SU993817A3 - Способ получени производных индолизина - Google Patents

Способ получени производных индолизина Download PDF

Info

Publication number
SU993817A3
SU993817A3 SU802942500A SU2942500A SU993817A3 SU 993817 A3 SU993817 A3 SU 993817A3 SU 802942500 A SU802942500 A SU 802942500A SU 2942500 A SU2942500 A SU 2942500A SU 993817 A3 SU993817 A3 SU 993817A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
bromo
benzoyl
oxy
indolizin
phenyl
Prior art date
Application number
SU802942500A
Other languages
English (en)
Inventor
Россель Жильбер
Нокин Пьер
Original Assignee
С.А.Лябаз Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by С.А.Лябаз Н.В. (Фирма) filed Critical С.А.Лябаз Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU993817A3 publication Critical patent/SU993817A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(S) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНА
Изобретение относитс  к получению производных индолизина, обладающих биологической активностью, которые могут найти применение в медицине. Известна реакци  галогенировани , преимущественно бромом, в среде органического растворител  в присутствии ацетата щелочного металла, в частности ацетата натри  Cl3. Цель изобретени  - получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. ПосТ вленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  производных индолизина общей формулы Т Бг .К О 2 . где R - пр мой или разветвленный ал ,кил C-f-Cfl, фенил, 3 хлор- -метилфенил , 3,дихлорфенил или фенил, заме щенный одним атомом хлора, фтора или брома или одним метилом или метокси, Х-, и Х2 - одинаковые или различные, . водород, хлор, бром или метокси, производное бензоилиндолизина общей формулы где R, Х и 2 имеют указанные значе-. ни , подвергают взаимодействию с бромом в среде растворител  в присутствии щелочного металла. , В качестве растворител  используют диоксан, а в качестве ацетата щелочного металла ацетат натри . В качестве другого растворител  можно использовать уксусную кислоту. Однако этот растворитель следует использовать только тогда, когда исходным соединением формулы (П). вл етс  однозамещенное по бензоильному ос399 татку атомом хлора, брома или метоксигруппой соединение. Установлено, что производные индо лизина обладают ценными фармакологическими свойствами, а именно: они  в л ютс  ингибиторами по отношению к действию ксантиноксидазы и аденозиндеаминазы , а также uricosuric. Кроме того, эти соединени  усиливают-сердечно-сосудистое действие катехолами на. Поэтому соединени  (I) могут использоватьс  дл  лечени  физиологических нарушений, вызываемых избытком мочевой кислоты и расстройствами сие темы иммунизац.ии. Примером физиологических нарушений , вызываемых избытком мочевой кис лоты  вл етс  подагра или подагра tophaceous. При лечении таких на|цуше НИИ ежедневна  доза соединений (|) дл  пациента весом 60 кг составл ет, например, 300 мг. Физиологическими нарушени ми, вызываемыми расстройствами системы иммунизации , которые можно лечить с помощью соединений (1),  вл етс  преду преждение отторжени  органов при трансплантации. Дл  оценки фармакологического дей стви  соединений (I) проведены пробы дл  оценки ин1 ибирующего действи  на ксантин оксидазу и аденозин диаминазу - in vitro в абсорбционной  чейке УФ-спектрофотометра; /;л  оценки урикозурного действи  и ингибирующего эффекта на действие аденозин диаминазы проведены опыты in vitro. Ингибирование действи  ксантин ок сидазы. Опыт провод т с ксэнтин оксидазой найденной в молоке. Активность ферментной пробы измер ют по образованию мочевой кислоты гипоксантина в . присутствии кислорода и фосфатного буферного раствора. В абсорбционную  чейку помещают 1,5 мл 0,1 М фосфатного буферного раствора (,), насыщенного кислородом , 0,3 мл 1 М раствора тетраацетата этилендиамина; 0,8 мл воды, 0,01 мл раствора промышленной ксантиноксидазы с известкой концентрацией фермента, 0,01 л мол рного этанольного раствора испытуемого соединени . Содержимое абсорбционной  чейки термостатируют 2 мин, затем начинают ферментативную реакцию, ввод  в абсорбционную  чейку 0,3 мл 10 М раствора гипоксантина. За ходом реакции след т спектрофотометрически , записыва  скорость окислени  гипоксантина при 293 нм и 37°С. Регистраци  оптической плотности проводитс  автоматически. Те же измерени  провод т на контрольном растворе, содержащем все названные ингредиенты, за исключением испытуемого соединени . Таким образом, снимают кривые изменени  оптической плотности во времени дл  растворов, содержащих и не содержащих ингибитор. Определ ют наклон обеих кривых и выражают в мол х мочевой кислоты, образующейс  за 1 мин. В табл. 1 даны результаты экспериментальных и расчетных данных ингибировани  действи  ксантин оксидазы под действием по предлагаемому спосо У Урикозурное действие. Урикозурное действие оценивают на люд х после орального введени  30 мл 2-этил-З- (3,5-Дибром- -окси-бензоил)-индолизина . Содержание мочевой кислоты в моче возросло на в течение ч после введени  препарата. Среднее увеличение за 2h ч составило 22. Объем мочи за 2k ч существенно не изменилс . Урицеми  снизилась на 9% к 5-му числу, и к этому времени испытуемое соединение находилось на самом.высоком плазматическом уровне. Ингибирование действи  аденозин диаминазы. Опыт in Vi tго. Опыт провод т с аденозин диаминазой , полученной из кишечника теленка. В абсорбционную  чейку помещают 2,7 мл 0,1 М фосфатного буферного раствора (,), 0,3 мл 5-10 М раствора аденозина в фосфатном буферном растворе (конечна  концентраци  аденозина ЮАили ), 0,01 мл 3 -10 М этанольного раствора исследуемого соединени  (примерно 10 милличастей). Сддержимое абсорбционной  чейки термостатируют 2 мин, затем начинают ферментативную реакцию , ввод  0,03 мл раствора промышленной аденозин диаминазы с известной концентрацией Фермента. Реакци  протекает при 30°С, за ходом которой след т спектрофотометрически, записыва  уменьшение поглощени  при 2б5 нм за счет перехода аденозина о инозин в присутствии аденозин диаминазы . 599 Ферментативную реакцию схематически можно представить уравнением аденозин диаминаза Аденозин + Hob ИНОЗИН 1 NN3. Те же измерени  провод т на контрольном растворе, содержащем те же ингредиенты (за исключением исследуемого соединени ), затем стро т кривые снижени  поглощени  во времени, полученные дл  растворов, содержащего ингиби тор, и контрольного. Определ ют наклон обеих кривых и выражают в мол х инозина, образующегос  за 1 мин. Затем рассчитывают процент ингибировани  активности аденозин диаминазы в присутствии соединени  данного изобретени . Результаты представлены в табл. 2 Сравнительные опыты, проведенные с 2-этил-З-(-оксибензоил)-бензофураном и 2-фенил-З-(3 5 Дибpoм- -oкcи-бeнзoил )-бeнзoфypaнoм, показали, что эти соединени  обеспечивают только ингибирование действи  аденозин диаминазы при 10 М аденозина соответственно. Соединени  2-этил-, 2-изопропили 2-н-бутил-3 (3,5-Дибром- -окси-бензоил )-бензофуранов, а также 2-этил-З- (3.5 ДИйод- -окси-бензоил) -бензофу ра на не ингибируют действие аденозин диаминазы при аденозина. При концентрации М 1-бром-2-фенил и 1-бром-2-(4-фтор-фенил)-3 -(З-бром- -окси-бензоил)-индолизина обеспечиваетс  соответственно ингибирование действи  аденозин диаминазы Во и 961 in vitro. Ингибирование действи  аденозин диаминазы двум  соединени ми также испытано на неповрежденных клетках путем выращивани  асцитных клеток (Кребс и) в присутствии , аденозина при концентрации 5-10 М и измерении количества образующегос  инозина и гипоксантина . Диаминиррвание аденозина за счет асцитных клеток ингибировалось на 50% в присутствии 2-10- М 1-бром-2-фенил-3-{3-бром- -оксибензол )-индолизина и 1-бром-2 («-фтор-фенил)-3-(3-бром-|-окси-бензоил )-индолизина. Опыт in vitro. Опыт провод т дл  определени  вли ни  аденин аразинозида (Ара-А) и предлагаемых соединений на по вление пораженных лишаем участков кожи и 76 смертность мышей, зараженных HSV-1 (KOS) Athymic, лишенных волос ного покрова (пи/пи). Мышей возрастом 2025 дней внутримышечно заражают HSV-l (KOS) при (бл шкообразующих единиц) на мышь. Ара-А и предлагаемое соединение нанос т на кожу при концентрации % в диметилсульфоксиде раза в день на 0,1, 2,3 и день. Определ ют число мышей с эпидермальным поражением (некроз не менее 5 10 мм длиной) на общее число живых мышей. Результаты исследовани  показывают , что предлагаемое соединение усиливает противовирусное действие аденин аразинозида. Токсичность. Дл  определени  острой токсичности опыты провод т на мышах с предлагаемыми соединени ми. При внутривенном введении 20 мг/кг 1-бром-2-фенил- или 1-бром-2-(-фтор-фенил ) -3- (3 бром-+-окси-бензоил) -индолизина через И дней не наблюдали смертельных случаев. . Внутрикишечное введение 1500 мг/кг 1-бром-2-изопропил- или 2-этил-3-(3,5-дибром- -окси-бензоил )-индолизина дало те же результаты. Предлагаемое соединение обладает ингибирующим действием, которое они оказывают на аденозин диаминазу, о чем упоминалось выше. Так как таким действием обладают и некоторые известные соединени , например коформицин и 2-деоксйкоформицин, обладающие противопаразитимескими свойствами, то вполне возможно, что предлагаемые соединени  также обладают противопаразитическими свойствами,  вл етс  чрезвычайно важным дл  терапии. При терапевтическом использовании предлагаемого соединени  его можно вводить в форме фармацевтических и ветеринарных композиций в дозированной форме. П р и М е р 1. 1-Бром-2-этил-3-( окси-бензоил )-индолизин. К смеси 5,3 г (0,02 М) 2-этил-З1 -окси-бензоил )-индолизина по капл м в течение 3,75 ч добавл ют 5,6 г (0, М) тригидрата ацетата натри  и 50 мл уксусной кислоты, а также 3,25 г (0,021 М) брома в 50 мл уксусной кисоты при 20-22°С. Перемешивают 0,75ч, затем добавл ют 150 мл воды. Смесь еремешивают еще 1 м и выпавший осадок отфильтровывают -на вакуумном фильтре. Этот остаток превращают в пасту в 50 мл, а затем в 100 мл бензола , в результате чего пoлyчaюf 6,53 г твердого вещества. Его перекристаллизовывают из 90 мл метанола. Таким образом получают k,k г Т-бром-2-этил-3 (-окси-бензоил)-индо лизина. Выход 63,9. Т. пл. 160-161,5°С. В табл. 3 показаны соединени , по лученные согласно Примеру 1. П р и м е р 2. 1-Бром-2-этил-3(3 -бром- -окси-бензоил)-индолизин. К смеси 1,3 г (0,00 М) 2-этил-З- (З-бром- -окси-бензоил)-индолизи а 0,6 г (0,09м) безводного ацетата натри  и 10 мл уксусной кислоты по капл м в течение 3 3/ ч при перемешивании приливают 0,6 г (0,ООА М) брома в 10 мл уксусной кислоты при 20-22°С. Раствор перемешивают еще в течение 5 мин, а затем.выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре, промывают до нейтральной реакции. Таким образом, получают 1,4 г вещества, из которого после перекристаллизации из 20 мл хлороформа получают 0,7 г 1-бром-2-этил-3 (3-бром-4-окси-бензоил)-индолизина . Выход 5%. Т. пл. 213-21 °С.. В табл. даны соединени , полученные согласно примеру 2. П р и м е р 3- 1-Бром-2-этил-3(3, -дибром-4-оксй-бензоил)-индолизин. К раствору k,2 г (0,01 М) 2-этил-3- (3,5-Дибром-4-окси-бензоил-индоли зина в 100 мл диоксана добавл ют 1,6 (0,02 м) безводного ацетата натри . При интенсивном перемешивании по кап л м добавл ют раствор 1,6 г:(О,01 М) брома в 20 мл диоксана. Температуру поддерживают 20-22°G. После перемешивани  раствора в течение 1 ч продукт реакции выливают в 250 мл воды. Выпавший желтовато-зеленый осадок отфильтровывают и промывают до нейтрал ной реакции фильтрата. После просуши вани  под,вакуумом получают 5,2 г сы рого продукта, который перекристалли зовывают из 50 мл дихлорэтана. 99 Д Таким образом, после обработки активированным углем получают ,2 г 1-бром-2-этил-3(3,5 Дибром- -окси бензоил)-индолизина. Выход 83,6. Т. пл. 1Э5°С. В табл. 5 даны соединени  ,полученные согласно примеру 3П р и м е р 4. 1-Бром-2-этил-3 (3 5-Дибром- -окси-бензоил)-индолизин . к смеси 5,3 г (0,02 М) 2(этил-3-) -оксибензил-индолизина, 17,7 г (0,13 М) тригидрата ацетата натри  и 50 мл уксусной кислоты по капл м в течение 3 ч добавл ют 10,55 г (О,066 М) брома в 50 мл уксусной кислоты , температура 20-22°С. Перемешивают 18 ч, осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре и промывают уксусной кислотой и водой. К фильтрату добавл ют 50 мл воды и раствор вновь фильтруют. Два осадка соедин ют и перекристалл изовывают из четыреххлористого углерода. Таким образом получают 7,9 г 1-бром-2-этил-3- (3,5-Дибром- -окси-бензоил )-индолизина. Выход 79%. П р и м е р 5- 1-Бром-2-метил-3- (3,5-Дихлор- -окси-бензоил)-индолизин . к раствору 3,2 г (0,01 М) 2-метил-3- (3,5-Дихлор-1-окси-бензоил)-индолизина в 100 мл диоксана добавл ют 1,6 г (0,02 м) безводного ацетата натри . При интенсивном перемешивании по капл м при 20°С приливают 1,6 г (0,01 М) брома. Во врем  операции температура 20-22°С. После перемешивани  смеси в течение 1 ч продукт реакции выливают.в 250 мл воды. Образовавшийс  желтовато-зеленый осадок фильтруют и промывают водой до нейтральной реакции фильтрата. После высушивани  под вакуумом сырой продукт перекристаллизовывают из смеси дихлорэтан/гептан-80/20 . Таким образом, после обработки активированным углем получает 1,7 г 1 бром-2-метил-3- (3,5-Дихлор- -окси-бензоил )-индолизина. Выход k2,6%, Т. пл. 240°С. В табл. 6 даны соединени , полученные согласно примеру 59
993817
lO Таблица1
n
Соединение
1-Бром-2-метил-ЗС Окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-бутил-3- (А-окси-бензоил)-индолизина
1-Бром-2-н-пентил-3 ( -окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2-н-гексил-3-(-окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2-н-гептил-3-(4-окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2-н-октилгЗ- (f-окси-бензоил)-индолиЗИН .
1-Вром-2-фенил-3- (-окси-бензо ил)-индолизин
1-Бром-2- (-метил-фенил-3-)-океи-бензил
индолизин
1-Брсм-2- (4-бром-фенил)-3-( -окси-бензоил )-индолизин
993817 Продолжение табл. 2
Таблица 3 Т. пл. , с
238-239 (дихлорэтан)
160-162 (бензол)
155-157 (дихлорэтан)
1б2-1бЗ (дихлорэтан)
(бензол)
132-138 (дихлорэтан)
210 (диоксан)
197-198 (дихлорэтан)
220-225 (бензол)
13
Соединение
1-Бром-2-(3 бром-фенил)-3( оксибензоил )-индолизин
1-Бром-2-(3 хлор-4-метил-фенил)-3 -(-окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2- (3 ЛДихлор-фенил)-3- { -окси-бензоил )-индолизи)б
Соединение
1 - Бром-2-метил-3 (3 6ром- -окси-бенз-индолизин
1-Бром-2-н-проп ил-3(3-бром- -окси-бе -индолизин
I.
1-,Бром-2-изопропил-3- (3-бpoм- -oкcи-бeнзoил ) - индолизин
1 - Бром-2-н-бут ил- 3 (3-бром- i-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-пентил-3-(З-бром-Ц-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-гексил-3-(З-бром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-гептил-3-(3-бром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-оксил-3-(3 бром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-пентил-3- (3 бром- -оке и-бензоил )-индолизин
1-Бром-2- («-метил-фенил)-3- (3-бром-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2- ( -метокси-фенил)-3- (3-бром- 4-океи-бензоил)-индолизин
1-Бром-2- (-фтор-фенил)-3- (З-бром- -океи-бензоил )индолизин
1-Бром-2- (4-хлор-фенил)-3- (Збром- -окси-бензоил )-индолизина
U
ЭЭ3817 Продолжение табл. 3
Т. пл., С
225 (четыреххлористый углерод)
210 (бензол) 2«0 (дихлорэтан)
Таблица J
Т пл., °С
2j5-2 6 (дихлорэтан) 189-191 (бензол) 130-132 {бензол) 183-18 (бензол) lyt-US (дихлорэтан). 175-177 (дихлорэтан) 165-166 (дихлорэтан) 161,5-163 (дихлорэтан) 18,5-186 (бензол) 231 (дихлорэтан) (дихлорэтан) 196 (бензол) 228-230 (бензол)
-K jeygV
Соединение
1-Бром-2-( -бром-фенил)-3(3 бром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-(Збром-фенил)-2-(Збром-А-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-(2-бром-фенил)3(Збром-4-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-(3 хлор- -метил-фенил)-3- (Збром-А-окси-бензоил)-индолизин
1-Бррм-2-(3,Дихлор-фенил)-3 -(3 бром-4-окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2-метил-3(3 хлор- -оксм бензоил )индолизин
1-Бром-2-этил-3 (3 хлор-4-окси-окси-беизоил -индолизин
1-Бром-2-н-пропил-З(3 хлор- -окси-бензоил) -индолизин
1-Бром-2-изопропил-3 {3Хлор- -окси-бвнзоил-индолизин
1-Бром-2-н- утил-3(3 хлор- -окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2-фенил 3-(3 хлор-4-окси-безоил)-индолизин
1-Бром-2-(4-хлор-фенил)-3-(З-хлор- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-(3 бром-фенил)-3(Зхлор-А-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-{4-бром-фенил)-3-(3-хлор-4-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-метил-3-( З-метокси- -оксибензоил) индолизин
1-Бром-2-этил-3-(3-метокси-Ц-окси-бензоил)индолизин
Продолжение табл. Т. пл., °С
(дихлорэтан)
185-186 (четыреххлори углерод)
213-21i (бензол) 201-202 (дихлорэтан) 207-209 (бензол)
228 (диоксан)
.
191-192 (дихлорэтан) I80-t8l (изопропанол) (бензол)
177-178 (дихлорэтан) 198-193 (бензол) 212-213 (дихлорэтан) 126-128 (беизол) 231-232 (дихлорэтан) 155(метанол)
1бО(метанол)
Соединение
1-Бром-2-метил-3 (3,5 Дибром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-пропил-3(3,5 Дибром- -окси-бензоил )-индолизин .
1-Бром-2-изопропил-3-(3,5-Дйбром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-бутил-3(3,5-Дибром-.1-окси-бензоил )индолизин
1-Бром-2-н-пентил-3 {3.5 Дибром- -окси-бензоил}-индолизйн
1-Бром-2-н-гексил-3(3,5 Дибром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бррм-2-н-гептил-3(3,5 Дибром-А-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-н-оксил-3- (3,5 Дибром- -окси-бензоил )-индолизин
1 -Бром-2-(|)ёнил-3- (3,5-Дибрс -|-окси-бензоил )гиндолизина
1-Бром-2- ( -метилфёнил)-3 (3,5 дибром-А-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2- (4-метокси-фен14л )-3 -дибром-4-окси-бензоил)-индолизин
1-Бром-2- (t-фтор-фенил )-3- (3.5-Дибром-|-окси-бензоил )-индолизин
1 -Бром-2- С -хлор-фенил )-3- (3Л5-Дибром- -окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2- (-бром-фенил )-3 (3 5 Дибpoм-4-oкcи-бeнзoил )-индолизин
1-Бром-2- (3-бром-фенил )-3- (3,5-Дибром-4-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2- (г-бром-фенил )-3,5 Дибром-4-оксибензоил )-индолизин
Таблица 5 Т. пл., С.
(дихлорэтан)
183-IB (бензол)
188-183 (CCit) .
162-163 (гептан)
(четыреххлористый угрерод)
152-153. (бензол) 167-168 (бензол) 153-15 (бензол) 211-212 (бензол)
1 8-150 (циклогексан) (четыреххлористый углерод)
16/-168 (изопропанол)
191-192 (бензол)
203-20 (четыррххлористый углерод)
203-20 (четыреххлористый углерод)
269-270 (дихлорэтан)
17б-177 (четыреххлористый углерод )
Соединение
1-5ром-2- (3 хлор-4-метил-фенил )-3- (3,5-дибром- -окси-бензоил )-индолизин
1 - Бром-2 (3, -дихлор-фенил) -3 ( 3,5-Дибром-k-окси-бензоил )-индолизин
Соединение
1-Бром-27ЭТИл-3-(3,5-Дихлор-4-окси-бензоил )-индолизин
1-Бром-2-фенил-3- (З ,5 Дихлор-4-окси-бензоил )-индолизин
Продолжение табл. 5 .Т. пл., °С
2 Й-215,5 (дихлорэтан) 2k (бензол)
Таблица 6
т-fJ IТ . пл. С
17
236 /дихлорэтан/гептан-90/1 О

Claims (2)

  1. Формула изобретения
    1. Способ получения производных 3 индолизина общей формулы
    Бг ,
    О ' где R - прямой или разветвленный С^~ 3 -Сц алкил, фенил, 3“хлор-4-метилфенил, 3,4-дихлорфенил или фенил, замещенный одним атомом фтора,, хлора или брома или одним метилом или метокси;
    Хд и Х2- одинаковые или разные, водород, хлор, бром или Метокси, отличающийся тем,.что производное бензоилиндолизина общей формулы где R, Х1 и Х2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с бромом в среде растворителя в присутствии ацетата щелочного металла.
  2. 2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют диоксан, а в качестве ацетата щелочного металла - ацетат натрия.
SU802942500A 1979-07-06 1980-07-03 Способ получени производных индолизина SU993817A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7923599 1979-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU993817A3 true SU993817A3 (ru) 1983-01-30

Family

ID=10506339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802942500A SU993817A3 (ru) 1979-07-06 1980-07-03 Способ получени производных индолизина

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4400387A (ru)
EP (1) EP0022762B1 (ru)
JP (1) JPS5618979A (ru)
AR (1) AR225314A1 (ru)
AT (1) AT375078B (ru)
AU (1) AU529725B2 (ru)
CA (1) CA1153379A (ru)
DD (1) DD151940A5 (ru)
DE (1) DE3060097D1 (ru)
DK (1) DK146962C (ru)
ES (1) ES8105710A1 (ru)
FI (1) FI67217C (ru)
GR (1) GR69280B (ru)
HU (1) HU182151B (ru)
IE (1) IE49994B1 (ru)
IN (1) IN151594B (ru)
NO (1) NO153496C (ru)
NZ (1) NZ193926A (ru)
OA (1) OA06563A (ru)
PL (1) PL125597B1 (ru)
PT (1) PT71424A (ru)
SU (1) SU993817A3 (ru)
YU (1) YU171880A (ru)
ZA (1) ZA803434B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2529868C2 (ru) * 2009-03-31 2014-10-10 Кисcеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное индолизина и его применение в медицинских целях

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103702A (en) * 1999-05-24 2000-08-15 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Use of adenosine deaminase inhibitors to treat systemic inflammatory response syndrome
AU6234000A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 Supergen, Inc. Methods for treating autoimmune diseases
FR2805460A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-31 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives d'indolizine cationiques et procede de teinture
FR2838123B1 (fr) * 2002-04-04 2005-06-10 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolozine-1,2,3 substituee, inhibiteurs selectifs du b-fgf
JP4048166B2 (ja) * 2002-11-18 2008-02-13 三井製糖株式会社 血糖値上昇抑制剤及び体脂肪蓄積抑制剤並びに食用材料
FR2859997B1 (fr) * 2003-09-18 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolizine 1,2,3,6,7,8 substituee, inhibiteurs des fgfs, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
FR2896247B1 (fr) 2006-01-13 2008-02-29 Sanofi Aventis Sa Composes dimeres agonistes des recepteurs des fgfs (fgfrs), leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US20100261666A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for the treatment of myocardial dysfunction associated with sirs or sepsis
US9643969B2 (en) 2010-09-29 2017-05-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. (aza)indolizine derivative and pharmaceutical use thereof
KR102109061B1 (ko) * 2015-09-10 2020-05-11 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 화합물
WO2018090921A1 (zh) 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108084186B (zh) 2016-11-16 2021-06-25 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
EP3632904B1 (en) * 2017-05-26 2022-04-20 Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co., Ltd. Urat1 inhibitors for promoting uric acid excretion
CN108727267B (zh) * 2017-05-26 2022-05-13 江苏新元素医药科技有限公司 一类urat1抑制剂及其应用
CN112979661B (zh) * 2018-01-19 2022-05-17 苏州信诺维医药科技股份有限公司 杂环化合物、制备方法及其在医药上的应用
CN110283167A (zh) * 2018-11-14 2019-09-27 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法
WO2022169974A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Nexys Therapeutics, Inc. Inhibitors of urat1 and pharmaceutical uses thereof
WO2023221078A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU430639A1 (ru) 1972-06-05 1978-02-28 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им.М.В.Ломоносова Способ получени 1-пиридилиндолизинов
GB1518443A (en) * 1976-02-19 1978-07-19 Labaz Indolizine derivatives and process for preparing the same
FI61030C (fi) * 1976-02-19 1982-05-10 Sanofi Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 2-substituerade-1- eller 3-benzoyl-indolizinderivat

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2529868C2 (ru) * 2009-03-31 2014-10-10 Кисcеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное индолизина и его применение в медицинских целях

Also Published As

Publication number Publication date
IE49994B1 (en) 1986-01-22
DK146962C (da) 1984-08-06
EP0022762A1 (fr) 1981-01-21
YU171880A (en) 1983-10-31
US4400387A (en) 1983-08-23
DK291180A (da) 1981-01-07
GR69280B (ru) 1982-05-13
NO153496B (no) 1985-12-23
JPS5618979A (en) 1981-02-23
AU529725B2 (en) 1983-06-16
FI67217B (fi) 1984-10-31
IN151594B (ru) 1983-06-04
ES493139A0 (es) 1981-06-16
DE3060097D1 (en) 1982-01-28
AR225314A1 (es) 1982-03-15
DK146962B (da) 1984-02-27
FI67217C (fi) 1985-02-11
OA06563A (fr) 1981-07-31
NZ193926A (en) 1984-05-31
PL125597B1 (en) 1983-05-31
ES8105710A1 (es) 1981-06-16
DD151940A5 (de) 1981-11-11
PT71424A (en) 1980-07-01
CA1153379A (en) 1983-09-06
HU182151B (en) 1983-12-28
NO802015L (no) 1981-01-07
PL225479A1 (ru) 1981-10-30
FI802165A (fi) 1981-01-07
IE801349L (en) 1981-01-06
EP0022762B1 (fr) 1981-11-25
NO153496C (no) 1986-05-14
AT375078B (de) 1984-06-25
AU5948780A (en) 1981-01-15
ATA354380A (de) 1983-11-15
ZA803434B (en) 1981-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU993817A3 (ru) Способ получени производных индолизина
RU2493162C1 (ru) N-оксикарбонилзамещенные 5'-деокси-5-фторцитидины и фармацевтический препарат
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
NO165145B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-aminderivater.
DK175915B1 (da) 5-Amino- eller substituerede amino-1,2,3-triazoler anvendelige som antiproliferative midler
NO172343B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive askorbinsyrederivater
NO159660B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-estere av metandiol med acetonider av ampicillinog penicillansyre-1,1-dioksyd.
EP0165422B1 (de) Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPH0412268B2 (ru)
CA1339646C (en) Neplanocin derivatives
JP3898296B2 (ja) ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
US4711892A (en) Certain 5-nitro-2-furyl derivatives of pyridylpropenoic acid hydrazides which are useful in treating bacterial, fungal, protozoal, parasitic and intestinal infections
Smith 173. Lactones of glucosaccharic acid. Part III. Mono-and di-lactones
EP0430025A2 (en) Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions
JPS63135378A (ja) ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途
EP0049144B1 (en) 5-fluoro uracil derivatives
US4011221A (en) S-inosylcysteine and a process for producing the same
IE49659B1 (en) Spiro-quinolone hydantoins,pharmaceutical compositions containing them,and processes for their preparation
JP3246966B2 (ja) アデノシン誘導体及びその薬学的に許容される塩
US4251515A (en) Novel nitrosourea derivatives
SU1491337A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений
US3804888A (en) 2-p-nitrobenzamidoacetohydroxamic acid
RU2073000C1 (ru) Производные гризеоловой кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или их сложные эфиры (варианты)