MXPA03009334A - Nuevas pirrolobenzodiazepina-carboxamidas que comprenden piridina y ciclohexenilo y sus derivados; antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona nuevas piridil carboxamidas triciclicas, asi como metodos y composiciones farmaceuticas que utilizan estos compuestos para el tratamiento y/o prevencion y/o supresion de trastornos que pueden remediarse o aliviarse por la actividad antagonista de la oxitocina, incluyendo, la prevencion y/o supresion del parto prematuro, la represion del parto a termino antes de practicar una cesarea, y para el tratamiento de la dismenorrea. Estos compuestos tambien son utiles para mejorar las tasas de fertilidad, para mejorar las tasas de supervivencia y para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiatricos.

Description

NUEVAS PIRROLOBENZODIAZEPINA-CARBOXAMIDAS QUE COMPRENDEN PIRIDINA Y CICLOHEXENILO Y SUS DERIVADOS; ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OXITOCINA TOCOLITICOS Esta invención se refiere a nuevas piridil carboxaraidas txicíclicas que actúan como antagonistas competitivos del receptor de oxitocina, asi como a métodos para su fabricación, a métodos para el tratamiento y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos. Los compuestos de la presente invención son agentes terapétuicos útiles en mamíferos, particularmente en seres humanos. Más específicamente, pueden usarse en la prevención y/o supresión del parto prematuro, para la represión del parto a témino antes de particar la cesárea, para faciliar el transporte antinatal a una instalación médica y para el tratamiento de la disminorrea. Estos compuestos también son útiles para mejorar el porcentaje de fertilidad, para mejorar el porcentaje de supervivientes así como para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiátricos . Antecedentes de la Invención El parto prematuro sigue siendo la causa principal de mortalidad y morbididad perinatal . La mortalidad infantil disminuye dramáticamente con el aumento de la edad gestacional . El porcentaje de supervivientes de niños nacidos prematuramente aumenta de un 20% a las 24 semanas a un 94% a las 30 semanas. Además, el coste asociado con el cuidado de un niño nacido prematuramente es muy alto. Aunque en los últimos 40 años se han desarrollado muchos agentes para el tratmiento de partos prematuros, la incidencia de nacimientos prematuros y de niños con poco peso al nacer apenas ha cambiado. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el parto prematuro . Los agentes tocolíticos (de relajación del útero) actualmente en uso incluyen agonistas del receptor ß2-adrenérgico tales como itodrina que. es moderadamente eficaz en la supresión del pato prematuro, pero que se asocia con hipotensión materna, taquicardia y efectos secundarios metabólicos. Se han usado otros agentes para suprimir el parto prematuro, incluyendo otros agonistas p2-adrenérgicos (terbutalina, albuterol) , sulfato de magnesio, NSAID (indometacina) , y bloqueantes de los canales de calcio. Existe un consenso de que ninguno de estos agentes es muy eficaz; y no hay evidencias clínicas que demuestren que estos compuestos puedan prolongar la gestación durante más de 7 días (Johnson, Oxugs, 45, 684-692 (1993)). Además, su perfil de seguridad no es ideal . Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria y paro cardíaco (sulfato de magnesio) , efectos hemodinámicos (bloquantes de los canales de calcio) , cierre prematuro del ductus arteriosus y oligohidramnios (NSAID; inhibidores de prostaglandina sintasa) . Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de agentes más seguros y más eficaces para el tratamiento del parto prematuro con mejor tolerabilidad del paciente. Los requerimientos específicos con relación a la seguridad incluyen un producto sin o con baja frecuencia de taquicardias, ansiedad limitada, mejor seguridad fetal, y, pocos, si los hubiera, efectos cardiovasculares adversos . Una diana de interés es el receptor de oxitocina en el útero, y se ha propuesto un antagonista del receptor de oxitocina selectivo como agente tocolítico ideal . Aunque se ha definido claramente el papel exacto de la oxitocina (OT) en el parto, hay pruebas que sugieren firmemente que puede desempeñar un papel vital en el inicio y la progresión de partos en seres humanos (Fuchs et al. Science 215, 1396-1398 (1982); Maggi et al. J. Clin. Endocrino! . Metab. 70, 1142-1154 (1990) ; Ákerlund, Reg. Pept. 45, 187-191 (1993) ; Ákerlund, Int. Congr. Sym . Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3, 657-S60 (1993); Ákerlund et al., en Oxytocin, Ed. R. Ivell y J. Russel, Plenum Press, Nueva York, páginas 595-600 (1995) ) . Ensayos clínicos preliminares con antagonistas del receptor de oxitocina avalan el concenpto de que un bloqueo de receptores OT recude la actividad miometrial uterina y retrasa el comienzo del parto (Ákerlund et al., Br. J. Obst. Gynaecol . 94, 1040-1044, (1987); Andersen et al., Am. J. Perinatol. 6, 196-199 (1989); Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)). De esta forma, se espera que un antagonista de oxitocina selecitivo bloquee los principales efectos de la oxitocina ejercidos principalmente en el útero a término, y que sea más eficaz que las terapias actuales para el tratamiento del parto prematuro . Se espera que en virtud de su acción directa en los receptores en el útero, un antagonista de oxitocina tenga menos efectos secundarios y un mejor perfil de seguridad.' Las siguientes referencias describen antagonistas de oxitocina peptídica: Hruby et al., Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides, en The Peptides: Analysis, Synthesis and Biology, Udenfriend and eienhofer Eds., Academic Press, Nueva York, Vol . 8, 77-207 (1987); Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Manning et al . , Synthesis and Some Uses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin and Oxytocin, <J. Recept. Res., 13, 195-214 (1993); Goowin et al., Dose Ranging Study of the Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of Preterm Labor, Obstet. Gynecol . , 88, 331-336 (1996). Los antagonistas de oxitocina peptidica sufren una falta de actividad oral y la mayoría de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que no muestran actividad antagonista de vasopresina. Block et al. [J. Med. Chem. 33, 2321 (1990)], Pettibone et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 256, 304 (1991)] , y Williams et al. [<J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] han informado sobre potentes antagonistas de oxitocina hexapeptidica que también presentan una débil actividad antagonsita de vasopresnia en la unión a receptores x y V2. Recientemente se han presentado diversos antagonistas de oxitocina no peptídicos y/o antagonistas de oxitocina/vasopresina (AVP) por parte de Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Yamamura et al., Science, 252, 572-574 (1991); Evans et al., J". Med. Chem., 35, 3919-3927 (1992); Pettibone et al., J. Pharmacol . Exp. Ther., 264, 308-314 (1992); Ohnishi et al., J. Clin. Pharmacol. 33, 230-238, (1993); Evans et al., J". Med. Chem., 36, 3993-400S (1993); Pettibone et al., Drug Dev. Res., 30, 129-142 (1993); Freidinger et al . , General Strategies in Peptidomimetic Design: Applications to Oxytocin Antagonists, en Perspect. Med. Chem., 179-193 (1993) ; Ed. B. Testa, Verlag, Basel, Suiza; Serradeil -Legal , J". Clin. Invest. , 92, 224-231 (1993); Williams et ' al . , J. Med. Chem., 37, 565-571 (1994); Williams et al., Bioorg. Med. Chem., 2, 971-985 (1994); Yamamura et al., BR. J. Pharmacol., 105, 546-551 (1995); Pettibone et al., Advances in Experimental Medicine and Biology 395, 601-612 (1995); Williams et al., J". Med. Chem., 38, 4634-4636 (1995); Hobbs et al., Biorg. Med. Chem. lett. 5, 119 (1995); Williams et al., Curr. Pharm. Des., 2, 41-58 (1996); Freidinger et al., Medicinal Research Reviews, 17, 1-16 (1997) ; Pettibone et al., Biocherm. Soc. Trans . , 25 (3), 1051-1057 (1997) ; Bell et al., J". Med. Chem., 41, 2146-2163 (1998) ; Kuo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3081-3086 (1998); Williams et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 1311-1316 (1999) . Ciertos derivados de carbostirilo y azepinas bicíclicas se describen como antagonistas de oxitocina y vasopresina por Ogawa et al. en el documento WO 94/01113 (1994) ; las benzoxazinonas se describen como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina por Sparks et al . en el documento WO 97/25992 (1997) ; Williams et al. describen antagonistas del receptor de oxitocina piperidina y vasopresina en el documento WO 96/22775 (1996) ; Bock et al. describen benzoxazinina y benzopirimidinona piperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.665.719 (1997); piperazinas y espiropiperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina se describen por Evans et al . en la patente de Estados Unidos 5.670.509 (1997) y por Bock et al. en la patente de Estados Unidos 5.756.504 (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor de piperazina oxitocina en la solicitud de patente del Reino Unido, GB 2 326 639 A (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor de benzoxazinona y quinolinoa oxictocina y vasopresina en la solicitud de patente del Reino Unido GB 2 326 410 A (1998) ; Bell et al. describen antagonistas del receptor de benzoxazinona oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.756.497 (1998); Matsuhisa et al. describen derivados de difluoro tetrahidrobenzazepina como antagonistas de oxitocina en el documeto WO 98/39325 (1998); Ogawa et al. describen bisamidas heterociclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.753.644 (1998) ; y Ogawa et al. describen derivados de benzazepina con actibidad anti-vasopresina, actividad antagonista de oxitocina y actividad antagonista de vasopresina, útiles como antagonistas de vasopresina, agonistas de vasopresina y antagonistas de oxitocina en el documento WO 97/22591 (1997) y en la patente de Estados Unidos 6.096.736 (2000) . Trybulski et al. describen derivados de 3 -carboxamida de pirrolobenzodiazepina bisamidas con actividad antagonista de vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.880.122 (1999); Albright et al . describen tienoazepinas bicíclicas con actividad antagonista del receptor de vasopresina y oxitocina en el documento WO 96/22294 (1996) y en la patente de Estados Unidos 5.654.297 (1997); y Albright et al. descrinen benzazepinas tricíclicas con activdad antagonista del receptor de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.849.735 (1998). Albright et al. describen ampliamente compuestos de benzazepina tricíclica que poseen actividad antagonista en los receptores Vx y/o V2 y que muestran actividad antagonista de vasopresina in vivo, asi como actividad antagonista en los receptores ' de oxitocina. Venkatesan et al . describen ampliamente benzazepinas triciclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.521.173, (1996), el documento WO 96/22292 (1996) y la Patente de Estados Unidos 5.780.741 (1998). Los antagonistas de oxitocina pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención y/o la supresión del parto prematuro, para la represión del parto a término antes de ralizar la cesárea, y para facilitar transporte antinatal a una instalación médica. También pueden producir anticoncepción en mamíferos dado que se ha demostrado que los antagonistas de oxitocina inhiben la liberación de la hormona luteinizante (LH) estimulada por oxitocina a partir de células pituitarias (Rettori et al., Proc . Nat . Acad. Sci . Estados Unidos 94, 2741-2744 (1997); Evans et al., J". Endocrinol., 122, 107-116 (1989); Robinson et al., J". Endocrinol. 125, 425-432 (1990)). Los antagonistas de Oxitocina también tienen la capacidad de relajar las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en mamíferos y, de esta forma, también pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, una afección caracterizada por el dolor durante la menstruación (Ákerlund, Int. Congr. Sym . Semin. Ser., Progress ln Endocrinology 3, 657-660 (1993) ; Ákerlund, Reg. Pept. 45, 187-191 (1993) ; Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)) . La dismenorrea primaria se asocia con ciclos ovuladores, y es la principal queja de pacientes ginecológicos. Se cree que la hipercontractilidad miometrial y una disminución en el flujo sanguíneo al útero son factores causantes de los síntomas de dismenorrea primaria (Ákerlund, Acta Obstet. Gynecol . Scand. 66, 459-461 (1987) . En particular, se cree que la vasoconstricción de pequeñas arterias uterinas por vasopresina y oxitocina producen isquemia de tejidos y dolor (Jovanovic et al., Br. J. Pharmacol. 12, 1468-1474 (1997); Chen et al., Eur. J. Pharmacol. 316, 25-51 (1999)) . Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor de oxitocina a animales de granja después de la fertilización mejora los porcentajes de fertilidad bloqueando luteolisis inducida por oxitocina dando lugar a pérdida embriónica (Hichey et al., documento WO 96/09824 Al (1996), Sparks et al., documento WO 97/25992 Al (1997); Sparks et al., patente de Estados Unidos 5.726.172 A (1998)) . De esta forma, los antagonistas del receptor de oxitocina pueden ser útiles en la cria de animales de granja para controlar el momento del parto y el alumbramiento de los recién nacidos dando lugar a un mejor porcentaje de supervivientes. También pueden ser útiles para la sincronización de estro previniendo la regresión de corpus luteum inducido por oxitocina y retrasando el estro (Okano, J". Reprod. Dev. 42 (Suppl.), 67-70 (1996)) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de oxitocina tienen un efecto potente en la inhibición de la eyección de leche inducida por oxitocina en vacas diariamente (Wellnitz et al . , Journal of Dairy Research 66, 1-8 (1999) ) .

La oxitocina también se sintetiza en el cerebro y se libera en el sistema nervioso central. Recientes estudios han establecido la importancia de oxitocina central en el comportamiento cognitivo, social, sexual y reproductor, y en la regulación de la alimentación, del acicalamiento y en la reapuesta a condiciones de estrés en animales . La oxitocina también pueden influir en el compotamiento normal de seres humanos . Los moduladores de oxitocina que se unen a sus receptores en el sistema nervioso central pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de la oxitocina, incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y otros trastornos neuropsiquiátricos (Kovacs et al., Psychoneuroendocrinology 23, 945-962 (1998); McCarthy et al., U.K. Mol. Med. Today 3, 269-277 (1997); Bohus, Peptidergic Neuron, [int. Symp. Neurosecretion] , 12th (1996), 267-277, Publ . Birkauser, Basel, Siza. ; Leckman et al., Psychoneuroendocrinology 19 , 723-749 (1994)). Los compuestos que actúan como inhibidores competitivos contra la unión de vasopresina a sus receptores son útiles en el tratamiento o la prevención de estados de enfermedad que implican trastornos de vasopresina en mamíferos, incluyendo vasodilatación y acuaresis (diuresis sin agua) , que tratan hipertensión y que inhiben la agregación de plaquetas . Son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis con ascitis, y en el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de vasopresina son útiles en el tratamiento de molestias o enfermedades del oído interno, particularmente las relacionadas con la enfermedad de Meniere (Zenner et al., documento WO 99/24051-A1 (1999)); y para la prevención y el tratamiento de trastornos circulatorios oculares, particularmente hipertensión intraocular o glaucoma y trastornos de la visión tales como miopía (Ogawa et al., documento WO 99/38533-A1 (1999); Ohtake et al., documento 99/65525 (1999) ) . Sumario de la Invención Esta invención comprende compuestos seleccionados entre los de Fórmula (I) : en la que : ¾. y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Cx-C3) , halógeno, ciano, ¦ trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (Ci-C3) , alcoxi (Ci-Cg) , 0CF3, (alcoxi Ci-C6) carbonilo, - HCO [alquilo (Ci-Cg)] , carboxi, -C0N¾, -CO H alquilo (Ci-C3) o -CO [alquilo (C1-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ci-Cg) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Cx- C6) , -CO alquilo (Ca-C3) o halógeno; R4 consta del resto B-C; donde B se selecciona entre el grupo de : (a) (b) y C se define como : donde : A es CH O N; Rs , R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ci-Cg) , hidroxi alquilo (Ci-C6) , alcoxi inferior alquilo (C -C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo {Cx-Ce) , (alquil Ci-Ce) carbonilo, alquenilo [C2-Ce) , alquinilo (C2-C3) , cicloalquilo (C3- Cfí) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3-Cs) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo (C3-C8) , aril (alquil inferior) oxicarbonilo, carbamoilo, -O- CH2CH=CH2, halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3, -S (alquilo inferior), OC (O)N [alquilo inferior]2/ -CO H [alquilo inferior], CON[alquilo inferior] 2, alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquil inferior di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, fenilo o naftilo; R9 se elige entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi inferior alquilo (Ci-C3) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C6) , alcoxicarbonilo inferior, -CO [alquilo (Ca-C3)]2, ciano; o arilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; • , azido, amino, -NH [alquilo inferior], -M [alquilo inferior] 2 aminocarbonilalquilo inferior, ftalimido, ciano, halógeno, tiolalquilo inferior, ariloxi, ariltio, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre alquilo (Cx-C6) , alcoxi inferior o halógeno; hidroxi, alcoxi inferior, -OS02Ri7, o OP' donde P' es terc-butil dimetilsililo, terc-butil difenilsililo, carbonilalquilo inferior, carbonil trifluoroalquilo inferior, arilalquilo inferior, arilcarbonilo, metoximetilo, o metiltiometilo; con la condición de que cuando R10 represente dos sustituyentes, los dos sustituyentes puedan unirse conjuntamente para formar con el anillo de ciclohexeno al que están unidos un sistema biciclico C7-C12 que incluye pero sin limitación biciclo [3.2.1] octo-2-ene, o (6 , 6-dimetil) - biciclo [3.1.1] ept-2-ene; n se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Ci- c6) ; y R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : ) 0) donde : R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci- Cs) , cianoetilo o K-13 y ¾ se selecciona, independientemente, entre el grupo de hidrógeno o alquilo . (Ci-C6) ; R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1- C5 ) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Ci-C6) , (alcoxi ¾-06) carbonilo, o ' Ri6 representa uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidrógeno, o alquilo (Ci-C6) ; R17 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) , trifluoroalquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; m es un número entero de 0 a 2 ; n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 a l; y las formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los compuestos más preferidos de esta invención se encuentran los de fórmula: en la que : ¾ y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno alquilo (Ci-C3) / halógeno, ciano, trifluorometilo hidroxi, amino, alquilamino (Ci-C6) , alcoxi (Ca-C6) , OCF3, (Ci-C6alcoxi) carbonilo, - HCO [alquilo (Cx-C6) ] carboxi, -CONH2, -CO H alquilo (Ci-C6) o -CON [alquil (Ci-Cg) ]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquil (Ca-C6) , alcoxi (Ci-Ce) , hidroxi, amino, alquilamino (Ci C6) , -C0 alquilo (Ci-C6) , o halógeno; R4 consta del resto de B-C; donde B se selecciona entre el grupo de : (a) Ib) y C se define como: (c) donde : A es CH o N; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan, independientemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Cx-C3) , hidroxi alquilo (Cx-C6) , alcoxi inferior alquilo (Ci-C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Cx-Cs) / (alquilo Ci-C6) carbonilo, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , formilo, cicloalquil (C3-C8) carbonilo, carboxi , (alcoxi inferior) carbonilo, (cicloalquil C3-C8) oxicarbonilo, carbaraoilo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior trifluorometilo, -OCF3, -S (alquilo inferior), OC (O) N [alquilo inferior]2, -CONH [alquilo inferior], CON [alquilo inferior] 2, alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquiló inferior di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo o alquilaminosulfonilo inferior; R9 se elige entre el grupo H, alquilo inferior, hidroxialquilo (Ca-C6) / alcoxi alquilo (Ca-C6) inferior, aciloxi (C2-C7> alquilo (Cx-C6) , alcoxicarbonilo inferior, -CON [alquilo (Cx-C3)]2, o ciano; R10 representa de uno a dos sustituyentes elegidos, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (Ca-Ce) , alcoxi inferior alquilo (Cx-Cs) aciloxi (C2-C7) alquilo (Cx-C3) , alquil carbonilo inferior, azido, amino, -NH [alquilo inferior] , [alquilo inferior] 2/ aminocarbonil alquilo inferior, ftalimido, ciano, halógeno, tioalquilo inferior, ariloxi, ariltio,' hidroxi, alcoxi inferior, -OS02Ri7 o OP' donde P' es terc-butil dimetilsililo, terc-butil difenilsililo, carbonilalquilo inferior, carboniltrifluoroalquilo inferior, metoximetilo, o me iltiometilo ; R1X se selecciona entre el grupo de hidrógeno, o alquilo [Cx- C6) ; Y R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : donde : R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, o alquilo ((½.-C6) ; Ri3 y R14 se seleccionan entre hidrógeno o alquilo (Ci-C3>; R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (??-Cg) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (? -Ce) , (alcoxi <¾.-C6) carbonilo; R1S y Rigi se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; m es un número entero de 0 a 2 ; y p es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los ejemplos de alquilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, alcoxi o aralquilo son cadenas de carbono lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo o de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo. Como se usa en este documento, el término "inferior" en relación a las cadenas de carbono, tales como alcoxi, alquilo, alguinilo, alquenilo, etc; se entiende que se refieren a grupos que tienen hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-6, 2-6. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Cicloalquilo, cuando se usa separadamente o como parte de un resto combinado, se refiere a grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono . El término arilo como un grupo o parte de un grupo (por ejemplo arilalquilo, aralquilo, ariloxi, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término acilo incluye grupos de 2-7 átomos de carbono tales como (alquil Ci-C6) carbonilo . Los especialistas en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de la definición de R2, R3, R4 y R pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los' estereoisómeros incluyendo los diastereómeros individuales y resueltos, estereoisómeros R y S enantioméricamente puros; asi como racematos y todas las mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. También se entenderá que esta invención incluye todos los posibles regioisomeros, isómeros E-Z, isómeros endo-exo y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Tales isómeros pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separación conocidos por los especialistas en la técnica. Los especialistas en la técnica también entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de R5/ R6, e, ¾ y R-io pueden ser quirales debido a la rotación impedida, y dar lugar a tropisómeros que pueden resolverse y obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. En la presente invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende los compuestos descritos anteriormente, así como composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención en combinación o asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención comprende métodos para tratar, inhibir o prevenir afecciones en un mamífero preferiblemente en un ser humano, que se remedian o alivian por la actividad antagonista de oxitocina, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento, inhibición o prevención del parto prematuro, dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea cuando sea necesario en un mamífero, preferiblemente en un ser humano. Los métodos comprenden la administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz pero no tóxica de uno o más de los compuestos de esta invención. La presente invención también comprende combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o más agentes útiles en el tratamiento de trastornos tales como parto prematuro, dismenorrea y detención del parto antes de una cesárea. Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente junto con cantidades eficaces de otros agentes tocoliticos usados en el tratamiento o prevención del parto prematuro, dismenorrea o represión del parto antes de una cesárea incluyendo agonistas ß-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, otros antagonistas de oxitocina (por ejemplo, atosiban) , sulfato de magnesio, etanol y otros agentes útiles en el tratamiento de dichos trastornos. Se entenderá que la presente invención incluye todos los tratamientos simultáneos o alternativos de cualquier combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes tocoliticos con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del parto prematuro, la dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea en mamíferos . Las composiciones se adaptan preferiblemente para la administración intravenosa (tanto bolo como infusión) y oral. Sin embargo, pueden adaptarse para otros modos de administración incluyendo administración subcutánea, intraperitoneal o intramuscular a un ser humano o a un animal de granja en necesidad de un agente tocolítico. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido pamoico, ácido para-toluenosulfónico . Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas que incluyen sales de amonio cuartenario. Los compuestos también pueden usarse en forma de esteres, carbamatos y otras formas de profármaco convencionales, que en general, serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que se convierten fácilmente en el resto activo in vivo. Se entiende que esto incluye el tratamiento de las diversas afecciones descritas anteriormente con un compuesto de esta invención o con un compuesto que no se describe específicamente pero que se convierte en un compuesto de esta invención in vivo después de su administración. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de estos compuestos en un sistema biológico. Cuando los compuestos de esta invención se emplean para las utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares y pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación inmediata y sostenida) , pildoras, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, del 0,05 al 5% de agentes de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 50% de azúcar y elixires y similares, o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones o emulsiones que contienen de aproximadamente el 0,05 al 5% de agentes de suspensión en un medio isotónico . Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más habitualmente de entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso . La dosis eficaz de los ingredientes activos empleada puede variar dependiendo del compuesto particular o sal empleada, del modo de administración, de la edad, del peso, del sexo y del estado médico del paciente y la gravedad de la afección a tratar. Un médico, veterinario o clínico con experiencia habitual pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del agente requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente administrado en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos mayores, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,5 a 100 mg, preferiblemente de 0,5 a 80 mg/kg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.05 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o liquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día o las dosis pueden reducirse proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, glicerol, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según sean apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas venta osamente, pueden incluirse adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal . Pueden prepararse soluciones o suspensiones de los estos compuestos activos en forma de base libre o en forma de sal farmacológicamente aceptable en agua mezclados adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos .

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida para que pueda inyectarse fácilmente. Débe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contienen, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales . Además, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal usando vehículos adecuados para la liberación intranasal, o por vía transdérmica usando parches cutáneos transdérmicos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Cuando se usa un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será continua en lugar de en dosis únicas o divididas a lo largo del dia. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas en los que los liposomas de bicapa lipídica se forman a partir de una diversidad de fosfolípidos . Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de vehículos tales como anticuerpos monoclonales a los que se acoplan los compuestos activos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco o a polímeros biodegradables útiles en la liberación controlada del agente activo . Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención. Proceso de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los procesos generales indicados a continuación: compuestos de fórmula general R3 y R son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el Esquema I .

Esquema I acuerdo con el proceso preferido anterior, una diazepina triexclica de fórmula (1) en la que son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con haluro de perhaloalcanoxlo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) , en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetaño, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de tricloroacetilo deseado de fórmula (2) . La posterior hidrólisis de (2) con una base acuosa tal como hidróxido sódico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o acetona a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, produce el ácido intermedio de fórmula (3) . La activación requerida del ácido carboxílico (3) para el posterior acoplamiento con una amina primaria o secundaria de fórmula (5) puede realizarse por varias rutas. De esta forma, (3) puede convertirse en un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro o bromuro de fórmula (4, J=COCI, o COBr) por reacción con cloruro (bromuro) de tionilo o cloruro (bromuro) de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, bien puros o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N, -dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50 °C, para producir el derivado acilado intermedio (4) . El posterior acoplamiento del cloruro (bromuro) de ácido (4, J=C0CI o COBr) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en presencia de una cantidad estequiométrica de una base de Hünig en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuesto deseados de fórmula en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Alternativamente, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido de fórmula (3) con cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoílo, en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetaño, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull . Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979) . El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula (4) con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en un disolvente aprótico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo al disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I> , en la que , , R3 y R4 son como se han definido anteriormente. Como alternativa, la amidación de los ácidos carboxílicos de fórmula (3) puede realizarse eficazmente por tratamiento de dicho ácido con trifosgeno, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, seguido por la reacción del intermedio activado con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. Otro proceso preferido para la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la que —' , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, en este documento, consta del tratamiento del ácido de fórmula (3) con un reactivo de activación tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilamino-propil) carbodiimida, en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. En otro proceso preferido, dicho ácido (3) puede activarse por tratamiento con otros agentes de activación tales como N, 1 -carbonildiimidazol , en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura de reflujo al disolvente. La posterior reacción de la imidazolida activada intermedia con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento.

Como alternativa, el acoplamiento de la amina primaria o secundaria apropi damente sustituida de fórmula (5) con dicho ácido de formula (3) , puede realizarse eficazmente usando hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazol tetrametiluronio como el agente de acoplamiento, en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, y en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente, para proporcionar con buenos rendimientos de aislamiento y pureza, los compuestos deseados fórmula (I) , en la que ¾ Y ¾ son como se han definido anteriormente en este documento. Los reactivos de acoplamiento relacionados también pueden usarse reactivos de acoplamiento relacionados tales como difenilfosforil azida, ciano fosfonato de dietilo, hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) fosfonio y otros reactivos conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de peptidos, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento . como alternativa, la reacción de la 3-trihalometilcetona intermedia de formula (2) directamente con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula 5 también proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de ácido carboxílico intermedio (3) se elige en ultimo lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R, R3 y R4, y su reactividad con la benzodiazepina tricíclica de fórmula (1) . Otros procesos preferidos para la preparación de (I) del esquema I se muestra en el esquema II . Una diazepina tricíclica de fórmula (1) se hace reaccionar con difosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano, preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, seguido de la reacción del intermedio acilado resultante con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que —' , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema II Las diazepinas tricíclicas de fórmula (1) del esquema I en la R4 es como se ha definido anteriormente en este documento, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema III. Esquema III De esta forma, una diazepina triciclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como haluro de aroílo, preferiblemente un cloruro o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de fórmula (7, J= COCI o COBr) , en la que R se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) iridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como dielorómetaño, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50 °C, para proporcionar intermedios de fórmula general (1) en la que 4 es como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, las especies de acilación de fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido con cloruro de 2, 4, 6-trilorobenzoílo, en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. , 52, 1989 (1979) . El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) en un disolvente tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como 4- (dimetilamino) iridina, a temperaturas que varían de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, produce el derivado acilado intermedio (1) del esquema III. El intermedió de acilación de fórmula (7) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R4 y su reactividad con la diazepina tricíclica de formula (6) .

Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que R4 consta del restos B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse convenientemente por un proceso mostrado en el esquema IV. De esta forma, un yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometano sulfonato) de aril (heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (8) en la que P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferiblemente P= alquilo o bencilo, M= I, Br, Cl o OTf, y A, R5, Rs y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hace reaccionar con un derivado de tri (alquil) estaño (IV) de fórmula (9, W= Sn (trialquilo) 3 , preferiblemente Sn(n-Bu)3) en la que R9 y R10 se eligen finalmente en base a su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de un catalizador de Pd( 0 ) y en presencia o ausencia de sales inorgánicas (por ejemplo, LiCl) , en un disolvente aprótico tal como dioxano o N-metilpirrolidinona, para proporcionar el éster intermedio (10) . El posterior desenmascaramiento de la función carboxílica por hidrólisis, hidrogenolisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido de activación del ácido intermedio (11) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (19) en la que A, R5, R6, R7, Re, ¾ y ¾o son como se han definido anteriormente en este documento, adecuados para el acoplamiento con la diazepina tricíclica de fórmula (6) .

Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) o B es (b) y C es (c) o (d) pueden prepararse por un proceso análogo al mostrado en el esquema IV, sustituyendo los intermedios de fórmulas (8 y 9) con intermedios de naftilo, dihidronaftilo o dihidroquinolinilo . Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse por acoplamiento de Suzuki a partir del yoduro (bromuro, cloruro, trifluo-rornetaño sulfonato) (8, M= I, Br, Cl u OTf) y un derivado de boro apropiadamente sustituido de fórmula (9, preferiblemente W=B(OH)2) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), y una base orgánica tal como trietilamina o una base inorgánica tal como carbonato de sodio (de potasio o de cesio) con o sin bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio añadido, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonitrilo a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente (Suzuki, Puré & Appl. Chem. 66, 214-222 (1994); Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc. 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575' (1997)) . Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki del haluro y de los intermedios de ácido boxónico se eligen basándose en la naturaleza del sustrato y de los sustituyentes . Como alternativa, el acoplamiento de (8, M= I o Br) con (9, A= N) pueden realizarse usando un dialquilborano, preferiblemente un dietilpiridoborano en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido potásico y bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con el método de Ishikura et al., Synthesis 936-938 81984) . Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV pueden prepararse análogamente a partir del bromuro (8, M= Br) y el ácido borónico (9) en un disolvente tal como dioxano, N, N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia de fosfato potásico y un catalizador de Pd(0) . Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado de un yoduro (bromuro, o trifluorometano sulfonato) de formula (9, W= Br, I, OTf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV) ] de formula (8, B(OH)2, o SnBu3) produce el intermedio deseado de fórmula (10) que se convierte (I) de la misma forma que en el esquema IV. Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) o B es (b) y C es (c) o (d) pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (8 y 9) con intermedios de naftilo, dihidronaftilo o dihidroquinolilo . Los haluros de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituidos de fórmula (8, M= Br o I) del esquema IV están disponibles comercialmente o son conocidos en la técnica o pueden obtenerse fácilmente con rendimientos cuantitativos y alta pureza mediante diazotización de las correspondientes anilinas sustituidas (8, = H, alquilo o bencilo, M= NH2) seguido de reacción de la sal de diazonio intermedia con yodo y yoduro potásico en un medio ácido acuoso esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Street et al., J". Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J". Org. Chem. 49, 296 (1984) o con copper(I) bromuro, respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn., p.647-648, John Willey & Sons, New York (1985)). Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (11, A= CH) del esquema IV, en la R4 consta del resto B-C, donde B es (a) , A=CH) , y C es (c) pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema V por una reacción de acoplamiento cruzado de un pinocolatoborano apropiadamente sustituido de fórmula (13) en la que R9 y R10 se eligen finalmente en base a su compatibilidad con el presente esquema de reacción, con un triflato de arilo de fórmula (14, Y= OTf) o un haluro de arilo (14, Y=OTf) o un haluro de arilo (14, Y= Br, I) en la que R5, Rs y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, de acuerdo con los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett. 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997) , seguido de hidrólisis ácida o básica del nitrilo intermedio de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985) ) .

Esquema V 12 13 15 Hidrólisis 11 Como alternativa, la reacción de un yoduro (bromuro, o trifluorometano sulfonato) de formula (12, X= Br, I, o OTf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o alquilestaño (IV) ] de fórmula SnBu3) produce el intermedio deseado de fórmula (15) que se convierte en (11) de la misma forma que en el esquema V. Los intermedios deseados de fórmula (11) del esquema IV en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a, A= CH) y C es (d) o B es (b) y C es (c) o (d, ?= CH) , pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (13 y 14) con intermedios de naftilo o dihidronaftilo apropiadamente sustituidos . Los esteres fenil borónicos deseados de fórmula (13) del esquema V, pueden prepararse convenientemente por la reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio del pinacoléster del ácido diborónico (16) con un haluro de alquenilo apropiadamente sustituido, preferiblemente un bromuro o yoduro (12, X= Br, I) o trifluorometanosulfonato de alquenilo (12, X= OTf) de acuerdo con los procedimientos descritos por Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997) . Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema IV, en la que R consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse alternativamente por un procese mostrado en el esquema VI. Esquema VI De esta forma, una diazepina tricíclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilacion apropiadamente sustituido tal como un haluro de halo aroilo (heteroarollo) , preferiblemente un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroilo (heteroarollo) de fórmula (17, J= COCI o COBr; X= I, Br) donde A, R5í R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en este documento, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula general (18) del esquema VI.

Como alternativa, las especies acilantes de fórmula (17) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico. El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (17) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en este documento produce el derivado acilado intermedio (18) . El intermedio de acilación de fórmula (17) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con A y los grupos RS R6 y R7/ y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (6) . Una reacción de acoplamiento de Stille de (18, X= I) con un reactivo de órgano estaño apropiadamente sustituido tal como un derivado de trialquiles año (IV) , preferiblemente un derivado de tri-n-butilestaño (IV) de fórmula (9, W= SnBu3) en la que R9 y R10 se eligen finalmente en base a su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , en un disolvente aprótico orgánico tal como tolueno o ?,?-dimetilformamida, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 150 °C (véase, Fariña et al., J". Org. Chem, 59, 5905 (1994) y la referencias citadas en ese documento) produce los compuestos deseados de fórmula (1) , en la que R9 y Rio son como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, la reacción de compuesto de fórmula (18, X= Cl, Br o I) con un ácido ciclohexeno borónico apropiadamente sustituido de fórmula (9, W= B(0H)2) en la que R9 y R10 se eligen en base a su compatibilidad con el esquema de reacción, en una mezcla de disolventes tal como tolueno- etanol-agua, en presencia de un catalizador de Pd(0), y una base tal como carbonato sódico, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que , A, R3/ R5, R6, R7, R9 y R10 son como se han definido anteriormente en este documento. Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado de un compuesto de fórmula (18, X= Br o I) con un bis (pinacolato) diboro de fórmula (16) en presencia de un catalizador tal como un aducto de dicloro- [1, 11 - bid (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) y acetato potásico en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100°C, produce el intermedio de fórmula (18, . La reacción •posterior de (18) con un ¦ trifluorometanosulfonato apropiadamente sustituido de fórmula (9, W= OTf) en presencia de una base tal como un carbonato sódico acuoso en un disolvente aprótico tal como ?,?-dimetilformamida a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (1) en la que — A, R3, R5, Rs, 7, Rg y Rio son como se han definido anteriormente en este documento . Los cloruros (bromuros) de aroílo (heteroaroílo) sustituidos de fórmula (17) del esquema VI (X= I, Br; J= COCI o COBr) en la que A, R5, Re y R7 son como se ha definido anteriormente en este documento están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía para los compuestos conocidos . Los intermedios de fórmula ( 9 , W= Sn (alquilo) 3, alquilo= n-butilo) del esquema VI que están disponibles comercialmente pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema VII a partir de los correspondientes materiales de partida de bromo de fórmula (20 ) en la que R9 y R10 se eligen finalmente en base a su compatibilidad con el esquema de reacción, haciéndolos reaccionar en primer lugar y después con zz-butil litio seguido de la reacción de las especies litiadas intermedias con un cloruro de trialquil (preferiblemente trimetilo o cloruro de tri-n-butil) estaño (IV) . Esquema VII 20 9 Los ácidos borónicos sustituidos preferidos de fórmula ( 9 , W= B(0H)2) están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los procedimientos bibliográficos para los compuestos conocidos . Los compuestos deseados de fórmula ( 1) , del esquema VI , en la que R consta del resto B- C donde B es (a) y C es (d) o B es (b) y C es (c) o (d) pueden prepararse de una forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmulas ( 17 y 9 ) con intermedios de naftilo, dihidronaftilo o dihidroquinolinilo apropiadamente sustituidos. Como alternativa, como se muestra en el esquema VIII , los haluros de aroilo (heteroaroílo) apropiadamente sustituidos, preferiblemente cloruros de aroilo (heteroaroílo) de fórmula (21, J= COCI) en la que A, R5, Rs y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hacen reaccionar con una diazepina tricíclica de fórmula (6) para proporcionar los bromuros intermedios de fórmula (22) . La posterior reacción de (22) con un reactivo bis-alquil-estaño (preferiblemente bis- (tris-n-butil) -estaño (IV) ) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (tri-fenilfosfina) aladio (0) y cloruro de litio, proporciona el intermedio de estannano de fórmula (23) . La posterior reacción del derivado de tri-n-butil estaño (IV) (23) con el haluro de alquenilo apropiadamente sustituido de fórmula (24, M = Br, I) en la que R9 y Ri0 se eligen finalmente en base a su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (trifenilfosfina)- paladio (0), produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) , y R5, Rg, R7, RB, R9 y Rio son como se han definido anteriormente en este documento.

Esquema VIII Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema VIII en la que R consta del resto B-C donde B es (a) C es (d) y B es (b) y C es (c> o (d) pueden prepararse de forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmula (21 y 24) con intermedios de naftilo, dihidronaftilo o dihidroquinolinilo apropiadamente sustituidos . Un proceso preferido para la preparación de los compuestos de fórmula (1) del esquema I en la ¾ ¾ y R-7 como se han definido anteriormente en este documento, y R4 consta del resto B-C donde B es (a, A= CH) y C es (c) y Rio es hidroxi, alcoxi, OP ' , azido, ftalimido, ciano, fenoxi , tiofenoxi , tioalquilo, y nucleófilos relacionados, se muestra en el esquema IX.

Esquema IX (1) De acuerdo con un proceso preferido, una diazepina ciclohexenona apropiadamente sustituida de fórmula (25) se convierte en el correspondiente ciclohexenol (26) por reducción con un idruro metálico preferiblemente con borohidruro sódico en presencia de cloruro de cerio (III) , en un disolvente hidroxilito tal como metanol, a temperaturas que varían de -78 °C a la temperatura ambiente. La función hidroxi de (26) después se activa por conversión para dar un grupo saliente (27, L = grupo saliente) preferiblemente un para-toluenosulfonato, metanosulfonato, triflorometanosulfonato, fosfato y similares. El desplazamiento con SN2 del grupo saliente con nucleófilos de azida, ftalinida, cianuro, haluro, fenol, carbono o azufre y similares, proporciona el compuesto (1) deseado en el que y R3 son como se han definido anteriormente, R4 consta del resto B-C, donde B es (a, A =CH) y C (c) , y R5, R6, R7, R9 y io, son como se han definido anteriormente. Como alternativa, el ciclohexenol enantiomérico de fórmula (26) se separa por HPLC quiral en sus respectivos enantiómeros de fórmulas (28) y (39) de acuerdo con el esquema X. Cada enantiomero puede activarse individualmente y someterse a desplazamiento con SN2 con un nucleófilo de la misma forma que se ha descrito en el esquema IX. Esquema X Como alternativa, los ciclohexenoles enantioméricos fórmula (28) y (29) se obtienen por reducción asimétrica de la ciclohexenona de fórmula (25) con un complejo de borano-tetrahidrofurano en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano en presencia de un auxiliar quiral tal como (S) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-??, 3H-pirrolo [1,2-c] - [1 , 3 , 2] oxazaborol o (R) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrol [1 , 2-c] [1, 3 , 2] -oxazaborol respectivamente, a temperatura ambiente . Los procesos preferidos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) del Esquema I en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C (d) o B es (b) o (c) y , A, R, R3 R5, Rs, y R7, son como se han definido anteriormente, y donde R9 y Rao se eligen en último lugar basándose en su compatibilidad con el esquema de reacción, también utiliza acilacion del intermedio de amida (30) con un agente de acilacion de fórmula (17) del Esquema VI como se muestra en el Esquema XI .

Esquema XI Como alternativa, los compuestos preferidos de fórmula (I) del Esquema I, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C (d) A, R, R3 R5, R6, y R7, son como se han definido anteriormente, y donde R9 y Rao se eligen en último lugar basándose en su compatibilidad con el esquema de reacción, pueden prepararse de la misma manera que en el Esquema VIII mediante acilación del intermedio amida (30) del Esquema XI con un agente de acilación de fórmula (21) , como se muestra en el Esquema XII .

Esquema XII 33 0) Los compuestos objeto de la presente invención se ensayaron con respecto a la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos . Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía Fuente de los Receptores : Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (células CHO) transfectadas de forma estable con los receptores de vasopresina humanos del subtipo Vla en BioSignal Inc., 1744 rué Williams, ontreal, Quebec, Canadá o se obtuvieron en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo Via obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células que consiste en Mezcla Nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080) , un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µg/ml de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se txipsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nüevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150), y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B. Preparación de Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elv ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 2 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. ? cada pocilio se le añaden 20 µ? de ligando de Manning no marcado (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no especifica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para-concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Se añaden 20 µ? de DMSO al 50% para el ligando de Manning y otros ligandos peptídicos, y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en el tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] Manning 8 nM en él tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros quince minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de Vasop esina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo V2 Fuen e de Receptores : Se obtuvieron células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de forma estable con receptores humanos del subtipo V2 en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo V2 obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células que consiste en mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µg/ml de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150), y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 dias (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamen e >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogenéizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvjehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 60 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 5Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HCl 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de arginina vasopresina no marcada (AVP) (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 á 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la vasopresina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] arginina vasopresina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de oxitocina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de oxitocina humanos Fuente de Receptores : Se obtuvieron Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de forma estable con el receptor de oxitocina humano (véase Tanizawa et al., Patente de Estados Unidos 5.466.584 (1995) de ohto Pharmaceu ical Co . Ltd., Osaka, Japón) en M. Thibonnier, Case Wéstern Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de oxitocina humana obtenidos en M. Thibonnier (vector pcDNA3.1) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células que consiste en mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12) 400 µ9/??1 de Geneticina (se añaden 4 mi de 50 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 m , Gibco N° de Cat . 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 dias (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B. Preparación de las Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (de 50 mi . de tamaño) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrifuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogéneazador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4). El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membranas se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina,' 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de oxitocina no marcada (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no especifica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la oxitocina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de prote na/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] oxitocina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Los datos de unión se presentan como porcentaje de inhibición a una cierta concentración o si se calculó un valor de CI50, como una concentración nanomolar. Los resultados de estos ensayos en compuestos representativos de esta invención se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Unión a membranas de la linea de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectada de forma estable con receptores de vasopresina humanos de subtipo Vla, receptores de vasopresina humano de subtipo V2 y receptores de oxitocina humanos .

Tabla 1 * Unión en membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos de subtipo Via y V2 y receptores de oxitocina humanos . Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar el alcance de esta invención. Ejemplo 1 10- (5-Cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1- c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Ester metílico del ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi- benzoico Se suspendió ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (50,0 g, 248 mmol) en metanol (500 mi) y la suspensión se enfrió a 0°C. Después, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (54,3 mi, 744 mmol) durante 20 minutos.

Inicialmente, la solución transparente se convirtió en una suspensión blanca. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas . El metanol se evaporó y la solución resultante se suspendió en éter dietílico (1 1) . El sólido se filtró y se aclaró minuciosamente con éter dietílico para dar el compuesto del título (50,9 g) en forma de la sal clorhidrato. La sal se suspendió en NaOH 1 N y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La filtración y el aclarado con agua produjeron la base libre del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 136-137 °C. ½ RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7,57 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,14 (s, 2H) , 3,71 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) . Análisis calculado para C9H10C1N03 : C 50,13, H, 4,67, N, 6,50. Encontrado C 49,85, H 4,46, N 6,65. MS [(+)-APCl, m/z] : 216 [M + H] + . Calculado para CgHuCl Os : 216, 0428. Etapa B. Ester metílico del ácido 5-cloro-4-yodo-2-metoxi-benzoico El éster metílico del ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico de la Etapa A (5,00 g, 23,2 mmol) se suspendió en agua (52 mi) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (13 mi) . La suspensión resultante se enfrió a -1°C y se añadió una solución de nitrito sódico (1,76 g, 25,5 mmol) en agua (10 mi) a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de 0°C, dando como resultado la formación de una solución amarilla transparente. Después, se añadió gota a gota una mezcla de yoduro potásico (4,23 g, 25,5 mmol) y yodo (3,24 g, 12,8 mmol) en agua (50 mi) y la reacción se agitó a 0°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (200 mi) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con tiosulfato sódico acuoso 1 M, hidróxido sódico 1 N y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron, tras lo que el producto cristalizó. Los cristales naranjas resultantes se suspendieron en éter de petróleo, se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,38 g) , p.f. 72-73°C. ½ R N (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7,72 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) . Análisis calculado para C9H8C1I03: C 33,11, H 2,47. Encontrado C 33,21, H 2,23. MS [(+)-APCl, m/z] : 327 [M + H]+. Calculado para C9H9C1I03: 326, 9285. Etapa C. Ácido 5-cloro-4-yodo-2-metoxi-benzoico Una mezcla del éster metílico del ácido 5-cloro-4-yodo-2 -metoxibenzoico de la Etapa B (3,00 g, 9,19 mmol) e hidróxido sódico (1,10 g, 27,6 mmol) en metanol (92 mi) se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en hidróxido sódico 1 N (75 mi) , la solución se lavó con éter dietílico y los lavados orgánicos se desecharon. La fase acuosa se acidificó con HC1 2 N y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para producir el ácido carboxílico del título (2,64 g) en forma de cristales naranjas, p.f. 150-151°C. ¾ Rffl (DMSO-de/ 400 MHz): 5 13,03 (a, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 3, 82 (s, 3H) . Análisis calculado para C8H6C1I03: C 30,75, H, 1,94. Encontrado C 31,28, H 1,78. MS [(+)-APCl, m/z]: 311 [M + H] + . Calculado para C8Hi5ClI03: 310, 8972. Etapa D. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (2-metoxi-4-yodo-5-clorofenil) -metanona A una mezcla del ácido 5-cloro-4-yodo-2-metoxibenzoico de la Etapa C (0,900 g, 2,88 mmol) y N,N-dimetilformamida (6,7 µ?, 86,4 µt???) en diclorometano anhidro (14,4 mi) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,263 mi, 3,02 mmol) .

La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Se añadió diclorometano anhidro reciente (25 mi) , la solución resultante se concentró y el residuo se secó al vacío. El cloruro ácido bruto así obtenido y 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,584 g, 3,17 mmol) se combinaron en diclorome ano anhidro (14,4 mi), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (0,447 mi, 3,46 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (15 mi) y se lavó secuencialménte con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir la amida del título bruta que se recristalizó en éter dietllico para proporcionar 1,23 g de cristales ligeramente naranjas, p.f. 191-192 °C. R RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 7,60-7,28 (m, 3H) , 7,14-7,01 (m, 3H) , 6,79 (S, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,89 (t, 1H) , 5,15 (s a, 4H) , 3,56 (s, 3H) . 7Análisis calculado para C2oH16ClIN202 : C 50,18, H, 3,37, N 5,85. Encontrado C 50,47, H 3,28, N 5,74. MS [El, m/z] : 478 [M] + . Calculado para : 477, 9946. Etapa E. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [5-cloro-2-metoxi-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxoborolan-2-il) -fenil] -metanona Se combinaron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (2 -metoxi-4 -yodo-5-clorofenil ) -metanona de la Etapa D (0,500 g, 1,04 mmol) , bis (pinacolato) diboro (0,289 g, 1,14 mmol), acetato potásico (0,306 g, 3,12 mmol) y aducto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (0,025 g, 0,0312 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (5,2 mi) y se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se diluyó con hexano y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró hasta un aceite que cristalizó en éter dietilico/éter de petróleo (-20°C) para proporcionar el compuesto del titulo (0,430 g) en forma de un sólido blanco cristalino, p.f. 92-98 °C. ½ RMN (DMS0-d6, 400 Hz) : d 7,48-7,36 (m, 2H> , 7,12-7,03 (m, 4H) , 6,79 (s, 1H) , 5,95 (m, 1H) , 5,89 (t, 1H) , 5,20 (a, 4H) , 3,48 (a, 3H) , 1,26 (s, 12H) . Análisis calculado para CseHasBCl^C : C 56,22, H, 5,89, N 5,85. Encontrado C 56,23, H 5,63, N 6,24. MS [(+)-ESI, m/z] : 479 [M+H] +. Calculado para C26H28BC1N204 : 479,1910. Etapa F. 10- (5-Cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina Se combinaron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - [5-cloro-2-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -fenil] -metanona de la Etapa E (0,220 g, 0,459 mmol) , trifluorometanosulfonato de ciclohex-1-en-l-ilo (0,116 g, 0,505 mmol) y aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) diclorometano (0,0110 g, 0,0138 mmol) en N, -dimetilformamida (2,3 mi) . Se añadió carbonato sódico acuoso (2 M, 1,15 mi, 2,30 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 30 al 40% en hexano produjo el compuesto del título (0,140 g) en forma de un aceite. El aceite se disolvió en éter dietílico/éter de petróleo y se concentró para producir un sólido blando amorfo . ¾ RMN (DMSO-dS 400 MHz) : d 7,38 (d, 2H) , 7,11 (t, 1H) , 7,06-7,00 (m, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,89 (t, 1H) , 5,55 (s, 1H) , 5,24-4,60 (m, 4H) , 3,52 (s,. 3H) , 2,13-2,09 (m, 4H) , 1,68-1,57 (m, 4H) . Análisis calculado para C2sH2sClN202 + 0,03 C4H10O: C 71,76, H, 5,79, N 6,44. Encontrado C 71,66, H 5,59, N 6,10. MS [(+)-APCl, m/z] : 433 [M+H] + . Calculado para C26H26C1 202 : 433,1684. Etapa G. Ácido 10- (5-cloro-4-ciclohex-l-il-2-metoxibenzoil) -10 , !l-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Se disolvieron 10- (5-cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa F (0,300 g, 0,693 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,127 mi, 0,728 mmol) en diclorometano anhidro (2,8 mi} . Se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,116 mi, 1,04 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N, NaOH 1 N y salmuera.. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se diluyó con hexano y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se diluyó con ácido clorhídrico 1 N (50 mi) y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se extrajo con sodio 1 N y se filtró a través de gel de sílice usando acetato de etilo al 30% en hexano. La concentración del filtrado produjo el tricloroacetato bruto (0,360 g) . Este material se disolvió en acetona (4,2 mi) y se añadió hidróxido sódico 2 N (0,750 mi) . La reacción era hidróxido y los extractos básicos se acidificaron con ácido clorhídrico 2 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título (0,280 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 192 °C (desc.) . ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 12,34 (a, 1H) , 7,42 (a, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,54 (a, 1H) , 6,10 (d, 1H) , 5,90-4,60 (ra, 5H) , 3,47 (a, 3H) , 2,14-2,09 (m, 4H) , 1,65-1,57 (m, 4H) . Análisis calculado para C27H25CI 2O4 : C 67,99, H; 5,28, N 5,87. Encontrado C 67,71, H 5,23, N 5,49. MS [(-)-APCl, m/z] : 475 [M-H] " . Calculado para C27H24CIN2O4 : 475,1426. Etapa H. 10- (5-Cloro-4-ciclo ex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida Se combinaron el ácido 10- (5-cloro-4-ciclohex-l-il-2-metoxibenzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa G (0,125 g, 0,262 mmol) , 3- (metilaminometil)piridina (0,038 g, 0,314 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (0,039 g, 0,288 mmol) y clorhidrato de 1- [ (3-dimetilamino)propil] -3 -etilcarbodiimida (0,055 g, 0,288 mmol) en N, -dimetilformamida libre de amina (1,1 mi), seguido de la adición de N, N-diisopropiletilamina (0,068 mi, 0,393 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Los lavados acuoso combinados se saturaron con cloruro sódico y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en cloroformo y se recristalizó en éter dietílico/pentano para producir 0,140 g del compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 178-179 °C, puro al 98,0% por HPLC analítica (Primesphere C-18, 2,0 x 150 mm, acetonitrilo al 45%/agua, 0,2 ml/min) .

¾ RMN (D SO-dg, 400 Hz) : d 8,53-8,50 (m, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,45-7,41 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,05 (d, 1H) , 5,56 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 5,35-4,80 (a, 2H) , 4,74 (s, 2H) , 3,48 (a, 3H) , 3,03 (s, 3H) , 2,14-2,09 (m, 4H) , 1,65-1,57 (m, 4H) . Análisis calculado para C34H33CIN4O3 : C 70,27, H 5,72, N 9,64. Encontrado: C 69,95, H 5,77, N 9,31. MS [(+)-APCl, m/z] : 581,0 [M + H]+. Calculado para C34H34CIN4O3 581,2321. Ejemplo 2 Sal del ácido 10- (5-cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -N-metil-N- (piridin-3 -ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida L- (+) -tartárico hemihidrato Se disolvió 10- (5-cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida del Ejemplo 1 (0,200 g, 0,344 mmol) en éter dietxlico en ebullición. Se añadió una solución de ácido L- (+) -tartárico (0,0520 g, 0,344 mmol) en metanol caliente (1 mi), la mezcla se enfrió y el' disolvente se evaporó. Al residuo se ' le añadió éter dietílico causando la formación de un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío para proporcionar 0,252 g del compuesto del titulo sal del ácido tartárico, p.f. 138-177 °C. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz): d 12,66 (a, 2H) , 8,53-8,50 (m, 2H) , 7,71 (d, 1H) , 7,43-7,40 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 6,98 (t, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,05 (d, 1H) , 5,57 (s, 1H) , 5,37 (s, 2H) , 5,35-4,80 (a, 4H) , 4,74 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H), 3,48 (a, 3H) , 3,03 (s, 3H) , 2,14-2,09 (m, 4H) , 1,65-1,57 (m, 4H) . Análisis calculado para C34H33C1 403 + 1,00 C4H606 + 0,50 H20: C 61,66, H 5,45, N 7,57. Encontrado: C 61,73, H 5,44, N 7,17. MS [El, m/z]: 580 [M] +. Calculado para C34H33C1 403 580,2243. Ejemplo 3 Metil-piridin-3-il-metil-amida del ácido 10- [4- ( (3R) -3-hidroxi-2 -metil-ciclohex-1-en-l-il) -3 -metil-benzoil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Etapa A. (10 , l-Dihidro-5H-pirrolo [2 , Iq-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [ (3-oxo-2-metil-ciclohex-l-en-l-il) -3-metil-fenil] metanona Se combinaron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - [3-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxoborolan-2 -il) -fenil] -metanona del Ejemplo 5 Etapa B (6,75 g, 15,8 mmol) , trifluorometanosulfonato de 3-oxo-2-metilciclohex-l-en-l-ilo (4,49 g, 17,4 mmol) y aducto de dicloro [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (0,387 g, 0,474 mmol) en dimetilsulfóxido (79 mi) . Se añadió carbonato sódico acuoso (2 M, 39,5 mi, 79,0 mmol) y la reacción se calentó a S0°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de gel de sílice y se concentró. El residuos e purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para proporcionar 3,55 g del compuesto del título en forma de una espuma naranja pálida. ¾ RMN (DMSO-ds, 400 MHz) : d 7,45 (dd, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,17 (t, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 5,91 (t, 1H) , 5,34-4,65 (a, 4H) , 2,42-2,32 (m, 4H) , 2,02 (s, 3H) , 2,00-1,93 (m, 2H) , 1,25 (s, 3H) . Análisis calculado para C27H26N2O2 + 0,50 ¾0 + 0,05 C6H1 : C 77,37, H 6,59, N 6,60. Encontrado: C 77,40, H 6,76, N 6,51. MS [(+)-APCl, m/z] : 411,1 [M + H] + . Calculado para C27H27N202: 411,2078. Etapa B. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [4- ( (3R) -3- idroxi-2-metil-ciclohex-l-en-l-il) -3-metil-fenil] -metanona Se disolvió (S) - (-) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH,3H-pirrolo [1, 2-c] [1,3,2] oxazolborolo [ (S) - (-) -CBS-oxazolborolidina] (1,0 M en THF, 1,06 ml , 1,06 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (53,1 ml, destilado a partir de sodio/cetil benzofenona) . A esta solución se le añadió simultáneamente una solución de (10 , l-dihidro-5H-pirrolo [2 , Iq-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - [ (3-oxo-2-metil-ciclohex-1-en-l-il) -3 -metil-fenil] metanona de la Etapa A (2,18 g, 5,31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) mediante una bomba de jeringa (1,6 ml/min) y complejo de borano-tetrahidrofurano (1,0 M en tetrahidrofurano, 3,19 ml, 3,19 mmol) a una velocidad tal que la adición de enona se completó tras la adición de aproximadamente 2/3 del complejo de borano-tetrahidrofurano. Tras la finalización de la adición de complejo de borano-tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con hidróxido sódico 1 N, ácido clorhídrico 1 N y salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano seguido de precipitación en éter dietílico tras la adición de éter de petróleo, para producir 2,02 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco. La HPLC analítica (Chiralpak AD, 4,6 x 250 mm, etanol al 50%/hexano, 0,5 ml/min) indicó un exceso enantiomérico del 96,4%, [a]589 = +34,30 (c = 1,0, cloroformo). ¾ RMN (D SO-dg, 400 MHz) : d 7,45 (dd, 1H) , 7,18-7,14 (m, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,88 (d, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 5,91 (t, 1H) , 5,27 (a, 2H) , 5,25-4,80 (a, 2H) , 3,90-3,84 (m, 1H) , 1,99 (d, 3H) , 1,90 (a, 2H) , 1,75-1,59 (m, 3H) , 1,54-1,49 (m, 1H) , 1,24 (s, 3H) .

Análisis calculado para C27H28 2O2 + 0,50 ¾0 + 0,10 C4Hi0O: C 75,60, H 6,81, N 6,53. Encontrado: C 75,52, H 6,92, N 6,54. MS [(+)-APCl, m/z] : 413,2 [M + H]+. Calculado para C27H29M202 : 413,2230. Etapa C. Ácido 10- [4- ( (3R) -3-hidroxi-2-metil-ciclohex-l-en-l-il) -3-metil-benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se disolvieron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - [4- ( (3R) -3-hidroxi-2-metil-ciclohex-1-en-l-il) -3-metil-fenil] -metanona de la Etapa B (0,500 g, 1,21 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,442 mi, 2,54 mmol) en dielorómetaño anhidro (12,1 mi). Después se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,297 mi, 2,66 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano y el filtrado se concentró para proporcionar el bis-tricloroacet'ato bruto en forma de una espuma parda. Este material se disolvió en acetona (8,1 mi) y se trató con hidróxido sódico 2,5 N (1,94 mi, 4,84 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (50 mi) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se extrajeron con hidróxido sódico 1 N y los extractos básicos se combinaron y se acidificaron con ácido clorhídrico 2 N. Tras la acidificación, se formó un precipitado que se filtró y se secó para producir 0,510 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo, [ot] 589 = +17,84 (c = 1,0, cloroformo) . ¾ R N (DMSO-dg, 400 Hz) : d 12,33 (a, 1H) , 7,33 (dd, 1H) , 7,14-7,11 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 6,76-6,71 (m, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,04-5,76 (a, 2H) , 5,44-4,90 (a, 2?) , 4,63 (t, 1?) , 3,89-3,83 (m, 1H) , 1,99 (dd, 3H) , 1,90 (a, 2H) , 1,72-1,59 (m, 3H) , 1,53-1,49 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) .

Análisis calculado para C28H28 2O4 : C 73,66, H 6,18, N 6,14. Encontrado: C 66,75, H 5,97, N 5,04. MS [(-)-ESI, m/z] : 455,4 [M - H] " . Calculado para C28H27N204 : 455, 1972. Etapa D. Metil-piridin-3-il-metil-amida del ácido 10- [— ( (3R) -3-hidroxi-2 -metil-ciclohex-1-en-l-il) -3-metil-benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se combinaron el ácido 10- [4- ( (3R) -3-hidroxi-2~metil-ciclohex-l-en-l-il) -3-metil-benzoil] -10 , ll-dihidro-5H~ pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C (0,250 g, 0,548 mmol), 3- (metilaminometil) iridina (0,080 mi, 0,658 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,081 g, 0,603 mmol) y clorhidrato de 1- [ (3 -dimetilamino) ropil] -3 -etil-carbodiimida (0,116 g, 0,603 mmol) en ?,?-dimetilformamida libre de amina (2,2 mi) seguido de la adición de N,M-diisopropiletilamina (0,143 mi, 0,822 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Los lavados acuosos combinados se saturaron con cloruro sódico y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de metanol del 0 al 8% en cloroformo, para producir 0,270 g del compuesto del título en forma de un aceite que se disolvió en éter dietílico y precipitó con éter de petróleo para producir un sólido blanco, p.f. 100-144°C, [a] 589 = +18,49 (c = 1,0, cloroformo) . ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 8,54 (s, 1H) , 8,51 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,15-7,11 (m, 2H) , 7,02 (dt, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 6,35 (a, 1H) , 6,04 (d, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 5,35-4,85 (a, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,62 (t, 1H) , 3,89-3,84 (m, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 1,99 (d, 3H) , 1,90 (a, 2H) , 1,76-1,60 (m, 3H) , 1,54-1,51 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) . Análisis calculado para C35H3SN403 + 0,15 C4H10O: C 73,52, H 6,35, N 9,80. Encontrado: C 73,68, H 6,67, N 9,42. MS [(+)-ESI, m/z] : 561,3 [M + H] + . Calculado para C35H37N4O3 : 561,2867. Ejemplo 4 Sal del ácido L- (+) -tartárico de metil-piridin-3 -ilmetil-amida del ácido 10- [4- ( (3R) -3-hidroxi-2-metil-ciclohex-l-en-1-il) -3-metil-benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico Se disolvió metil-piridin-3-il-metil-amida del ácido 10- [4- ( (3R) -3-hidroxi-2-metil-ciclohex-l-en-l-il) -3-metil-benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico (0,120 g, 0,214 ol) del Ejemplo 3 en éter dietilico en ebullición. Se añadió una solución de ácido L- (+) -tartárico (0,0320 g, 0,214 mmol) en metañol caliente (1 mi), la mezcla se enfrió y el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadió éter dietilico causando la formación de un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío para producir 0,152 g del compuesto del titulo en forma de la sal del ácido tartárico. ¾ RM (DMSO-d6í 400 MHz) : d 12,67 (a, 2H) , 8,54 (s, 1H) , 8,51 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,13-7,11 (m, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 6,94 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,73 (t, 1H) , 6,35 (a, 1H) , 6,05 (d, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 5,07 (a, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 4,63 (a, 1H) , 4,30 (s, 2H) , 3,86 (d, 1H) , 3,04 (s, 3H) , 1,99 (d, 3H) , 1,90 (s a, 2H) , 1,77-1,60 (m, 3H) , 1,56-1,50 (m, 1H) , 1,24 (s, 3H) . Análisis calculado para C35H36N403 + 1, 00 C4HS0S + 0,33 C4Hi0O: C 63,71, H 5,76, N 7,62. Encontrado: C 63,00, H 6,14, N 6,91. MS [(+)-ESI, m/z] : 561,2 [M + H] + . Calculado para C35H37N4O3 : 561, 2867. Ej emplo 5 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (4-brorao-3-metil-fenil) -metanona A una mezcla agitada de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (21,5 g, 100 mmol) y N, N-dimetilformamida (0,251 ral, 3,00 mmol) en diclorometano anhidro (200 mi) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (9,16 mi, 105 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y el residuo se evaporó. Se añadió diclorometano anhidro reciente (200 mi) , la solución resultante se concentró y el residuo se secó al vacío. El cloruro ácido bruto así obtenido y 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina (17,5 g, 95,0 mmol) se combinaron en diclorometano anhidro (200 mi) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (19,2 mi, 110 mmol) . Después de' agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 M y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró para producir la amida bruta que se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar cristales naranjas pálidos (34,8 g) del compuesto del título, p.f . 175-176 °C. ½ MN (DMSO-dg, 400 MHz) : d 7,45 (dd, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,18 (dt, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,82 (t, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 5,91 (t, 1H) , 5,27-4,80 (a, 4H) , 2,22 (s, 3H) . MS [(+)-ESI, m/z]: 381 [M + H] + . Calculado para C2oH18BrN20: 381, 0598.

Etapa B. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - [3-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -fenil] -metanona Se combinaron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-3-metil-fenil) -metanona de la Etapa A (2,0 g, 52,5 mmol) , bis (pinacolato) diboro (14,7 g, 57,8 mmol), acetato potásico (15,5 g, 158 mmol> y ad cto de dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] aladio (II) diclorometano (1,29 g, 1,58 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (263 mi) y se calentaron a 80 °C durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron más catalizador (1,29 g, 1,58 mmol) y bis (pinacolato) diboro (3,33 g, 13,1 mmol) . El calentamiento se continuó a 80°C durante 18 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 mi) y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se diluyó con hexano y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró hasta un aceite y se añadió pentano, provocando que cristalizase el producto. Los cristales blanquecinos se filtraron y se secaron al vacio para proporcionar 18,4 g del compuesto del título, p.f. 190-193°C. ¾ R N (DMSO-dg, 400 MHz) : d 7,45 (dd, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,18-7, 06 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H) , 6,91 (a, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 5,94 (a, 1H) , 5,91 (t, 1H) , 5,33-4,60 (a, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 1,25 (S, 12H) . Análisis calculado para C26H29B 2O3 + 0,12 C4H802 : C 72,46, H 6,88, N 6,38. Encontrado: C 70,80, H 6,83, N 6,06. MS [(+)-EI, m/z] : 429 [M + H] +. Calculado para C26H3oBN203 : 429,2348. Etapa C. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-fenil) -metanona Se combinaron (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - [3 -metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxoborolan-2-il) -fenil] -metanona de la Etapa B (3,50 g, 8,17 mmol) , trifluorotnetanosulfonato de ciclohex-l-en-1-ilo (2,26 g, 9,80 mmol) y aducto de dicloro [1 , 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) diclorometano (0,200 g, 0,245 mmol) en ?,?-dimetilformamida (40,9 mi). Se añadió carbonato sódico acuoso (2 M, 20,5 mi, 40,9 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente/éter de petróleo (1:1) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó en éter de petróleo para producir 2,52 g del compuesto del título en forma de cristales pardos claros, p.f. 182-183°C. ¾ RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7,47 (dd, 1H) , 7,21-7,10 (m, 3H) , 6,93 (d, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 6,81 (t, 1H) , 5,93-5,91 (m, 2H) , 5,43 (m, 1H) , 5,26 (a, 2H) , 5,20-4,80 (a, 2H) , 2,11 (s, 3H) , 2,09-2,05 (m, 4H) , 1,67-1,56 (m, 4H) . Análisis calculado para C26H26N20 + 0,15 H20: C 81,07, H 6,88, N 7,27. Encontrado: C 81,03, H 6,86, N, 7,24. MS [(+)-ESI, m/z] : 383 [M + H] + . Calculado para C26H27N20: 383,2128. Etapa D. 2 , 2 , 2-Tricloro-l- [10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -metanona Se disolvieron (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (4-ciclohex-l-en-l-il-3 -metil-fenil) -metanona de la Etapa C (1,03 g, 2,69 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,937 mi, 5,38 mmol) en diclorometano anhidro (13,5 mi) y se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,901 mi, 8,07 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para producir 1,41 g del compuesto del título en forma de cristales blancos, p.f. 149-150°C. ¾ RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 7,46-7,43 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 2H) , 7,12 (dt, 1H) , 6,95-6,90 (m, 2H) , 5,85 (d, 1H) , 6,34 (d, 1H) , 5,95 (a, 2H) , 5,44 (m, 1H) , 5,27 (a, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 2,10-2,05 (m, 4H) , 1,68-1,55 (m, 4H) . Análisis calculado para C28H25CI3N2O2 : C 63,71, H 4,77, N 5,31. Encontrado: C 63,35, H 4,62, N 5,24. MS [(+)-ESI, m/z] : 527,2 [M + H] + . Calculado para CasEbsClsNaC : 527,1058. Etapa E. Ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico . Se disolvió 2 , 2 , 2 -tricloro-1- [10- (4-ciclohex-l-en-l-il- 3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -metanona de la Etapa D (0,700 g, 1,33 mmol) en acetona (8,9 mi) seguido de la adición de hidróxido sódico 2,5 N (1,60 mi, 3,99 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla ácida se extrajo con éter dietílico y la fase orgánica se extrajo con hidróxido sódico 1 N. Los extractos básicos combinados se acidificaron con ácido clorhídrico 2 N y se extrajeron con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se recristalizó en éter dietílico para producir 0,450 g del compuesto del título en forma de cristales blancos, 193°C (desc). ¾ RMN (DMSO-dg, 400 MHz): d 12,31 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7, 17-7, 13 (m, 2H) , 7,07 (dt, 1H) , 6,91 (dd, 1H) , 6,85 (t, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,08 (d, 1H) , 5,92 (a, 2H) , 5,43 (m, 1H) , 5,14 (a, 2H) , 2,11 (s, 3H) , 2,10-2,05 (m, 4H) , 1,67-1,55 (m, 4H) . Análisis calculado para C27H2S 2O3 : C 76,03, H 6,14, N 6,57. Encontrado: C 75,71, H 6,16, N 6,48. MS [(+)-ESI, m/z] : 425,2 [M + H] + . Calculado para ¾7?25?202 : 517,25981 Ejemplo 6 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con [3-piridinil) metil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 517,25943· [M+H] +. Calculado para 33H33W4O2: 517,25981. Ejemplo 7 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -N- [2- (2-piridin) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carbox'amida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclo ex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con [2-piridinil) etil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 531,27522 [M+H]+. Calculado para C34H35W4O2: 531,27546. Ej emplo 8 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z] : 545,29048 [M+H] +. Calculado para C35H37N402: 545,29111. Ejemplo 9 {10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con 4- (2-piridinil) -1-piperazina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 572,30182 [M+H] +. Calculado para CssHssNsC : 572,30201. Ejemplo 10 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 5, Etapa E con [ (4-piridinil) metil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 517,25954 [M+H]+. Calculado para C33H33N4O2: 517,25981. Ejemplo 11 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) - -metilbenzoil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin a-3-carboxamida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3 -metil-benzoil) -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con N-metil-N- [ (3-piridinil) metil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z] : 531,27554 [M+H] + . Calculado para C34H35N402: 531,27546. Ejemplo 12 {10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3 -metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con 4- (4-piridinil) -1-piperazina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 572,30113 [M+H]+. Calculado para C3SH38 5O2: 572,30201. Ejemplo 13 10- [4- (l-Ciclohex-l--en-l-il) -3 -metoxibenzoil] -N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida Se preparó por acilación del ácido 10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 5, Etapa E con N- [2- (4-piridinil) etil] amina de la manera del Ejemplo 3, Etapa D. HRMS [(+)-ESI, m/z]: 545,29081 [M+H] + . Calculado para C35H37N4O2: 545,29111.

Claims (7)

REIVINDICACIONES compuesto de fórmula: en la que : Ra y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ca-C3) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (Ca-C3) , alcoxi (Ca-C3) , OCF3, (alcoxi Ga-Ce) carbonilo, -NHCO [alquilo (Ci-C6)] , carboxi, -C0NH2, -CONH alquilo (Ca-C6) o -CO [alquilo (Ca-Cs) ] 2, · R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C -C3) , alcoxi (Ca-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Ca- Cs) , -C0 alquilo (Ca-C6) o halógeno; R4 consta del resto B-C; donde B se selecciona entre el grupo de : (a) O») y C se define como: donde : A es CH o N; R5, R6, R7 y s se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo {0?-06) , alcoxi {Cx-C6) , hidroxi alquilo (Ci-C6) , alcoxi inferior alquilo (¾-06) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Cx-C6) , (alquil Ci-C6) carbonilo, alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-Ce) , cicloalquilo (C3- Cs) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo (C3-C8) , aril (alquil inferior) oxicarbonilo, carbamoilo, -O- CH2CH=CH2, halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -OCF3, -S (alquilo inferior), OC (O)N [alquilo inferior]2, -CO H [alquilo inferior], CON [alquilo inferior]'2/ alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquil inferior di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, 3» , fenilo o naftilo; R9 se elige entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (Ci-C3) , alcoxi inferior alquilo (Cx-Cg) , aciloxi (C2-C7) alquilo {Cx-C6) , alcoxicarbonilo inferior, -CON [alquilo (C;i.-C6)]2, ciano; o arilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; azido, amino, - H [alquilo inferior], -N [alquilo inferior] 2, aminocarbonilalquilo inferior, ftalimido, ciano, halógeno, tiolalquilo inferior, ariloxi, ariltio, arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre alquilo (Ci-C6) , alcoxi inferior o halógeno; hidroxi, alcoxi inferior, -0S02 i7, o OP' donde P' es terc-butil dimetilsililo, terc-butil difenilsililo, carbonilalquilo inferior, carbonil trifluoroalquilo inferior, arilalquilo inferior, arilcarbonilo, metoximetilo, o metiltiometilo,- con la condición de que cuando R10 represente dos sustituyentes, los dos sustituyentes puedan unirse conjuntamente para formar con el anillo de ciclohexeno al que están unidos un sistema bicíclico C7-Ci2 que incluye pero sin limitación biciclo [3.2.1} octo-2-ene, o (6 , 6-dimetil) - biciclo [3.

1.1] hept-2-ene ; Rn se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Ci- C6>; y R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : (h) donde : R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cx- Cs) , cianoetilo o Ri3 Y R-1 se selecciona, independientemente, entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R15 es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-C3) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (Cx-C6) , (alcoxi Ci-C6) carbonilo, o I R16 representa uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre hidrógeno, o alquilo (Ci-C6) ; Ri7 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) , . trifluoroalquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior; m es un número entero de 0 a 2; n es un número entero de 1 a 2 ; y p es un número entero de 0 a 1; y las formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula : en la que : Ri y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Ca-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alguilamino {Cx-Ce) , alcoxi ( L-CS) , - OCF3, (Cx-Cgalcoxi) carbonilo, - HCO [alquilo (Ci-C6) ] , carboxi, -CONH2, -CONH alquilo (Ci-C6) o -CON [alquilo (Ci-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Ci-G6) , alcoxi (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Ci- C6) , -C0 alquilo ( i. - C6 ) , o halógeno; R4 consta del resto de B-C; donde B se selecciona entre el grupo de : y C se define como: 00 donde A es CH o N; R5, R6, R7 y e se seleccionan, independientemente entre H, alquilo (Ci-C6) , alcoxi (Ca-Ce) , hidroxi alquilo (Cx-Cg) , alcoxi inferior alquilo (Ci-C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-Cs) , (alquilo Ci-C3) carbonilo, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , formilo, cicloalquil (C3-C8) carbonilo, carboxi, (alcoxi inferior) carbonilo, (cicloalquil C3-C8) oxicarbonilo, carbamoilo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior trifluorometilo, -OCF3, -S (alquilo inferior), OC (O) N [alquilo inferior]2, -CONH [alquilo inferior], CON [alquilo inferior] 2, alquilamino inferior, di- alquilamino inferior, alquilo inferior di-alquilamino inferior, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior, aminosulfonilo o alquilaminosulfonilo inferior; 9 se elige entre el grupo H, alquilo inferior, hidroxialquilo (¾-¾) , alcoxi alquilo (Ci-C6) inferior, aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-C6) , alcoxicarbonilo inferior, -CON [alquilo (Ca-C3)]2, o ciano; R10 representa de uno a dos sustituyentes elegidos, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (Ci-C6) , alcoxi inferior alquilo (Ci-Cs) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Ci-Ce) , alquil carbonilo inferior, azido, amino, -NH [alquilo inferior] , N [alquilo inferior] 2, aminocarbonil alquilo inferior, ftalimido, ciano, halógeno, tioalquilo inferior, ariloxi, ariltio, hidroxi, alcoxi inferior, -OS02Ri7 o OP' donde P' es terc-butil dimetilsililo, terc-butil difenilsililo, carbonilalquilo inferior, carboniltrifluoroalquilo inferior, metoximetilo, o metiltiometilo; R1X se selecciona entre el grupo de hidrógeno, o alquilo (¾- c6) ; y R se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos: donde : R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, o alquilo (Cx-C6) R13 y 14 se seleccionan entre hidrógeno o alquilo (Ci-C6) ; R1S es uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Ci-C6) / halógeno, trifluorometilo , alcoxi (Ci-C6) (alcoxi Cx-Ce) carbonilo-; Ris y i6- se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno o alquilo ( x-C6) ; m es un número entero de 0 a 2 y p es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de: a) 10- (5-Cloro-4-ciclohex-l-en-l-il-2-metoxibenzoil) -N-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) Ácido 10- (5-cloro-4-ciclohex-í-en-l-il-2-metoxibenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxilico; c) etll-pirldln-3-il metil-amida del ácido 10- [4- ( (3R) -3 -Hidroxi-2-metil-ciclohex-l-en-l-il) -3 -metil-benzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico; d) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N- (2-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o e) 2,2 , 2-Tricloro-l- [10- (4-ciclohex-l-en-l-il-3-metil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il] -metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de : a) Ácido 10- (4-Ciclohex-l-en-l-il-3 -metil-benzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbox£lico; b) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; c) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N- (2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3 -metilbenzoil] -N-metil-N- [2- (2-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o e) {10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] metanona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de: a) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N- (4-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; b) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; c) {10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] metanona; o d) 10- [4- (1-Ciclohex-l-en-l-il) -3-metilbenzoil] -N-metil-N- [2- (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo- [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .

7. Un método para inhibir o prevenir el parto prematuro, la dismenorrea y para reprimir el parto antes de la cesárea en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.