NL8006595A - Oxazolinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

1 -ét N.O. 29-604

Oxazolinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten-_

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe oxazolinen met for-1 2 mule 1, waarin R en R waterstof, halogeen of alkyl met een klein aantal koolstof atomen, R^, r\ R^, R^ en waterstof of alkyl met 8 een klein aantal koolstofatomen, R waterstof, alkyl met een klein 9 10 5 aantal koolstofatomen of formyl, R en R methyl of trifluormethyl 7 8 voorstellen en n 0 of, wanneer R en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, 0 of 1 is, een werkwijze ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten op basis van de nieuwe oxazolinen.

10 De uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstofatomen" betekent rechte of vertakte alkylresten met bij voorkeur ten hoogste 3 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl en isopropyl, waarbij methyl in het bijzonder de voorkeur verdient. Voorbeelden van halogeen zijn fluor, chloor, broom en jood, waarbij chloor de 13 voorkeur verdient*

Een voorkeursgroep van verbindingen met formule 1 zijn de 16 7 verbindingen, waarin R tot R waterstof, R' alkyl met een klein g aantal koolstofatomen en R° waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of formyl zijn en n de genoemde betekenis heeft.

20 Voorts verdienen verbindingen met formule 1 de voorkeur, 9 10 7 waarin R en R methyl zijn. Een voorkeursrest R is methyl, 8 7 een voorkeursrest R° waterstof of methyl. De verbindingen met R' g en Rü = alkyl met een klein aantal koolstofatomen kunnen ook als N-oxiden aanwezig zijn (n = 1), de voorkeur verdienen evenwel de 23 niet-geoxydeerde verbindingen (n = 0).

Een verbinding, die in het bijzonder de voorkeur verdient is het 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-oxazoline.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1, welke werkwijze geken- 30 merkt wordt, doordat men een verbinding met formule 2 met een ver- 12 7 10 binding mee formule 3» waarin R , R en R tot R de hiervoor genoemde betekenis hebben, in een inert organisch oplosmiddel onder bestraling met UV-licht 11 omzet, of een verbinding met formule 4t waarin R waterstof of 70 35 alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, met aceton en ammoniak omzet, 8 00 6 59 5 en eventueel een aldus verkregen verbinding met formule 1, waarin 7 8 R en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen en n 0 zijn, aan een N-oxydatie onderwerpt of door bestraling met UV-licht bij aanwezigheid van zuurstof en een sensibilisator in een verbinding g 5 met formule 1, waarin R° formyl is, omzet en deze verbinding eventueel door bestraling met UV-licht met een golflengte Λ > 300 nm decarbonyleert.

Als inerte organische oplosmiddelen komen in het bijzonder aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, of ethers, zoals di- 10 oxan, of verzadigde alifatische koolwaterstoffen, zoals hexaan of cyclohexaan, in aanmerking. De bestraling kam met conventionele kwikdamplampen uitgevoerd worden. Doelmatig bestraalt men de reac- tieoplossing met UV-licht met een golflengte λ >300 nm en onder een inert gas. Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding bestraalt 7 8 15 uien een verbinding met formule 1, waarin R en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, bij aanwezigheid van een sensibilisator, zoals benzofenon, bij aanwezigheid van zuurstof. Daarbij 7 wordt een verbinding met formule 1 verkregen, waarin R' alkyl met g een klein aantal koolstofatomen en R formyl voorstellen. De aldus 20 bereide N-formyl-N-alkyl-verbinding met formule 1 kan door bestraling met UV-licht met een golflengte 'λ >300 nm gedecarbonyleerd worden, dat wil zeggen in een verbinding met formule 1 worden om- 7 8

gezet, waarin R alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R

waterstof zijn.

25 Bij de omzetting van een verbinding met formule k net aceton q en ammoniak, die tot verbindingen met formule 1 leidt, waarin R*^ 10 8 en R methyl en R° waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, wordt het ammoniak doelmatig in situ verkregen, dat wil zeggen door inwerking van een sterke base op een ammonium-30 zout. Bij een voorkeursuitvoeringsvorm zet men de verbinding met formule k met aceton en ammoniumacetaat om bij aanwezigheid van triethylamine. De reactie kan bij kamertemperatuur of bij voorkeur onder verwarming niet hoger dan k5°0 en bij aanwezigheid van een oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol zoals methanol, worden uit-35 gevoerd.

De N-oxidatie van een verbinding met formule 1, waarin n 0 is, kan volgens op zichzelf bekende methoden onder toepassing van oxydatiemiddelen zoals perzuren, bijvoorbeeld perbenzoëzuren, of m-chloorperbenzoëzuur worden uitgevoerd. ifO Als oplosmiddel komen hierbij in het bijzonder gechloreerde 8 0 0 6 59 5 3 ' * koolwaterstoffen) zoals dichloormethaan, in aanmerking. De N-oxy-datie kan ook door middel van azijnzuuranhydride/H^O^ worden uitgevoerd» waarbij als oplosmiddel doelmatig ijsazijn wordt toegepast.

De N-oxydatie wordt bij voorkeur bij temperaturen tussen 0 en 60°C»

O

5 in bet bijzonder bij 10 - 20 C uitgevoerd·

De verbindingen met formule 1 zijn geneesmiddelen· Zij kunnen voor de behandeling van diabetes» in bet bijzonder ouderdomsdiabetes, toepassing vinden· De verbindingen met de formule 1 bebben tot de bekende antidiabetica structureel en in werkingswijze geen betrek-10 king. Zij verlagen de bloedsuikerspiegel na herbaalde orale toediening door versterking van de perifere glucoseoxydatie en/of een ontlasting van de lever van voorlopers van de gluconeogenese. Daarbij bewerkstelligen zij in tegenstelling tot biguaniden geen toename van de bloedlactaatwaarde· 15 Het onderzoek van de verbindingen met formule 1 bij de dier proef gaf de volgende resultaten· 8 00 6 59 5 ® Ό 9 0$ Φ 9 u 9 Λ-ν *

a Jr \ \ j- j- ι III

® OJ 00 IN

Ό id td » φ * +» * * EQ * * # *

td vo I I -i- vo vO 1Λ I I

Η N N co -d· Φ Λ 14

O

>R

* # * * g * * * * •Η |Λ * * * * * • 00 CO N 00 Ο r- -4· lf\ Φ N ΙΛ IN ΕΝ ON IN 00 ΙΛ P φ •H ffl H 0 Ο O 60

N P P

• id H *H * 60 W 60 H * * *

gO ΌβΓ-νΟΝΙΛΙΛν- -d* N ΓΗ I ® Ό N LT\ IN N O IN IN VO

P ΙΛ OP r* Φ I H td Ή H .0x3 •O !>j Φ ® !4 X3

Ο Φ O

+> «Η ® * * * I ctf +> * * * *

<®-4- a «1 O VO I CM N r- ΙΛ ΙΛ VO

HI Φ -P IN CO IN O VO 00 VO

H (d H (d Λ r- Φ 6 H (d

Xl O A Hi H

id +»

Eh ® ® ό a H *H ^ id Ό 60 id I CO ,¾ · X} CM rt\ HI CO -d- σν CO <M J- J- (\1 iH" CQ 60 O QO ov OJ 00 σν-4-ΐΛ Φ (Μ O a · CM r* (Μ r-

Xi I Ω ^ ft

I—I

td H

id >5

P I

® ® ® P

Π *M *H ® O ' Ό 60 tr\ IT\ LT\ IT\ IN ΙΛ r r Ο Ο Φ P r· r- 9 9 Η O -ri H H Id -P 9

60 S -P

Ό to P

® H id sd O >s «3 © ft H Xj Ih Φ

-P Φ !h O VO ΙΛ ΙΛ VO CM <M

φ *H ® Ih r- r- «Η a 'd ft Ϊ

Ο H

Ό t w a

id i ® I

aft +» ® ® I_I 4» ϋ r- <d I ft (d >» d) r o

Η ΙΛ Φ li H OOO

(¾ +J T3 60 · ·* *

.. +> ft Φ In CQ OOO

ft 60 id Ο XS ® H V/V/-V/

Op Sh XJ OftP'-N'-''-' VVV

•h ra >5 a η- ιλ ιλ Ό φ φ ·Η 4 VVV ft ft ft g g +i -P ·Ρ I © H -H W (0 ® ft X3 X xi td td X2 ® o fti > > id > ® * φ φ ΦΦ-Η0-Η * * s> 60 60 T3 ,ft 8 * * * 8 00 6 59 5 5 * © λ ο Φ •Η

S

φ £ * Φ © ft >s Λ r si φ !> τ- Ο ^ CVJ * Φ Τ’ Oi Φ Φ «3 d r· * •Η r- <“ Φ Φ Φ •π a φ Ό ·Η Φ φ Η Ό Ο * Ο Ο Φ *“ ΟΝ

-Ρ Ν Φ X

Φ Φ Φ X * Η Ο <β ι φ σ\ εν φ ΙΛ -Ρ ΟΝ Ο I Φ Η Φ Φ r*S Η *

φ ® CO IN

Ο φ JO ΓΜ m to · «η φ AIO * Η Φ -4* * Φ Ο I Φ IN * £) Ρι Η Φ ΕΊ Φ J4 >> t» ^ Ο Λ τ „ d ® νο ι fy

© s φ I

*Η Ή X * φ Ό * Τ3 I * φ Λ1 Φ £ί\ τ’ ® - Φ „ φ CM ·Η * Φ I Φ * •Ρ Γ~' Φ . — * •Ρ Η -4" τ- *ι4 Φ δ Ö Ό Φ Φ * φ «Η « * 4» ο·"» τ) ΙΛ * φ ο 'ο •Η Φ 60 *Η Φ •Ο S ·Η * •Η Φ Ό <Μ 00 rP γ4 ·Η X Φ >3 Φ φ γΦ Λ •Η -Ρ Ο Φ Φ Φ Τ- ΕΝ φ δ -ρ σ\ © ·Η ·Η Ο Ό Φ _ Ο w φ Τ

d ι © ® I

Η ft ο Φ 60 t—ι Ο Si *Γ id ιτ\ 'τ- ο ® ΙΓ\ Η Ο Ο Ο Τ3 60 * · * .. (φ Ο Ο Ο ft 60 Φ Ö V* ν/ ο d φ ·η ν ν ν

*t4 r^4 1 I

Μ % ·π © ft ft ft Φ Φ Φ Ή 'Ο Η Φ Ή Η Φ Ü Ν ί Φ Φ Φ *Η Φ X £} * φ d φ φ ® * * 3: g > 3r ,α * * * 8006595 b

Tabel C

Werking op de plasmaglucose bij de gevaste ratten (1) 3 uren na de laatste van 3 orale behandelingen

Verbinding Dosis Plasmaglucose [^umol/kg] (in % van de onbelaste waarde) 5 x ρ·ο· A 300 78 *** 1000 58 *** B 3OO 91 1000 77 * C 300 87 * D 300 86 * 1000 81 * A: 5-[p-(dime thylamino)fenyl]-2 *2-dime thyl-h-fenyl-3-oxazoline B: 5-[p-(die thylamino ) feny1]-212-d ime thy 1-if-f enyl-3-oxazoline C: V-(2»2-d ime thyl-h-f eny l-3-oxazolinr'5-yl) -N-me thyl- formani - lide 5 D: 5-[p- (me thylamino) fenyl-2,2-dimethyl-W enyl-3-oxazoline

De preparaten werden aan de ratten en muizen als suspensie ia 5 % arabische gom (10 ml/kg) door eea «aagsonde toegediend. Bonden ontvingen het preparaat oraal in gelatine-capsules·

De onbelaste waarden werden bij dieren bepaald* die alleen 10 de drager respectievelijk een lege capsule ontvingen· De behandeling had dagelijks op 9»00 en 13*00 uur plaats.

De plasmaglucose (tabellen A en C) werd volgens de hexokinase-methode bepaald· Het plasma werd uit gehepariniseerd bloed na decapitatie van de ratten (1)* of door punctie van de Vena 13 saphena (2) gewonnen of er werd een met perchloorzuur proteïne-vrij filtraat van uit de staartpunt ontnomen bloed (3)* (4)* (3) toegepast· In de urine werd de glucose direkt bepaald· Bij (1)* (2) en (h) werd het voeder met de eerste van de vijf behandelingen onttrokken.

20 Bij (3) ontvingen vrouwelijke ratten 70 mg/kg streptozotoeine s.c. twee weken v6ór de proef·

Bij (3) en (5) bestond een kwantitatief geregeld voederaanbod. De bepaling van de toxiciteit gaf bij de verbinding 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-ij.-fenyl-3-oxazoline bij 25 de 10-dagen proef bij de muis een LD^q vaa 2200 mg/kg en bij de 8 00 6 59 5 7 rat een LD^Q van 970 mg/kg.

De verbindingen met formule 1 kunnen voor de orale behandeling van diabetes bij volwassenen in doseringen van 200 - 800 mg/dag, bij voorkeur 500 mg/dag, toegediend worden, waarbij de dosering 5 aan de individuele behoeften van de patient door de arts is aan te passen,

De verbindingen met formule 1 kunnen in voor orale antidiabe-tica gebruikelijke toedieningsvormen gebracht worden, bijvoorbeeld tabletten, dragees of capsules, die naast de werkzame stof in der-10 gelijke preparaten gebruikelijke hulpstoffen en dragers kunnen bevatten.

Voorbeeld I

250 g 2.»2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 230 g ^-dimethyl-aminobenzaldehyde werden in 5 liter dioxan onder argon 90 minuten 15 met een hoge-druk kwikdamplamp van it-000 watt in een ringvormig mantelreservoir door een tussengeschakelde filtervloeistof belicht, De filtervloeistof bevatte 35 S CuSOj^Hg® Per li-^1* water en had een laagdikte van 1 cm, Zowel de reactieoplossing als ook de fil-teroplossing werd tijdens de belichting gekoeld, doordat zij met 20 behulp van pompen door buiten de fotoreactor aangebrachte warmte-uitwisselaars circuleerden. Tijdens de belichting bedroeg de temperatuur van de reactieoplossing buiten de fotoreactor gemeten

O

35 C.

Aansluitend werd de het reactiemengsel bevattende dioxanoplos-25 sing met verminderde druk opgewekt door de waterstraalpomp tot 300 ml geconcentreerd. Dit verenigde men in een uitroerreservoir van 30 liter met 12,5 liter n-heptaan en 7*5 liter diethylether* waar de aldus verdunde oplossing viermaal met telkens 8 liter water gewassen werd, De organische fase werd na afscheiding van de 30 waterfase boven magnesiumsulfaat gedroogd en zonder concentreren direkt aan kolomchromatografie met k kg aluminiumoxide, neutraal, activiteit 1, onderworpen. Na hun menging werd met nogeens 10 liter van hetzelfde oplosmiddelmengsel (6,25 liter n-heptaan en 3*75 liter diethylether) geelueerd, De eerste uit de chromatogra-35 fie komende 7 liter oplosmiddel bevatten nog geen stof, De volgende 23 liter werden verenigd en onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp tot droog ingedampt. Deze gaen 300 g 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-oxazoline, dat 3 uren bij 90°C onder een verminderde druk opgewekt met de waterzo straalpomp gedroogd werd. Daarna bezat het produkt een smeltpunt

o η Λ β R Q R

o van 122»6 C en was na hoge-druk vloeistofchromatografie alsmede na differentiële thermische analyse zuiver als 99»9 #·

Voorbeeld II

k g 2*2-dimethyl-3-fenyl-2H~azirine en 5 g lf-diethylamino-3 benzaldehyde werden in 350 ml benzeen bij 23°C k uren onder argon met een hoge-druk kwikdamplamp van 150 watt in een met water gekoeld ringvormig mantelreservoir door een 3 mm dikke filter uit Pyrex-glas belicht. Na verwijderen van het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp werd het residu 10 uit n-hexaan/aceton en vervolgens een tweede maal uit n-pentaan/ aceton gekristalliseerd en het gekristalliseerde produkt werd bij 60°C onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp gedroogd. Opbrengst: 3»4 g 5-[p-(diethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-%-fenyl-3"Oxazoline met een smeltpunt van 10^ - 105°C.

15 Voorbeeld III

10 g 2»2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 10 g V>dipropylamino-benzaldehyde werden in 2 liter benzeen onder argon if.0 minuten met een hoge-druk kwikdamplamp van 2000 watt in een ringvormig mantelreservoir door een tussengeschakelde filtervloeistof belicht· De 20 filtervloeistof bevatte 35 g CuSO^^H^Q per liter water en bezat een laagdikte van 1 cm. Zowel de reactieoplossing als ook de fil-teroplossing werden tijdens de belichting gekoeld» zodat zij met behulp van pompen door buiten de fotoreactor aangebrachte warmte-uitwisselaars circuleerden. Tijdens de belichting bedroeg de tem-25 peratuur van de reactieoplossing buiten de fotoreactor gemeten 26°C.

Na verwijdering van het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp werd het residu in n-hexaan opgenomen en bij -30°C tot kristallisatie gebracht. Het daarbij 30 verkregen 5-[p-(dipropylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-i*-fenyl-3-oxa-zoline werd op dezelfde wijze herkristalliseerd. De moederlogen van de eerste en tweede kristallisatie verenigde men en men chro-matografeerde het na het indampen achterblijvende residu aan kie-zelgel» waarbij met dichloormethaan geelueerd werd. Op deze wijze 35 isoleerde men nog eens k g produkt· Totale opbrengst: 7»7 g» smeltpunt 91 - 92°C.

Voorbeeld IV

12 g 2 »2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 10 g V-methylamino-benzaldehyde werden in 2 liter benzeen onder argon met een hoge-ifO druk kwikdamplamp van 2000 watt in een ringvormig mantelreservoir 8006595 A ► 9 door een tussengeschakelde filtervloeistof belicht· De filter-vloeistof bevatte 35 g CuSOj^^O per liter water en bezat een laagdikte van 1 cm. Zowel de reactieoplossing als ook de filter-oplossing werden tijdens de belichting gekoeld» doordat zij met 5 behulp van pompen door buiten de fotoreactor aangebrachte warmte-uitwisselaars circuleerden· Tijdens de belichting bedroeg de temperatuur van de reactieoplossing buiten de fotoreactor gemeten 26°C.

Na een belichtingstijd van 2 uren werden nog eenmaal $ g 10 2,2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine aan de reactieoplossing toegevoegd en nog eens 3t5 uren belicht·

Na verdamping van het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp, chromatografeerde men het residu tweemaal met kiezelgel, waarbij in het eerste geval met een meng-15 sel van n-hexaan en ethylacetaat in de verhouding 2 : 1 en in het tweede geval met een mengsel van n-hexaan en aceton in de verhouding 9 : 1 geelueerd werd. Het aldus verkregen produkt werd uit n-hexaan/aceton herkristalliseerd en bij 60°C onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp gedroogd· Opbrengst: 6 g 20 5-[p-(me thylamino)feny1]-2,2-dime thyl-V- fenyl-3-oxazoline; smeltpunt 133 - 139°C.

Voorbeeld V

33 g 2»2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 26,1 g ij-formyl-N-methylformanilide werden in 3 liter benzeen onder argon 3 uren 25 in de in voorbeeld IV beschreven apparatuur belicht· Nadat het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp was afgevoerd, loste men het residu op in diethylether en ontkleurde de oplossing met actieve kool, filtreerde deze en concentreerde deze tot beginnende kristallisatie· Ter voltooiing van 30 de kristallisatie werd de oplossing twee dagen op if°C gehouden.

Na het afzuigen werd het produkt met gekoelde ether gewassen en bij 30°C onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp gedroogd· Opbrengst: 29*6 g 1*'-(2,2-dimeth.yl-ij.-fenyl-3-oxa-zolin-5-yl)-N-methylformanilide; smeltpunt 10½ - 105°C.

35 Het 4-formy1-N-methylformanilide werd als volgt bereid: 60 g N-methylformanilide werden tot +10°C gekoeld en onder roeren fcerden langzaam 70 g fosforoxyehloride toegevoegd. Daarna verwijderde men de koeling, roerde 3 uren bij kamertemperatuur, voegde aan dit mengsel 90 g fosforpentachloride toe en roerde zo-¥> lang, tot de aanvankelijk stijf geworden suspensie weer vloeibaar q η n fi R 9 5

IV

werd· Nu destilleerde men onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp bij 60°C bet fosforoxychloride af, koelde bet residu tot 0°C en neutraliseerde met eventueel voorgekoelde natronloog. Men extraheerde met chloroform, droogde de organische 5 fase met natriumsulfaat en destilleerde de chloroform. Het destil-latieresidu werd aan kiezelgel aan een chromatografische behandeling onderworpen* waarbij men met een mengsel «van dichloormethaan en acton (95 J 5) elueerde. Op deze wijze verkreeg men fracties met if-stethylamino-benzaldehyde en if-formyl-N-methylformanilide, laatst-10 genoemde werd eerst uit ether/n-hexaan en vervolgens uit ethanol herkristalliseerd en had na het drogen onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp bij 60°C een smeltpunt van 100 -101°C.

Voorbeeld VI

15 5 g V-(2,2-dimethyl-2j.-fenyl-3-oxazolin-5-yl)-N-methylformani- lide werden in 2 liter ethanol onder argon 8 uren in de in voorbeeld IV beschreven apparatuur belicht. Na verdamping van het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp bleef een olie achter, die met kiezelgel aan een chromatogra-20 fische behandeling werd onderworpen. Daarbij elueerde men met een mengsel van dichloormethaan en aceton in de verhouding 95 i 5· Het op deze wijze geïsoleerde produkt werd ter bevrijding van aanhechtende verontreinigingen in warme petroleumether (fractie 80 - 110°C) gesuspendeerd, afgezogen en op het filter met petroleumether ge-25 wassen. Na het drogen bij 60 C onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp werden 2,5 g 5-[p-(®ethylamino)fenyl]-2,2-

O

dimethyl-if-feny 1-3-oxazoline-, smeltpunt 138 - 139 C verkregen.

.Voorbeeld VII

2 g 5“[p“(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-Ji.-fenyl-3-oxazo-30 line werden in 300 ml 1,^-dioxan bij aanwezigheid van 0,5 g benzo-fenon als sensibilisator onder doorleiden van lucht 1 uur met een hoge-druk kwikdamplamp van 150 watt in een met water gekoeld ringvormig mantelreservoir door een 3 mm dik filter uit Pyrex-glas belicht. Na de verwijdering van het oplosmiddel door destillatie on-35 der een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp werd het residu ter afscheiding van het benzofenon met kiezelgel aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij men met een mengsel van dichloormethaan en aceton in de verhouding 95 : 5 elueerde. Het onzuivere produkt kristalliseerde men uit diethyl-ifO ether bij 4°C· Opbrengst: 1,9 g if,-(2,2-dimethyl-i).-fenyl-3-oxa- 8 00 6 59 5 11 * zolin-5-yl-N-methylformanilide; smeltpunt 10lf — 105°c.

Voorbeeld VIII

èa&. een tot 0°C gekoeld mengsel van 30 ml azijnzuuranhydride en 90 ml 30-procents ^2^2 TOeg^ men druppelsgewijze onder roeren 5 een oplossing van 70»2 g 5-[p-(dimethylamino)f eny 1]-2 ,2-d imethyl-i*-fenyl-oxazoline in 300 ml ijsazijn toe· Daarna roert men nog 2*5 uren bij kamertemperatuur* voegt onder koelen natronloog toe (3^2 g NaOH in 2 liter water) en voegt nog zoveel natriumearbonaat toe tot geen CO^ meer ontwikkelt· Daarna wordt met een rolverdam-10 per onder verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp bij 60°C nagenoeg tot droog ingedampt en wordt het residu met 2*5 liter dichloormethaan geëxtraheerd. De dichloormethaanoplossing wordt boven natriumsulfaat gedroogd* gefiltreerd en onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp ingedampt· Het residu onder-15 werpt men met kiezelgel aan een chromatografische behandeling, waarbij men eerst met aceton en daarna met methanol elueert· De fracties* die het produkt bevatten* worden verenigd en onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp in hoofdzaak van oplosmiddel bevrijd· Achterblijven. 52 g van een hygroscopische 20 olie, waaruit een deel van het water bij kamertemperatuur en 0,013 kPa (1* uren) verwijderd wordt. Nu kristalliseert men tweemaal uit aceton, waarbij men de oplossing met actieve kool ontkleurt. Het kristallijne produkt wordt 16 uren bij 70°C en 0,013 kPa gedroogd· Men verkrijgt 1*0,8 g 5-[p-Uimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-J*-25 fenyl-3-oxazoline-N-oxide als hygroscopische witte kristallen, die tijdens de smelt vanaf 130°C ontleden·

Voorbeeld IX

1,275 hg If’-Cdimethylaminojbenzoine en 7,5 liter aceton worden op l*5°C verwarmd· Aan de suspensie voegt men onder roeren in ver-30 loop van 5 urenaeen argon-atmosfeer druppelsgewijze een oplossing van 1,11*0 kg ammoniumacetaat in 6,25 liter methanol en tegelijkertijd 2,10 liter triethylamine toe* Aansluitend roert men nog 17 uren bij i*5°C· Het reactiemengsel wordt tot kamertemperatuur gekoeld en onder roeren aan een mengsel van 20 liter ijs, 10 liter 35 ethanol, 6 liter mierezuur en 10 liter water toegevoegd. Terwijl men nog 15 minuten roert, slaat de stof neer, die men afzuigt, met 5 liter water en met een mengsel van 2,5 liter water en 2,5 liter ethanol wast en l* uren bij 60°C onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp droogt. Men verkrijgt op deze wijze 1*0 5-[(p-dimethyl)-amino)fenyl]-2,2-dimethyl-l*-feny 1-3-oxazoline als 8006595 onzuiver produkt, dat zoals in voorbeeld I beschreven* gezuiverd wordt·

Het V-(dimethylamino)benzoine kan als volgt bereid worden: 1,061 kg benzaldehyde en 1,1*92 kg l*-( dime thylamino )-benzal-5 dehyde worden tezamen met 2*00 liter dichloormethaan opgelost en met een oplossing van 0 »300 kg natriumcarbonaat in 1»50 liter water gewassen· De organische fase wordt afgescheiden en het dichloormethaan wordt..bij 1*7 kPa en een badtemperatuur van 50° C gedestilleerd. Achterblijft een gele olie* die met 1**00 liter ethanol, 10 0,300 kg kaliumcyanide en 2*00 liter water 5 uren onder roeren onder terugvloeikoeling wordt gekookt· Na ongeveer 2 uren begint een fijnkristallijn» wit neerslag te ontstaan· Men laat nog 3 uren op de beschreven wijze verder reageren· Na het afkoelen wordt het reactiemengsel op een porseleinen afzuigfilter afgezogen en met 15 een mengsel van 3*00 liter ethanol en 3*00 liter water .en aansluitend nog eenmaal met 6,00 liter water gewassen· De stof wordt 21* uren bij 1*7 kPa en 60°C gedroogd· Het aldus verkregen l*-(dime-thylamino)-benzoine heeft een smeltpunt van 161* - 165°C.

1,580 kg i*-(dimethylamino)benzoine worden in 3*00 liter zout-20 zuur (ongeveer 37-procents) opgelost· In deze oplossing leidt men 10 tot 20 minuten waterstofchloridegas in· De aldus verkregen oplossing laat men 1*8 uren bij kamertemperatuur staan, /destilleert ongeveer 2,00 liter zoutzuur bij 1,7 kPa en 60°c af, giet het nog vluchtige residu onder krachtig roeren ia 5*00 liter ijswater en 25 stelt onder koelen met 2*50 liter natronloog (28-procents) ongeveer een pH van 11 in· Het zich daarbij vormende neerslag wordt in 15,00 - 18»00 liter dichloormethaan opgelost· Na afscheiding van de organische fase wordt deze met natriumsulfaat gedroogd en tot ongeveer 3*800 ml geconcentreerd, waarbij 1*·-(dimethylamino)-30 benzoine begint neer te slaan· Na afkoeling wordt het in de vorm van kleurloze naalden in de gele oplossing aanwezige kristallijne produkt afgezogen, met 3*00 liter ethanol en 1,50 liter diethyl-ether absoluut gewassen en 5 uren bij 1,7 kPa en 70°C gedroogd· Smeltpunt 162 - 161*°C·

35 Voorbeeld X

Volgens voorbeeld I verkrijgt men uit 30 g 3-(o-chloorfenyl)-2*2-dimethyl-2H-azirine en 2k g p-(dimethylamino)benzaldehyde het 1,.-( o-chloorfenyl)-5-[p-( dime thylamino) fenyl ]-2,2-dime thyl-3-oxa-zoline, smeltpunt na 1* uren drogen bij 35°C en 1,7 kPa 72,5 -W 73*5°C.

8 00 6 59 5 13

Voorbeeld XI

3 g 3-(m-chloorfenyl)-2,2-dimethyl-2H-azirine en 2,4 g p-(dimethylamino)benzaldehyde werden in 330 ml 1,4-dioxan (met de lichtbron volgens voorbeeld II) 2 uren belicht· Na afzuigen van 5 het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de water-straalpomp werd het residu tweemaal aan aluminiumoxide, neutraal» activiteit 1, aan een chromatografische behandeling onderworpen* waarbij men in beide gevallen met n-hexaan/ether 9 : 1 êlueerde.

De kristallisatie uit n-hexaan gaf 2|.-(m~chloorfenyl)-5-[p-(dime-10 thylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-3-oxazoline· Smeltpunt na 5 uren drogen bij 60°C en 1»7 kPa: 96 - 97°G.

Voorbeeld XII

3*3 g 2.,2-diraethyl-3-o-tolyl-2H-azirine en 2,5 g p-(dimethyl-amino)benzaldehyde werden in 290 ml 1 ,.4-dioxan (met de lichtbron 15 volgens voorbeeld II) 2 uren belicht· Na afzuigen van het oplosmiddel onder een verminderde druk opgewekt met de waterstraalpomp werd het residu aan aluminiumoxide·, neutraal, activiteit 1, aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij men met n-hep-taan/ether 9 : 1 elueerde· De kristallisatie uit ethanol/water gaf 20 5-[p-(dime thylamino) f enyl ]-2 ,.2-d ime thyl-4-o-tolyl-3-oxazoline ·

Smeltpunt na 16 uren drogen bij 30°C en 1,7 kPa: 89 - 90°C· Voorbeeld XIII

2,6 g 2,2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 2,5 g 3,3-dimethyl-

4-(dimethylamino)benzaldehyde werden in 300 ml 1,4-dioxan (met 25 de lichtbron volgens voorbeeld II) 2 uren belicht· Na zuivering zoals in voorbeeld XII en kristallisatie uit n-pentaan verkrijgt men 5-[ 4-(dimethylamino)-3 ,5-xylyl ]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-oxa-zoline· Smeltpunt na 2 uren drogen bij 50°C en 1,7 kPa: 91-92°C· Voorbeeld XIV

50 2,25 g 2,2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 2 g 2,6-dimethyl-

4- ( dimethylamino)benzaldehyde werden in 330 ml 1 ,4-dioxan (met de lichtbron volgens voorbeeld II) 3 uren belicht· Na zuivering zoals in voorbeeld XI en kristallisatie uit n-pentaan verkrijgt men 3-[(dime thylamino)-2,6-xylyl]-2,2-dimethyl-4-fenyl-3-oxa-35 zoline· Smeltpunt na 4 uren drogen bij 6o°C en 1,7 kPa: 105°C· Voorbeeld XV

48 g 2,2-dimethyl-3-fenyl-2H-azirine en 18,5 g p-aminobenz-aldehyde werden in 6 liter 1,4-dioxan zoals in voorbeeld I 2 uren belicht· Daarna werd het oplosmiddel onder een verminderde 40 druk opgewekt met de waterstraalpomp afgezogen en het olie- annfi 59 5 achtige residu werd aan kiezelgel aan een chromatografische behandeling onderworpen* waarbij men met dichloormethaan elueerde. Het aldus verkregen onzuivere produkt (60 g) werd samen met 1»8 g na-triumboorhydride in ethanol 2 uren bij kamertemperatuur geroerd.

5 Nu verdunde men met water en extraheerde met dichloormethaan. Het na het drogen en verdampen van de organische fase verkregen onzuivere produkt werd door druk chromatografie (6 bar) aan kiezelgel met dichloormethaan/ether 3 : 1 verder gezuiverd. Op deze wijze verkreeg men een produkt* dat tweemaal uit ethanol herkristalli-10 seerd 5-(p-amiuofenyl)-2 *2-dimethyl-if-f enyl-3-oxazoline gaf. Smeltpunt na if uren drogen bij 90°C en 1 ,7 kPa: 162 - 163°C.

Het hiertoe vereiste p-aminobenzaldehyde polymeriseert gemakkelijk en is slechts in verdunde oplossingen enige tijd houdbaar.

Bereiding: 50 g polymeer p-aminobenzaldehyde werden ten be-15 hoeve van depolymerisatie in zoutzuur (300 g geconcentreerd zoutzuur + 1700 ml water) 2 uren op het stoombad verhit. Na het afkoelen neutraliseerde men met een mengsel van 135 g natriumhydroxide, 2 liter water en if kg ijs en extraheerde tweemaal met 3 liter (in totaal 6 liter) ether. Daarna werd de organische fase met mag-20 nesiumsulfaat gedroogd * werd gefiltreerd en werd de ether door herhaalde toevoeging van 1 *if-dioxan (tot het bereiken van het hiervoor vermelde totale volume van 6 liter) door destillatie uit het mengsel verwijderd* Het gehalte aan p-dimethylaminobenzaldehyde werd door indampen van een evenmatig deel van de oplossing tot 25 droog en wegen van het residu bepaald.

Voorbeeld A

Tabletten voor orale toediening kunnen de volgende samenstelling bezitten·:

Werkzame stof* bijvoorbeeld 5-[P“3i®ethylamino)fenyl]-30 2,2-dimethyl-if-fenyl-3-oxazoline 500,00 mg microkristallijn cellulose ifif*75

Na-carboxymethylcellulose if0,00 polyvinylpyrrolidon 12,00 dioctylnatriumsulfosuccinaat 0,25 35 magnesiumstearaat 3*00 600,00 mg 8006 59 5

Claims (7)

1 2 1* Verbindingen met formule 1, waarin H en H waterstof, 3 k 5 halogeen of alkyl met een klein aantal koolstofatomen, R , R , B, S 7 R en R' waterstof of alkyl met een klein aantal koolstofatomen, g 5. waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of formyl, 9 10 R en R telkens methyl of trifluormethyl voorstellen en n 0 of, 7 8 wanneer R' en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, 0 of 1 is* 2* Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin 1 6 7 10. tot R waterstof, R alkyl met een klein aantal koolstofatomen δ en R waterstof, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of formyl zijn. 9

3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R 10 en R methyl zijn· 15 k· Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 1 tot 3» waarin n 0 is·

5. Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 1 tot bi 7 8 waarin B en R methyl zijn. 6* 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethy1-ij.-f eny 1-3-oxazo- 20 line· 7* De verbindingen 5-[p-(d i e thylamino ) f enyl ] -2,2-dime thyl- if-fenyl-3-oxazoline, 5-[p-(dipropylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-^-fe-nyl-3-oxazoline, 5-[P-(methylamino)-fenyl]-2,2-dimethyl-^-fenyl- 3-oxazoline, 4’ -(2,2-dimethyl-lf-fenyl-3-oxazolin-4-yl)_N-methyl-25 formanilide» 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-V-fenyl- 3-oxazolin-N-oxid e , b-(o-chloorfenyl) -5 - [ p- (dime thylamino)feny1]- 2,2-dimethyl-3-oxazoline, b-(m-chloorfenyl)-5-[p-(dimethylamino)-fenyl]-2,2-dimethyl-3-oxazoline, 5-[p-(dimethylamino)fenyl]-2,2-dimethyl-ij.-o-tolyl-3-oxazoline,. 5-[^-( dime thylamino) -2,6-xylyl]-30 2,2-dimethy1-4— feny1-3-oxazoline en 5-(p-aminofenyl)-2,2-dimethyl- b-fenyl-3-oxazoline.

8. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1 als geneesmiddel.

9· Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1 voor de 35 behandeling van diabetes· 10« Geneesmiddel, dat een verbinding met formule 1 volgens conclusie.1 bevat·

11· Middel voor de behandeling van diabetes, dat een verbinding met formule 1 bevat· **0 12. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met formule 1 o η η λ ς Q 5 volgens conclusie 1, met het kenmerk» dat men een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3» waarin 12 7 10 R » R en R tot R de bij conclusie 1 genoemde betekenis hebben, in een inert organisch oplosmiddel onder bestraling met UV-licht 11 5 omzet, of een verbinding met formule if, waarin R waterstof of 70 alkyl met een klein aantal koolstofatomen en R alkyl met een klein aantal koolstofatomen zijn, met aceton en ammoniak omzet, en eventueel een aldus verkregen verbinding met formule 1, waarin R' en R° alkyl met een klein aantal koolstofatomen en n het getal 10 0 zijn, aan de N-oxidatie onderwerpt of door bestraling met UV- licht bij aanwezigheid van zuurstof en een sensibilisator in een g verbinding met formule 1» waarin R formyl is, omzet en deze verbinding eventueel door bestraling met UV-licht van een golflengte Λ "> 300 nm decarbonyleert·

13. Toepassing van verbindingen met formule 1 als genees middel, 1*f, Toepassing van de verbindingen met formule 1 als anti-diabetica. ******* 8 0 0 6 59 5