FI69452B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oxazolinfoereningar - Google Patents

Description

1 69452

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten oksatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten oksatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

s 1° I

R ♦ 7

„ I i JT

10 ~ * X

ύ \8

I > || R

,1 / \ I

JÖ d3

15 ><" R

ch3-' ^ch3 • 1 . 2 jossa R on vety, kloori tai metyyli; R on vety tai kloori; R , R , R , R ja R merkitsevät vetyä tai alempaa

Q

20 alkyyliä; R on vety, C, --alkyyli tai formyyli; ja n 7 g ^ on 0 tai, kun R ja R merkitsevät C^_3-alkyyliä, 0 tai 1.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lääkeaineita.

Niitä voidaan käyttää hoidettaessa sokeritautia, erityisesti vanhuuden sokeritautia (maturity onset diabetes).

25 Kaavan I mukaiset yhdisteet poikkeavat oleellisesti tunnetuista sokeritautia ehkäisevistä aineista sekä rakenteensa että vaikutustapansa osalta. Ne alentavat veren sokeripitoisuutta toistuvan suun kautta tapahtuneen annon jälkeen tehostamalla perifeeristä glukoosin hapettumista 30 ja/tai keventävät maksan kuormittumista maksassa tapahtuvan sokerin esimuodostuksen osalta. Tällöin ne eivät, päinvastoin kuin biguanidiinit, aiheuta veren laktaatti-arvojen kohoamista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat vaikutuksel-35 taan sulfonyyliureoista sikäli, että niillä ei ole insu-liinitropiikki vaikutusta.

69452

Ensisijaisen ryhmän kaavan I mukaisia yhdisteitä 16 7 muodostavat yhdisteet, joissa R -R ovat vetyjä, R on

Q

3~alkyyli ja R on vety, C^_3~alkyyli tai formyyli ja n:llä on mainittu merkitys.

. ... 7 . . ...

5 Ensisijainen R -ryhmä on metyyli ja ensisijainen 8 7 8

R -ryhmä on vety tai metyyli. Yhdisteet, joissa R ja R

merkitsevät 3-alkyyliä, voivat olla myös N-oksideina (n = 1), ensisijaisia ovat kuitenkin hapettamattomat yhdisteet (n = 0).

10 Erityisen edullinen yhdiste on 5-/p-(dimetyyli- amino)fenyyli7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliini.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II 15 r2 i SxCHs 20 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III P5 7

V R

R

H (iii) ^cr | R6 0 3

R

1 8

joissa R -R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa UV-säteilytyksen alaisena, tai 30 yhdiste, jolla on kaava IV

R5 r70 R4 ij TVn^r11 35 r2"^1 V_\i Xr6 <iv) R1 0 Oli R3 ii 3 69452 jossa R^'L on vety tai C^_j-alkyyli ja R71^ on C, 3~alkyy- li, saatetaan reagoimaan asetonin ja ammoniakin kanssa, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos- sa R ja R merkitsevät C-j^-alkyyliä ja n on 0, N-hape- 5 tetaan tai yhdiste muutetaan UV-valolla säteilyttämällä hapen ja herkistimen läsnäollessa kaavan I mukaiseksi 8 yhdisteeksi, jossa R on formyyli, ja haluttaessa tämä yhdiste dekarbonyloidaan säteilyttämällä UV-valon aallonpituudella ^>300 nm.

10 Inertteinä orgaanisina liuottimina tulevat kysy mykseen erityisesti aromaattiset hiilivedyt kuten bent-seeni, tai eetterit kuten dioksaani, tai tyydytetyt ali-faattiset hiilivedyt kuten heksaani tai sykloheksaani.

Säteilytys voidaan suorittaa tavanomaisilla elo-15 hopeahöyrylampuilla. Reaktioliuosta on tarkoituksenmukaista säteilyttää UV-valolla, jonka aallonpituus <\>300 nm, neutraalin kaasun suojaamana.

Keksinnön eräässä suoritusmuodossa kaavan I mukais-7 8 ta yhdistettä, jossa R ja R merkitsevät C^_.j-alkyyliä, 20 säteilytetään herkistimen, kuten bentsofenonin, läsnäollessa ja hapen läsnäollessa. Tällöin saadaan kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R on C^_g-alkyyli ja R on formyyli. Näin valmistettu kaavan I mukainen N-formyyli-N-alkyyli-yhdiste voidaan dekarbonyloida säteilyttämällä 25 UV-valolla, jonka aallonpituus fl >300 nm, so. muuttaa 7 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on C^^-alkyyli ja R® on vety.

Annettaessa kaavan IV mukaisen yhdisteen reagoida asetonin ja ammoniakin kanssa, jolloin muodostuu kaavan 30 I mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety tai C^g-alkyy-li, ammoniakki on tarkoituksenmukaista valmistaa in situ, esim. antamalla vahvan emäksen vaikuttaa ammoniumsuolaan. Eräässä ensisijaisessa suoritusmuodossa kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida asetonin ja ammoniumase-35 taatin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai, lähinnä, * 69452 lämmittämällä enintään 45°C:n lämpötilassa ja liuottimen, esim. alkoholin kuten metanolin läsnäollessa.

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa n = 0, N-hape-tus voidaan suorittaa sinänsä tunnetuin menetelmin käyt-5 tämällä hapettimia kuten perhappoja, esim. perbentsoe-happoja, tai m-klooriperbentsoehappoa.

Liuottimina tulevat tällöin kysymykseen erityisesti klooratut hiilivedyt kuten metyleenikloridi. N-ha-petus voidaan suorittaa myös etikkahappoanhydridi/H^C^-10 seoksen avulla, jolloin liuottimena käytetään sopivimmin jääetikkaa. N-hapetus suoritetaan edullisesti 0-60°C:ssa, erityisesti 10-20°C:ssa.

Kuten jo edellä esitettiin, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet lääkeaineita, joilla on käyttöä hoidettaessa 15 sokeritautia, erityisesti vanhuuden sokeritautia (maturity onset diabetes).

Mielenkiintoisia ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden sokeritautia ehkäisevä tai lievittävä vaikutus liika-lihavilla-liikasokeriverisillä (ob/ob) hiirillä, joita 20 käytetään mallina tutkittaessa insuliiniresistanttia ihmisen tyypin II sokeritautia, johon liittyy insuliinin liikaeritystä. Samanlaista selväpiirteistä vaikutusta tätä mallia käytettäessä ei todettu biguanidiineilla tai sulfonyyliureoilla.

25 Suoritettaessa eläinkokeita kaavan I mukaisilla yhdisteillä saatiin seuraavia tuloksia, kun vertailu-aineina käytettiin FI-patenttijulkaisusta 48 464 tunnettua glibornuridia sekä US-patenttijulkaisusta 2 961 377 tunnettua buformiinia.

69452 g ss o> c ^ -μ μ- %

ι :nj ι ι co r- I I I I I I I

ib *m zS- rH CN'

ι—I C

a a ^ * •H dv° g *:: -s ·;: -:: ι—! ι —' c ω ι ι μ- co co ld ι ι c- h uo OJ· a) r- r-· oo μ- cn η μ- g Λ w s μ >> 8 | -:: -:: -:: jrj ,|_j *M ,»i rj* »«» »v „·* _·*

2d) i—I CO CO CO (> CD O rl J S CM μ- LO

£ bi) G r- to r- r- cn c^ oo ι_η o oo to §'H d) ι—I ι—I ι—1 X) c w G I ω ·η

ω cm S QJ

*> d) £ .·; -:: -:: -::

BCM > H rH CO C- LO LO rH μ- C-- H OO CO H

I -H o- uo o- c— o r— c-- co cr> cm μ-

2 Γμ g > H r—I H

•r-d G H Id d) >1 C μ d) S gw 2 C £ ή -:: -:: -:: hq) wo -:: -:: -:: -:: -::

:g μ g > o ιο I cm r-~ H oo oo co oo η μ- H

H L O· COC-- O CO CO CO Cn 00 LO loHo

ΟΟπίυ Η ι—I ι—I O O O

o; .g o ο o w £ g v v v

G H

d) H rd μ Or μ ω >. -μ -μ >, -μ G -μ G -:: GO) rd -:: -:: w £ bi)2 co £ σι oo cm μ- μ- cm coo cn -::-::-::

·Η·Η w 2 oocncMOO co cn μ- oo coH rH

Ο Ό cm H CN ι—I ι I

tiY £^3 OJ μ < w w ι r 3)$ cl d) 0) :g

G-μ ·(—>£ louololo r- lohhcoHH

d) W o G 1—I 1—I 1—t £ · rj μ 2

0) "Ό c G

> -C "H *5 H

•d g G ·Η o- μ -μ η ι c-~ a; w ^ - 00 t § ij he ω ω W g w 2 μ- en g 2 e >, H ·μ o 0) μ co cm (G, μ I μ G co oo co co cm cm cmco <o μ-

WcoG:gcL) Hi—I ι—I G

w g ι h e Ό G w G > H :g :g -C ω -h μ G H H :g o ή ·η g g -P >, ω £ 2 ie g 2

2 w (d -H H H

•Ή h G 42 ·η Ho

<d O ,d) H ,G G -H

μ μ G ·η .r-ι -h d) H G H ·Η μ e ι o ·η /-m μ μ ·· G G H g e ^ -g cm μ e H μ μ μ > ·Η μ- lo lO ·Η -H G 0) μ μ G g^^-ws^o e ο; μ o ο) o; g 2 <υ 3 ·η μ g 42 μμμ·μ> δ η g μ

2 Ο Ο ·Η Η ·Η h ρ (ΐ I

g μgμgc^dgc o e ι co η ωμωμωμ2(ΐ) Λ ,ο η o g g μ g-H 2 μ h 2 ·η μ μ g gogooo-Ho hg^/-.

E—t PrH Or 2 W G H W CO CQ ,—I Cm 6 69452

Hi

CM _ CM I

iH

fO

P

si * 1

J2 3 H

3 CO ·«

. o o I

Φ rH

CO

CO — 0)

H d Γ- I

^ ;H σ, Γ—( S o ^ d! co dj π 4-1 -P -κ

rd dj ω oo r-~ I

co ·Η cm

S

Ά · I * P red oo dJ Hi •rH +-> I ·, r— -:s

Oc-P -H dj CM rH

(U Γ—I rH [—

C -P >, H

•H W >> Q

co -H C G _ hc -p Ό CL) CM J- 4-> ,ρ Μη ΰΡ co co

•Η ί>ι I

O h- .

•r~i O) I cd H) Η ·Η ΙΛ Hi _ I—l rH CO Hi dJ *H >) dj «a co CO p >, CO LO H 00

(0 -H +J -P

§ I

-P ·Η > Hi H 0) d „ Hi d) I—I Γ C He

C H CM d) .3· rH lO

C ·Η Λ G CT) dj CO CM ·Η 5! δ -Ρ Η: d) > rH1 Ρ> Hi Η ·Η >, ·Η ro co oo 2 ^ >ι Ρ o

3 d) G dJ rH

co p: cd ^

•H O Mh G

nj CO rr. ·ιΗ CO rrt O CO H! I 8 " g 3

>H § ^ -L 1 H

•H I ·Η H

P 0) rH M

d) rH >, P I-I G I-1 Γ"· Γ"

o -H -P d> CT) O

ω & i -S h co p -H Ifl 3 ·Η Ό p O __ -p H ^ -P p 3 n) . i q s

-¾ 3 3 H

rT5 -H 1 *H > ffl LO «H O

£> i—I lO H O O O

rH r. r\ r

*· -H O O O

CM dj

_ -H V V V

O CO CO p d£ g a Λ rH >j 5 __ Hi fH 3 3 'bO Hi Hi Hi 7 69452

Taulukko 3

Vaikutus plasma-glukoosin määrään paastotetuilla rotilla (1) 3 tuntia viimeisten 5 suun kautta annettujen lääkitysten jälkeen 5

Yhdiste Annos Plasmaglukoosi ^umoolia/kg? <% nolla-arvoista) _5 x p.o._____ A 300 78 *** 1000 58 »** 10 B 300 91 1000 77 * C 300 87 * D 300 86 * 1000 81 * 15 A: 5-/_p- (dimetyyliamino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-fenyy- li-3-oksatsoliini B: 5-7p-(dietyyliamino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-fenyy-20 li-3-oksatsoliini C: 4’-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsolin-5-yyli)-N- metyyliformanilidi D: 5-£p-(metyyliamino)fenyyl£7_2,2-dimetyyli-4-fenyy- li-3-oksatsoliini 25 Preparaatteja annettiin rotille ja hiirille suspensiona 5-prosenttisessa arabikumissa (10 ml/kg) mahaletkun avulla. Koirat saivat valmistetta suun kautta gelatiinikapseleissa.

Nolla-arvot määritettiin eläimiltä, jotka saivat 30 ainoastaan väliainetta tai tyhjän kapselin. Lääkitys tapahtui päivittäin kello 9 ja kello 15.

Plasmaglukoosi (taulukot 1 ja 3) määritettiin heksokinaasimenetelmällä. Plasma otettiin hepariini-soidusta verestä rottien kaulan katkaisemisen jälkeen 35 (l)j tai punkteeraamalla jalkavarren iholaskimosta (2), 8 69452 tai käytettiin hännänpäästä otetun, perkloorihapolla proteiinittomaksi tehdyn veren suodosta (3), (4), (5). Virtsan glukoosi määritettiin suoraan. Kokeiden (1), (2) ja (4) yhteydessä rehun anto lopetettiin viides-5 tä lääkityksestä ensimmäisten yhteydessä.

Kokeessa (3) naarasrotat saivat kaksi viikkoa ennen koetta ihonalaisesti 70 mg/kg streptotsotosiinia.

Kokeissa (3) ja (5) rehuntarjonta oli kvantitatiivisesti kontrolloitua.

10 Myrkyllisyysmäärityksessä yhdisteen 5-£p-(di- metyyliamino)fenyyli/-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatso-liini DL-arvoksi saatiin hiirillä suoritetussa 10- päiväisessä kokeessa 2200 mg/kg ja rotilla DL5Q-ar-voksi saatiin 970 mg/kg.

15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa täysikasvuisten sokeritaudin hoitamiseen suun kautta annoksin 200-800 mg/päivä, lähinnä 500 mg/päivä, jolloin lääkärin on sovitettava annostus potilaiden yksilöllisten tarpeiden mukaiseksi.

20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan saattaa suun kautta annettavien sokeritautilääkkeiden tavanomaisiin antomuotoihin, esim. tableteiksi, rakeiksi tai kapseleiksi, jotka voivat vaikutusaineen ohella sisältää sellaisissa valmisteissa tavallisesti käytet- 25 täviä apu- ja kantaja-aineita.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 250 g 2,2-dimetyyli-3-fenyy- 11- 2H-atsiriinia ja 230 g 4-dimetyyliaminobentsalde- 30 hydiä 5 litrassa dioksaania argonin suojaamana, valotettiin 1,5 tuntia 400 watin elohopeasuurpainekaasun-purkauslampulla rengas-vaippa-astiassa väliin kytketyn suodatinnesteen läpi. Suodatinneste sisälsi 35 g CuS0^.5H20:ta litrassa vettä ja kerroksen paksuus 35 oli 1 cm. Sekä reaktioliuosta että myöskin suodatin- 69452 9 liuosta jäähdytettiin valotuksen aikana siten, että ne kiersivät pumppujen avulla valoreaktorin ulkopuolelle sijoitetun lämmönvaihtimen läpi. Valotuksen ajan reaktioliuoksen lämpötila oli valoreaktorin 5 ulkopuolella mitattuna 35°C.

Tämän jälkeen reaktioseoksen sisältävä diok-saaniliuos haihdutettiin vesivakuumissa 300 ml:ksi.

Tämä yhdistettiin 30 litran vetoisessa sekoitusasti-assa 12,5 litran kanssa n-heptaania ja 7,5 litran 10 kanssa dietyylieetteriä, jossa näin laimennettu liuos pestiin neljä kertaa 8 litran vesierillä. Vesifaasista erottamisensa jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kromatografioitiin konsentroimatta suoraan kolonnissa 4 kilolla aluminiumoksidia, 15 neutraalia, aktiivisuus 1. Läpipäästön jälkeen eluoi-tiin vielä 10 litralla samaa liuotinseosta (6,25 litraa n-heptaania ja 3,75 litraa dietyylieetteriä). Kro-matograafikolonnista tulevat ensimmäiset 7 litraa liuotinta eivät vielä sisältäneet tuotetta. Seuraavat 23 20 litraa yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vesivakuumissa. Niistä saatiin 300 g 5-£p-(dimetyyliamino)-fenyyl£? -2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsOliinia, jota kuivattiin 3 tuntia 90°C:ssa vesivakuumissa. Sen jälkeen tuotteen sulamispiste oli 122,6°C ja suurpai-25 nenestekromatograafisen sekä differentiaalitermoana- lyysin perusteella sen puhtaus oli yli 99,9 %.

Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 4 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 5 g 4-dietyyliaminobentsaldehy-30 diä 350 ml:ssa bentseeniä argonin suojaamana 23°C:ssa, valotettiin 4 tuntia 150 watin elohopeasuurpainelam-pulla vedellä jäähdytetyssä rengasvaippa-astiassa 3 mm:n paksuisen Pyrex-lasisuotimen läpi. Kun liuotin oli imetty pois vesivakuumissa, jäännös kiteytettiin n-hek-35 saani/asetoni-seoksesta ja sitten toisen kerran n-pen- i 10 69452 taani/asetoni-seoksesta ja kiteytymä kuivattiin 60°C:ssa vesivakuumissa.

Saanto: 3,4 g 5-/p-(dietyyliamino)fenyyli7-2,2-dime-tyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliinia, jonka sulamispiste 5 oli 10 4-105°C.

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 10 g 2,2-dimetyyli-3-fenyy- li-2H-atsiriinia ja 10 g 4-dipropyyliaminobentsalde-hydiä 2 litrassa bentseeniä argonin suojaamana, valo-10 tettiin 40 minuuttia 2000 watin elohopeasuurpainelam-pulla rengas vaippa-astiassa väliin kytketyn suodatin-nesteen läpi. Suodatinneste sisälsi 35 g CuS0^.51^0:ta litraa kohden vettä ja kerroksen paksuus oli 1 cm.

Sekä reaktio- että suodatinliuosta jäähdytettiin valo-15 tuksen ajan siten, että ne kiersivät pumppujen avulla valoreaktorin ulkopuolelle sijoitetun lämmönvaihtimen läpi. Valotuksen aikana reaktioliuoksen lämpötila oli valoreaktorin ulkopuolella mitattuna 26°C.

Kun liuotin oli imetty pois vesivakuumissa, 20 jäännös liuotettiin n-heksaaniin ja kiteytettiin -30°C:ssa. Tällöin saatu 5-/p-(dipropyyliamino)-fenyyli? -2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliini kiteytettiin uudelleen samalla tavalla. Ensimmäisen ja toisen kiteytyksen emäliuokset yhdistettiin ja kuiviin 25 haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kromato-grafioitiin piigeelillä, jolloin eluointi tapahtui di-kloorimetäänillä. Tällä tavalla eristettiin vielä 4 g tuotetta. Kokonaissaanto: 7,7 g, sulamispiste 91-92°C.

Esimerkki 4 30 Seosta, jossa oli 12 g 2,2-dimetyyli-3-fenyy- li-2H-atsiriinia ja 10 g 4-metyyliaminobentsaldehydiä 2 litrassa bentseeniä argonin suojaamana, valotettiin 2000 watin elohopeasuurpainelampulla rengasvaip-pa-astiassa väliin sijoitetun suodatinnesteen läpi. Suo- φ f 35 dat inneste sisälsi 35 g CuSO^. 51^0 : ta litraa kohden

II

11 69452 vettä ja kerroksen paksuus oli 1 cm. Sekä reaktio-että myöskin suodatinliuosta jäähdytettiin valotuksen ajan siten, että niitä kierrätettiin pumppujen avulla valoreaktorin ulkopuolelle asennetun lämmönvaihtimen 5 läpi. Valotuksen aikana reaktioliuoksen lämpötila oli valoreaktorin ulkopuolella mitattuna 26°C.

2 tunnin valotusajan kuluttua reaktioliuokseen lisättiin vielä kerran 5 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja valotettiin edelleen 3,5 tuntia.

10 Kun liuotin oli haihdutettu pois vesivakuumissa, jäännös kromatografioitiin kaksi kertaa piigeelillä, jolloin ensimmäisessä tapauksessa eluointi suoritettiin n-heksaanin ja etikkahappoetyyliesterin seoksella 2:1, toisessa tapauksessa n-heksaanin ja asetonin seoksel-15 la 9:1. Näin saatu tuote kiteytettiin uudelleen n-hek-saani/asetoni-seoksesta ja kuivattiin 60°C:ssa vesivakuumissa. Saanto: 6 g 5-Zp-(metyyliamino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliinia; sulamispiste 138-13 9°C.

20 Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 33 g 2,2-dimetyyli-3-fenyy- li-2H-atsiriinia ja 26,1 g 4-formyyli-N-metyyliform-amidia 3 litrassa bentseeniä argonin suojaamana, valotettiin 3 tuntia esimerkissä 4 selostetussa laitteessa.

25 Kun liuotin oli imetty pois vesivakuumissa, jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja väri poistettiin liuoksesta aktiivihiilellä, suodatettiin ja sitä haihdutettiin kunnes alkoi muodostua kiteitä. Kiteytymisen täydellistämiseksi liuosta pidettiin kaksi päivää 4°C:ssa. 30 Suodattamisen jälkeen tuote pestiin jäähdytetyllä eetterillä ja kuivattiin 80°C:ssa vesivakuumissa.

Saanto: 29,6 g 4’-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatso-lin-5-yyli)-N-metyyliformanilidia; sulamispiste 104-105°C.

4-formyyli-N-metyyliformanilidia valmistettiin 35 seuraavasti: i2 694 5 2 60 g N-metyyliformanilidia jäähdytettiin +10°C:seen ja sekoittaen lisättiin hitaasti 70 g fosforioksikloridia. Sen jälkeen poistettiin jäähdytys, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, tähän 5 seokseen lisättiin 90 g fosforipentakloridia ja sekoitettiin kunnes aluksi jäykäksi tullut liete muuttui jälleen nesteeksi. Fosforioksikloridi tislattiin sitten pois vesivakuumissa 60°C:ssa, jäännös jäähdytettiin 0°C:seen ja neutraloitiin niin ikään esijäähdyte-10 tyllä natronlipeällä. Uutettiin kloroformilla, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois. Tislausjäännös kromatografioi-tiin piigeelillä, jolloin eluointi suoritettiin di-kloorimetaanin ja asetonin seoksella (95:5).

15 Tällä tavalla saatiin fraktioita, joissa oli 4-metyy-liamino-bentsaldehydiä ja 4-formyyli-N-metyyliformami-dia; jälkimmäinen kiteytettiin ensin uudelleen eette-ri/n-heksaani-seoksesta ja sitten etanolista, ja vesivakuumissa 60°C:ssa kuivaamisen jälkeen sen sulamis-20 piste oli 100-101°C.

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 5 g 4'-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsolin-5-yyli)-N-metyyliformanilidia 2 litrassa etanolia argonin suojaamana, valotettiin 8 tun-25 tia esimerkissä 4 selostetussa laitteessa. Kun liuotin oli haihdutettu pois vesivakuumissa, jäljelle jäi öljyä, joka kromatografioitiin piigeelillä. Eluointi suoritettiin tällöin dikloorimetaanin ja asetonin seoksella 95:5. Tällä tavalla eristetty tuote lietettiin sii-30 hen tarttuneiden epäpuhtauksien poistamiseksi kuumaan petrolieetteriin (fraktio 80-110°C), suodatettiin ja pestiin imusuodattimella petrolieetterillä. 60°C:ssa vesivakuumissa kuivaamisen jälkeen saatiin 2,5 g 5—Ζΐρ— (metyyliamino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatso-35 liinia; sulamispiste 138-139°C.

% n 13 69452

Esimerkki 7

Seosta, jossa oli 2 g 5-Z3-(dimetyyliamino)fenyy-li7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliinia 300 mlrssa 1,4-dioksaania ja jossa oli läsnä herkistimenä 0,5 g bentsofenonia, valotettiin, johtamalla sen läpi ilmaa, 5 tunnin ajan 150 watin elohopeasuurpainelampulla vesijäähdytteisessä rengasvaippa-astiassa 3 mm:n paksuisen Pyrex-lasisen suodattimen läpi. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla vesivakuumissa, jäännös kromatografioi-tiin piigeelillä bentsofenonin erottamiseksi, jolloin 10 eluointi suoritettiin dikloorimetaanin ja asetonin seoksella näiden suhteen ollessa 95:5. Raakatuote kiteytettiin dietyylieetteristä 4°C:ssa. Saanto: 1,9 g 4'-(2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsolin-5-yyli)-N-metyyliform-anilidia; sulamispiste 104-105°C.

15 Esimerkki 8 0°C:seen jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 30 ml asetanhydridiä ja 90 ml 30 %:ista t^C^a, tiputettiin sekoittaen liuos, jossa oli 70,2 g 5-/p-(dimetyyliamino)-fenyyli7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliinia 300 ml:ssa 20 jääetikkaa. Sen jälkeen sekoitettiin vielä 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin jäähdyttäen natronlipeää (342 g NaOH 2 litrassa H20:ta) ja sitten lisättiin vielä niin paljon natriumkarbonaattia, että CO^ita ei enää kehittynyt. Sitten seos haihdutettiin pyörivässä haihdutti-25 messa vesivakuumissa 60°Cssa lähes kuiviin ja jäännös uutettiin 2,5 litralla dikloorimetaania. Dikloorimetaani-liuos kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vesivakuumissa. Jäännös kromatogra-fioitiin piigeelillä, jolloin ensin eluoitiin asetonilla 30 ja sen jälkeen metanolilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja liuotin poistettiin suurimmaksi osaksi vesivakuumissa. Jäljelle jäi 52 g hygroskooppista öljyä, josta osa vedestä poistettiin huoneen lämpötilassa ja 0,1 torrin vakuumissa (4 tuntia). Sitten kiteytettiin 35 kaksi kertaa uudelleen asetonista, jolloin väri poistettiin liuoksesta aktiivihiilellä. Kiteytymää kuivattiin 1" 69452 16 tuntia 70°C:ssa 0,1 tornin vakuumissa. Saatiin 40,8 g 5-Zp-( dimetyyliamino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliini-N-oksidia hygroskooppisina valkeina kiteinä, jotka hajosivat sulaessaan 130°C:sta alkaen.

5 Esimerkki 9 1,275 kg 4'-(dimetyyliamino)bentsoiinia ja 7,5 1 asetonia lämmitettiin 45°C:seen. Suspensioon lisättiin sekoittaen 5 tunnin kuluessa argon-atmosfäärin suojaamana tiputtamalla liuos, jossa oli 1,140 kg ammoniumasetaattia 10 6,25 litrassa metanolia ja samanaikaisesti 2,10 1 tri- etyyliamiinia. Sen jälkeen sekoitettiin vielä 17 tuntia 45°C:ssa. Reaktioseosta jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin sekoittaen seokseen, jossa oli 20 1 jäitä, 10 1 etanolia, 6 1 muurahaishappoa ja 10 ml vettä. Sekoi-15 tettaessa vielä edelleen 15 minuuttia saostui ainetta, joka suodatettiin imua käyttäen erilleen, pestiin 5 litralla vettä ja seoksella, jossa oli 2,5 1 vettä ja 2,5 1 etanolia, ja kuivattiin 4 tuntia 60°C:ssa vesivakuumissa. Näin saatiin 5-Zp-(dimetyyliamino)fenyyli7-2,2-dimetyyli-20 4-fenyyli-3-oksatsoliinia raakatuotteena, joka puhdistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla.

4'-(dimetyyliamino)bentsoiinia valmistettiin seuraavasti : 1,061 kg bentsaldehydiä ja 1,492 kg 4-(dimetyyli-25 amino)-bentsaldehydiä liuotettiin yhdessä 2,00 litraan dikloorimetaania ja pestiin liuoksella, jossa oli 0,300 kg natriumkarbonaattia 1,50 litrassa vettä. Orgaaninen faasi erotettiin ja dikloorimetaani tislattiin pois 13 torrin vakuumissa hauteen lämpötilan ollessa 50°C.

30 Jäljelle jäi keltaista öljyä, jota lämmitettiin sekoittaen ja kiehuttaen 5 tuntia 4,00 litran kanssa etanolia, 0,300 kg:n kanssa kaliumsyanidia ja 2,00 litran kanssa vettä. Noin 2 tunnin kuluttua alkoi saostua hienokiteis-tä, valkeata sakkaa. Reaktion annettiin jatkua edelleen 35 vielä 3 tuntia selostetulla tavalla. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin imua käyttäen posliini- is 69452 upokkaassa erilleen ja pestiin seoksella, jossa oli 3,00 1 etanolia ja 3,00 litraa vettä ja sen jälkeen vielä kerran 6,00 litralla vettä. Ainetta kuivattiin 24 tuntia 13 torrin vakuumissa ja 60°C:ssa. Näin saadun 5 4-(dimetyyliamino)bentsoiinin sulamispiste oli 164-165°C.

1,580 kg 4-(dimetyyliamino)bentsoiinia liuotettiin 3,00 litraan suolahappoa (noin 37 %:ista). Tähän liuokseen johdettiin 10-20 minuutin ajan kloorivetykaa-sua. Näin saadun liuoksen annettiin olla 48 tuntia huoneen 10 lämpötilassa, tislattiin noin 2,00 litraa suolahappoa pois 13 torrin vakuumissa ja 60°C:ssa, vielä nestemäinen jäännös kaadettiin voimakkaasti sekoittaen 5,00 litraan jäävettä ja pH säädettiin jäähdyttäen 2,50 litralla nat-ronlipeää (28 %:ista) noin arvoon 11. Tällöin muodostunut 15 sakka liuotettiin 15,00 - 18,00 litraan dikloorimetaania.

Orgaanisen faasin erottamisen jälkeen tämä kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja konsentroitiin noin 3800 ml:ksi, jolloin 4'-(dimetyyliamino)bentsoiini alkoi saostua erilleen. Jäähdyttämisen jälkeen värittöminä neulaisina kel-20 täisessä liuoksessa oleva kiteytymä suodattiin imua käyttäen erilleen, pestiin 3,00 litralla etanolia ja 1,50 litralla absoluuttista dietyylieetteriä, ja kuivattiin 5 tuntia 13 torrin vakuumissa ja 70°C:n lämpötilassa. Sulamispiste 162-164°C.

2 5 Esimerkki 10 30 g:sta 3-(o-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriinia ja 24 g:sta p-(dimetyyliamino)bentsaldehydiä saatiin esimerkin 1 mukaisesti 4-(o-kloorifenyyli)-5-/p-(dimetyyliamino)fenyyli?-2,2-dimetyyli-3^oksatsolii-30 nia; sulamispiste 4-tuntisen kuivauksen jälkeen 35°C:ssa ja 13 torrin vakuumissa 72,5-73,5°C.

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 3 g 3-(m-kloorifenyyli)-2,2-dimetyyli-2H-atsiriinia ja 2,4 g p-(dimetyyliamino)bents-35 aldehydiä, valotettiin 350 ml:ssa 1,4-dioksaania (esimerkin 2 mukaisella valolähteellä) 2 tuntia. Kun liuotin 16 69452 oli imetty pois vesivakuumissa, jäännös kromatografioi-tiin kaksi kertaa aluminiumoksidilla, neutraalia, aktiivisuus 1, jolloin eluointi suoritettiin kummallakin kerralla n-heksaani/eetteri-seoksella 9:1. Kiteyttämällä 5 n-heksaanista saatiin 4-(m-kloorifenyyli)-5-Z.p-(dimetyyli-amino)fenyylij-2,2-dimetyyli-3-oksatsoliinia. Sulamispiste 5-tuntisen kuivauksen jälkeen 60°C:ssa 13 torrin vakuumissa: 96-97°C.

Esimerkki 12 10 Seosta, jossa oli 3,3 g 2,2-dimetyyli-3-o-tolyyli- 2H-atsiriinia ja 2,5 g p-(dimetyyliamino)bentsaldehydiä, valotettiin 290 ml:ssa 1,4-dioksaania (esimerkin 2 mukaisella valolähteellä) 2 tuntia. Kun liuotin oli imetty pois vesivakuumissa, jäännös kromatografioitiin alumi-15 niumoksidilla, neutraalia, aktiivisuus 1, jolloin eluointi suoritettiin n-heptaani/eetteriseoksella 9:1. Kiteytettäessä etanoli/vesiseoksesta saatiin 5-Zp-(dimetyyli-amino)fenyyl£7-2,2-dimetyyli-4-o-tolyyli-3-oksatsoliinia; sulamispiste 16 tuntisen kuivauksen jälkeen 30°C:ssa ja 20 13 torrin vakuumissa: 89-90°C.

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 2,6 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 2,5 g 3,5-dimetyyli-4-(dimetyyliamino)-bentsaldehydiä, valotettiin 300 ml:ssa 1,4-dioksaania 25 (esimerkin 2 mukaisella valolähteellä) 2 tuntia. Esimerkin 12 mukaisen puhdistuksen ja pentaanista kiteyttä-misen jälkeen saatiin 5-£4-(dimetyyliamino)-3,5-ksylyyl£7- 2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsoliinia; sulamispiste 2-tuntisen kuivauksen jälkeen 50°C:ssa ja 13 torrin 30 vakuumissa: 91-92°C.

Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 2,25 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 2 g 2,6-dimetyyli-4-(dimetyyliamino)-bentsaldehydiä, valotettiin 350 ml:ssa 1,4-dioksaania 35 (esimerkin 2 valolähteellä) 3 tuntia. Esimerkin 11 mukaisen puhdistuksen ja n-pentaanista kiteyttämisen jälkeen 17 6945 2 saatiin 5-/.4-(dimetyyliamino)-2 ,6-ksylyyliV-2 ,2-dimetyy- li-4-fenyyli-3-oksatsoliinia; sulamispiste 4-tuntisen kuivauksen jälkeen 60°C:ssa ja 13 torrin vakuumissa: 10 5°C.

5 Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 48 g 2,2-dimetyyli-3-fenyyli-2H-atsiriinia ja 18,5 g p-aminobentsaldehydiä 6 litrassa 1,4-dioksaania, valotettiin 2 tuntia esimerkin 1 mukaisesti. Liuotin imettiin sitten pois vesivakuumissa ja 10 öljymäinen jäännös kromatografioitiin piigeelillä, jolloin eluointi suoritettiin dikloorimetaanilla. Näin saatua raakatuotetta (60 g) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa 1,8 g:n kanssa natriumboorihydridiä etanolissa. Sitten laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloori-15 metaanilla. Orgaanisen faasin kuivauksen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote puhdistettiin vielä kromatograafisesti painetta käyttäen (6 baaria) piigeelillä käyttämällä dikloorimetaani/eetteri-seosta 3:1.

Tällä tavalla saatiin tuotetta, josta kaksi kertaa eta-20 nolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saatiin 5-(p-aminofenyyli)-2,2-dimetyyli-4-fenyyli-3-oksatsolii-nia. Sulamispiste 4-tuntisen kuivauksen jälkeen 90°C:ssa ja 13 torrin vakuumissa: 162-163°C.

Tähän tarvittava p-aminobentsaldehydi polymeroi-25 tuu helposti ja säilyy jonkin aikaan vain laimeina liuoksina .

Valmistus: 50 g aminobentsaldehydiä lämmitettiin depolymerointia varten suolahapossa (300 g väk. suolahappoa + 1700 ml vettä) 2 tuntia vesihauteella. Jäähdyt-30 tämisen jälkeen neutraloitiin seoksella, jossa oli 135 g natriumhydroksidia, 2 1 vettä ja 4 kg jäitä ja uutettiin kaksi kertaa 3 litralla (yhteensä 6 litralla) eetteriä. Orgaaninen faasi kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja eetteri poistettiin, lisäämällä toistu-35 vasti 1,4-dioksaania (kunnes oli saavutettu edellä mainittu kokonaistilavuus (6 litraa), seoksesta tislaamalla, p-di-metyyliaminobentsaldehydi-pitoisuus määritettiin haihduttamalla tasaosa liuosta kuiviin ja punnitsemalla jäännös.

Claims (7)

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten oksatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on 5 kaava I s M» „ I I/"

10 Oi TV Xr8 R il 0 . R3

15 CH3 CH3 1 ... 2 jossa R on vety, kloori tai metyyli; R on vety tai 3 4 5 6 7 kloori; R , R4 , R , R° ja R merkitsevät vetyä tai alem- Q paa alkyyliä; R on vety, C, ,-alkyyli tai formyyli; ja 7 8 -L"« n on 0 tai, kun R ja R merkitsevät C^_3~alkyyliä, 0 20 tai 1, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II I J „ ' i, IxT * N CH3 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III f R7 30 i \ / R4 Il R8 (III) " ,'ϊΛ1'.·

35 R3 is 69452 18* joissa R -R merkitsevät samaa kuin edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa UV-säteilytyksen alaisena, tai yhdiste, jolla on kaava IV f R70 ^ R4 i R11 X^X'^6 (IV) r2 \y~\ k 1Q R 0 OH R3 jossa R1^ on vety tai C^^-alkyyli ja R7^ on -alkyyli, saatetaan reagoimaan asetonin ja ammoniakin kanssa, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jos- 15 sa R ja R merkitsevät C-^^-alkyyliä ja n on 0, N-hape- tetaan tai yhdiste muutetaan UV-valolla säteilyttämällä hapen ja herkistimen läsnäollessa kaavan I mukaiseksi yh- 8 disteeksi, jossa R on formyyli, ja haluttaessa tämä yhdiste dekarbonyloidaan säteilyttämällä UV-valon aallon-20 pituudella >300 nm.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kans-16 1 sa, joissa R-R merkitsevät vetyä, R on Cn_q-alkyyli 8 -L 25 ja R on vety, C^_3~alkyyli tai formyyli, inertissä orgaanisessa liuottimessa UV-säteilytyksen alaisena, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa 7 8 R ja R merkitsevät C^_2-alkyyliä ja n on 0, N-hapete- taan tai yhdiste muutetaan UV-valolla säteilyttämällä 30 hapen ja herkistimen läsnäollessa kaavan I mukaiseksi 8 yhdisteeksi, jossa R on formyyli, ja haluttaessa tämä yhdiste dekarbonyloidaan säteilyttämällä UV-valon aallonpituudella ^\ >300 nm.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, 1 . 2 jossa R ja R merkitsevät vetyä saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ , R4 , R"* ja R^ 7 8 merkitsevät vetyä ja R ja R merkitsevät metyyliä. 20 6 9 4 5 2 i. Förfarande för framställning av nya, terapeu-tiskt användbara oxazolinföreningar med formeln I 5 H 5 n R° A 7 R il | R (I) io ' A /A A\ Ia -‘Ql. ’* X CH3 chs 1 2 15 väri R är väte, klor eller metyl; R är väte eller klor; R^ , R^, R^ , R^ och R^ betecknar väte eller lägre alkyl; R är väte, C-, _--alkyl eller formyl; och n är 0 eller,

7 Q ^ da R och R betecknar C^_3-alkyl, 0 eller 1, k ä n -netecknat därav, att man omsätter en förening 20 med formeln II jX o CH, R ’ | 1'Xf (II> 25 r1 CH3 med en förening med formeln III Rb oR r4 I / 30 h [il "Ά8 (ni) ^ i ' R6 0 3 u Rd 1 li B väri R -R betecknar samma som ovan, i ett inert orga-35 niskt lösningsmedel under besträlning med UV-ljus, eller omsätter en förening med formeln IV