FI70794C - Foerfarande foer stabilisering av en lyofiliserad farmaceutiskinterferonblandning - Google Patents
Foerfarande foer stabilisering av en lyofiliserad farmaceutiskinterferonblandning Download PDFInfo
- Publication number
- FI70794C FI70794C FI824366A FI824366A FI70794C FI 70794 C FI70794 C FI 70794C FI 824366 A FI824366 A FI 824366A FI 824366 A FI824366 A FI 824366A FI 70794 C FI70794 C FI 70794C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- amino acid
- mixture
- glycine
- alanine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 61
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 61
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 61
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 5
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001337814 Erysiphe glycines Species 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- -1 pH 7.4 Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Description
1 70794
Menetelmä lyofi1isoidun farmaseuttisen interferoni seoksen stabiloimiseksi - Förfarande för stabilisering av en lyofi-liserad farmaceutisk interferonblandning
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä interferonia ja puskurijärjestelmän sisältävän lyofilisoidun farmaseuttisen seoksen stabiloimiseksi rekonstituoitavaksi steriilillä vedellä.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetut valmisteet ovat käyttökelpoisia valmistettaessa steriilejä liuoksia erityisesti ruiskeisiin tai käytettäväksi nenäsuihkeina, nenäliuok-sina tai silmäliuoksina tai valmistettaessa voiteita, jolloin interferoni on vaikuttava lääkeaine. Interferonilla on suuria käyttömahdollisuuksia hoidettaessa useita erilaisia sairauksia ja erityisesti erilaisia virustulehduksia.
Interferoniliuosten hyvinkin tunnettu epästabiliteetti tekee vaikeaksi valmistaa stabiileja seoksia kliiniseen tai eläinlääketieteelliseen käyttöön. Tämän mukaisesti on ehdotettu interferonin pakkaamista lyofilisoidussa muodossa rekonsti-tuoitavaksi steriilillä vedellä. Tällainen seos sisältää puskurin farmaseuttisesti hyväksyttävän pH:n säilyttämiseksi silloin kun liuos rekonstituoidaan ja myös riittävän natrium-kloridin säilyttämiseksi rekonstituoidun liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Kuitenkin jopa tällaisessa lyofilisoidussa seoksessa on interferonin stabiliteetti hyvin rajoitettu ja riittämätön.
Hakija on nyt yllättäen havainnut, että tiettyjen aminohappojen ja niiden yksinkertaisten johdannaisten lisääminen lyofilisoituihin interferoniseoksiin antaa farmaseuttisesti hyväksyttävän lyofilisoidun tuotteen, jolla on olennaisesti parantunut stabiliteetti. Edelleen tällä tavoin on mahdollista saavuttaa muita etuja, esimerkiksi helpottaa itse lyofili- 2 70794 sointivaihetta, saada aikaan lyofilisoidun tuotteen parempi rekonstituutio sekä tuotteen parempi ulkonäkö (erityisesti värjäytymisen väheneminen).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että seokseen lisätään ennen lyofilisointia stabiloiva määrä aminohappoa tai sen johdannaista, joka on glysiini, o<-alaniini tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jolloin seos sisältää 1 x 10^ - 5 x 10® kansainvälistä yksikköä (I.U.) interferonia aminohapon tai sen johdannaisen jokaista 5 - 150 mg kohti, jolloin aminohapon johdannaisen paino on laskettu vapaana aminohappona.
Keksinnön mukaisissa seoksissa käytetty interferoni voi olla mikä tahansa interferoni, mutta edullisesti se on ihmisinter-feronia tai jotakin muuta ihmisissä käytettäväksi sopivaa interferonia tai kyseessä voi olla polypeptidi, jonka biologiset ominaisuudet ovat samanlaiset kuin tällaisen interferonin. Erityisesti ihmisinterferoni voi olla leukosyytti tai fibroblastinterferoni ja se voi olla valmistettu joko viljelemällä leukosyyttejä tai fibroblastisoluja tai viljelemällä sopivasti eli yhdistelmä DNA-menetelmillä ohjelmoituja mikro-organismeja tällaisten interferonien tai vastaavien polypeptidien valmistamiseksi.
Ihmisinterferoni voi olla tf-interferoni, /3-interferoni tai Ύ -interferoni. On todettava, että useita tällaisia interferoneja tunnetaan ja tavallisesti ne esitetään kreikkalaisen kirjaimen perässä olevalla numerolla. Keksinnön piiriin kuuluvat myöskin ns. hybridi-interferonit, joissa yksi tai useampi natiivi interferoniryhmän osa on liitetty yhteen.
Kts. EPÄ 51873, jossa kuvataan d-interferonin hybridejä. Tällainen of-interferonin hybridi sisältää esimerkiksi Of-l interferonin ensimmäiset 92 aminohappoa, jotka on 3 70794 liitetty ryhmään, joka sisältää oc-2 interferonin aminohapot 92-165 (karboksipääteosa). Eräs erityisen edullinen ci-interfe-ronin muoto käytettäväksi esillä olevan keksinnön mukaisissa valmisteissa on o(-2 interferoni, joka on valmistettu yhdistelmä DNA-menetelmillä, joita on esittänyt esimerkiksi Nagata et ai. julkaisussa "Nature", Voi, 284, sivut 316 - 320 (1980). «-interferonin edullinen muoto käytettäessä keksinnön mukaisiin valmisteisiin on e(-l interferoni, erityisesti ^-interferoni, joka on valmistettu yhdistelmä DNA-menetelmillä.
Keksinnön mukaisessa valmisteessa käytetyn o(-2 interferonin aktiviteetti on sopivimmin ainakin 5 x 10^ I.U./mg proteiinia (interf eronikomponentti in sisältyvä), ja edullisesti 1 x 10** I.U./mg proteiinia. Ominaisaktiviteetti voidaan määrätä mittaamalla yhdisteen antiviraalinen aktiviteetti verrattuna NlH-vertailustandardeihin ja mittaamalla proteiinin kokonaispitoisuus standardimenetelmillä (esimerkiksi Lowry-menetel-mällä). Vastaavasti on korkea ominaisaktiviteetti toivottavaa muille kliiniseen käyttöön tarkoitetuille interferoneille. Korkeatasoisen ominaisaktiviteetin pysyvyyden ylläpitäminen on tähän saakka ollut erityisen vaikeaa.
Aminohappoja käytetään edullisesti aminohappoina sellaisenaan, eli glysiiniä ja «-alaniinia. Näissä olosuhteissa on läsnä noin 5 - 150 mg, edullisesti 5-25 mg, erityisesti 7 - 22 mg «-alaniinia tai erityisesti glysiiniä interferonimäärää 1 x 104 - 5 x 10** I.U. kohti. Tällaiset määrät ainesosia sisältävä seos sopii rekonstituoitavaksi 1 ml:lla steriiliä vettä.
Keksinnön mukaisissa seoksissa läsnä oleva puskurijärjestelmä valitaan siten, että se on fysiologisesti sopiva ja ylläpitää halutun pH:n rekonstituoidussa liuoksessa ja samoin liuoksessa ennen lyofilisointia. Keksinnön mukaisten rekonstituoitujen 4 70794 seosten, erityisesti d-2 interferonia sisältävien seosten pH:n pitäisi olla noin 6,5 - 8,0, edullisesti noin 7,0 - 7,4. Edullinen puskurijärjestelmä erityisesti ot-2 interferoni-seoksiin käsittää dinatriumvetyfosfaatin ja mononatriumdivety-fosfaatin.
Sen mukaan, käytetäänkö vapaata aminohappoa tai sen suolaa, valitaan puskuri seoksen pH:n säätämiseksi (rekonstruoinnin jälkeen) edellä mainitun pH-alueen mukaisesti.
Muitakin ainesosia voi olla läsnä keksinnön mukaisissa seoksissa edellyttäen, että ne ovat fysiologisesti sopivia eivätkä millään tavoin haitallisia interferonille. Erityisesti voidaan lisätä lisästabilointiainetta. Eräs edullinen stabilointiaine on albumiini, erityisesti ihmisalbumiini silloin, kun seokset on tarkoitettu kliiniseen käyttöön. Yllä mainittuun määrään aminohappoa (tai sen johdannaista laskettuna aminohappona), nimittäin 5 - 150 mg (erityisen edullisesti 5 - 25 mg glysiiniä) voidaan lisätä jopa noin 10 mg albumiinia, erityisesti noin 1 mg.
Jos interferonin (erityisesti of-interferonin) määrä milli-litroissa rekonstituoidussa liuoksessa pitää olla pienempi kuin noin 5 x 10® I.U., albumiinin lisääminen on erittäin suositeltavaa.
Keksinnön eräs erityisen edullinen suoritusmuoto sisältää mainittuja ainesosia seuraavissa suhteissa: 1 x 10® - 1 x 10® I.U. 0(-interferonia (erityisesti o»-2 interferonia) ; noin 5-25 mg, edullisesti 7 - 22 mg Of-alaniinia ja erityisesti glysiiniä; sopivan puskurijärjestelmän, joka on järjestetty antamaan 5 70794 rekonstituoidulle liuokselle pH-arvo noin 7,0 - 7,4; ja noin 1 mg albumiinia.
Keksinnön avulla saadaan aikaan lisäksi menetelmä yllä määritellyn uuden seoksen valmistamiseksi, jossa menetelmässä suoritetaan seuraavat vaiheet: aminohappo tai sen glysiinistä, βί-alaniinistä ja farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista valittu johdannainen, sopiva puskurijärjestelmä, valinnaisesti ihmisalbumiini ja interferoni liuotetaan steriiliin veteen; ja saatu liuos lyofilisoidaan.
Esillä olevan keksinnön mukaisten seosten rekonstituoinnissa käytetty vesi voi sisältää myös sopivia ainesosia, erityisesti antiseptisia aineita, kuten metyyli- tai isopropyyli-£-hydrok-sibentsoaatti. Tällaiset antiseptiset aineet ovat edullisia silloin, kun saatuja liuoksia ei käytetä yhtenä annoksena vaan moniin käyttötarkoituksiin, esim. nenä- tai silmäliuoksina.
Seuraavat esimerkit esittävät steriilin lyofilisoidun jauheen valmistuksen injektoitavien liuosten valmistamiseksi interferonista; edullinen interferoni on o(-2 interferoni.
Esimerkki 1
Liuos lyofilisointia varten (1000 ampullia; 1 ml per ampulli) Resepti interferoni 7,5 x 1010 I.U.
dinatriumvetyfosfaatti vedetön, USP, reagenssi 2,27 g per litra natriumdivetyfosfaatti, USP 0,55 g per litra glysiini, USP 20,0 g per litra ihmisalbumiini, USP 1,0 g per litra injektoitava vesi, USP q.s. ad 1,0 1 6 70794
Valmistusmenetelmä 1. Osa vedestä lisätään sekoittimellä varustettuun sopivaan astiaan.
2. Natriumfosfaatit lisätään ja liuotetaan sekoittaen.
3. Glysiini lisätään ja liuotetaan sekoittaen.
4. Albumiini lisätään ja liuotetaan sekoittaen.
5. Interferoni lisätään ja liuotetaan sekoittaen.
6. Annos saatetaan lopputilavuuteen ruiskutettavaksi tarkoi tetulla vedellä, USP.
7. Steriilillä alueella liuos suodatetaan aseptisesti steri loituun astiaan steriloidun 0,2 mikronin suodattimen läpi, joka on pesty ja jonka eheys on testattu. Suodattimen eheys testataan suodatuksen jälkeen.
8. Liuos täytetään aseptisesti steriloituihin ampulleihin.
9. Täytetyt ampullit täytetään aseptisesti steriloituun lyofilisoijaan.
10. Liuos lyofilisoidaan aseptisesti.
11. Ampullit täytetään aseptisesti.
12. Kiinnitetään tiiviste ja ampullit suljetaan.
7 70794
Ly of il iso in t imene telinä (käyttämällä hyllylyof ilisointia) 1. Hyllyt esijäähdytetään -30°C:een.
2. Ampullit sijoitetaan kammioon.
3. Liuosten annetaan jäähtyä. Lauhdutin jäähdytetään 45°C:een tai sen alle. Tyhjäkäynnistetään. Hyllyn lämpötila pidetään -30°C:ssa ainakin 12 tuntia.
4. Hyllyn lämpötiloja nostetaan suhteellisella vakionopeudella korkeintaan +25°C:ksi vähintään noin 24 tuntia kestävän jakson aikana.
5. Kun tuotteen lämpötila saavuttaa +25°C, kammio täytetään steriilillä typellä, kunnes se saavuttaa ilmanpaineen. Kammiossa olevat ampullit suljetaan.
6. Ampullit poistetaan kammiosta ja suljetaan tiiviisti. Esimerkki 2
Edullinen keksinnön mukainen valmiste, jossa interferoni on oL-2 interferoni, valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla käyttämällä <X-2 interferonia interferonikomponenttina mutta käyttämällä glysiinin asemesta rt-alaniinia.
Esimerkki 3
Edullinen keksinnön mukainen valmiste, jossa interferoni on οι-1 interferoni, valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä interferonina 0{-1 interferonia.
8 70794
Esimerkki 4
Vielä eräs edullinen keksinnön mukainen valmiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä Λ-l interferonia interferoni-komponenttina ja käyttämällä o(-alaniinia glysiinin asemesta.
C<-2 interferonin talteenotto prosenteissa erilaisista valmisteista erilaisissa varastointiolosuhteissa.
Varastointiaika Varastointilämpö- Talteenotto (%) (kuukausi) tila (°C.) 1valmisteet
_I_II_III
Alku 100 100 100 1 25 83 3 4 89 67 - 3 25 83 23 6 4 106 52 6 25 106 6_35 115 - valmisteet: I : Keksinnön mukaan valmistettu, lyofi1isoitu; II : Fosfaattipuskuri suolaliuoksella, pH 7,4, liuos; III: Valmiste II, lyofilisoitu
Claims (9)
- 70794
- 1. Menetelmä interferonia ja puskurijärjestelmän sisältävän lyofilisoidun farmaseuttisen seoksen stabiloimiseksi rekonstruoitavaksi steriilillä vedellä, tunnettu siitä, että seokseen lisätään ennen lyofilisointia stabiloiva määrä aminohappoa tai sen johdannaista, joka on glysiini, ct-alaniini tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jolloin seos sisältää 1 x 104 - 5 x 101 2 3 4 kansainvälistä yksikköä (I.U.) interferonia aminohapon tai sen johdannaisen jokaista 5 - 150 mg kohti, jolloin aminohapon johdannaisen paino on laskettu vapaana aminohappona.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen on lisäksi lisätty korkeintaan noin 10 mg, edullisesti noin 1 mg, ihmisalbumiinia aminohapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan jokaista 5 - 150 mg kohti.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskurijärjestelmä on laadittu pitämään pH arvossa noin 6,5 - 8,0 edullisesti 7,0 - 7,4, rekonstituoinnin jälkeen.
- 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskurijärjestelmä sisältää dinatriumvetyfosfaattia ja mononatriumdivetyfosfaattia. Patenttivaatimuksen 1 tai 4 mukainen menetelmä, tun 2 nettu siitä, että interferoni on ihmisinterferoni, 3 edullisesti leukosyytti- tai fibroblasti-interferoni, 4 erityisesti of-interferoni tai /3-interferoni, erikoisesti c<-2 interferoni tai C(-l interferoni. 10 70794
- 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että interferoni on valmistettu yhdistelmä DNA-menetelmillä.
- 7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää 5-25 mg, edullisesti 7-22 mg, glysiiniä jokaista interferonin 1 x 10^ - 5 x 10® kansainvälistä yksikköä kohti.
- 8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää 1 x 10® - 1 x 10® kansainvälistä yksikköä interferonia «-alaniinin, glysiinin tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan jokaista 5 - 150 mg, edullisesti 5-25 mg, erityisesti 7-22 mg, kohti, jolloin glysiinin tai e(-alaniinin johdannaisten paino on laskettu vapaana aminohappona.
- 9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää 1 x 10® - 1 x 10® kansainvälistä yksikköä of-interferonia, erityisesti «-2 interferonia, noin 5-25 mg, edullisesti noin 7 - 22 mg c<-alaniinia tai erityisesti glysiiniä, sopivan puskurijärjestelmän, erityisesti dinatriumvetyfosfaatin ja mononatrium-divetyfosfaatin seosta, joka säätää pH:n arvoksi noin 7,0 - 7,4 rekonstituoidussa liuoksessa, ja noin 1 mg ihmis-albumiinia. 11 70794
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33405281A | 1981-12-23 | 1981-12-23 | |
| US33405281 | 1981-12-23 | ||
| ZA8208580 | 1982-11-19 | ||
| ZA828580A ZA828580B (en) | 1981-12-23 | 1982-11-19 | Interferon formulations |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824366A0 FI824366A0 (fi) | 1982-12-20 |
| FI824366L FI824366L (fi) | 1983-06-24 |
| FI70794B FI70794B (fi) | 1986-07-18 |
| FI70794C true FI70794C (fi) | 1986-10-27 |
Family
ID=26989028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824366A FI70794C (fi) | 1981-12-23 | 1982-12-20 | Foerfarande foer stabilisering av en lyofiliserad farmaceutiskinterferonblandning |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496537A (fi) |
| EP (1) | EP0082481B2 (fi) |
| AU (1) | AU558966B2 (fi) |
| CA (1) | CA1207665A (fi) |
| DE (1) | DE3262575D1 (fi) |
| DK (1) | DK158873C (fi) |
| FI (1) | FI70794C (fi) |
| HK (1) | HK94487A (fi) |
| HU (1) | HU190649B (fi) |
| IE (1) | IE54468B1 (fi) |
| IL (1) | IL67517A (fi) |
| MY (1) | MY8700705A (fi) |
| NO (1) | NO161036C (fi) |
| NZ (1) | NZ202856A (fi) |
| OA (1) | OA07282A (fi) |
| PH (1) | PH19869A (fi) |
| PT (1) | PT76013B (fi) |
| SG (1) | SG70687G (fi) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4600583A (en) * | 1982-09-07 | 1986-07-15 | Tetra Consultants Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US4469228A (en) * | 1983-05-31 | 1984-09-04 | Schering Corporation | Interferon kit |
| JPS6034919A (ja) * | 1983-08-04 | 1985-02-22 | Green Cross Corp:The | ガンマ・インタ−フェロン組成物 |
| JPH0651641B2 (ja) * | 1983-08-29 | 1994-07-06 | 株式会社ミドリ十字 | ガンマ・インターフェロン組成物 |
| US4855134A (en) * | 1983-10-14 | 1989-08-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained-release preparation |
| JPS60243028A (ja) * | 1984-04-28 | 1985-12-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | インタ−フエロンの可溶化方法 |
| EP0168008A3 (en) * | 1984-07-10 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
| US5196323A (en) * | 1985-04-27 | 1993-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing and purifying alpha-interferon |
| US4847079A (en) * | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| DE3628468A1 (de) * | 1986-08-21 | 1988-03-03 | Thomae Gmbh Dr K | Neue applikationsformen fuer (alpha)-interferone |
| CA1320905C (en) * | 1986-11-06 | 1993-08-03 | Joseph M. Cummins | Treatment of immuno-resistant disease |
| US4851220A (en) * | 1986-11-26 | 1989-07-25 | Schering Corporation | Stable oleaginous gel |
| US4853218A (en) * | 1987-02-24 | 1989-08-01 | Schering Corporation | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
| US4895716A (en) * | 1987-06-09 | 1990-01-23 | Biogen, Inc. | Stabilized formulations of gamma interferons |
| US4871538A (en) * | 1987-07-13 | 1989-10-03 | Schering Corporation | Insoluble copper-alpha interferon complex |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
| US5236704A (en) * | 1988-01-28 | 1993-08-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Controlled release formulation |
| US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
| US5165921A (en) * | 1989-01-23 | 1992-11-24 | National Geno Sciences, Inc. | Method for treating condyloma acuminatum with interferon |
| IT1240314B (it) * | 1989-09-28 | 1993-12-07 | Immunobiology Research Institutes, Inc. | Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi. |
| EP0607275A4 (en) * | 1991-10-11 | 1995-02-22 | Mark Cedric Gillies | TREATMENT OF OPHTHALMIC FIBROSE WITH ALPHA INTERFERON. |
| AU669132B2 (en) * | 1991-10-11 | 1996-05-30 | Mark Cedric Gillies | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-alpha |
| US5863530A (en) * | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
| US5236707A (en) * | 1991-11-08 | 1993-08-17 | Dallas Biotherapeutics, Inc. | Stabilization of human interferon |
| LT3987B (en) | 1992-02-17 | 1996-06-25 | Fermentas Biotech Inst | Stabilized interferon compositions |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US6270757B1 (en) * | 1994-04-21 | 2001-08-07 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for IL-11 |
| US6399296B1 (en) * | 1994-07-20 | 2002-06-04 | The General Hospital Corporation | Interaction trap systems for detecting protein interactions |
| US5766582A (en) * | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| DE69620877T2 (de) * | 1995-02-06 | 2002-12-12 | Genetics Inst | Arzneimittelformulierungen für il-12 |
| US5656730A (en) * | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
| US6126933A (en) * | 1995-06-27 | 2000-10-03 | Genetics Institute | Methods of treating inflammatory bowel diseases by administering IL-11 |
| US6540993B1 (en) * | 1995-06-27 | 2003-04-01 | Wyeth | Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11 |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| CN1733296B (zh) * | 1996-12-24 | 2010-05-26 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 稳定的液体干扰素制剂 |
| PT1017413E (pt) | 1997-09-23 | 2003-02-28 | Rentschler Biotech Gmbh | Formulacoes liquidas de interferao (beta) |
| US7230014B1 (en) | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| DE69835165T2 (de) * | 1997-10-14 | 2007-06-06 | Eisai Co., Ltd. | Pharmazeutische Formulierung, die Glycin als Stabilisator umfasst |
| US7511120B2 (en) * | 1997-10-16 | 2009-03-31 | Synageva Biopharma Corp. | Glycosylated G-CSF obtained from a transgenic chicken |
| US20040019923A1 (en) * | 1997-10-16 | 2004-01-29 | Ivarie Robert D. | Exogenous proteins expressed in avians and their eggs |
| US7129390B2 (en) * | 1997-10-16 | 2006-10-31 | Avigenics, Inc | Poultry Derived Glycosylated Interferon Alpha 2b |
| US8563803B2 (en) * | 1997-10-16 | 2013-10-22 | Synageva Biopharma Corp. | Method of making protein in an egg of a transgenic chicken |
| US20090074718A1 (en) * | 1997-10-16 | 2009-03-19 | Ivarie Robert D | Avian derived erythropoietin |
| US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| US6281337B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-08-28 | Schering Corporation | Methods for conversion of protein isoforms |
| JP4468585B2 (ja) | 1998-11-12 | 2010-05-26 | シェーリング コーポレイション | インターフェロンアイソフォームおよびその産物の変換の方法 |
| CA2396503A1 (en) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Jeffrey W. Steaffens | Stabilizing diluent for polypeptides and antigens |
| CA2427850A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Sidney Pestka | Interferons, uses and compositions related thereto |
| EP1356809A4 (en) * | 2000-12-28 | 2008-05-14 | Takeda Pharmaceutical | SUSTAINED RELEASE PREPARATIONS |
| AR034749A1 (es) * | 2001-07-09 | 2004-03-17 | Schering Ag | Formulaciones de interferon beta humano |
| BRPI0306993B8 (pt) | 2002-01-18 | 2021-05-25 | Biogen Idec Inc | polímero de polialquilenoglicol ativado; composição; e uso de um composto na produção de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla ou infecção viral suscetível |
| US20050232899A1 (en) * | 2002-05-31 | 2005-10-20 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| US6830744B2 (en) | 2002-05-31 | 2004-12-14 | Aradigm Corporation | Compositions methods and systems for pulmonary delivery of recombinant human interferon alpha-2b |
| US7803362B2 (en) * | 2003-01-24 | 2010-09-28 | Synageva Biopharma Corp. | Glycosylated interferon alpha |
| BRPI0409532B8 (pt) * | 2003-04-02 | 2021-05-25 | Ares Trading Sa | composição farmacêutica líquida, artigo de fabricação, método de fabricação de composição farmacêutica e método de fabricação de artigo de fabricação |
| SI1638595T1 (sl) * | 2003-06-20 | 2013-04-30 | Ares Trading S.A. | Liofilizirane formulacije fsh/lh |
| MX2007001663A (es) * | 2004-08-12 | 2007-04-10 | Schering Corp | Formulacion de interferon pegilado estable. |
| US20080064862A1 (en) * | 2004-12-29 | 2008-03-13 | Avigenics, Inc. | Transgene expression in a avians |
| US20080299212A1 (en) * | 2005-02-25 | 2008-12-04 | Medigenes Co., Ltd | Pharmaceutical Composition for Treating Avellino Cornea Dystrophy Comprising Blood Plasma or Serum |
| US20070003564A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Hurley John K | Diluent for immunohistochemistry |
| US7931919B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-04-26 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method of producing glycine-stabilized, lyophilized plasma |
| CU23432B6 (es) | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| US7812127B2 (en) | 2006-03-17 | 2010-10-12 | Synageva Biopharma Corp. | Glycosylated human G-CSF |
| US20090105462A1 (en) * | 2006-11-09 | 2009-04-23 | Ivarie Robert D | Glycosylated erythropoietin |
| JP5138699B2 (ja) * | 2006-11-24 | 2013-02-06 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｐｅｇ−インターフェロンアルファ接合体の配合物 |
| CA2692165A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| WO2009079837A1 (fr) * | 2007-12-18 | 2009-07-02 | Hangzhou Jiuyuan Gene Engineering Co., Ltd. | Formulation pharmaceutique contenant une protéine de fusion sérum albumine humaine recombinante-interféron alpha |
| WO2010033854A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Synageva Biopharma Corp. | Avian derived fusion proteins |
| JP2013510158A (ja) | 2009-11-03 | 2013-03-21 | グリフオルス・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | α‐１プロテイナーゼインヒビターのための組成物、方法およびキット |
| US8648177B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-02-11 | Grifols Therapeutics Inc. | Lyophilization methods, compositions, and kits |
| US20130008191A1 (en) * | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Suchak Naresh J | Methods for freezing and thawing proteins |
| LT3183264T (lt) | 2014-08-19 | 2021-01-11 | Biogen Ma Inc. | Pegilinimo būdas |
| CN106421755A (zh) * | 2016-11-03 | 2017-02-22 | 广州凯耀资产管理有限公司 | 一种干扰素组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2553497A (en) * | 1946-02-04 | 1951-05-15 | L Inst De Serotherapie Hemopoi | Hemostatic composition of thrombin and glycocoll |
| US2806815A (en) * | 1955-04-12 | 1957-09-17 | Ortho Pharma Corp | Stabilized hyaluronidase |
| GB866423A (en) * | 1958-03-21 | 1961-04-26 | Armour & Co | Improvements in or relating to chymotrypsin solutions |
| US3016398A (en) * | 1959-04-06 | 1962-01-09 | Staley Mfg Co A E | Stabilized phytic acid solutions and methods of preparation thereof |
| GB900115A (en) * | 1960-06-15 | 1962-07-04 | Armour & Co | Improvements in or relating to trypsin solutions |
| JPS5495795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-07-28 | Toray Ind Inc | Production of interferon |
| IN150740B (fi) * | 1978-11-24 | 1982-12-04 | Hoffmann La Roche | |
| JPS55102519A (en) * | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Green Cross Corp:The | Stabilization of interferon |
| US4198479A (en) * | 1979-03-30 | 1980-04-15 | Merck & Co., Inc. | Replacement of animal serum proteins by human albumin for growth and interferon production by Namalva cells |
| US4252791A (en) * | 1979-10-19 | 1981-02-24 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Interferon stabilization |
| US4337242A (en) * | 1980-02-05 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | Vaccine stabilizer containing L-glutamic acid and L-arginine |
| FR2505657A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Pasteur Institut | Perfectionnements apportes aux agents de stabilisation de virus vivants pour la preparation de vaccins, et vaccins stabilises contenant lesdits agents de stabilisation |
-
1982
- 1982-12-15 DE DE8282111665T patent/DE3262575D1/de not_active Expired
- 1982-12-15 EP EP82111665A patent/EP0082481B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-20 NZ NZ202856A patent/NZ202856A/en unknown
- 1982-12-20 FI FI824366A patent/FI70794C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-20 PH PH28296A patent/PH19869A/en unknown
- 1982-12-20 AU AU91688/82A patent/AU558966B2/en not_active Expired
- 1982-12-20 IL IL67517A patent/IL67517A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-20 NO NO82824285A patent/NO161036C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 CA CA000418237A patent/CA1207665A/en not_active Expired
- 1982-12-21 DK DK565882A patent/DK158873C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 IE IE3046/82A patent/IE54468B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-21 PT PT76013A patent/PT76013B/pt unknown
- 1982-12-21 OA OA57876A patent/OA07282A/xx unknown
- 1982-12-22 HU HU824137A patent/HU190649B/hu unknown
-
1983
- 1983-09-16 US US06/532,886 patent/US4496537A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-27 SG SG706/87A patent/SG70687G/en unknown
- 1987-12-10 HK HK944/87A patent/HK94487A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 MY MY705/87A patent/MY8700705A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA07282A (fr) | 1984-11-30 |
| EP0082481A1 (en) | 1983-06-29 |
| DK158873C (da) | 1990-12-31 |
| HU190649B (en) | 1986-09-29 |
| DK158873B (da) | 1990-07-30 |
| FI70794B (fi) | 1986-07-18 |
| AU558966B2 (en) | 1987-02-19 |
| DK158771B (da) | 1990-07-16 |
| IL67517A0 (en) | 1983-05-15 |
| PH19869A (en) | 1986-08-13 |
| NO824285L (no) | 1983-06-24 |
| DE3262575D1 (en) | 1985-04-18 |
| MY8700705A (en) | 1987-12-31 |
| HK94487A (en) | 1987-12-18 |
| AU9168882A (en) | 1983-06-30 |
| EP0082481B1 (en) | 1985-03-13 |
| EP0082481B2 (en) | 1990-09-12 |
| US4496537A (en) | 1985-01-29 |
| SG70687G (en) | 1988-02-19 |
| NO161036C (no) | 1989-06-28 |
| PT76013A (en) | 1983-01-01 |
| IE54468B1 (en) | 1989-10-25 |
| IE823046L (en) | 1983-06-23 |
| PT76013B (en) | 1986-03-11 |
| NZ202856A (en) | 1985-12-13 |
| NO161036B (no) | 1989-03-20 |
| CA1207665A (en) | 1986-07-15 |
| FI824366L (fi) | 1983-06-24 |
| DK565882A (da) | 1983-06-24 |
| FI824366A0 (fi) | 1982-12-20 |
| IL67517A (en) | 1988-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70794C (fi) | Foerfarande foer stabilisering av en lyofiliserad farmaceutiskinterferonblandning | |
| CA1330301C (en) | Stabilised human protein preparations | |
| EP0970703B1 (en) | Use of metal chelating agents to stabilize preparations containing interferon | |
| US4895716A (en) | Stabilized formulations of gamma interferons | |
| EP0444692A1 (en) | Thrombin composition for oral administration | |
| TW200300340A (en) | Erythropoietin colution preparation | |
| WO1997002832A1 (fr) | Preparations lyophilisees de hgf | |
| CA2792965A1 (en) | Stable aqueous mia/cd-rap formulations | |
| EP0590514B1 (en) | Blood preserving composition and method for preserving blood | |
| CA1313131C (en) | Forms for application of -interferons | |
| EP0399781B1 (en) | Stabilized calcitonin pharmaceutical composition | |
| KR880002037B1 (ko) | 인터페론 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP1058547B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing the phospholipase inhibitor sodium 3-(2-amino-1,2-dioxoethyl)-2-ethyl-1-phenylmethyl)-1h-indol-4-yl]oxy]acetate | |
| KR100560697B1 (ko) | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 | |
| WO1992009277A1 (en) | Nutrient supply | |
| EP0397147B1 (en) | Stable solutions of rebeccamycin analog and preparation thereof | |
| JPS60260523A (ja) | インタ−フエロンの凍結乾燥医薬組成物 | |
| JP3088744B2 (ja) | フィブロネクチン組成物 | |
| WO2002060475A1 (en) | Methods for stabilizing lyophilized blood proteins | |
| KR19990085129A (ko) | 안정한 α-인터페론 용액 제제 | |
| JPS61137828A (ja) | γ−インタ−フエロン製剤組成物 | |
| JPS62149623A (ja) | 安定なｇｒｆ製剤 | |
| MXPA97002578A (en) | Alfa-interferonestable acu solution formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING CORPORATION |