Λ ·« * o tn in ni <i -ci- tn in tn in in φ co oo η σν vo ω "iR c\i m h oo <n S ]-[ >t *1 *\ (\ *s η o is is s- is m

tu iH' rH r-| rH H

fi < -p is s- o s m φ "jr ο ο σν vo is

Cl S ft - Λ H Λ bi S IS VO S in

Φ Η Η Η Η H

J-i φ -d- -d- <j\ in m

E >R Η Η O 00 O

!U » λ ·% vo vo vo in is h ι-H oo in in vo vo h m o "cR * Λ * * * o in in μ -i <f m in in in in ho o o 0 CM *· ·»

S E Η H

• <J- -d" H m <j*

|—{ /*N ·* ·» fV ft «V

ι-poo ο o -d- vo -d- H hog CM Η Η H <J\ <t offi-HE -d -d- -d- m -d- s /*>v

-P CM CM CM CM CM

Φ Η Η Η Η Η H

ω φ ο ο ο ο o -P β o o o o o u g in in in in in o o s s S S s 'h *h in in m in cn

^ CM CM CM CM CM

hTM t-r-1 V-i-t ι-w »-!-( *-W »-M H-4 M-( m cri oo co o

Η Η Η H CM

Η Ο Ο Ο Ο O

H

HO O

O in O IS H G\

H * CT\ CM 00 O CM

Φ ft 1 I 1 1 1

Ei S oo m η o e'en « oo cn oo o cm

EH Η H CM CM CM

H

1 Φ ω ft oo cn ο h cm X e m m -d* -d- -d* Μ φ 23

DK 160308 B

Eksempel 43.

Monohydrat af hydroohloridet af l-piperidinomethyl-4-n--propyl(l«2*4)triazolo(4«3-a)quinazolin-5-(4Il)--on*

Man suspenderer 5 g 4-allyl-l-piperidinomethyl 5 (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinazolin-5-(4H)-on (fremstillet i eksempel 33) i 300 ml af en blanding af chloroform og ethanol (1:1) og tilsætter 500 mg palladium på kul (5%)*

Man holder den fremkomne blanding i 1 time 30 minutter under hydrogenatmosfære indtil optagelse af den teoreti-10 ske mængde hydrogen* Man filtrerer blandingen, afdamper opløsningsmidlet og får 4,3 g af det forventede råprodukt.

Man omdanner denne forbindelse til monohydrat af hydroehlo-ridet som beskrevet i eksempel 1. Den således opnåede forbindelse har samme smp* som den i eksempel 1 fremstillede 15 forbindelse.

Eksempler på farmaceutiske præparater*

Eksempel 44*

Man fremstiller tabletter efter recepten: 20 forbindelse ifølge eksempel 1 15 mg - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på 100 mg (enkelthederved rørende tilsætningsstof: lactose, talkum, stivelse, magnesiumstea- rat) 25

Eksempel 45.

Man fremstiller en aerosol, som pr. dosis giver: - forbindelse ifølge eksempel ,1 2 mg - emulgeringsmiddel 0,15 mg 30 „ drivmiddel 50 mg

Eksempel 46«

Man fremstiller en sirup efter følgende recept: - forbindelse ifølge eksempel 1 0,3 mg 35 - aromagivende tilsætningsstof ad 100 ml 24

DK 160308 B

Farmakologisk undersøgelse.

A) Virkning på bronchospaama fremkaldt med histamin på marsvin« (Prøve A).

Man arbejder efter metoden ifølge Konzett og 5 Rossler, Arch· Exp. Path. Pharmakol. 1195. 71 (1940).

Man benytter hanmarsvin af stammen Dunkin Hartley med en vægt på 350-650 g og bedøvet ad intraperitoneal vej med urethan (7 mg/kg af en 25$·a opløsning i destilleret vand).

Man arbejder som beskrevet af Konzett. og Rossier 10 ved hjælp af en pumpe, som indsprøjter luftdoser på 8 ml med en hastighed på 52 indsprøjtninger pr. minut til opretholdelse af et overtryk i lungerne på ca. 10 cm vandsøjle.

Man måler blodtrykket i den højre earotisarterie.

Det stof, som skal undersøges,indgives gennem den 15 venstre halsvene, idet skylningen af apparatet sikres ved hjælp af 0,1 ml 0,9$ natriumchloridopløsning i destilleret vand. Det stof, som skal undersøges, indgives umiddelbart før histaminet, der benyttes som agonist.

Man registrerer åndedrætsvariationerne, 20 Resultaterne i nedenstående tabel udtrykker den ef fektive dosis, som kræves af hvert produkt til reduktion med 50$ af den konstriktion, som fremkaldes af histaminet.

B) Måling af åndedrætsmodstanden (prøve 33).

Man benytter hanmarsvin af stammen Dunkin Hartley 25 på 400-650 g, som er bedøvet med en kombination af Hypnorm (1 mg/kg intramuskulært) og Valium (5 mgAg intraperitonealt), og hvis luftrør er intuberet,

Det stof, som skal’ undersøges, indgives gennem den højre halsvene, og blodtrykket måles i den venstre carotis-30 arterie.

Dyrene ventileres med 6-8 ml luft pr. indsprøjtning, og der opnås en trykdifferens på 10-12 cm vandsøjle. Der foretages 40-50 luftindsprøjtninger pr. minut.

Dyrene behandles i begyndelsen ad intravenøs vej 35 med en dosis på 4 mg Ag til opnåelse af en paralysi af ånd ed rætsmusklerne.

Den indsprøjtede luft er beriget med oxygen. Åndedrætsmodstanden måles ved metoden ifølge Clay

DK 160308 B

25 og Hughes, J. Physiol, 308, 427-437 (1980),

Indgiften af det stof, som skal undersøges, og analysen af resultaterne udføres som beskrevet i prøve A,

Resultaterne i nedenstående tabel viser den effek-5 tive dosis af hvert stof, som er nødvendig for at reducere den modstand, som fremkaldes af histaminet, med 50$.

forbindelse Prøve A Prøve B

ifølge eksempel DE^q (mg /kg) DEgQ (mg/kg) 1 0,12 10 2 0,50 3 5,28 4 2,0 5 0,096 0,3 6 5,0 15 7 0,33 8 1,0 10 1,97 11 1,8 12 1,3 20 14 2,9 19 0,185 20 0,8 21 0,11 0,15 22 0,84 25 23 over 1 1,0 24 2,76 1,8 25 5,0 3,5 26 3,75 1,0 27 0,8 30 29 0,35 0,5 30 1,0 31 0,58 33 0,31 35

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-tria-zolo(4,3-a)quinazolin-5-(4H)-oner med den almene formel I 5 " O 15 hvor R betegner et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, Y betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer med lige eller forgrenet kæde, en alke- nylgruppe med 2-4 carbonatomer, en phenylgruppe eller en ben- CH3 20 zylgruppe, B betegner gruppen- <*H- eller en “(CH2^n_ alkylen, /R1 hvor n er et helt tal 1,2 eller 3, og X er gruppen -N , V R2 hvor R^ og R2^ som kan være ens eller forskellige, betegner 25 en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer med lige eller forgrenet kæde, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer eller en pipe-ridinoalkylgruppe, eller R^ og R2 danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en pyrrolidinyl-, piperi-dino-, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazepino-, 3-aza-bicyclo(3,2,2)no-30 nano-, 2,6-dimethyl-piperidino-, 3,5,-dimethylpiperidino-, morpholino- eller thiomorpholino eller en piperazin-l-yl-gruppe, som kan være substitueret med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en phenylgruppe, en benzylgruppe eller en alk-oxycarbonylgruppe med 2-5 carbonatomer i alkoxydelen, eller X 35 betegner gruppen Λ -S Cl Θ \ ® NH2 DK 160308 B eller gruppen H Φ Λ N ~"i

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, a) at omsætningen af forbindelsen med formlen II med det halogenerede derivat af acylhalogenidet med form- 25 len III udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom dime-thylformamid og eventuelt i nærværelse af et alkalisk middel, b) at det halogenerede derivat af acylhalogenidet med formlen III er det chlorerede derivat af acylchlorid, 30 c) at cykliseringen af forbindelsen med formlen II cL udføres ved opvarmning i nærværelse af en syre, og d) at omsætningen af forbindelsen med formlen IV med forbindelsen med formlen V udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom toluen og eventuelt i nærværelse af et 35 alkalisk middel. DK 160308 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af forbindelser, med formlen I, hvor Y betegner en alkyl-gruppe med 2-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man reducerer de tilsvarende forbindelser med formlen

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at man som udgangsmateriale benytter en forbindelse med formlen II, hvor R betegner et hydrogenatom, et chloratom, em methylgruppe, en methoxygruppe eller en 10 nitrogruppe, Y betegner en ligekædet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1-6 carbonatomer, en cyclohexylgruppe, en allylgruppe, en phenyl- eller benzylgruppe, og en forbindelse med formlen III, hvor B betegner en methylen- eller ethylengruppe.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendeteg net ved, at man som udgangsmateriale benytter en forbindelse med formlen II, hvor R betegner et hydrogenatom, Y letegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert,-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl 20 eller benzyl, en forbindelse med formlen III, hvor B betegner methylen eller ethylen, og en forbindelse med formlen V, hvor X betegner amino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutyl-amino, butylamino, cyclohexylamino, piperidinoethylamino, 25 pyrrolidinyl, piperidino, 2,3,4,-5,6,7-hexahydroazepino, 3-azabicyclo(3,2,2)nonano, 2,6-dimethylpiperidino, 3,5-di-methylpiperidino, morpholino, piperazin-l~yl, methylpipe-razin-l-yl, hydroxyethylpiperazin-l-yl, phenylpiperazin-1--yl, ethoxycarbonylpiperazin-l-yl#

5 I, hvor Y betegner en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer,

5 -S-<^ Cl Θ N ^ H 10 eller deres syreadditionssalte, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) /NH2 /^\/ N N

15 R„____ I · (id SsÅ /'N v i ^ o 20 hvor R og Y har samme betydning som ovenfor, omsættes med en halogeneret forbindelse af et acylhalogenid med formlen (III) Hal-B-CO-Hal1 (III) 25 hvor B har samme betydning som ovenfor, og Hal og Hal^ betegner et chlor- eller bromatom, til opnåelse af en forbindelse med formlen (II ) a 30 ? ^NH-CO-B-Hal N ^ R---}_L (II.) II Y O 35 DK 160308 B hvor R, Y, B og Hal har samme betydning som ovenfor, hvorefter forbindelsen (II ) cykliseres uden isolering eller først isoleres og derpå cykliseres til opnåelse af en forbindelse med formlen (IV) 5 .Hal B hN\ (IV).

10 R--I I hvor R, Y, B og Hal har samme betydning som ovenfor, hvor- 15 efter forbindelsen (IV) omsættes med en forbindelse méd formlen (V) H-X (V) hvor X har samme betydning som ovenfor, og at man om ønsket omdanner den således dannede forbindelse (I) til et syre- 20 additionssalt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendeteg net ved, at man som udgangsmateriale benytter en forbindelse med formien.II, hvor R betegner et hydrogenatom, Y betegner methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bu-tyl, tert#-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, allyl, phenyl eller 35 benzyl, en forbindelse med formlen III, hvor B betegner methylen, og en forbindelse med formlen V, hvor X beteg- DK 160308 B aer pyrrolidinyl, piperidine, 2,3,4,5,6,7-hexahydroazepi-no, 3-azabicyclo(3,2,2)nonano, 2,6-dimethylpiperidino, 3>5--d ime thylpipe rid ino·

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendete g-5 net ved, at man fremstiller følgende forbindelser med formlen Is - l-piperidinomethyl-4-ethyl(l,2,4)triazolo(4,3-a)quinazolin--5-(4H)-on og dets salte, - l-piperidinomethyl-4-n-propyl(l,2,4)triazolo(4,3-a)quina-10 zolin-5-(4H)-on eller dets salte, - l-piperidinomethyl-4-isopropyl(1,2,4)triazolo(4,3-a)--quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - 1-piperid inomethy1-4-n-butyl(1,2,4)triazolo(4,3-a)-quina-zolin-5-(4H)-on og dets salte, 15. l-(2,3,4,5,6,7-hea:ahydroazepino)-anethyl-4-n-butyl(lf2,4) triazolo(4»3-a)quinazolin-5-(4H)-on og dets salte, - 1-piperid inome thy1-4-allyl(1,2,4)triazolo(4,3-a)quina-zolin-5-(4H)-on og dets salte» 20 25 35