FI67217C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-brom-3-(4-hydroxibensoyl)-indolizinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-brom-3-(4-hydroxibensoyl)-indolizinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67217C FI67217C FI802165A FI802165A FI67217C FI 67217 C FI67217 C FI 67217C FI 802165 A FI802165 A FI 802165A FI 802165 A FI802165 A FI 802165A FI 67217 C FI67217 C FI 67217C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bromo
- indolizine
- benzoyl
- hydroxy
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
RjS^^l rBl KUULUTUSJULKAISU r Π Ο Λ Π lBJ <"> utlAggmingssriuft 6/217 c (45) Potontti myönnetty 11 CC 1935 Patent coddclat ^ ^ (51) K*Jk! /totCL3 C 07 D 471/04 SUOMI—FINLAND (21) r*-***·*^-»*.-*^-*, 802165 (¾¾) H«k«why>Ml—A—Blml^n 07.07-80 (23) ANnpiM—GMflMtadac 07.07-80 (41) Tdbt hriklMfcsI — Uhrit oCmtNg 07.01.8l
Patentti- ja rekisterihallitus (44) riBnlilld|>........ Il Mill | ||1 ιΐ»·ι —
Patent- och regfsterstyrabMi ' ' ΑμΜμ«ciifdoch31.10.84 (32)(33)(31) !‘rr<)««r «taeik·*»—e^ird pnonut 06.07.79
Iso-Bri tannia-Storbri tann ien(GB) 7923599
Toteennäytetty-Styrkt (71) S.A. Labaz - Sanofi N.V., 1, Avenue De B6jar, 1120 Bruxelles,
Belgia-Belgien(BE) (72) Gilbert Rosseels, Relegem, Pierre Nokin, Bruxelles, Belgia-Belg ien(BE) (74) Oy Borenius & C:o Ab (54) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 1-bromi~3_(4-hydroksibentsoyyli)--indolitsiinijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-brom-3-(4-hydroxibensoy1)-indolizinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä heterosyklisten yhdisteiden, varsinkin uusien indolitsiinijohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan valmistettavat uudet indolitsiini johdannaiset ovat seuraavan yleisen kaavan mukaisia yhdisteitä
Br t1 X2 jossa kaavassa R tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyyli-radikaalia, jossa on 1...8 hiiliatomia, fenyyliä, 3-kloori-4-metyylifenyyliä, 3,4-dikloorifenyyliä tai fenyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä substituentilla, joka voi olla fluori-.
2 67217 kloori- tai bromiatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, ja X2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, kukin tarkoittavat vetyä, klooria, bromia tai metoksia.
Tunnetaan ennestään 2-alkyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolit-siinejä ja tällaisia on mainittu mm. FI-patenttijulkaisussa 61 030. Nämä indolitsiinijohdannaiset on kuitenkin esitetty ainoastaan välituotteina eikä niillä ole esitetty olevan minkäänlaisia farmakologisia vaikutuksia.
Nyt on yllättäen todettu, että 2-alkyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyy-li)-indolitsiinit, jotka on substituoitu 1-asemassa bromiatomil-la, omaavat hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, joita ei voitu johtaa tekniikan tason esittämistä tiedoista.
Erikoisesti keksinnön mukaan valmistetuilla indolitsiinijohdannaisilla on todettu olevan arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja varsinkin estävä vaikutus ksantiinioksidaasin ja adeno-siini-deaminaasin vaikutukseen samoin kuin virtsahapon erittymistä virtsassa lisäävä vaikutus. Lisäksi on keksinnön mukaisten yhdisteiden todettu tehostavan katekoliamiinien vaikutuksia sydämen verisuonistoon.
Tästä johtuen keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää sellaisten fysiologisten häiriöiden käsittelyssä, jotka johtuvat liiallisesta virtsahaposta ja immunointijärjestelmän häiriöistä.
Liikavirtsahapon aiheuttamien fysiologisten häiriöiden esimerkkeinä mainittakoon kihti tai kyhmykihti. Tällaisia häiriöitä käsiteltäessä voi uusien yhdisteiden tehollinen annos olla esim. 300 mg vuorokaudessa henkilölle, jonka paino on noin 60 kg. Niistä fysiologisista häiriöistä, jotka johtuvat immunointijärjestelmän häiriöistä, joita voidaan käsitellä keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä, mainittakoon elinten siirroissa esiintyvien hyijintäilmiöiden estäminen.
3 67217
Edelleen keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden on todettu olevan arvokkaita sydänverisuoniston häiriöissä, joita voidaan hoitaa tehostamalla katekoliamiinien vaikutuksia sydämen verisuonistoon, esim. aivojen verisuoniston häiriöissä ja sydämen vajaatoimintatapeuksissa.
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa tai eläinlääkinnällisissä seoksissa, jotka aktiivina komponenttina sisältävät vähintään yhtä kaavan (I) mukaista indolitsiinijohdannaista yhdistettynä farmaseuttiseen kantimeen tai laimentimeen.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan bromi reagoimaan seuraavan yleisen kaavan mukaisen bentsoyyli-indolitsi inijohdannaisen kanssa rrr X2 jossa kaavassa R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Xl ja X2» jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, kumpikin tarkoittavat vetyä, klooria, bromia tai metoksia, jolloin reaktio tapahtuu huoneenlämmössä sopivassa liuottimessa, esim. dioksaa-nissa, ja läsnä on alkalimetalliasetaattia, esim. natriumase-taattia, kaavan (I) mukaisen halutun yhdisteen saamiseksi.
Toisena sopivana liuottimena mainittakoon etikkahappo. Tätä liuotinta käytetään kuitenkin ainoastaan siinä tapauksessa, että kaavan (II) kuvaaman lähtöyhdisteen bentsoyyliosa on monosubsti-tuoitu kloorilla, bromilla tai metoksilla.
4 67217
Edellä mainittu menetelmä voidaan toteuttaa saattamalla yksi mooliekvivalentti kaavan (II) mukaista yhdistettä kosketukseen bromin kahden tai kolmen mooliekviValentin kanssa. Tällöin on havaittu: käytettäessä bromin yhtä mooliekvivalenttia aikaansaadaan kaavan (II) mukaisen bentsoyyli-indolitsiini johdannaisen indoli tsiinirenkaan selektiivinen halogenoituminen 1-asemassa, jolloin tämä kaavan (II) mukainen yhdiste on substituoimaton tai sen bentsoyyliosa on monosubstituoitu tai disubstituoitu kloorilla, bromilla tai nietoksilla, - käytettäessä bromin kahta mooliekvivalenttia tapahtuu kaavan (II) mukaisen yhdisteen sekä indolitsiinirenkaan halogenoituminen 1-asemassa että bentsoyyliosan halogenoituminen 3- ja 5-ase-missa.
Tästä syystä suoritetaan edellä mainittu reaktio edullisesti käyttämällä lähtöaineena sellaista kaavan (II) mukaista yhdistettä, jonka bentsoyyliosassa on kloori- tai bromiatomi tai metoksiryhmä halogenoitujen yhdisteiden seosten muodostumisen välttämiseksi.
On ilmeistä, että käytettäessä kahta mooliekvivalenttia bromia kaavan (II) mukaisen 2-substituoitu-3- (3-kloori-, 3-bromi- tai 3-metoksi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinin yhtä mooliekvivalenttia kohden, on täten saatu halogeenijohdannaisten seos erotettava komponentteihinsa. Tämä erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, esim. kromatografoimalla kolonnissa, käytettäessä bromin kolmea mooliekvivalenttia kaavan (II) mukaisen 2-substituoitu-3- (4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinin yhtä mooliekvivalenttia kohden, saadaan selektiivisesti vastaava kaavan (I) mukainen tri-halogeenijohdannainen.
Edellä selitetyn menetelmän mukaan valmistettujen yhdisteiden kemiallinen rakenne on määritetty tutkimalla näiden yhdisteiden NMR-spektriä, jolloin tämän kemiallisen rakenteen todettiin vastaavan edellä esitetyn kaavan (I) mukaisia indolitsi ini johdannaisia.
5 67217
Niinpä on todettu, että bromattaessa 2-substituoitu-3-(4-hydrok-si-bentsoyyli)-indolitsiini edellä selitetyn menetelmän mukaan monobromijohdannaisen saamiseksi, on bromiatomi liittynyt indoli tsi inirenkaan 1-asemaan. Saadaan merkityksi p-disubstituoidun aromaattisen renkaan tunnusmerkit eikä H^-protonin singlettiä esiinny.
Esimerkkinä on seuraavassa lueteltu l-bromi-2-etyyli-3-(4-hyd-roksi-bentsoyyli)-indolitsiinin merkityt NMR-tiedot
Br A/\-CH,CE, A' Br
Kemialliset siirtymät (ppm) <51 <55 S 6 <57 68 Kytkentävakiot (cps) AA'-7,56 J6,7= 9,0 dt 6,91 7,23 7,56 BB'=6,90 J7 9 __^5,6= 7_ (liuotin:DMSOdg, vertailu: TMS eli tetrametyylisilaani)
Sovellettaessa edellä selitettyä menetelmää ja käyttämällä 2-substituoitu-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli) - indolitsiiniä dibromijohdannaisen saamiseksi, sijaitsee molekyyliin tällä tavoin liitetty toinen bromi indolitsiinirenkaan 1-asemassa. NMR-spektristä nähdään bromiatomin läsnäolo indolitsiinin 1-asemassa (H^-protoni puuttuu) ja bromiatomin läsnäolo hydroksyyli-radikaalin orto-asemassa (moninkertaisuus ja kemiallinen siirtymä vastaavat tällaista rakennetta) .
Esimerkkinä esitetään 1-bromi-2-etyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinin NMR-spektrit: 6 67217
Br M-ch2ch3 .
C Br B A
Kemialliset siirtymät (ppm) il 6 5 <f> 6 (3 7 68 Kytkentävakiot (cps) HC=7'®0 d Ja,B=8»4 J6,7=6,75 9,18 dt 6,96 m 7,27 m 7,54 HB=7,55 q JBfC=2,0 J5 6 = 7 · 0 Ha=7,09 d J7,8=8,8 (liuotin: DMSOdg, vertailu: TMS)
Tibromijohdannaisista kvseenollen p-hydroksi-bentsoyyliosaan liittyvän singletin läsnäoloa osoittaa, että kaksi bromiatomia sijaitsee hydroksyyliradikaalin orto-asemassa.
Esimerkkinä luetellaan seuraavassa l-bromi-2-etyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsovyli)-indolitsiinin yhteydessä merkityt NMR-tiedot:
Br fr|ΓΛ B,
v\ /—I
Br
Kemialliset siirtymät (ppm) SI 65 4 6 bl 68 Kytkentävakiot (cps) J5,6=7'0 9,28 dt 7,01 m 7,33 m 7,77 dt 7,81 s J8/7=8,75 J5 ) 6 = 6'5 7 67217
Kaavan (II) mukaiset sellaiset yhdisteet, joissa ja X2 tarkoittavat vetyä, ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä, jotka on selitetty em. GB-patentissa 1 518 433, kun taas muut kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat sellaisia yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa soveltamalla siinä selitettyjä menetelmiä.
Virtsahappoa muodostuu ihmisessä pääasiallisesti hypoksantiinin ja ksantiinin hapettuessa ksantiinioksidaasin katalysoimana.
Nykyään allopurinoli on eräs niistä laajimman käytön saaneista kaupan saatavista lääkkeistä kihdin aiheuttavan primäärisen liikavirtsahappoverisyyden hoidossa. Niiden liikavirtsahappove-risyyteen vaikuttavien aineiden vastakohtana, jotka suurentavat uraattien erittymistä munuaisten vaikutuksesta, estää allopurinoli virtsahapon biosynteesin päätevaiheet.
Pieninä konsentraatioina on allopurinoli, jonka kemiallinen rakenne läheisesti vastaa ksantiinin ja hypoksantiinin rakennetta, ksantiinioksidaasin erinomainen substraatti ja kilpaileva hidastusaine. Oksipurinoli, joka on metaboliitti, joka muodostuu ksantiinioksidaasin vaikutuksesta allopurinoliin, on erittäin voimakas saman entsyymin kilpaileva hidastusaine. Tästä syystä kysymykseen tuleva hidastusvaikutus riippuu molempien reaktioiden kinetiikasta, eli toisaalta hapettumisesta oksipurinoliksi ja toisaalta entsyymi-oksipurinolikompleksin hajoamisesta.
Virtsahapon biosynteesin viimeistä edellisen ja viimeisen vaiheen estyminen vähentää plasman konsentraatiota ja virtsahapon erittymistä virtsan mukana ja suurentaa paremmin liukoisen oksi-puriinin esiyhdisteiden konsentraatiota plasmassa ja erittymistä munuaisten kautta.
Allopurinoli muistuttaa puriiniemäksiä. Tästä syystä se voi vaikuttaa metabolisessa järjestelmässä muihin puriiniemäksiin kuin ksantiini, mikä voi olla fysiologisten häiriöiden lähteenä.
8 67217 Tästä syystä lääkärillä pitäisi olla käytettävissä aineita, jotka eivät muistuta puriiniemäksiä, mutta jotka silti kykenevät samoin kuin allopurinolikin hidastamaan ksantiinioksidaasin vaikutusta ja täten hidastamaan virtsahapon biosynteesiä.
Edelleen on allopurinolin kemiallinen rakenne suhteellisen monimutkainen, minkä takia sen synteettinen valmistus on vaikeaa. On näin ollen erittäin tärkeää keksiä aineita, jotka kykenevät hidastamaan ksantiinioksidaasin vaikutusta, ja joita voidaan valmistaa helpommin kuin allopurinolia.
Keksinnön mukaan valmistetut indolitsiinijohdannaiset täyttävät nämä vaatimukset. Tässä yhteydessä mainittakoon seuraava yhdiste: l-bromi-2-n-propyyli-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini .
Bentsof uraani johdannaisilla, varsinkin 3-(3,5-dibromi- ja 3,5-di-jodi-4-hydroksi-bentsoyyli)-bentsofuraaneilla on jo aikaisemmin selitetty olevan hidastava aktiviteetti ksantiinioksidaasin vaikutukseen. (Arch. int. Pharmacodyn., 165, 25 (1967)).
Nyt on todettu mahdolliseksi huomattavassa määrin suurentaa edellä mainittujen bentsofuraanijohdannaisten hidastavaa aktiviteettia ksantiinioksidaasin vaikutukseen korvaamalla bentsofu-raaniosa indolitsiinirenkaalla. On havaittu, että tämän tuloksena saadaan uusi luokka ksantiinioksidaasin vaikutuksen hidastus-aineita, eli toisin sanoen keksinnön mukaiset indolitsiinit, joiden eri yhdisteet ovat 10...20 kertaa tehokkaampia kuin kysymykseen tulevat bentsofuraanijohdannaiset.
Tunnetaan ennestään indolitsiinijohdannaisia, joilla on farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä on edellä mainitussa julkaisussa Eur. J. Med. Chem. mainittu, että eräillä 3-(4-dialkyyliaminoal-koksibentsoyyli)-indolitsiinijohdannaisilla on kurkkutaudinvas-taisia ominaisuuksia.
9 67217 Tähän asti ei kuitenkaan ole esitetty indolitsiinisarjaan kuuluvien johdannaisten mitään hidastavaa aktiviteettia.
Nykyisen tiedon perusteella ei näin ollen ole ollut mahdollista tulla siihen johtopäätökseen, että keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä olisi hidastava aktiviteetti ksantiinijohdannaisten vaikutukseen.
Kuten edellä jo mainittiin, on keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä myös hidastava aktiviteetti adenosiinideaminaasin vaikutukseen. Bentsofuraani johdannaisilla suoritetut kokeet, joista eräät on selitetty edellä mainitussa julkaisussa Arch, int. Pharmacodyn. ovat osoittaneet, että näiden bentsofuraani-johdannaisten aktiviteetti adenosiinideaminaasin hidastamiseksi on olematon tai hyvin heikko.
On tunnettua, että immuniteetin täydellinen puuttuminen voi johtua adenosiinideaminaasin geneettisestä vajavaisuudesta, mikä näin ollen osoittaaa uusia keinoja sellaisten aineiden keksimiseksi, jotka kykenevät säätämään vaikutusta immunoitumiseen.
Näyttää itse asiassa, että adenosiini ja deoksiadenosiini (tai näiden metaboliitit kuten deoksi-ATT) vaikuttavat suoraan solumyrkkyinä lymfosyytteihin ja estävät immunointiin kelpaavien solujen differentioitumisen ja kypsymisen.
Adenosiinideaminaasin estoaineet, esim. 3,4,7,8-tetrahydro-3-(3-D-ribofuranosyyli-imidatso-/4,5-d//l,37-diatsepin-8-oli , toisin sanoen koformysiini ja 9-erytro-(2-hydroksi-3-nonyyli)-adeniini, eli EHNA, ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka tehostavat tätä solumyrkyn isyyttä.
Täten voisi adenosiinideaminaasin estoaineilla olla immuniteettiä tukahduttava aktiviteetti siten, että ne suurentavat adeno-siinin tai sen metaboliitin solunsisäisiä pitoisuuksia lymfosyyteissä.
10 6721 7 Päinvastoin kuin nykyään käytetyillä immuniteettiä tukahduttavilla aineilla voisi adenosiinideaminaasin estoaineilla olla spesifinen vaikutus soluihin, jotka kykenevät aiheuttamaan immuniteetin. Lisäksi näillä estoaineilla voisi olla suhteellisen pieni myrkyllisyys muuntyyppisiin soluihin nähden, koska adeno-siinin biosynteesi inosiiniksi adenosiinideaminaasin katalysoimana näyttää osallistuvan suhteellisen vähän uriinien metabolis-miin useimmissa somaattisissa soluissa.
Samoin kuin edellä mainittu allopurinoli muistuttaa EHNA purii-nieraästä. Tästä syystä EHNA myös voisi vaikuttaa puriinimetabo-lismin muihin entsyymeihin ja tämä spesifisyyden puute voisi johtaa fysiologisiin häiriöihin.
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä suoritetut kokeet, joissa näitä yhdisteitä on verrattu EHNA:aan ovat näyttäneet, että kaavan (I) mukaisilla indolitsiinijohdannaisilla on parempi spesifinen vaikutus kuin EHNA:11a.
Kaikkien niiden yhdistettyjen ominaisuuksien ansiosta keksinnön mukaan valmistetut indolitsiinijohdannaiset ovat erittäin arvokkaita adenosiinideaminaasin estoaineita. Täten niitä voitaisiin laajalti käyttää immunopatologiassa, esim. hylkimisilmiöiden estämiseksi elinten siirroissa, autoimmuunisissa reumaattisissa sairauksissa, kuten kroonisessa progressiivisessa polyartriitis-sa, ja taudeissa, kuten esim. Lupus Erythematosus Disseminatus, autoimmuuninen glomerulonefriitis, krooninen vakava maksatulehdus, disseminoitunut skleroosis, jne.
Immuniteetin tukahduttaminen ei ole ainoa mahdollinen sellaisten aineiden terapeuttinen käyttö, joilla on estävä aktiviteetti adenosiinideaminaasiin. Niillä voisi myös olla spesifinen solu-myrkkyvaikutus lymfosyyttisessä neoplasiassa. Samalla tavoin ne myös voisivat korostaa tuumoreita ja viruksia vastustavien aineiden aktiviteettia, joista aineista mainittakoon 3'-deoksiade-nosiini eli kordysetiini tai adeniini-arabinosidi.
11 6721 7 "In vivo" adeni ini-arabinosidi (Ara-A) muuttuu nopeasti deami-noitumisen seurauksena hypoksantiini-arabinosidiksi , jolla on pienempi viruksia ja tuumoreita vastustava vaikutus kuin alkuperäisellä yhdisteellä.
Tämän prosessin estäminen adenosiinideaminaasin estoaineiden avulla johtaa adeniini-arabinosidin viruksia ja tuumoreita vastustavan aktiviteetin korostumiseen.
"In vivo" suoritetut kokeet ovat osoittaneet, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet voivat toimia adenosiinideaminaasin aiheuttaman adeniini-arabinosidin deaminoitumisen estoaineina, mikä täten johtaa adeniini-arabinosidin antiherpeettisen aktiviteetin synergistiseen suurenemiseen.
Adenosiinideaminaasin vaikutuksen estoaineista voidaan seuraavia yhdisteitä pitää kaavan (I) eräinä edullisina johdannaisina: l-bromi-2-fenyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini l-bromi-2-(4—fluori-fenyyli)-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini.
Kuten edellä jo mainittiin, on kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä myös todettu olevan kyky tehostaa katekoliamiinien vaikutuksia verisuonistoon, minkä ansiosta näitä yhdisteitä voidaan menestyksellisesti käyttää esim. aivojen verisuonistoon kohdistuvien häiriöiden käsittelemiseksi.
Verisuonistoon kohdistuvan vaikutuksen alueella katekoliamiinien vaikutuksen tehostuminen johtaa sydänlihaksen parempaan kykyyn vetäytyä yhteen, mikä voisi olla eduksi sydämen vajaatoiminnan ja angina pektoriksen eli sydänkouristuksen hoidossa.
On suoritettu kokeita kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologisten vaikutusten arvostelemiseksi.
Hidastava aktiviteetti ksantiinioksidaasin ja adenosiinideaminaasin vaikutukseen kokeiltiin "in vitro" UV-spek tr of otometr in absorptiokennossa. Kokeita "in vivo" tehtiin myös tarkoituksella 12 6 721 7 tutkia lisääntyneeseen virtsahapon erittymiseen kohdistuvaa vaikutusta, ja hidastavaa aktiviteettiä adenosiinideaminaasin vaikutukseen.
I. Ksantiinioksidaasin vaikutuksen estyminen Tämä koe suoritettiin käyttämällä maidossa olevaa ksantiinioksi-daasia. Entsymaattisen valmisteen aktiviteetti mitattiin seuraamalla virtsahapon muodostumista hypoksanti inistä hapen ja fos-faattipuskuriliuoksen läsnäollessa.
Sovellettiin seuraavaa koemenetelmää:
Absorptiokennoon pantiin seuraavat liuokset: 1,5 ml 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH = 7,4) , joka oli kyllästetty hapella 0,3 ml etyleenidiamiini-tetra-asetaatin 1 N liuosta 0,8 ml vettä 0,01 ml kaupan saatavaa ksantiinioksidaasiliuosta, jonka entsyy-mikonsentraatio oli tunnettu 0,01 ml tutkittavan yhdisteen 3 x 10"3 m etanoliliuosta.
Absorptiokennon sisällön annettiin hautua 2 minuuttia, minkä jälkeen entsymaattinen reaktio käynnistettiin lisäämällä absorptiokennoon 0,3 ml hypoksantiinin 10“*3 liuosta. Reaktiota seurattiin spektrofotometrisesti mittaamalla hypoksanti inin hapettu-misnopeus aallonpituudella 293 nm 37 °C:ssa. Optinen tiheys rekisteröitiin automaattisesti. Samat mittaukset suoritettiin vertailuliuoksella, jossa oli kaikki edellä mainitut komponentit tutkittavaa yhdistettä lukuunottamatta.
Tällä tavoin saatiin käyrä, joka kuvasi optisen tiheyden vaihtelua ajan funktiona liuoksissa, josta toisessa oli estoainetta ja toisessa ei. Molempien käyrien kaltevuudet mitattiin ja lausuttiin suureena minuutissa muodostuneen virtsahapon moolien lukumääränä. Täten oli mahdollista verrata saatuja arvoja ja laskea 13 6721 7 prosentteina ksantiinioksidaasin aktiviteetin estyminen kaavan (I) mukaisen yhdisteen vaikutuksesta. Saatiin seuraavat tulokset: C0" j—t
Ksantiinioksidaasin vaikutuksen estyminen "in vitro” prosentti Xx X2 teinä, 10-5 M
4-metyyli-fenyyli H H 48 n-propyyli H Cl 84 etyyli Br H 93 n-propyyli Br H 97 4-metoksi-fenyyli Br H 80 n-propyyli Br Br 95 fenyyli Br Br 48 metyyli Cl H 44 metyyli OCH3 H 21 metyyli Cl Cl 46 etyyli OCH3 H 25 II. Adenosiinideaminaasin vaikutuksen estyminen A. Koe ”in vitro" Tämä koe suoritettiin vasikan sisälmyksistä saadulla adenosiini-deaminaasilla.
Sovellettiin seuraavaa koemenetelmää:
Absorptiokennoon pantiin seuraavat liuokset: 2,7 ml 0,1 M fosfaattipuskuriliuosta (pH = 7,4) 14 6 721 7 0,3 ml adenosiinin 10"^ tai 5 x 10“4 liuos fosfaattipuskuriliu-oksessa (adenosiinin lopullinen konsentraatio: 10-5 tai 5 x 10“5 moolia 0,01 ml tutkittavan yhdisteen 3 x 10”3 M etanoliliuosta (noin 10 milliyksikköä).
Absorptiokennon sisällön annettiin hautua 2 minuuttia, minkä jälkeen entsymaattinen reaktio käynnistettiin lisäämällä 0,03 ml kaupan saatavaa adenosiinideaminaasiliuosta, jonka entsyymikon-sentraatio tunnettiin. Reaktio suoritettiin 30 °C:ssa ja sen jälkeen mitattiin spektrofotometrisesti absorbanssin pieneneminen aallonpituudella 265 nm sen takia, että adenosiini oli muuttunut inosiiniksi adenosiinideaminaasin vaikutuksesta. Tämä entsymaattinen reaktio voidaan kuvata seuraavalla yhtälöllä: adenosiini + H2O adenosiinideaminaasi inosiini + NH3
Samat mitaukset suoritettiin vertailuliuoksella, jossa oli kaikkia edellä mainittuja komponentteja, paitsi tutkittavaa yhdistettä. Tämän jälkeen piirrettiin käyrät, jotka osoittivat absorbanssin pienenemistä ajan funktiona, joista toinen käyrä kuvasi liuosta, jossa oli estoainetta ja toinen kuvasi vertailuliuosta.
Molempien käyrien kaltevuudet mitattiin ja lausuttiin minuutissa muodostuneiden indosiinimoolien määrällä. Tämän jälkeen määritettiin keksinnön mukaan valmistetulla yhdisteellä aiheutettu adenosiinideaminaasin aktiviteetin prosenttimääräinen estyminen.
Seuraavat tulokset todettiin: 15 6 721 7
Adenosiinideaminaasin aktiviteetin estyminen "in vitro" (%)
10-5 M 5,10-5 M
R Xl X2 adenosiinia adenosiinia n-butyyli H H 45 n-pentyyli H H 32 fenyyli H H - 52 4-bromi-fenyyli H H 26 etyyli Br H 74 n-propyyli Br H 82 isopropyyli Br H 75 54
Fenyyli Br H 100 88 2- bromi-fenyyli Br H 50 3- bromi-fenyyli Br H 53 4- fluori-fenyyli Br H 100 94 4-kloori-fenyyli Br H 58 3,4-dikloori-fenyyli Br H 51 3-kloori-4-metyyli- fenyyli Br H 52 isopropyyli Br Br 57 n-pentyyli Br Br 33 fenyyli Br Br 53 22 fenyyli Cl H - 86
Vertailukokeet, jotka suoritettiin 2-etyyli-3-(4-hydroksibentso-yyli)-bentsofuraanilla ja 2-fenyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-bentsofuraanilla osoittivat, että näillä yhdisteillä saavutettiin adenosiinideaminaasin ainoastaan 18% ja 15% suuruinen estyminen, kun konsentraatio oli 10“5 m adenosiinia.
2-etyyli-, 2-isopropyyli- ja 2-n-butyyli-3-(3,5-dibromi-4-hyd-roksibentsoyyli)-bentsofuraanit samoin kuin 2-etyyli-3-(3,5-di-jodi-4-hydroksibentsoyyli)-bentsofuraani todettiin täysin tehottomiksi adenosiinideaminaasin estämisen suhteen konsentraatiolla 10”5 adenosiinia.
16 6721 7
Konsentraatiolla 10“® M oli l-bromi-2-fenyyli- ja l-bromi-2-(4-fluot ifenyyli)-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ineilia jo 86 % suuruinen adenosiinideaminaasin estämisvaikutus "in vitro" kokeissa.
Näiden molempien edellä mainittujen yhdisteiden kyky estää adenosiinideaminaasin vaikutusta on myös kokeiltu koskemattomissa soluissa hautomalla vesivatsasoluja (Crebs II) l^C-adenosiinin ollessa läsnä 5 x 10”® M konsentraationa ja mittaamalla inosii-nin ja hypoksantiinin isotoopin muodostuminen. Adenosiinin deaminoituminen vesivatsasolujen takia estyy 50-prosenttisesti, kun läsnä oli 2 x 10”® M l-bromi-2-fenyyli-3-(3-bromi-4-hydrok-si-bentsoyyli)-indolitsiinia ja 10”® M l-bromi-2- (4—f luori-fe-nyyli)-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinia.
B. Koe "in vivo" Tämä koe suoritettiin tarkoituksella määrittää adeniini-arabino-sidin (Ara-A) ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutukset esiintyviin ihon rokahtumahaavoihin ja nu/nu-hiirien kuolleisuuteen, joihin oli ympätty tuotetta HSV-1 (KOS).
Kateenkorvan puutteesta kärsiviin alastomiin (nu/nu) hiiriin, joiden ikä oli 20...25 päivää, ympättiin intrakutaanisesti tuotetta HSV-1 (KOS) noin lO-^»® pfo (levynmuodostusyksikköä) hiirtä kohden. Tuotetta Ara-A ja/tai kaavan (I) mukaista yhdistettä levitettiin ulkonaisesti dimetyylisulfoksidin 1-prosentti sena liuoksena 4 kertaa päivässä päivinä 0, 1, 2, 3 ja 4. Merkittiin niiden hiirien määrä, joissa oli orvaskeden vahingoittumisia (kuolioita, joiden pituus oli vähintään 5...10 mm) suhteessa elävien hiirien koko määrään. Tulokset on esitetty oheisissa piirustuksissa. Kuvio 1 esittää tuloksia, jotka saavutettiin vertailueläimillä, joille oli annettu ainoastaan dimetyylisul-foksidia.
Kuvio 2 esittää tuloksia, jotka saavutettiin tuotteella Ara-A yksistään.
17 6721 7
Kuvio 3 esittää tuloksia, jotka saatiin l-bromi-2-fenyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinillä, josta käytetään nimitystä LB31400.
Kuvio 4 esittää tuloksia, jotka saatiin tuotteella Ara-A yhdessä tuotteen LB31400 kanssa.
Nämä tulokset näyttävät selvästi, että kaavan (I) mukainen yhdiste korostaa adeniini-arabinosidin viruksia vastustavaa vaikutusta.
IV. Myrkyllisyys
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden akuuttinen myrkyllisyys kokeiltiin hiirissä.
Annettaessa laskimonsisäisesti 20 mg/kg l-bromi-2-fenyyli- tai l-bromi-2-(4-fluori-fenyyli)-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyl i)-indolitsiiniä ei yhtään kuolemantapausta todettu 14 päivän kuluessa.
Sama tulos saavutettiin antamalla vatsaontelonsisäisesti 1500 mg/kg l-bromi-2-isopropyyli- tai 2-etyyli-3-(3,5-dibromi--4~hyd-roksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä.
Mitä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muihin mahdollisiin ominaisuuksiin tulee, voidaan erikoista huomiota kohdistaa siihen edellä selitettyyn estävään vaikutukseen, joka näillä yhdisteillä on adenosiinideaminaasiin. Koska tällainen vaikutus myös on olemassa eräillä tunnetuilla yhdisteillä, esim. Coformysiinillä ja 2'-deoksicoformysiinillä, jolla on loisia vastustavia ominaisuuksia, voidaan olettaa, että myös keksinnön mukaisilla yhdisteillä on loisia vastustavia ominaisuuksia, jotka voivat osoittautua erittäin hyödyllisiksi potilasta terapeuttisesti lääkittäessä.
18 6721 7 Lääkekäyttöä varten kaavan (I) mukaisia yhdisteitä normaalisti annetaan farmaseuttisina tai eläinlääkinnällisinä seoksina, joilla voi olla haluttuun antotapaan soveltuva annostusyksikkö-muoto.
Niinpä farmaseuttinen tai eläinlääkinnällinen seos voi esiintyä yksikköannosmuotona, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, esim. pinnoitettuna tai pinnoittamattomana tablettina, kova- tai pehmeägelatiinikapselina, jauhepakkauksena, suspensiona tai siirappina. Seoksesta voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa peräpuikkoja.
Riippumatta seoksen muodosta valmistetaan kyseistä farmaseuttista tai eläinlääkinnällistä seosta siten, että vähintään yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä liitetään sopivaan farmaseuttiseen kantimeen tai laimentimeen, joista esimerkkeinä mainittakoon maitosokeri, tärkkelykset, talkki, magnesiumstearaatti, polyvinyylipyrrolidoni, algiinihappo ja kolloidinen piidioksidi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä ja seoksia, jotka sisältävät näitä yhdisteitä.
Esimerkki 1 l-bromi-2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini
Seokseen, jossa oli 5,3 g (0,02 moolia) 2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, 5,6 q (0,041 moolia) natriumasetaat-tihydraattia ja 50 ml etikkahappoa, lisättiin tiputtaen 3 tunnin 45 minuutin kuluessa 3,25 g (0,021 moolia) bromia 50 ml:ssa etikkahappoa. Lisäyksen aikana lämpötila pysytettiin 20...22 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 45 min, minkä jälkeen lisättiin 150 ml vettä. Seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, minkä jälkeen muodostunut sakka imusuodatettiin. Tämä sakka muutettiin tahnaksi 50 ml:ssa ja sitten 100 ml:ssa bentseeniä, jolloin saatiin 6,65 g kiinteää ainetta. Tämä aine kiteytettiin sitten i9 6721 7 uudelleen 90 ral:sta metanolia. Tällä tavoin saatiin 4,4 g 1-bro-mi-2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä. Tuotos: 63,9 %, sp. 160...161,5 °C.
Edellä selitetyllä tavalla, mutta käyttämällä sopivia lähtöyh-disteitä, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:
Yhdiste Sp, °C
l-bromi-2-metyyli-3-(4-hydroksi- 238...239 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-butyyli-3-(4-hydroksi- 160...162 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-pentyyli-3-(4-hydroksi- 155...157 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-heksyyli-3-(4-hydroksi- 162...163 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-heptyyli-3-(4-hydroksi- 145...149 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-oktyyli-3-(4-hydroksi- 132...133 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-fenyyli-3-(4-hydroksi- 210 bentsoyyli)-indolitsiini (dioksaani) l-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-(4-hydroksi- 197...198 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi- 220...225 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(2-bromi-fenyyli)-3-(4-hydroksi- 225 bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)- 210 3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(3,4-dikloori-fenyyli)-3- 240 (4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 20 6 7 2 1 7
Esimerkki 2 l-bromi-2-etyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini
Seokseen, jossa oli 1,3 g (0,004 moolia) 2-etyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, 0,6 g (0,09 moolia) vedetöntä natriumasetaattia ja 10 ml etikkahappoa, lisättiin tiputtaen 3 tunnin 45 minuutin kuluessa sekoittaen 0,6 g (0,004 moolia) bromia 10 ml:ssa etikkahappoa. Tämän käsittelyvaiheen aikana lämpötila pysytettiin 20...22 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 45 minuuttia, minkä jälkeen se kaadettiin 50 ml:aan vettä.
Täten muodostunut sakka imusuodatettiin ja pestiin neutraaliksi. Täten saatiin 1,4 g kiinteää ainetta, josta 20 mlista kloroformia uudelleenkiteyttämällä saatiin 0,7 g l-bromi-2-etyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indoli tsi iniä . Tuotos: 45 %, sp.
213...214 °C.
Edellä selitetyllä tavalla, mutta käyttämällä sopivia lähtöyh-disteitä, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:
yhdiste Sp, °C
l-bromi-2-metyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 245...246 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-propyyli-3-(3-bromi~4-hydroksi- 189...191 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-isopropyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 130...132 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-butyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 183...184 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-pentyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 174...175 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-heksyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 175...177 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-heptyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 165...166 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-oktyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 161,5...163 bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) 21 6721 7 l-bromi-2-fenyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi- 184,5...186 bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 231 hydroksi-bentsoyyli)-indoli tsi ini (dikloor ietaani) l-bromi-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 204...205 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloor ietaani) l-bromi-2-(4-fluori-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 196 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (bentseeni) l-bromi-2-(4-kloori-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 228...230 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (bentseeni) l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 240...245 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloor ietaani) l-bromi-2-(3-bromi-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 185...186 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(2-bromi-fenyyli)-3-(3-bromi-4- 213...214 hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)-3- 201...202 (3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-3-(3,4-dikloori-fenyyli)-3-(3-bromi- 207...209 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-metyyli-3-(3-kloori-4-hydroksi- 228 bentsoyyli)-indolitsiini (dioksaani) l-bromi-2-etyyli-3-(3-kloori- 191...192 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloor ietaani) l-bromi-2-n-propyyli-3-(3-kloori- 180...181 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) l-bromi-2-isopropyyli-3-(3-kloori- 174 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-butyyli-3-(3-kloori- 177...178 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (dikloor ietaani) l-bromi-2-fenyyli-3-(3-kloori- 198...199 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(4-kloori-fenyyli)-3-(3-kloori- 212...213 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-(3-bromi-fenyyli)-3-(3-kloori- 126...128 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(4-bromi-fenyyli)-3-(3-kloori- 231...232 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (dikloorietaani) 22 6721 7 l-bromi-2-metyyli-3-(3-metoksi- 155 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (metanoli) l-bromi-2-etyyli-3-(3-metoksi- 160 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (metanoli)
Esimerkki 3 l-bromi-2-etyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini
Liuokseen, jossa oli 4,2 g (0,01 moolia) 2-etyyli-3-(3,5-dibro-mi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä 100 ml:ssa dioksaania, lisättiin 1,6 g (0,02 moolia) vedetöntä natriumasetaattia. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 1,6 g (0,01 moolia) bromia 20 ml:ssa dioksaania. Lisäyksen aikana lämpötila pysytettiin 20...22 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, minkä jälkeen reaktiotuote kaadettiin 250 mlsaan vettä. Muodostui kellertävän vihreä sakka, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä neutraaliksi.
Haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,2 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen 50 mlssta dikloorietaania. Tällä tavoin saatiin aktiivihiilellä suoritetun käsittelyn jälkeen 4,2 g l-bromi-2-etyyli-3- (3,5-dibromi-4-hydr oks i-bentsoyyli) - indolitsiiniä. Tuotos: 83,6 %, sp. 195 °C.
Edellä selitetyllä tavalla, mutta käyttämällä sopivia lähtöyh-disteitä, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:
Yhdiste Sp, °C
l-bromi-2-metyyli-3-(3,5-dibromi- 254...255 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-n-propyyli-3-(3,5-dibromi- 183...184 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-isopropyyli-3-(3,5-dibromi- 188...189 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hi ilitetrakloridi) l-bromi-2-n-butyyli-3-(3,5-dibromi- 162...163 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (heptaani) 23 6721 7 l-bromi-2-n-pentyyli-3-(3,5-dibromi- 139...140 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hi ilitetrakloridi) l-bromi-2-n-heksyyli-3-(3,5-dibromi- 152...153 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-heptyyli-3-(3,5-dibromi- 167...168 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-n-oktyyli-3-(3f5-dibromi- 153...154 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-fenyyli-3-(3,5-dibromi- 211...212 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi ini (bentseeni) l-bromi-2-(4-metyyli-fenyyli)-3-(3,5- 148...150 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (sykloheksaani/ hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(4-metoksi-fenyyli-3-(3,5- 167...168 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (isopropanoli) l-bromi-2-(4-fluori-fenyyli)-3-(3,5- 191...192 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni) l-bromi-2-(4-kloori-fenyyli)-3-(3,5- 203...204 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(4-kloori-fenyyli)-3-(3,5- 203...204 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(3-bromi-fenyyli)-3-(3,5- 269...270 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-(2-bromi-fenyyli)-3-(3,5- 176...177 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (hiilitetrakloridi) l-bromi-2-(3-kloori-4-metyyli-fenyyli)3-(3,5- 214...215,5 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani) l-bromi-2-(3,4-dikloori-fenyyli-3-(3,5- 244 dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (bentseeni)
Esimerkki 4 l-bromi-2-etyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini
Seokseen, jossa oli 5,3 g (0,02 moolia) 2-etyyli-3-(4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä, 17,7 g (0,13 moolia) natriumasetaat-tihydraattia ja 50 ml etikkahappoa, lisättiin tiputtaen 3 tunnin kuluessa 10,55 g (0,066 moolia) bromia 50 ml:ssa etikkahappoa.
24 6 7 2 1 7 Tämän lisäyksen aikana lämpötila pysytettiin 20...22 °C:ssa, ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Tämän jälkeen sakka imusuo-datettiin ja pestiin etikkahapolla ja vedellä. Suodokseen lisättiin 450 ml vettä, ja reaktioseos suodatettiin jälleen. Molemmat sakat otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen hiilitetraklo-ridista. Tällä tavoin saatiin 7,9 g l-bromi-2-etyyli-3- (3,5-di-brorai-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä. Tuotos: 79 %.
Esimerkki 5 l-bromi-2-metyyli-3-(3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini
Liuokseen, jossa oli 3,2 g (0,01 moolia) 2-metyyli-3-(3,5-di-kloori-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä 100 ml:ssa dioksaa-nia, lisättiin 1,6 g (0,02 moolia) vedetöntä natriumasetaattia. Voimakkaasti sekoittaen lisättiin tiputtaen 20 °C:ssa 1,6 g (0,01 moolia) bromia. Lisäyksen aikana lämpötila pysytettiin 20...22 °C:ssa. Tämän jälkeen seosta vielä sekoitettiin tunnin ajan, minkä jälkeen reaktiotuote kaadettiin 250 ml:aan vettä, jolloin muodostui keltaisenvihreä sakka, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä, kunnes suodos oli neutraali. Kuivattiin alipaineessa, ja saatiin raaka tuote, joka kiteytettiin uudelleen dikloorietaanin ja heptaanin seoksesta 80: 20. Tällä tavoin saatiin aktiivihiilellä suoritetun käsittelyn jälkeen 1,7 g l-bromi-2-metyyli-3-(3,5-dikloori-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiiniä. Tuotos: 42,6 %, sp. 240 °C.
Edellä selitetyllä tavalla, mutta käyttämällä sopivia lähtöyh-disteitä, valmistettiin seuraavassa lueteltuja yhdisteitä:
Yhdiste Sp, °C
l-bromi-2-etyyli-3-(3,5-dikloori- 174 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani/ heptaani 90:10) l-bromi-2-fenyyli-3-(3,5-dikloori- 236 4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini (dikloorietaani/ heptaani 90:10)
Claims (7)
- 25 672 1 7
- 1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-bromi-3-(4-hyd-roksi-bentsovyli) - indoli tsi in i johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on Br X2 jossa kaavassa R tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyyli-radikaalia, jossa on 1...8 hiiliatomia, fenyyliä, 3-kloori-4-metyyli-fenyyliä, 3,4-d ikloor i fenyyl iä tai fenyyl i ryhmää, joka on substituoitu yhdellä substituentilla, joka voi olla fluori-, kloori- tai bromiatomi tai metyyli- tai metoksiryhmä, ja X2, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, kukin tarkoittavat vetyä, klooria, bromia tai metoksia, tunnet-t u siitä, että seuraavan yleisen kaavan mukainen bentso-yyli-indolitsi inijohdannainen /y\-i vJ— o -f X2 jossa kaavassa R, X^ ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan huoneenlämmössä bromin kanssa sopivassa liuottimessa, ja alkalimetalliasetaatin läsnäollessa halutun yhdisteen saamiseksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena on dioksaani tai etikkahappo ja alka-limetalliasetaattina on natriumasetaatti. 26 6 7 2 1 7
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-n-propyyli-3-(3,5-dibromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan bromin kanssa 1- bromi-2-n-propyyli-3- (3,5-d ibromi-4-hydroksi-bentsoyyli) -in-dolitsiinin saamiseksi.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-fenyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentso-yyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan bromin kanssa 1-bromi- 2- fenyyli-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsi inin saamiseksi.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(4-fluori-fenyvli)-3-(3-bromi-4-hyd-roksi-bentsoyyli)-indolitsiini saatetaan reagoimaan bromin kanssa l-bromi-2-(4-fluori-fenyyli)-3-(3-bromi-4-hydroksi-bentsoyyli)-indolitsiinin saamiseksi.
- 1. Förfarande för framställning av farmakoloqiskt värdefulla l-brom-3-(4-hydroxi-bensoyl)-indolizinderivat med den allmänna formeln Br f^Yr j1 X2 i vilken formel R betecknar en alkylradikal med rak eller förgrenad kedja och med 1...8 kolatomer eller en fenyl, 3-klor-4-metyl-fenyl- eller 3,4-diklor-fenylgrupp eller en fenylgrupp som har en substituent, som kan vara en fluor-, klor- eller bromatom, eller en metyl- eller metoxigrupp, och Χχ och X2, som kan vara lika eller olika, envar betecknar väte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7923599 | 1979-07-06 | ||
| GB7923599 | 1979-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802165A FI802165A (fi) | 1981-01-07 |
| FI67217B FI67217B (fi) | 1984-10-31 |
| FI67217C true FI67217C (fi) | 1985-02-11 |
Family
ID=10506339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802165A FI67217C (fi) | 1979-07-06 | 1980-07-07 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-brom-3-(4-hydroxibensoyl)-indolizinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4400387A (fi) |
| EP (1) | EP0022762B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5618979A (fi) |
| AR (1) | AR225314A1 (fi) |
| AT (1) | AT375078B (fi) |
| AU (1) | AU529725B2 (fi) |
| CA (1) | CA1153379A (fi) |
| DD (1) | DD151940A5 (fi) |
| DE (1) | DE3060097D1 (fi) |
| DK (1) | DK146962C (fi) |
| ES (1) | ES493139A0 (fi) |
| FI (1) | FI67217C (fi) |
| GR (1) | GR69280B (fi) |
| HU (1) | HU182151B (fi) |
| IE (1) | IE49994B1 (fi) |
| IN (1) | IN151594B (fi) |
| NO (1) | NO153496C (fi) |
| NZ (1) | NZ193926A (fi) |
| OA (1) | OA06563A (fi) |
| PL (1) | PL125597B1 (fi) |
| PT (1) | PT71424A (fi) |
| SU (1) | SU993817A3 (fi) |
| YU (1) | YU171880A (fi) |
| ZA (1) | ZA803434B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6103702A (en) * | 1999-05-24 | 2000-08-15 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome |
| AU6234000A (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-13 | Supergen, Inc. | Methods for treating autoimmune diseases |
| FR2805460A1 (fr) | 2000-02-25 | 2001-08-31 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives d'indolizine cationiques et procede de teinture |
| FR2838123B1 (fr) * | 2002-04-04 | 2005-06-10 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf |
| JP4048166B2 (ja) * | 2002-11-18 | 2008-02-13 | 三井製糖株式会社 | 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料 |
| FR2859997B1 (fr) * | 2003-09-18 | 2006-02-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| FR2896247B1 (fr) | 2006-01-13 | 2008-02-29 | Sanofi Aventis Sa | Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| RU2529868C2 (ru) * | 2009-03-31 | 2014-10-10 | Кисcеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное индолизина и его применение в медицинских целях |
| US20100261666A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for the treatment of myocardial dysfunction associated with sirs or sepsis |
| JP5906191B2 (ja) * | 2010-09-29 | 2016-04-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | （アザ）インドリジン誘導体及びその医薬用途 |
| NZ741318A (en) * | 2015-09-10 | 2019-03-29 | Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co Ltd | Compound for treating or preventing hyperuricemia or gout |
| CN108084186B (zh) | 2016-11-16 | 2021-06-25 | 江苏新元素医药科技有限公司 | Urat1抑制剂及其应用 |
| WO2018090921A1 (zh) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | 江苏新元素医药科技有限公司 | Urat1抑制剂及其应用 |
| CN108727267B (zh) * | 2017-05-26 | 2022-05-13 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类urat1抑制剂及其应用 |
| WO2018214961A1 (zh) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 促尿酸排泄的urat1抑制剂 |
| CN117586272A (zh) | 2018-01-19 | 2024-02-23 | 苏州信诺维医药科技股份有限公司 | 杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用 |
| CN110283167A (zh) * | 2018-11-14 | 2019-09-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法 |
| WO2022169974A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Nexys Therapeutics, Inc. | Inhibitors of urat1 and pharmaceutical uses thereof |
| WO2023221078A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU430639A1 (ru) | 1972-06-05 | 1978-02-28 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова | Способ получени 1-пиридилиндолизинов |
| FI61030C (fi) | 1976-02-19 | 1982-05-10 | Sanofi Sa | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat |
| GB1518443A (en) * | 1976-02-19 | 1978-07-19 | Labaz | Indolizine derivatives and process for preparing the same |
-
1980
- 1980-06-04 NZ NZ193926A patent/NZ193926A/en unknown
- 1980-06-09 ZA ZA00803434A patent/ZA803434B/xx unknown
- 1980-06-10 GR GR62170A patent/GR69280B/el unknown
- 1980-06-20 PT PT71424A patent/PT71424A/pt unknown
- 1980-06-20 AU AU59487/80A patent/AU529725B2/en not_active Ceased
- 1980-06-26 IN IN738/CAL/80A patent/IN151594B/en unknown
- 1980-06-30 US US06/164,838 patent/US4400387A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-30 IE IE1349/80A patent/IE49994B1/en unknown
- 1980-06-30 DE DE8080870035T patent/DE3060097D1/de not_active Expired
- 1980-06-30 EP EP80870035A patent/EP0022762B1/fr not_active Expired
- 1980-07-01 YU YU01718/80A patent/YU171880A/xx unknown
- 1980-07-02 OA OA57151A patent/OA06563A/xx unknown
- 1980-07-02 AR AR281618A patent/AR225314A1/es active
- 1980-07-03 SU SU802942500A patent/SU993817A3/ru active
- 1980-07-04 CA CA000355421A patent/CA1153379A/en not_active Expired
- 1980-07-04 NO NO802015A patent/NO153496C/no unknown
- 1980-07-04 ES ES493139A patent/ES493139A0/es active Granted
- 1980-07-04 DD DD80222415A patent/DD151940A5/de unknown
- 1980-07-04 HU HU801674A patent/HU182151B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-07-04 PL PL1980225479A patent/PL125597B1/pl unknown
- 1980-07-04 JP JP9216080A patent/JPS5618979A/ja active Pending
- 1980-07-04 DK DK291180A patent/DK146962C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 AT AT0354380A patent/AT375078B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-07 FI FI802165A patent/FI67217C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1153379A (en) | 1983-09-06 |
| AR225314A1 (es) | 1982-03-15 |
| AT375078B (de) | 1984-06-25 |
| DK291180A (da) | 1981-01-07 |
| IE801349L (en) | 1981-01-06 |
| HU182151B (en) | 1983-12-28 |
| NO802015L (no) | 1981-01-07 |
| NO153496C (no) | 1986-05-14 |
| ZA803434B (en) | 1981-05-27 |
| US4400387A (en) | 1983-08-23 |
| PT71424A (en) | 1980-07-01 |
| GR69280B (fi) | 1982-05-13 |
| FI802165A (fi) | 1981-01-07 |
| DK146962C (da) | 1984-08-06 |
| YU171880A (en) | 1983-10-31 |
| FI67217B (fi) | 1984-10-31 |
| PL125597B1 (en) | 1983-05-31 |
| NZ193926A (en) | 1984-05-31 |
| EP0022762A1 (fr) | 1981-01-21 |
| IE49994B1 (en) | 1986-01-22 |
| PL225479A1 (fi) | 1981-10-30 |
| AU5948780A (en) | 1981-01-15 |
| DD151940A5 (de) | 1981-11-11 |
| DE3060097D1 (en) | 1982-01-28 |
| NO153496B (no) | 1985-12-23 |
| SU993817A3 (ru) | 1983-01-30 |
| JPS5618979A (en) | 1981-02-23 |
| ES8105710A1 (es) | 1981-06-16 |
| ES493139A0 (es) | 1981-06-16 |
| OA06563A (fr) | 1981-07-31 |
| ATA354380A (de) | 1983-11-15 |
| IN151594B (fi) | 1983-06-04 |
| AU529725B2 (en) | 1983-06-16 |
| DK146962B (da) | 1984-02-27 |
| EP0022762B1 (fr) | 1981-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67217C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-brom-3-(4-hydroxibensoyl)-indolizinderivat | |
| FI75347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| De Sarro et al. | 5H-[1, 2, 4] Oxadiazolo [5, 4-d][1, 5] benzothiazepines as anticonvulsant agents in DBA/2 mice | |
| FR2543829A1 (fr) | Preparations therapeutiques a base de nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| JPH01283285A (ja) | 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| GB2119789A (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPS63154658A (ja) | ３−［ω−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）アルカノイル］ピロール類、それらのデオキシ類似体およびそれらの治療用途 | |
| US4058559A (en) | 4-Aroyl-substituted phenoxy acetic acids | |
| EP0594149A2 (en) | Condensed pyrazole derivatives, method of manufacturing the same, and androgen inhibitor | |
| US4166819A (en) | 4-Aroyl substituted phenoxy methylene-5-tetrazoles | |
| Coats et al. | Comparative analysis of the cytotoxicity of substituted [phenylglyoxal bis (4-methyl-3-thiosemicarbazone] copper (II) chelates | |
| HUT59096A (en) | Process for producing indenoindol compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN106188068A (zh) | 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[4,3‑b]哒嗪类化合物及用途 | |
| JPS6344577A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| US4806535A (en) | Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility | |
| US4075215A (en) | Thieno-pyridine derivatives | |
| EP3950064A1 (en) | Thymine nucleobase-based triazolopyrimidines and production method therefor | |
| NZ204608A (en) | Indolizine derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions | |
| GB2051812A (en) | Indolizine derivatives | |
| Floyd et al. | Prostaglandins and congeners. 22. Synthesis of 11-substituted derivatives of 11-deoxyprostaglandins E1 and E2. Potential bronchodilators | |
| US4829066A (en) | Pyridooxazinone-pyridazinone and pyrazolone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their use | |
| US3879414A (en) | Enol betaines of benzimidazoles | |
| US3520873A (en) | Inosine 2',3',acetals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: S.A. LABAZ - SANOFI N.V. |